EA009779B1 - Лечение латентного туберкулёза - Google Patents
Лечение латентного туберкулёза Download PDFInfo
- Publication number
- EA009779B1 EA009779B1 EA200500802A EA200500802A EA009779B1 EA 009779 B1 EA009779 B1 EA 009779B1 EA 200500802 A EA200500802 A EA 200500802A EA 200500802 A EA200500802 A EA 200500802A EA 009779 B1 EA009779 B1 EA 009779B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- alkyl
- bromo
- halogen
- formula
- represents hydrogen
- Prior art date
Links
- 206010065048 Latent tuberculosis Diseases 0.000 title claims abstract description 12
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title claims abstract description 11
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 150
- -1 cyano, hydroxy Chemical group 0.000 claims abstract description 99
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 88
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 59
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 59
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 38
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims abstract description 36
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 35
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 23
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 20
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 20
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims abstract description 16
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 9
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 125000006350 alkyl thio alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 claims abstract description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 4
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims abstract description 4
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 48
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 41
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 41
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 35
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 30
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 claims description 29
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 28
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 25
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims description 22
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 22
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 19
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 17
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 claims description 14
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000002618 bicyclic heterocycle group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 8
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 claims description 8
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000004568 thiomorpholinyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 claims description 6
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- QUIJNHUBAXPXFS-XLJNKUFUSA-N bedaquiline Chemical compound C1([C@H](C2=CC3=CC(Br)=CC=C3N=C2OC)[C@@](O)(CCN(C)C)C=2C3=CC=CC=C3C=CC=2)=CC=CC=C1 QUIJNHUBAXPXFS-XLJNKUFUSA-N 0.000 claims description 5
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 5
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 5
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 5
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000002911 monocyclic heterocycle group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000001712 tetrahydronaphthyl group Chemical group C1(CCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 5
- XDEHPNQRQKHQQC-UHFFFAOYSA-N 1-(6-bromo-2-methoxyquinolin-3-yl)-2-(2,3-difluorophenyl)-4-(dimethylamino)-1-phenylbutan-2-ol Chemical compound COC1=NC2=CC=C(Br)C=C2C=C1C(C(O)(CCN(C)C)C=1C(=C(F)C=CC=1)F)C1=CC=CC=C1 XDEHPNQRQKHQQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000005083 alkoxyalkoxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 4
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 4
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 3
- 125000004604 benzisothiazolyl group Chemical group S1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 3
- 125000004603 benzisoxazolyl group Chemical group O1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 3
- 125000000499 benzofuranyl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 3
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 3
- 125000004541 benzoxazolyl group Chemical group O1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 3
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004473 dialkylaminocarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004438 haloalkoxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 3
- 125000001567 quinoxalinyl group Chemical group N1=C(C=NC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 3
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- CLLPSOGUEAXIIW-UHFFFAOYSA-N 1-(6-bromo-2-methoxyquinolin-3-yl)-2-(2,5-difluorophenyl)-4-(dimethylamino)-1-phenylbutan-2-ol Chemical compound COC1=NC2=CC=C(Br)C=C2C=C1C(C(O)(CCN(C)C)C=1C(=CC=C(F)C=1)F)C1=CC=CC=C1 CLLPSOGUEAXIIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UAUNEMZTBIFYAG-UHFFFAOYSA-N 1-(6-bromo-2-methoxyquinolin-3-yl)-2-(3,5-difluorophenyl)-4-(dimethylamino)-1-phenylbutan-2-ol Chemical compound COC1=NC2=CC=C(Br)C=C2C=C1C(C(O)(CCN(C)C)C=1C=C(F)C=C(F)C=1)C1=CC=CC=C1 UAUNEMZTBIFYAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- VPZIAIQZWHQVKN-UHFFFAOYSA-N 1-(6-bromo-2-methoxyquinolin-3-yl)-4-(dimethylamino)-1,2-diphenylbutan-2-ol Chemical compound COC1=NC2=CC=C(Br)C=C2C=C1C(C(O)(CCN(C)C)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 VPZIAIQZWHQVKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- CFPPFXNAPDMERR-UHFFFAOYSA-N 1-(6-bromo-2-methoxyquinolin-3-yl)-4-(dimethylamino)-1-(4-methylphenyl)-2-naphthalen-1-ylbutan-2-ol Chemical compound COC1=NC2=CC=C(Br)C=C2C=C1C(C(O)(CCN(C)C)C=1C2=CC=CC=C2C=CC=1)C1=CC=C(C)C=C1 CFPPFXNAPDMERR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- HGUAWYGZOVFIAB-UHFFFAOYSA-N 1-(6-bromo-2-methoxyquinolin-3-yl)-4-(dimethylamino)-2-(2-fluorophenyl)-1-phenylbutan-2-ol Chemical compound COC1=NC2=CC=C(Br)C=C2C=C1C(C(O)(CCN(C)C)C=1C(=CC=CC=1)F)C1=CC=CC=C1 HGUAWYGZOVFIAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- TZNZMTAIOJDNJP-UHFFFAOYSA-N 1-(6-bromo-2-methoxyquinolin-3-yl)-4-(dimethylamino)-2-(3-fluorophenyl)-1-phenylbutan-2-ol Chemical compound COC1=NC2=CC=C(Br)C=C2C=C1C(C(O)(CCN(C)C)C=1C=C(F)C=CC=1)C1=CC=CC=C1 TZNZMTAIOJDNJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GOBOQBZOZDRXCQ-UHFFFAOYSA-N 1-(6-bromo-2-methoxyquinolin-3-yl)-4-(methylamino)-2-naphthalen-1-yl-1-phenylbutan-2-ol Chemical compound C=1C=CC2=CC=CC=C2C=1C(O)(CCNC)C(C=1C(=NC2=CC=C(Br)C=C2C=1)OC)C1=CC=CC=C1 GOBOQBZOZDRXCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004364 3-pyrrolinyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])([H])N(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000002632 imidazolidinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 claims description 2
- 125000003072 pyrazolidinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004306 triazinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 claims 3
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 abstract description 3
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 abstract 2
- 150000001204 N-oxides Chemical class 0.000 abstract 1
- 125000001637 1-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C(*)=C([H])C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 48
- GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N (2S,3R)-N-[(2S)-3-(cyclopenten-1-yl)-1-[(2R)-2-methyloxiran-2-yl]-1-oxopropan-2-yl]-3-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-2-[[(2S)-2-[(2-morpholin-4-ylacetyl)amino]propanoyl]amino]propanamide Chemical compound C1(=CCCC1)C[C@@H](C(=O)[C@@]1(OC1)C)NC([C@H]([C@@H](C1=CC=C(C=C1)OC)O)NC([C@H](C)NC(CN1CCOCC1)=O)=O)=O GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N 0.000 description 26
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 24
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 22
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 21
- 229940125797 compound 12 Drugs 0.000 description 21
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 20
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 19
- 125000001622 2-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C(*)C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 18
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 18
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 17
- 125000004180 3-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(F)=C1[H] 0.000 description 16
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 16
- 201000008827 tuberculosis Diseases 0.000 description 16
- 239000002585 base Substances 0.000 description 15
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 14
- 238000000034 method Methods 0.000 description 14
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 14
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 14
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide Substances CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 13
- 241000304886 Bacilli Species 0.000 description 11
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 229960003350 isoniazid Drugs 0.000 description 10
- QRXWMOHMRWLFEY-UHFFFAOYSA-N isoniazide Chemical compound NNC(=O)C1=CC=NC=C1 QRXWMOHMRWLFEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 10
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 10
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 10
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 108060001084 Luciferase Proteins 0.000 description 9
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 9
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 1-[6-[2-[3-[3-[3-[2-[2-[3-[[2-[2-[[(2r)-1-[[2-[[(2r)-1-[3-[2-[2-[3-[[2-(2-amino-2-oxoethoxy)acetyl]amino]propoxy]ethoxy]ethoxy]propylamino]-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-2-oxoethyl]amino]-3-[(2r)-2,3-di(hexadecanoyloxy)propyl]sulfanyl-1-oxopropan-2-yl Chemical compound O=C1C(SCCC(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(=O)N[C@@H](CSC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CO)C(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(N)=O)CC(=O)N1CCNC(=O)CCCCCN\1C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2CC/1=C/C=C/C=C/C1=[N+](CC)C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C1 UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 0.000 description 8
- 125000004211 3,5-difluorophenyl group Chemical group [H]C1=C(F)C([H])=C(*)C([H])=C1F 0.000 description 8
- VAOCPAMSLUNLGC-UHFFFAOYSA-N metronidazole Chemical compound CC1=NC=C([N+]([O-])=O)N1CCO VAOCPAMSLUNLGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229960000282 metronidazole Drugs 0.000 description 8
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 8
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 7
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 7
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000005089 Luciferase Substances 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical class CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical class CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 6
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 6
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 5
- 239000000460 chlorine Chemical group 0.000 description 5
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 5
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 5
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 5
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 5
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 5
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 5
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 5
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 5
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 5
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N (1s,2s,3s,5r)-1-(carboxymethyl)-3,5-bis[(4-phenoxyphenyl)methyl-propylcarbamoyl]cyclopentane-1,2-dicarboxylic acid Chemical compound O=C([C@@H]1[C@@H]([C@](CC(O)=O)([C@H](C(=O)N(CCC)CC=2C=CC(OC=3C=CC=CC=3)=CC=2)C1)C(O)=O)C(O)=O)N(CCC)CC(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N 0.000 description 4
- PWMWNFMRSKOCEY-UHFFFAOYSA-N 1-Phenyl-1,2-ethanediol Chemical compound OCC(O)C1=CC=CC=C1 PWMWNFMRSKOCEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 4
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 4
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical group OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JQXXHWHPUNPDRT-YOPQJBRCSA-N chembl1332716 Chemical compound O([C@](C1=O)(C)O\C=C/[C@@H]([C@H]([C@@H](OC(C)=O)[C@H](C)[C@H](O)[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)/C=C\C=C(C)/C(=O)NC=2C(O)=C3C(O)=C4C)C)OC)C4=C1C3=C(O)C=2\C=N\N1CCN(C)CC1 JQXXHWHPUNPDRT-YOPQJBRCSA-N 0.000 description 4
- 230000001332 colony forming effect Effects 0.000 description 4
- 229940126543 compound 14 Drugs 0.000 description 4
- 239000013068 control sample Substances 0.000 description 4
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 4
- 230000034994 death Effects 0.000 description 4
- 231100000517 death Toxicity 0.000 description 4
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 4
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 4
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 4
- 229960001225 rifampicin Drugs 0.000 description 4
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 4
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- GLGNXYJARSMNGJ-VKTIVEEGSA-N (1s,2s,3r,4r)-3-[[5-chloro-2-[(1-ethyl-6-methoxy-2-oxo-4,5-dihydro-3h-1-benzazepin-7-yl)amino]pyrimidin-4-yl]amino]bicyclo[2.2.1]hept-5-ene-2-carboxamide Chemical compound CCN1C(=O)CCCC2=C(OC)C(NC=3N=C(C(=CN=3)Cl)N[C@H]3[C@H]([C@@]4([H])C[C@@]3(C=C4)[H])C(N)=O)=CC=C21 GLGNXYJARSMNGJ-VKTIVEEGSA-N 0.000 description 3
- WCDLCPLAAKUJNY-UHFFFAOYSA-N 4-[4-[3-(1h-pyrazol-4-yl)pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-6-yl]phenyl]morpholine Chemical compound C1COCCN1C1=CC=C(C2=CN3N=CC(=C3N=C2)C2=CNN=C2)C=C1 WCDLCPLAAKUJNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MITGKKFYIJJQGL-UHFFFAOYSA-N 9-(4-chlorobenzoyl)-6-methylsulfonyl-2,3-dihydro-1H-carbazol-4-one Chemical compound ClC1=CC=C(C(=O)N2C3=CC=C(C=C3C=3C(CCCC2=3)=O)S(=O)(=O)C)C=C1 MITGKKFYIJJQGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical class C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000009471 action Effects 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 229940125758 compound 15 Drugs 0.000 description 3
- 230000002354 daily effect Effects 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 238000004020 luminiscence type Methods 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 3
- 239000013612 plasmid Substances 0.000 description 3
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 230000035899 viability Effects 0.000 description 3
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001376 1,2,4-triazolyl group Chemical group N1N=C(N=C1)* 0.000 description 2
- 125000004198 2-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(F)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000004485 2-pyrrolidinyl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 2
- MFEILWXBDBCWKF-UHFFFAOYSA-N 3-phenylpropanoyl chloride Chemical compound ClC(=O)CCC1=CC=CC=C1 MFEILWXBDBCWKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004801 4-cyanophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(C#N)=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 2
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000193830 Bacillus <bacterium> Species 0.000 description 2
- JGLMVXWAHNTPRF-CMDGGOBGSA-N CCN1N=C(C)C=C1C(=O)NC1=NC2=CC(=CC(OC)=C2N1C\C=C\CN1C(NC(=O)C2=CC(C)=NN2CC)=NC2=CC(=CC(OCCCN3CCOCC3)=C12)C(N)=O)C(N)=O Chemical compound CCN1N=C(C)C=C1C(=O)NC1=NC2=CC(=CC(OC)=C2N1C\C=C\CN1C(NC(=O)C2=CC(C)=NN2CC)=NC2=CC(=CC(OCCCN3CCOCC3)=C12)C(N)=O)C(N)=O JGLMVXWAHNTPRF-CMDGGOBGSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical class CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical class C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RKOTXQYWCBGZLP-UHFFFAOYSA-N N-[(2,4-difluorophenyl)methyl]-2-ethyl-9-hydroxy-3-methoxy-1,8-dioxospiro[3H-pyrido[1,2-a]pyrazine-4,3'-oxolane]-7-carboxamide Chemical compound CCN1C(OC)C2(CCOC2)N2C=C(C(=O)NCC3=C(F)C=C(F)C=C3)C(=O)C(O)=C2C1=O RKOTXQYWCBGZLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-L Oxalate Chemical compound [O-]C(=O)C([O-])=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N Peracetic acid Chemical compound CC(=O)OO KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical class C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical class N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 2
- XQAXGZLFSSPBMK-UHFFFAOYSA-M [7-(dimethylamino)phenothiazin-3-ylidene]-dimethylazanium;chloride;trihydrate Chemical compound O.O.O.[Cl-].C1=CC(=[N+](C)C)C=C2SC3=CC(N(C)C)=CC=C3N=C21 XQAXGZLFSSPBMK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 150000001263 acyl chlorides Chemical class 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000001355 anti-mycobacterial effect Effects 0.000 description 2
- 229940027991 antiseptic and disinfectant quinoline derivative Drugs 0.000 description 2
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229960004365 benzoic acid Drugs 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N butan-1-amine Chemical class CCCCN HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 2
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 2
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 2
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- JQVDAXLFBXTEQA-UHFFFAOYSA-N dibutylamine Chemical class CCCCNCCCC JQVDAXLFBXTEQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical class CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 2
- USIUVYZYUHIAEV-UHFFFAOYSA-N diphenyl ether Chemical compound C=1C=CC=CC=1OC1=CC=CC=C1 USIUVYZYUHIAEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 2
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 2
- 238000003821 enantio-separation Methods 0.000 description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011389 fruit/vegetable juice Nutrition 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- JXDYKVIHCLTXOP-UHFFFAOYSA-N isatin Chemical class C1=CC=C2C(=O)C(=O)NC2=C1 JXDYKVIHCLTXOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N isoquinoline Chemical class C1=NC=CC2=CC=CC=C21 AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 2
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- 229960000907 methylthioninium chloride Drugs 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- FABPRXSRWADJSP-MEDUHNTESA-N moxifloxacin Chemical compound COC1=C(N2C[C@H]3NCCC[C@H]3C2)C(F)=CC(C(C(C(O)=O)=C2)=O)=C1N2C1CC1 FABPRXSRWADJSP-MEDUHNTESA-N 0.000 description 2
- 229960003702 moxifloxacin Drugs 0.000 description 2
- 208000027531 mycobacterial infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- 150000002978 peroxides Chemical class 0.000 description 2
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 2
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 2
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 238000007747 plating Methods 0.000 description 2
- XXQBEVHPUKOQEO-UHFFFAOYSA-N potassium superoxide Chemical compound [K+].[K+].[O-][O-] XXQBEVHPUKOQEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N propylamine Chemical compound CCCN WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 150000003248 quinolines Chemical class 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 description 2
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 2
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 2
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 2
- 238000003419 tautomerization reaction Methods 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical class CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HBZBAMXERPYTFS-SECBINFHSA-N (4S)-2-(6,7-dihydro-5H-pyrrolo[3,2-f][1,3]benzothiazol-2-yl)-4,5-dihydro-1,3-thiazole-4-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)[C@H]1CSC(=N1)c1nc2cc3CCNc3cc2s1 HBZBAMXERPYTFS-SECBINFHSA-N 0.000 description 1
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004454 (C1-C6) alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006619 (C1-C6) dialkylamino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006002 1,1-difluoroethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003626 1,2,4-triazol-1-yl group Chemical group [*]N1N=C([H])N=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004214 1-pyrrolidinyl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IUVCFHHAEHNCFT-INIZCTEOSA-N 2-[(1s)-1-[4-amino-3-(3-fluoro-4-propan-2-yloxyphenyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl]ethyl]-6-fluoro-3-(3-fluorophenyl)chromen-4-one Chemical compound C1=C(F)C(OC(C)C)=CC=C1C(C1=C(N)N=CN=C11)=NN1[C@@H](C)C1=C(C=2C=C(F)C=CC=2)C(=O)C2=CC(F)=CC=C2O1 IUVCFHHAEHNCFT-INIZCTEOSA-N 0.000 description 1
- CXDXSNWZXJVDMC-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)-1-naphthalen-1-ylpropan-1-one Chemical compound C1=CC=C2C(C(=O)CCN(C)C)=CC=CC2=C1 CXDXSNWZXJVDMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LULAYUGMBFYYEX-UHFFFAOYSA-N 3-chlorobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 LULAYUGMBFYYEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- INUNLMUAPJVRME-UHFFFAOYSA-N 3-chloropropanoyl chloride Chemical compound ClCCC(Cl)=O INUNLMUAPJVRME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CDIIZULDSLKBKV-UHFFFAOYSA-N 4-chlorobutanoyl chloride Chemical compound ClCCCC(Cl)=O CDIIZULDSLKBKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical class N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical group [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100520660 Drosophila melanogaster Poc1 gene Proteins 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- YQYJSBFKSSDGFO-UHFFFAOYSA-N Epihygromycin Natural products OC1C(O)C(C(=O)C)OC1OC(C(=C1)O)=CC=C1C=C(C)C(=O)NC1C(O)C(O)C2OCOC2C1O YQYJSBFKSSDGFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005727 Friedel-Crafts reaction Methods 0.000 description 1
- 230000005526 G1 to G0 transition Effects 0.000 description 1
- 108010036684 Glycine Dehydrogenase Proteins 0.000 description 1
- 102100033495 Glycine dehydrogenase (decarboxylating), mitochondrial Human genes 0.000 description 1
- 206010018691 Granuloma Diseases 0.000 description 1
- 241000825469 Haemulon vittatum Species 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 102000008070 Interferon-gamma Human genes 0.000 description 1
- 108010074328 Interferon-gamma Proteins 0.000 description 1
- 229930194542 Keto Natural products 0.000 description 1
- 241000186660 Lactobacillus Species 0.000 description 1
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N N-phenyl amine Natural products NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010028851 Necrosis Diseases 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100520662 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) PBA1 gene Proteins 0.000 description 1
- 101100162330 Salmonella typhimurium (strain LT2 / SGSC1412 / ATCC 700720) ais gene Proteins 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000004809 Teflon Substances 0.000 description 1
- 229920006362 Teflon® Polymers 0.000 description 1
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 1
- 102000000852 Tumor Necrosis Factor-alpha Human genes 0.000 description 1
- 238000005874 Vilsmeier-Haack formylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000370 acceptor Substances 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 208000036981 active tuberculosis Diseases 0.000 description 1
- 230000006978 adaptation Effects 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 230000004103 aerobic respiration Effects 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 150000004973 alkali metal peroxides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000004974 alkaline earth metal peroxides Chemical class 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 210000001132 alveolar macrophage Anatomy 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 150000001448 anilines Chemical class 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 239000003926 antimycobacterial agent Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004982 aromatic amines Chemical class 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N benzathine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCCNCC1=CC=CC=C1 JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YGCZTXZTJXYWCO-UHFFFAOYSA-N beta-phenylpropionaldehyde Natural products O=CCCC1=CC=CC=C1 YGCZTXZTJXYWCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 230000008033 biological extinction Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical group BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000003632 chemoprophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005515 coenzyme Substances 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 125000004210 cyclohexylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N cyclohexylsulfamic acid Chemical compound OS(=O)(=O)NC1CCCCC1 HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KSMVZQYAVGTKIV-UHFFFAOYSA-N decanal Chemical compound CCCCCCCCCC=O KSMVZQYAVGTKIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SPWVRYZQLGQKGK-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;hexane Chemical compound ClCCl.CCCCCC SPWVRYZQLGQKGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical class OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001028 difluoromethyl group Chemical group [H]C(F)(F)* 0.000 description 1
- 239000012470 diluted sample Substances 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 229910001882 dioxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- WEHWNAOGRSTTBQ-UHFFFAOYSA-N dipropylamine Chemical class CCCNCCC WEHWNAOGRSTTBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 229940072185 drug for treatment of tuberculosis Drugs 0.000 description 1
- 238000002651 drug therapy Methods 0.000 description 1
- 229920001971 elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 125000002587 enol group Chemical group 0.000 description 1
- 210000003237 epithelioid cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000000981 epithelium Anatomy 0.000 description 1
- 230000003203 everyday effect Effects 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- FVTCRASFADXXNN-SCRDCRAPSA-N flavin mononucleotide Chemical compound OP(=O)(O)OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)CN1C=2C=C(C)C(C)=CC=2N=C2C1=NC(=O)NC2=O FVTCRASFADXXNN-SCRDCRAPSA-N 0.000 description 1
- 229940013640 flavin mononucleotide Drugs 0.000 description 1
- FVTCRASFADXXNN-UHFFFAOYSA-N flavin mononucleotide Natural products OP(=O)(O)OCC(O)C(O)C(O)CN1C=2C=C(C)C(C)=CC=2N=C2C1=NC(=O)NC2=O FVTCRASFADXXNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011768 flavin mononucleotide Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 238000005187 foaming Methods 0.000 description 1
- 239000011888 foil Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 229940044627 gamma-interferon Drugs 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000007236 host immunity Effects 0.000 description 1
- XGIHQYAWBCFNPY-AZOCGYLKSA-N hydrabamine Chemical compound C([C@@H]12)CC3=CC(C(C)C)=CC=C3[C@@]2(C)CCC[C@@]1(C)CNCCNC[C@@]1(C)[C@@H]2CCC3=CC(C(C)C)=CC=C3[C@@]2(C)CCC1 XGIHQYAWBCFNPY-AZOCGYLKSA-N 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 description 1
- 229940124589 immunosuppressive drug Drugs 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000013383 initial experiment Methods 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical group II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N isopropylamine Chemical compound CC(C)N JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940039696 lactobacillus Drugs 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000003670 luciferase enzyme activity assay Methods 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 210000003563 lymphoid tissue Anatomy 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000003760 magnetic stirring Methods 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000004312 morpholin-2-yl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])OC([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 1
- 230000017074 necrotic cell death Effects 0.000 description 1
- 150000002823 nitrates Chemical class 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 235000006286 nutrient intake Nutrition 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000001451 organic peroxides Chemical class 0.000 description 1
- AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N oxazine, 1 Chemical compound C([C@@H]1[C@H](C(C[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)N(C)C)[C@H](O)C[C@]21C)=O)CC1=CC2)C[C@H]1[C@@]1(C)[C@H]2N=C(C(C)C)OC1 AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 1
- 230000001991 pathophysiological effect Effects 0.000 description 1
- 235000019371 penicillin G benzathine Nutrition 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 150000004965 peroxy acids Chemical group 0.000 description 1
- WSDQIHATCCOMLH-UHFFFAOYSA-N phenyl n-(3,5-dichlorophenyl)carbamate Chemical compound ClC1=CC(Cl)=CC(NC(=O)OC=2C=CC=CC=2)=C1 WSDQIHATCCOMLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 1
- 238000004237 preparative chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 230000001902 propagating effect Effects 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 229960005206 pyrazinamide Drugs 0.000 description 1
- IPEHBUMCGVEMRF-UHFFFAOYSA-N pyrazinecarboxamide Chemical compound NC(=O)C1=CN=CC=N1 IPEHBUMCGVEMRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 230000007420 reactivation Effects 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 230000000284 resting effect Effects 0.000 description 1
- 235000019231 riboflavin-5'-phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- 238000010956 selective crystallization Methods 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000013605 shuttle vector Substances 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- PFUVRDFDKPNGAV-UHFFFAOYSA-N sodium peroxide Chemical compound [Na+].[Na+].[O-][O-] PFUVRDFDKPNGAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000008399 tap water Substances 0.000 description 1
- 235000020679 tap water Nutrition 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003510 tertiary aliphatic amines Chemical class 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 1
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Chemical group 0.000 description 1
- 239000004034 viscosity adjusting agent Substances 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/4704—2-Quinolinones, e.g. carbostyril
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/4709—Non-condensed quinolines and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/4965—Non-condensed pyrazines
- A61K31/497—Non-condensed pyrazines containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
- A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
- A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Quinoline Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
Применение соединения формулы (Ia) или (Ib) для производства лекарственного средства для лечения латентного туберкулеза, причем соединение формулы (Ia) или (Ib) представляет собойа также фармацевтически приемлемые кислотно- или основно-аддитивные соли указанных соединений, их N-оксиды, их таутомерные формы или их стереохимически изомерные формы, в которых Rпредставляет собой водород, галоген, галогеналкил, циано, гидрокси, Ar, Het, алкил, алкокси, алкилтио, алкоксиалкил, алкилтиоалкил, Ar-алкил или ди(Ar)алкил; р представляет собой целое число, равное 1, 2, 3 или 4; Rпредставляет собой водород, гидрокси, меркапто, алкокси, алкоксиалкокси, алкилтио, моно- или ди(алкил)амино или радикал формулыRпредставляет собой алкил, Ar, Ar-алкил, Het или Het-алкил; q представляет собой целое число, равное 0, 1, 2, 3 или 4; каждый из Rи Rнезависимо представляет собой водород, алкил или бензил; или Rи R, включая также N, к которому они присоединены, могут совместно образовывать радикал; Rпредставляет собой водород, галоген, галогеналкил, гидрокси, Ar, алкил, алкокси, алкилтио, алкоксиалкил, алкилтиоалкил, Ar-алкил или ди(Ar)алкил; или два вицинальных остатка Rсовместно могут образовывать двухвалентный радикал формулы -CH=CH-CH=CH-; r представляет собой целое число, равное 1, 2, 3, 4 или 5; Rпредставляет собой водород, алкил, Ar или Het; Rпредставляет собой водород или алкил; Rпредставляет собой оксогруппу или Rи Rсовместно образуют радикал =N-CH=CH-.
Description
Настоящее изобретение относится к использованию соединений формулы (1а) или (1Ь) для лечения латентного туберкулеза.
Уровень техники
МюоЬасЗспит 1иЬегси1о818 (туберкулезная бацилла) приводит к более чем 2 млн смертей в течение года и является ведущей причиной смертности у людей, инфицированных ВИЧ1. Несмотря на десятилетия существования программ контроля над туберкулезом (ТВ), около 2 млрд людей инфицировано туберкулезной бациллой, хотя и бессимптомно. Около 10% из числа этих людей в течение срока их жизни подвергаются риску развития активного туберкулеза2. Глобальная эпидемия туберкулеза вызвана инфицированием туберкулезом ВИЧ-пациентов и возникновением штаммов туберкулеза, устойчивых ко многим лекарственным препаратам (ΜΌΚ.-ΤΒ). Реактивация латентного туберкулеза представляет собой значительный фактор риска развития заболевания и является причиной 32% смертей ВИЧ-инфицированных людей1. Чтобы контролировать эпидемию туберкулеза, необходимо обнаружить новые лекарственные средства, которые могут убивать латентные или находящиеся в состоянии покоя бациллы. Спящий туберкулез может быть реактивирован и может вызвать заболевание из-за нескольких факторов, как, например, из-за подавления иммунитета хозяина при использовании таких иммунодепрессивных средств, как антитела против фактора некроза опухолей α или γ-интерферон. В случае ВИЧ-положительных пациентов единственным профилактическим лечением, имеющимся в распоряжении для латентного туберкулеза, является 2-3-месячный режим приема рифампицина пиразинамида3,4. Эффективность режима лечения до сих пор не ясна, и, более того, продолжительность лечения является важным сдерживающим фактором в условиях ограниченных ресурсов. Следовательно, существует ярковыраженная необходимость в создании новых лекарственных средств, которые могут действовать в качестве химиопрофилактических средств в отношении людей, носящих в себе латентные туберкулезные бациллы.
Туберкулезные бациллы попадают в организм здоровых людей путем вдыхания; они фагоцитируются альвеолярными макрофагами легких. Это ведет к мощному иммунному ответу и образованию гранулем, которые состоят из макрофагов, инфицированных Μ. 1иЬегси1о515. которые окружены Т-клетками. Через 6-8 недель иммунный ответ хозяина вызывает смерть инфицированных клеток путем некроза, а также накопление творожистого вещества с определенным количеством внеклеточных бацилл, окруженных макрофагами, эпителиоидными клетками и слоями лимфоидной ткани на периферии5. В случае здоровых людей большая часть микобактерий в данной среде оказываются убитыми, но небольшая часть бацилл все еще выживает и, как считается, существует в нереплицируемом состоянии с пониженным обменом веществ, причем они устойчивы к уничтожению их противотуберкулезными лекарственными препаратами, такими как изониазид6. Данные бациллы могут сохраняться в измененных физиологических средах даже в течение всего срока жизни человека без проявления каких бы то ни было клинических симптомов заболевания. Однако в 10% случаев эти латентные бациллы могут реактивироваться, вызвав заболевание. Одной из гипотез относительно развития данных стойких бактерий является патофизиологическая среда в пораженных участках человека, а именно пониженное давление кислорода, ограничение поступления питательных веществ и кислотный рН7. Было постулировано, что эти факторы приводят данные бактерии в фенотипически устойчивое состояние по отношению к большинству антимикобактериальных лекарственных препаратов7.
АО 2004/011436 описывает производные замещенного хинолина в качестве полезных средств для лечения микобактериальных заболеваний. Упомянутый документ раскрывает антимикобактериальные свойства производных замещенного хинолина против чувствительных, восприимчивых штаммов микобактерий, но при этом документ умалчивает об их активности против латентных, устойчивых, пребывающих в состоянии покоя микобактерий.
В данном изобретении заявитель обнаружил, что соединения, упомянутые в АО 2004/011436, в частности соединения формулы (1а) и (1Ь), как определено далее в данном изобретении, обладают стерилизующими свойствами; являются эффективными в уничтожении микобактерий, в частности МюоЬас1егшт 1иЬегси1о818, находящихся в состоянии покоя, и, соответственно, могут быть использованы для лечения латентного туберкулеза. Таким образом, они значительно расширят арсенал средств для борьбы с туберкулезом.
Описание чертежей
Фиг. 1: действие различных лекарственных средств на М. ЬогА которые находятся в состоянии покоя, определенное при помощи определения количества люциферазы (КТИ: относительные единицы люминесценции) (бактерии суспендируют в свободной среде лекарственного средства в течение 5 дней после 7 дней анаэробиоза).
Фиг. 2А: действие различных лекарственных средств на М. ЬогА находящихся в состоянии покоя (СРИ колониеобразующие единицы) (приведены СРИ, определенные через 2 дня после анаэробиоза).
Фиг. 2В: действие различных лекарственных средств на М. ЬогА находящихся в состоянии покоя (СРИ колониеобразующие единицы) (приведены СРИ, определенные через 5 дней после анаэробиоза).
Фиг. 3: действие различных лекарственных средств на М. ШЬегсЫохА находящихся в состоянии покоя (модель Ааупе).
Описание изобретения
Таким образом, настоящее изобретение относится к применению соединений формулы (1а) или (1Ь)
- 1 009779 для производства лекарственных средств для лечения латентного туберкулеза, причем соединение формулы (1а) или (1Ь) представляет собой
кислотно- или основно-аддитивные соли указанных соединеа также их фармацевтически приемлемые ний, их Ν-оксиды, их таутомерные формы или их стереохимически изомерные формы, в которых
К1 представляет собой водород, галоген, галогеналкил, циано, гидрокси, Аг, Не!, алкил, алкокси, алкилтио, алкоксиалкил, алкилтиоалкил, Аг-алкил или ди(Аг)алкил;
р представляет собой целое число, равное 1, 2, 3 или 4;
К2 представляет собой водород, гидрокси, меркапто, алкокси, алкоксиалкокси, алкилтио, моно- или ди(алкил)амино или радикал формулы ' в котором Υ представляет собой СН2, О, 8, ΝΗ или Ν-алкил;
К3 представляет собой алкил, Аг, Аг-алкил, Не! или Не!-алкил;
ς представляет собой целое число, равное 0, 1, 2, 3 или 4;
К4 и К5, каждый из них независимо представляет собой водород, алкил или бензил; или
К4 и К5, включая также Ν, к которому они присоединены, могут совместно образовывать радикал, выбранный из группы, состоящей из пирролидинила, 2-пирролинила, 3-пирролинила, пирролила, имидазолидинила, пиразолидинила, 2-имидазолинила, 2-пиразолинила, имидазолила, пиразолила, триазолила, пиперидинила, пиридинила, пиперазинила, пиридазинила, пиримидинила, пиразинила, триазинила, морфолинила и тиоморфолинила, необязательно замещенных алкилом, галогеном, галогеналкилом, гидрокси, алкокси, амино, моно- или диалкиламино, алкилтио, алкоксиалкилом, алкилтиоалкилом и пиримидинилом;
К6 представляет собой водород, галоген, галогеналкил, гидрокси, Аг, алкил, алкокси, алкилтио, алкоксиалкил, алкилтиоалкил, Аг-алкил или ди(Аг)алкил; или два вицинальных К6 радикала совместно могут образовывать двухвалентный радикал формулы -СН=СН-СН=СН-;
г представляет собой целое число, равное 1, 2, 3, 4 или 5;
К7 представляет собой водород, алкил, Аг или Не!;
К8 представляет собой водород или алкил;
К9 представляет собой оксо; или
К8 и К9 вместе образуют радикал Ν-СН С11-;
алкил представляет собой линейный или разветвленный насыщенный углеводородный остаток, содержащий от 1 до 6 атомов углерода; или циклический насыщенный углеводородный остаток, содержащий от 3 до 6 атомов углерода; или же циклический насыщенный углеводородный остаток, содержащий от 3 до 6 атомов углерода, присоединенный к линейному или разветвленному насыщенному углеводородному остатку, содержащему от 1 до 6 атомов углерода, причем каждый атом углерода может быть необязательно замещен галогеном, гидрокси, алкокси или оксогруппами;
Аг представляет собой гомоцикл, выбранный из группы, состоящей из фенила, нафтила, аценафтила, тетрагидронафтила, каждый гомоцикл необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, причем каждый заместитель независимо выбран из группы, состоящей из гидрокси, галогена, циано, нитро, амино, моно- или диалкиламино, алкила, галогеналкила, алкокси, галогеналкокси, карбоксила, алкоксикарбонила, аминокарбонила, морфолинила и моно- или диалкиламинокарбонила;
Не! представляет собой моноциклический гетероцикл, выбранный из группы, состоящей из Νфеноксипиперидинила, пиперидинила, пирролила, пиразолила, имидазолила, фуранила, тиенила, оксазо лила, изоксазолила, тиазолила, изотиазолила, пиридинила, пиримидинила, пиразинила и пиридазинила;
- 2 009779 или бициклический гетероцикл, выбранный из группы, состоящей из хинолинила, хиноксалинила, индолила, бензимидазолила, бензоксазолила, бензизоксазолила, бензотиазолила, бензизотиазолила, бензофуранила, бензотиенила, 2,3-дигидробензо[1,4]диоксинила или бензо[1,3]диоксолила; каждый моноциклический и бициклический гетероцикл может быть необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, гидрокси, алкила, алкокси или Аг-карбонила;
галоген представляет собой заместитель, выбранный из группы, состоящей из фтора, хлора, брома и йода; и галогеналкил представляет собой линейный или разветвленный насыщенный углеводородный остаток, содержащий от 1 до 6 атомов углерода, или циклический насыщенный углеводородный остаток, содержащий от 3 до 6 атомов углерода, в которых 1 или несколько атомов углерода замещены 1 или несколькими атомами галогенов.
Настоящее изобретение также относится к способу лечения пациента, включая человека, с латентным туберкулезом, причем способ включает введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения по настоящему изобретению.
Соединения формул (1а) и (1Ь) являются взаимосвязанными в том отношении, что, например, соединение формулы (1Ь), в котором К9 представляет собой оксогруппу, является таутомерной формой соединения (1а), в котором К2 представляет собой гидроксигруппу (кето-енольная таутомерия).
В рамках данного приложения алкил представляет собой линейный или разветвленный насыщенный углеводородный остаток, содержащий от 1 до 6 атомов углерода; или циклический насыщенный углеводородный остаток, содержащий от 3 до 6 атомов углерода; или циклический насыщенный углеводородный остаток, содержащий от 3 до 6 атомов углерода, присоединенный к линейному или разветвленному насыщенному углеводородному остатку, содержащему от 1 до 6 атомов углерода, причем каждый атом углерода может быть необязательно замещен галогеном, гидрокси, алкокси или оксогруппами. Предпочтительно алкил представляет собой метил, этил или циклогексилметил.
В рамках данного приложения Аг представляет собой гомоцикл, выбранный из группы, состоящей из фенила, нафтила, аценафтила, тетрагидронафтила, каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, причем каждый заместитель независимо выбран из группы, состоящей из гидрокси, галогена, циано, нитро, амино, моно- или диалкиламино, алкила, галогеналкила, алкокси, галогеналкокси, карбоксила, алкоксикарбонила, аминокарбонила, морфолинила и моно- или диалкиламинокарбонила. Предпочтительно Аг представляет собой нафтил или фенил, каждый из которых необязательно замещен 1 или 2 галогенами.
В рамках данного приложения Не! представляет собой моноциклический гетероцикл, выбранный из группы, состоящей из Ν-феноксипиперидинила, пиперидинила, пирролила, пиразолила, имидазолила, фуранила, тиенила, оксазолила, изоксазолила, тиазолила, изотиазолила, пиридинила, пиримидинила, пиразинила и пиридазинила; или бициклический гетероцикл, выбранный из группы, состоящей из хинолинила, хиноксалинила, индолила, бензимидазолила, бензоксазолила, бензизоксазолила, бензотиазолила, бензизотиазолила, бензофуранила, бензотиенила, 2,3-дигидробензо[1,4]диоксинила или бензо [1,3] диоксолила; каждый моноциклический и бициклический гетероцикл необязательно может быть замещен 1, 2 или 3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, гидрокси, алкила, алкокси или Агкарбонила. Предпочтительно Не! представляет собой тиенил.
В рамках данного приложения галоген представляет собой заместитель, выбранный из группы, состоящей из фтора, хлора, брома и йода, а галогеналкил представляет собой линейный или разветвленный насыщенный углеводородный остаток, содержащий от 1 до 6 атомов углерода, или циклический насыщенный углеводородный остаток, содержащий от 3 до 6 атомов углерода, в котором 1 или несколько атомов углерода замещены 1 или несколькими атомами галогенов. Предпочтительно галоген представляет собой бром, фтор или хлор, и галогеналкил предпочтительно представляет собой полигалоген С16алкил, который определяют как моно- или полигалогензамещенный С1-6алкил, например метил с 1 или несколькими атомами фтора, например дифторметил или трифторметил, 1,1-дифторэтил и т.п. В случае, если в рамках определения полигалоген С1-6алкила к алкильной группе присоединено более 1 атома галогена, эти атомы могут быть одинаковыми или различными.
Подразумевается, что в определение Не!, а также в случае, когда К4 и К5 совместно образуют радикал, входят все возможные изомерные формы гетероциклов, например пирролил включает 1Н-пирролил и 2Н-пирролил.
Аг или Не!, перечисленные в определениях заместителей соединений формул (1а) или (1Ь) (см., например, К3), которые упомянуты выше или ниже в данном изобретении, могут быть присоединены к остатку молекулы формул (1а) или (1Ь) через любой подходящий входящий в цикл атом углерода или гетероатом, если другое не оговорено особо. Следовательно, если Не! является, например, имидазолилом, он может представлять собой 1-имидазолил, 2-имидазолил, 4-имидазолил и т. п.
Линии, прочерченные от заместителей внутрь циклической системы, показывают, что связь может быть присоединена к любому из подходящих атомов цикла.
В случае, если два вицинальных остатка К6 совместно образуют двухвалентный радикал формулы -СН=СН-СН=СН-, это значит, что два вицинальных остатка в сочетании с фенильным кольцом, к которому они присоединены, образуют нафтил.
Для терапевтического применения пригодны те соли соединений формул (1а) или (1Ь), в которых противоион является фармацевтически приемлемым. Однако соли фармацевтически неприемлемых ки
- 3 009779 слот и оснований тоже могут найти применение, например, в процессе получения или очистки фармацевтически приемлемого соединения. Все соли, независимо от того, являются они фармацевтически приемлемыми или нет, включены в сферу действия настоящего изобретения.
Подразумевается, что фармацевтически приемлемые аддитивные соли, которые упомянуты выше или ниже в тексте настоящего изобретения, включают терапевтически активные, нетоксичные формы аддитивных солей кислот, которые могут быть образованы соединениями формул (1а) или (1Ь). Последние могут быть легко получены при обработке основной формы такими подходящими кислотами, как неорганические кислоты, например галогеноводородными кислотами, такими как хлористо-водородная кислота, бромисто-водородная кислота и т.п.; серной кислотой, азотной кислотой, фосфорной кислотой и т.п.; или органическими кислотами, например уксусной, пропионовой, оксиуксусной (гликолевой), 2гидроксипропионовой, 2-оксопропионовой, щавелевой, малоновой, янтарной, малеиновой, фумаровой, яблочной, винной, 2-гидрокси-1,2,3-пропантрикарбоновой, метансульфоновой, этансульфоновой, бензолсульфоновой, 4-метилбензолсульфоновой, циклогексансульфаминовой, 2-гидроксибензойной, 4-амино-2гидроксибензойной и тому подобными кислотами. Наоборот, форма соли может быть превращена в форму свободного основания при обработке щелочью.
Соединения формул (1а) или (1Ь), содержащие кислотные протоны, могут быть превращены в терапевтически активные, нетоксичные формы аддитивных солей металлов или аминов путем обработки подходящими органическими и неорганическими основаниями. Подходящие формы основных солей включают, например, аммиачные соли, соли щелочных и щелочно-земельных металлов, например соли лития, натрия, калия, магния, кальция и т.п., соли органических оснований, например первичных, вторичных и третичных алифатических и ароматических аминов, таких как метиламин, этиламин, пропиламин, изопропиламин, четыре изомера бутиламина, диметиламин, диэтиламин, диэтаноламин, дипропиламин, диизопропиламин, ди-н-бутиламин, пирролидин, пиперидин, морфолин, триметиламин, триэтиламин, трипропиламин, хинуклидин, пиридин, хинолин и изохинолин, бензатин, Ν-метил-Э-глюкамин, 2-амино2-(гидроксиметил)-1,3-пропандиол, гидрабамин, соли аминокислот, таких как, например, аргинин, лизин и т.п. Напротив, форма соли может быть превращена в форму свободной кислоты при обработке кислотой.
Помимо этого, термин аддитивные соли также включает гидратные и сольватные формы, которые могут быть образованы соединениями формул (1а) или (1Ь). Примерами таких форм являются, в частности, гидраты, алкоголяты и т.п.
Соединения любой из формул (1а) или (1Ь) и некоторые из промежуточных соединений постоянно имеют в своей структуре по меньшей мере два центра стереоизомерии, которые могут вести к образованию по крайней мере четырех стереохимически различных структур.
Термин стереохимически изомерные формы, который использован выше или ниже в тексте настоящего изобретения, определяет все возможные стереоизомерные формы, которыми могут обладать соединения формул (1а) и (1Ь), а также их Ν-оксиды, аддитивные соли или физиологически функциональные производные. Если не упомянуто или не показано иное, химическое обозначение соединений означает смесь всех возможных стереохимически изомерных форм, причем упомянутые смеси содержат диастереомеры и энантиомеры основной молекулярной структуры. В частности, центры стереоизомерии могут иметь В- или 8-конфигурацию, заместители у двухвалентных циклических (частично) насыщенных групп могут иметь либо цис-, либо транс-конфигурацию. Соединения, включающие двойные связи, могут иметь Е (сШдсдсп) или Ζ (хщаттеп) стереохимию при упомянутой двойной связи. Термины цис, транс, В, 8, Е и Ζ очень хорошо известны специалистам в данной области техники.
Имеется в виду, что стереохимически изомерные формы соединений формул (1а) и (1Ь) охвачены рамками настоящего изобретения.
Следуя соглашениям номенклатуры СА8 (Сйетка1 ЛЬ51гас1 8егу1се - реферативная служба по химии), если в молекуле присутствует два центра стереоизомерии с известной абсолютной конфигурацией, идентификатор К или 8 присваивают (на основе правила последовательности Кана-Ингольда-Прелога) хиральному центру с наименьшим номером, т.н. опорному центру. Конфигурацию второго центра стереоизомерии показывают, используя относительные идентификаторы [В*,В*] или [В*,8*], где К* всегда определено в качестве опорного центра, [В*,В*] показывает центры с той же хиральностью, а [В*,8*] показывает центры с отличающейся хиральностью. Например, если хиральный центр в молекуле с самым низким номером имеет 8-конфигурацию, второй центр - К-конфигурацию, то стереоидентификатор будет определен как 8-[В*,8*]. Если используют символы α и β, положение заместителя с наивысшим приоритетом у асимметрического атома углерода в циклической системе, имеющего наиболее низкий номер в кольце, всегда произвольно считается α положением относительно средней плоскости, определенной циклической системой. Положение заместителя с наивысшим приоритетом у другого асимметрического атома углерода в циклической системе по отношению к положению заместителя с наивысшим приоритетом у опорного атома именуется α, если он расположен на той же стороне относительно средней плоскости, определенной циклической системой, или β, если он находится на другой стороне относительно средней плоскости, определенной циклической системой.
Если имеется указание на отдельную стереоизомерную форму, это означает, что упомянутая форма,
- 4 009779 в основном, присутствует в индивидуальном состоянии, т.е. она смешана менее чем с 50%, предпочтительно менее чем с 20%, более предпочтительно менее чем с 10%, еще более предпочтительно менее чем с 5%, еще более предпочтительно менее чем с 2% и наиболее предпочтительно менее чем с 1% другого изомера (изомеров). Следовательно, когда соединение формулы (I) определено, например, как (αδ, βΚ), это означает, что соединение, в основном, свободно от изомера (αΚ, βδ).
Соединения любой из формул (1а) и (1Ь) могут быть синтезированы в форме рацемических смесей энантиомеров, которые могут быть отделены друг от друга в соответствии с известными в технике процедурами разделения. Рацемические соединения любой из формул (1а) и (1Ь) могут быть превращены в соответствующие формы диастереомерных солей при реакции с подходящим хиральным основанием. Упомянутые формы диастереомерных солей впоследствии разделяют, например, с помощью селективной или фракционной кристаллизации и энантиомеры выделяют из солей при действии щелочи. Альтернативный способ разделения энантиомерных форм соединений любой из формул (1а) и (1Ь) включает жидкостную хроматографию, использующую хиральную стационарную фазу. Упомянутые стереохимически чистые изомерные формы также могут быть получены из соответствующих стереохимически чистых изомерных форм подходящих исходных веществ, при условии, что реакция проходит стереоспецифично. Если желателен определенный стереоизомер, упомянутое соединение следует синтезировать при помощи стереоспецифического способа получения. Данные способы будут выгодным образом использовать энантиомерно чистые исходные вещества.
Подразумевается, что таутомерные формы соединений любой из формул (1а) и (1Ь) включают данные соединения любой из формул (1а) и (1Ь), в которых, например, енольная группа превращается в кетонную группу (кето-енольная таутомерия).
Подразумевается, что формы Ν-оксидов соединений любой из формул (1а) и (1Ь) включают данные соединения любой из формул (1а) и (1Ь), в которых 1 или несколько третичных атомов азота окислены до т.н. Ν-оксидов.
Соединения формул (1а) и (1Ь) могут быть превращены в соответствующие формы Ν-оксидов в соответствии с известными в технике процедурами превращения трехвалентного азота в форму его Ν-оксида. Упомянутые реакции Ν-окисления могут, в основном, быть выполнены при взаимодействии исходного соединения формул (1а) и (1Ь) с подходящим органическим или неорганическим пероксидом. Подходящие неорганические пероксиды включают, например, пероксид водорода, пероксиды щелочных и щелочно-земельных металлов, такие как пероксид натрия и пероксид калия; подходящие органические пероксиды могут включать пероксикислоты, такие как, например, бензолкарбопероксикислота или галогензамещенная бензолкарбопероксикислота, например 3-хлорбензолкарбопероксикислота, пероксиалкановые кислоты, например пероксиуксусную кислоту, алкилгидропероксиды, например т-бутилгидропероксид. Подходящими растворителями являются, например, вода, низшие спирты, например этанол и т.п., углеводороды, например толуол, кетоны, например 2-бутанон, галогензамещенные углеводороды, например дихлорметан, а также смеси подобных растворителей.
Помимо этого, изобретение включает соединения, являющиеся производными фармакологически активных соединений по настоящему изобретению (которые обычно называют пролекарствами), которые распадаются ΐη νΐνο, образуя соединения по настоящему изобретению. Пролекарства обычно (но не всегда) отличаются более низкой эффективностью по отношению к целевому рецептору по сравнению с соединениями, до которых они разлагаются. Пролекарства являются особенно полезными в тех случаях, когда желаемое соединение обладает химическими или физическими свойствами, делающими его введение трудным или неэффективным. Например, желаемое соединение может быть недостаточно растворимым, плохо проникать через эпителий слизистой оболочки или же оно может иметь нежелательно короткое время полураспада в плазме. Дальнейшее обсуждение пролекарств может быть найдено в 81е11а, V.! е! а1., Ргобгидз, Эгид Ое1Аегу δу8ίет8, 1985, рр. 112-176, апб Огидз, 1985, 29, рр. 455-473.
Формы пролекарств фармакологически активных соединений по настоящему изобретению, в основном, являются соединениями, соответствующими любой из формул (1а) и (1Ь), их фармацевтически приемлемыми кислотно- и основно-аддитивными солями, их стереохимически изомерными формами, их таутомерными формами и формами их А-оксидов, которые имеют этерифицированную или амидированную кислотную группу. В число таких этерифицированных кислотных групп входят группы формулы СООКХ, причем Кх представляет собой С1-6алкил, фенил, бензил или одну из следующих групп:
Амидированные группы включают группы формулы -СОИКК2, причем Κγ представляет собой Н, С1-6алкил, фенил или бензил и Κζ представляет собой -ОН, Н, С1-6алкил, фенил или бензил.
Соединения по настоящему изобретению, которые содержат аминогруппу, могут быть превращены в основание Манниха с помощью кетона или альдегида, такого как формальдегид. Данное основание гидролизуется в водном растворе с кинетикой первого порядка.
- 5 009779
Всякий раз, когда в настоящем изобретении используется термин соединения формул (1а) или (1Ь), подразумевается, что этот термин включает также фармацевтически приемлемые кислотно- и основно-аддитивные соли данных соединений, формы их ^-оксидов, их таутомерные формы или их стереохимически изомерные формы. Особый интерес представляют те соединения формул (1а) или (1Ь), которые являются стереохимически чистыми.
Первое вызывающее интерес воплощение настоящего изобретения относится к использованию, как определено выше, соединений формулы (1а) или (1Ь), в которых
Я1 представляет собой водород, галоген, циано, Аг, Не(, алкил и алкокси;
р представляет собой целое число, равное 1, 2, 3 или 4, в особенности 1 или 2;
Я2 представляет собой водород, гидрокси, алкокси, алкоксиалкокси, алкилтио или радикал формулы
в котором Υ представляет собой О;
Я3 представляет собой алкил, Аг, Аг-алкил или Не(;
с.| представляет собой целое число, равное 0, 1, 2 или 3;
Я4 и Я5, каждый из них независимо представляет собой водород, алкил или бензил; или Я4 и Я5, а также Ν, к которому они присоединены, совместно могут образовывать радикал, выбранный из следующих групп: пирролидинила, имидазолила, триазолила, пиперидинила, пиперазинила, пиразинила, морфолинила и тиоморфолинила, причем каждая циклическая система необязательно замещена алкилом или пиримидинилом;
Я6 представляет собой водород, галоген или алкил; или два вицинальных фрагмента Я6 могут вместе образовывать двухвалентный радикал формулы -СН=СН-СН=СН-;
г представляет собой целое число, равное 1;
Я7 представляет собой водород;
Я8 представляет собой водород или алкил;
Я9 представляет собой оксогруппу; или
Я8 и Я9 вместе образуют радикал =Ν-0Ή=0Ή-;
алкил представляет собой линейный или разветвленный насыщенный углеводородный остаток, содержащий от 1 до 6 атомов углерода; или циклический насыщенный углеводородный остаток, содержащий от 3 до 6 атомов углерода; или же циклический насыщенный углеводородный остаток, содержащий от 3 до 6 атомов углерода, присоединенный к линейному или разветвленному насыщенному углеводородному остатку, содержащему от 1 до 6 атомов углерода, причем каждый атом углерода может быть необязательно замещен галогеном или гидроксигруппой;
Аг представляет собой гомоцикл, выбранный из группы, состоящей из фенила, нафтила, аценафтила, тетрагидронафтила, каждый гомоцикл необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, причем каждый заместитель независимо выбран из группы, состоящей из галогена, галогеналкила, циано, алкокси и морфолинила;
Не( представляет собой моноциклический гетероцикл, выбранный из группы, состоящей из ^феноксипиперидинила, пиперидинила, фуранила, тиенила, пиридинила, пиримидинила; или бициклический гетероцикл, выбранный из группы, состоящей из бензотиенила, 2,3-дигидробензо[1,4]диоксинила или бензо[1,3]диоксолила; каждый моноциклический и бициклический гетероцикл может быть необязательно замещен 1, 2 или 3 алкильными или арилкарбонильными заместителями; и галоген представляет собой заместитель, выбранный из группы, состоящей из фтора, хлора и брома.
Во втором вызывающем интерес воплощении соединения формул (1а) или (1Ь) или любая подгруппа из числа данных соединений, которые были упомянуты выше в качестве вызывающего интерес воплощения, представляют собой соединения, которые соответствуют любой из формул (1а) и (1Ь), причем Я1 представляет собой водород, галоген, Аг, алкил или алкокси; предпочтительно Я1 представляет собой галоген; более предпочтительно Я1 представляет собой бром.
В третьем вызывающем интерес воплощении соединения формул (1а) или (1Ь) или любая подгруппа из числа данных соединений, которые были упомянуты выше в качестве вызывающего интерес воплощения, представляют собой соединения, которые соответствуют любой из формул (1а) и (1Ь), причем р равно 1 и Я1 отличен от водорода.
В четвертом вызывающем интерес воплощении соединения формул (1а) или (1Ь) или любая подгруппа из числа данных соединений, которые были упомянуты выше в качестве вызывающего интерес воплощения, представляют собой соединения, которые соответствуют любой из формул (1а) и (1Ь), причем Я2 представляет собой водород, алкокси или алкилтио; предпочтительно Я2 представляет собой алкокси, в особенности С1-4алкокси; более предпочтительно Я2 представляет собой метилоксигруппу. С1-4Ллкил представляет собой линейный или разветвленный насыщенный углеводородный остаток, содержащий от 1 до 4 атомов углерода, такой как, например, метил, этил, пропил, 2-метилэтил и т.п.
В пятом вызывающем интерес воплощении соединения формул (1а) или (1Ь) или любая подгруппа из числа данных соединений, которые были упомянуты выше в качестве вызывающего интерес вопло
- 6 009779 щения, представляют собой соединения, которые соответствуют любой из формул (1а) и (1Ь), причем В3 представляет собой нафтил, фенил или тиенил, каждый из которых необязательно замещен 1 или 2 заместителями, и эти заместители предпочтительно представляет собой галоген или галогеналкил, наиболее предпочтительно галоген; предпочтительно В3 представляет собой нафтил или фенил, каждый из которых необязательно замещен галогеном, предпочтительно фтором в положении 3; более предпочтительно В3 представляет собой нафтил или фенил; наиболее предпочтительно В3 представляет собой нафтил.
В шестом вызывающем интерес воплощении соединения формул (1а) или (1Ь) или любая подгруппа из числа данных соединений, которые были упомянуты выше в качестве вызывающего интерес воплощения, представляют собой соединения, которые соответствуют любой из формул (1а) и (1Ь), причем с.| равно 0, 1 или 2; предпочтительно с.| равно 1.
В седьмом вызывающем интерес воплощении соединения формул (1а) или (1Ь) или любая подгруппа из числа данных соединений, которые были упомянуты выше в качестве вызывающего интерес воплощения, представляют собой соединения, которые соответствуют любой из формул (1а) и (1Ь), причем каждый из В4 и В5 независимо представляет собой водород или алкил, в особенности водород или С1-4алкил, более конкретно С1-4алкил; предпочтительно водород, метил или этил; наиболее предпочтительно метил. С1-4Алкил представляет собой линейный или разветвленный насыщенный углеводородный остаток, содержащий от 1 до 4 атомов углерода, такой как, например, метил, этил, пропил, 2-метилэтил и т. п.
В восьмом вызывающем интерес воплощении соединения формул (1а) или (1Ь) или любая подгруппа из числа данных соединений, которые были упомянуты выше в качестве вызывающего интерес воплощения, представляют собой соединения, которые соответствуют любой из формул (1а) и (1Ь), причем В4 и В5, а также Ν, к которому они присоединены, совместно образуют радикал, выбранный из группы, включающей имидазолил, триазолил, пиперидинил, пиперазинил и тиоморфолинил, необязательно замещенный алкилом, галогеном, галогеналкилом, гидрокси, алкокси, алкилтио, алкоксиалкилом или алкилтиоалкилом, предпочтительно замещенный алкилом, наиболее предпочтительно замещенный метилом или этилом.
В девятом вызывающем интерес воплощении соединения формул (1а) или (1Ь) или любая подгруппа из числа данных соединений, которые были упомянуты выше в качестве вызывающего интерес воплощения, представляют собой соединения, которые соответствуют любой из формул (1а) и (1Ь), причем В6 представляет собой водород, алкил или галоген; предпочтительно В6 представляет собой водород.
В десятом вызывающем интерес воплощении соединения формул (1а) или (1Ь) или любая подгруппа из числа данных соединений, которые были упомянуты выше в качестве вызывающего интерес воплощения, представляют собой соединения, которые соответствуют любой из формул (1а) и (1Ь), причем г представляет собой 1 или 2.
В одиннадцатом вызывающем интерес воплощении соединения формул (1а) или (1Ь) или любая подгруппа из числа данных соединений, которые были упомянуты выше в качестве вызывающего интерес воплощения, представляют собой соединения, которые соответствуют любой из формул (1а) и (1Ь), причем В7 представляет собой водород или метил; предпочтительно В7 представляет собой водород.
В двенадцатом вызывающем интерес воплощении соединения формул (1а) или (1Ь) или любая подгруппа из числа данных соединений, которые были упомянуты выше в качестве вызывающего интерес воплощения, представляют собой соединения, которые соответствуют любой из формул (1а) и (1Ь), причем только для соединений, которые соответствуют формуле (1Ь), В8 представляет собой алкил, предпочтительно метил, и В9 представляет собой кислород.
В тринадцатом вызывающем интерес воплощении соединения формул (1а) или (1Ь) или любая подгруппа из числа данных соединений, которые были упомянуты выше в качестве вызывающего интерес воплощения, представляют собой соединения, которые соответствуют любой из формул (1а) и (1Ь), причем соединение является соединением, соответствующим формуле (1а), его фармацевтически приемлемой кислотно- или основно-аддитивной солью, его Ν-оксидом, его таутомерной формой или его стереохимически изомерной формой.
Вызывающей интерес группой соединений являются соединения, соответствующие формуле (1а), их фармацевтически приемлемые кислотно- или основно-аддитивные соли, их стереохимически изомерные формы или формы их Ν-оксидов, в которых В1 представляет собой водород, галоген, Аг, алкил или алкокси; р=1; В2 представляет собой водород, алкокси или алкилтио; В3 представляет собой нафтил, фенил или тиенил, каждый из которых необязательно замещен 1 или 2 заместителями, выбранными из галогена и галогеналкила; ц=0, 1, 2 или 3; каждый из В4 и В5 независимо представляет собой водород или алкил или же В4 и В5, а также Ν, к которому они присоединены, совместно образуют радикал, выбранный из группы, состоящей из имидазолила, триазолила, пиперидинила, пиперазинила и тиоморфолинила; В6 представляет собой водород, алкил или галоген; г равен 1 и В7 представляет собой водород.
Предпочтительно в соединениях формул (1а) или (1Ь) или в любой подгруппе из числа данных соединений, которые были упомянуты выше в качестве вызывающего интерес воплощения, термин алкил означает С1-6алкил, причем С1-6алкил представляет собой линейный или разветвленный насыщенный углеводородный остаток, содержащий от 1 до 6 атомов углерода, такой как, например, метил, этил, пропил, 2-метилэтил, пентил, гексил и т. п.
Предпочтительно соединение выбрано из числа следующих соединений:
- 7 009779
1-(6-бром-2-метоксихинолин-3-ил)-2-(3,5-дифторфенил)-4-диметиламино-1-фенилбутан-2-ола;
1-(6-бром-2-метоксихинолин-3-ил)-4-диметиламино-2-нафталин-1-ил-1-фенилбутан-2-ола, соответствующего 6-бром-а-[2-(диметиламино)этил]-2-метокси-а-1-нафталинил-р-фенил-3-хинолинэтанолу;
1-(6-бром-2-метоксихинолин-3-ил)-2-(2,5-дифторфенил)-4-диметиламино-1-фенилбутан-2-ола; 1-(6-бром-2-метоксихинолин-3-ил)-2-(2,3-дифторфенил)-4-диметиламино-1-фенилбутан-2-ола; 1-(6-бром-2-метоксихинолин-3-ил)-4-диметиламино-2-(2-фторфенил)-1-фенилбутан-2-ола; 1-(6-бром-2-метоксихинолин-3-ил)-4-диметиламино-2-нафталин-1-ил-1-п-толилбутан-2-ола;
1-(6-бром-2-метоксихинолин-3-ил)-4-метиламино-2-нафталин-1-ил-1-фенилбутан-2-ола; 1-(6-бром-2-метоксихинолин-3-ил)-4-диметиламино-2- (3-фторфенил)-1-фенилбутан-2-ола и 1-(6-бром-2-метоксихинолин-3-ил)-4-диметиламино-2-фенил-1-фенилбутан-2-ола;
а также фармацевтически приемлемых кислотно- или основно-аддитивных солей указанных соединений, их Ν-оксидов, их таутомерных форм или их стереохимически изомерных форм.
Еще более предпочтительными являются следующие соединения:
1-(6-бром-2-метоксихинолин-3-ил)-2-(2,3-дифторфенил)-4-диметиламино-1-фенилбутан-2-ол;
1-(6-бром-2-метоксихинолин-3-ил)-4-диметиламино-2-нафталин-1-ил-1-фенилбутан-2-ол, соответствующий 6-бром-а-[2-(диметиламино)этил]-2-метокси-а-1-нафталинил-р-фенил-3-хинолинэтанолу; или фармацевтически приемлемые кислотно- или основно-аддитивные соли указанных соединений, их Ν-оксиды, их таутомерные формы или их стереохимически изомерные формы.
Другой группой вызывающих интерес соединений являются соединения 12, 71, 174, 75, 172 и 79, которые описаны ниже в табл. 1-6, в особенности соединения 12, 71, 174 и 75, в большей степени соединения 12, 71 и 174; а также фармацевтически приемлемые кислотно- или основно-аддитивные соли указанных соединений, их Ν-оксиды, их таутомерные формы или их стереохимически изомерные формы.
Другим химическим наименованием для 1-(6-бром-2-метоксихинолин-3-ил)-4-диметиламино-2-нафталин-1-ил-1-фенилбутан-2-ола является 6-бром-а-[2-(диметиламино)этил]-2-метокси-а-1 -нафталинилв-фенил-3-хинолинэтанол. Упомянутое соединение также может быть представлено следующим образом:
Наиболее предпочтительное соединение является одним из следующих:
6-бром-а-[2-(диметиламино)этил]-2-метокси-а-1-нафталинил-р-фенил-3-хинолинэтанол, его фармацевтически приемлемые кислотно- или основно-аддитивные соли, его Ν-оксиды или его стереохимически изомерные формы; или
6-бром-а-[2-(диметиламино)этил]-2-метокси-а-1-нафталинил-р-фенил-3-хинолинэтанол или его фармацевтически приемлемая кислотно-аддитивная соль; или
6-бром-а-[2-(диметиламино)этил]-2-метокси-а-1-нафталинил-р-фенил-3-хинолинэтанол или его стереохимически изомерная форма; или
6-бром-а-[2-(диметиламино)этил]-2-метокси-а-1-нафталинил-р-фенил-3-хинолинэтанол или форма его Ν-оксида; или смесь, в особенности рацемическая смесь (а8,рК)-6-бром-а-[2-(диметиламино)этил]-2-метокси-а-1нафталинил-в-фенил-3-хинолинэтанола и (а8,рК)-6-бром-а-[2-(диметиламино)этил]-2-метокси-а-1-нафталинил-р-фенил-3-хинолинэтанола, или их фармацевтически приемлемая кислотно-аддитивная соль, или их стереохимически изомерные формы; т.е. соединение 14 (диастереомер А); или (а8,рК)-6-бром-а[2-(диметиламино)этил]-2-метокси-а-1-нафталинил-р-фенил-3-хинолинэтанол, т.е. соединение 12, или его фармацевтически приемлемая кислотно-аддитивная соль; или (а8,рК)-6-бром-а-[2-(диметиламино) этил]-2-метокси-а-1-нафталинил-р-фенил-3-хинолинэтанол, т.е. соединение 12.
Наиболее предпочтительным соединением является (а8,рК)-6-бром-а-[2-(диметиламино)этил]-2метокси-а-1-нафталинил-р-фенил-3-хинолинэтанол, который соответствует (1К,28)-1-(6-бром-2-метоксихинолин-3-ил)-4-диметиламино-2-нафталин-1-ил-1-фенилбутан-2-олу. Упомянутое соединение также может быть представлено следующей формулой:
- 8 009779
Соединения формул (1а) и (1Ь) могут быть получены в соответствии со способами, описанными в ^О 2004/011436, которые включены в настоящее изобретение с помощью ссылки. В общем, соединения по настоящему изобретению могут быть получены с помощью последовательности стадий, каждая из которых известна специалисту в данной области техники.
В частности, соединения, соответствующие формуле (1а), могут быть получены реакцией промежуточного соединения формулы (II) с промежуточным соединением формулы (III) в соответствии со следующей схемой реакции (1).
при использовании БиЬ1 в смеси диизопропиламина и тетрагидрофурана, причем все варианты структуры молекул определены таким же образом, как и в формуле (Ы). Перемешивание может увеличивать скорость реакции. Реакция может быть легко проведена при температуре, находящейся в диапазоне от -20 до -70°С.
Аналогичный порядок осуществления реакции может быть использован для синтеза соединений формулы ЦЬ).
Исходные вещества и промежуточные соединения формул (II) и (III) являются либо коммерчески доступными соединениями, либо могут быть получены в соответствии с обычными реакциями, которые, как правило, известны в технике. Например, промежуточные соединения формулы (П-а) могут быть получены в соответствии со следующей схемой реакции (2).
Схема 2
в которой все варианты структуры молекул определены таким же образом, как и в формуле (Ы). Схема реакции (2) включает стадию (а), в которой соответствующим образом замещенный анилин вводят в реакцию с подходящим ацилхлоридом, таким как 3-фенилпропионилхлорид, 3-фторбензопропионилхлорид или п-хлорбензопропионилхлорид, в присутствии подходящего основания, такого как триэтиламин, и подходящего, не вступающего в реакцию растворителя, такого как дихлорметан или дихлорэтан. Реакция может легко проходить при температуре, которая находится в диапазоне от комнатной температуры до температуры кипения растворителя. На следующей стадии (Ь) продукт присоединения, который был получен на стадии (а), вводят в реакцию с хлорокисью фосфора (РОС13) в присутствии Ν,Ν-диметилформамида (формилирование по Вильсмейеру-Хааку с последующей циклизацией). Реакция может гладко проходить при температуре, находящейся в диапазоне от комнатной температуры до температуры кипения. На следующей стадии (с) реакцией промежуточного соединения, полученного на стадии (Ь), с соединением формулы Н-Х-С1-6алкил вводят определенную группу К2, причем К2 представляет собой, например, С1-6алкокси или С1-6алкилтиоостаток, а X представляет собой 8 или О.
Промежуточные соединения, соответствующие формуле (П-Ь), могут быть получены в соответствии с нижеследующей схемой реакции (3), в которой на первой стадии (а) замещенный индол-2,3-дион вводят во взаимодействие с замещенным 3-фенилпропионовым альдегидом в присутствии подходящего основания, такого как гидроксид натрия (реакция Рй^хшдег), после этого на следующей стадии (Ь) декарбоксилируют карбоновую кислоту при высокой температуре в присутствии подходящего, не вступающего в реакцию растворителя, такого как дифениловый эфир.
- 9 009779
Схема 3
(П-Ь)
Очевидно, что и в предыдущих, и в последующих реакциях продукты реакции могут быть выделены из реакционной среды и, если это необходимо, далее очищены способами, широко известными в технике, как, например, экстракцией, кристаллизацией и хроматографией. Далее, очевидно, что продукты реакции, которые существуют в виде более чем одной энантиомерной формы, могут быть выделены из их смеси по известным методикам, в частности препаративной хроматографией, такой как препаративная ВЭЖХ. Как правило, соединения формулы (I) могут быть разделены на их изомерные формы.
Промежуточные соединения формулы (III) представляют собой соединения, которые либо доступны коммерчески, либо могут быть получены в соответствии с традиционными реакциями, которые, как правило, известны в технике. Например, промежуточные соединения формулы (Ш-а) могут быть получены в соответствии с нижеследующей схемой реакции (4), причем К3 представляет собой Аг, замещенный заместителями К10, каждый из К10 независимо выбран из группы, состоящей из гидрокси, галогена, циано, нитро, амино, моно- или ди(С1-6алкил)амино, С1-6алкила, полигалоген С1-6алкила, С1-6алкокси, полигалоген С1-6алкокси, карбоксила, С1-6алкоксикарбонила, аминокарбонила, морфолинила и моно- или ди(С1-6алкил)аминокарбонила, и з представляет собой целое число, равное 0, 1, 2 или 3.
Схема 4
(Ш-а)
Схема реакции (4) включает стадию (а), в которой соответствующим образом замещенный Аг, в частности соответствующим образом замещенный фенил, вводят в реакцию Фриделя-Крафтса с подходящим ацилхлоридом, таким как 3-хлорпропионилхлорид или 4-хлорбутирилхлорид, в присутствии подходящей кислоты Льюиса, например, такой как А1С13, ТеС13, 8пС14, Т1С14 или ΖηΟ2, и соответствующего, не вступающего в реакцию, растворителя, такого как дихлорметан или дихлорэтан. Реакция может легко проходить при температуре, которая находится в диапазоне от комнатной температуры до температуры флегмации. На следующей стадии (Ь) реакцией промежуточного соединения, полученного на стадии (а), с первичным или вторичным амином вводят аминогруппу (-ΝΚ4Κ5).
В отношении истолкования настоящего изобретения латентный туберкулез, туберкулез, находящийся в состоянии покоя, или стойкий туберкулез представляют собой одно и то же.
Как уже утверждалось выше, соединения формул Да) и (!Ь) могут быть применены для лечения латентного туберкулеза. Точная дозировка и частота введения данных соединений зависят от конкретного используемого соединения формул Да) и ДЬ), конкретного состояния подвергающегося лечению, тяжести его состояния, возраста, веса, пола, рациона питания, времени введения и общего физического состояния данного пациента, помимо этого, как хорошо известно специалистам в данной области техники, могут быть приняты во внимание способ введения, а также другие виды лекарственной терапии, применяющиеся в отношении данного пациента. Более того, очевидно, что эффективное дневное количество может быть снижено или увеличено в зависимости от реакции пациента и/или в зависимости от оценки врача, назначившего соединения по настоящему изобретению.
Соединения по настоящему изобретению могут вводиться в фармацевтически приемлемой форме, необязательно в фармацевтически приемлемом носителе.
Фармацевтические составы могут иметь различные фармацевтические формы для целей введения. В качестве подходящих составов можно упомянуть любые составы, обычно применяемые для системно вводимых лекарственных средств. Для приготовления фармацевтических составов эффективное количество конкретного соединения, служащего действующим ингредиентом, необязательно в форме аддитив
- 10 009779 ной соли, добавляют в виде однородной примеси к фармацевтически приемлемому носителю, причем данный носитель может отличаться широким разнообразием форм, в зависимости от формы препарата, которая желательна для введения. Желательно, чтобы данные фармацевтические составы имелись в форме однократной дозировки, удобной, в частности, для перорального введения или для введения парентеральной инъекцией. Например, в случае приготовления состава в форме для перорального введения могут быть применены любые из обычных фармацевтических сред, например, такие как вода, гликоли, масла, спирты и т.п. в случае жидких пероральных препаратов, таких как суспензии, сиропы, эликсиры, эмульсии и растворы; или твердые носители, такие как крахмалы, сахара, каолин, разбавители, смазывающие средства, связующие средства, дезинтегрирующие средства и т.п. в случае порошков, пилюль, капсул и таблеток. Благодаря легкости введения таблетки и капсулы представляют собой наиболее выгодные формы одноразового перорального дозирования, и в этом случае, очевидно, применяются твердые фармацевтические носители. Носитель для парентеральных составов обычно содержит стерилизованную воду, по крайней мере, в значительной части, хотя могут быть включены и другие ингредиенты, например, для содействия растворимости. Могут быть приготовлены, например, такие инъецируемые растворы, в которых носитель содержит солевой раствор, раствор глюкозы или смесь солевого раствора и раствора глюкозы. Также могут быть приготовлены инъецируемые суспензии, и в этом случае могут быть применены подходящие жидкие носители, суспендирующие средства и т.п. Также включены препараты в твердом состоянии, которые предназначены для превращения в жидкую форму незадолго перед применением.
В зависимости от способа введения фармацевтический состав предпочтительно будет содержать действующий ингредиент в количестве от 0,05 до 99 мас.%, более предпочтительно от 0,1 до 70 мас.%, а также фармацевтически приемлемый носитель в количестве от 1 до 99,95 мас.%, более предпочтительно от 30 до 99,9 мас.%, причем все процентные соотношения даны относительно общей массы композиции.
Фармацевтическая композиция может дополнительно содержать другие известные в технике разнообразные ингредиенты, например смазывающие средства, стабилизирующие средства, буферные соединения, эмульгирующие средства, средства для регулирования вязкости, поверхностно-активные вещества, консерванты, вкусовые добавки или красители.
Особенно выгодно составлять упомянутые выше фармацевтические составы в виде лекарственных форм разовой дозировки в целях простоты введения и единообразия дозирования. В рамках настоящего изобретения лекарственными формами разовой дозировки именуются физически раздельные единицы, удобные в качестве единичных доз, причем каждая единица содержит предварительно определенное количество действующего ингредиента, рассчитанное на то, чтобы произвести желаемое терапевтическое действие, в сочетании с требуемым фармацевтическим носителем. Примерами подобных лекарственных форм разовой дозировки являются таблетки (включая шероховатые таблетки или таблетки, покрытые оболочкой), капсулы, пилюли, пачки порошка, тонкие пластинки, суппозитории, инъецируемые растворы или суспензии и т.п., а также отдельные множества из числа перечисленных форм. Дневная дозировка соединения по настоящему изобретению будет, несомненно, изменяться в зависимости от применяемого соединения, способа введения, желаемого лечения и выявленного микобактериального заболевания. Однако, в целом, удовлетворительные результаты получаются в тех случаях, когда дневная доза соединения по настоящему изобретению не превышает 1 или 2 г, например в диапазоне от 10 до 50 мг/кг веса тела.
Экспериментальная часть
Как утверждалось выше, соединения формул (1а) и (1Ь), а также их получение описаны в XVО 2004/011436, и данный источник включен в настоящее изобретение с помощью ссылки.
У некоторых соединений не была определена абсолютная стереохимическая конфигурация содержащегося в них ассиметрического атома (атомов) углерода. В таких случаях стереохимически изомерная форма, которая была выделена первой, обозначена как А, а вторая как В, без дальнейшего соотнесения с действительной стереохимической конфигурацией. Однако упомянутые изомерные формы А и В могут быть однозначно охарактеризованы специалистами в данной области техники при использовании известных в технике способов, таких как, например, дифракция рентгеновских лучей.
В случае, если А и В представляют собой стереоизомерные смеси, они могут быть в дальнейшем разделены, в результате чего соответствующие первые выделенные фракции обозначены, соответственно, А1 и В1 и вторые А2 и В2 без дополнительного соотнесения с реальной стереохимической конфигурацией. Однако указанные изомерные формы А1, А2 и В1, В2 могут быть однозначно охарактеризованы специалистом в данной области техники при использовании известных в технике способов, таких как, например, дифракция рентгеновских лучей.
Представленные соединения (см. табл. 1-6) пронумерованы в соответствии с номерами соединений νθ 2004/011436, и они могут быть получены в соответствии со способами, описанными в νθ 2004/011436. Ех. №. (Ехатр1е №.) в приведенных ниже таблицах относятся к номерам примеров νθ 2004/011436, которые показывают, каким способом могут быть получены данные соединения.
В частности, ниже подробно описано получение соединений 12, 13, 12а, 13а, 14 и 15.
Получение промежуточных соединений
Пример А1. Получение промежуточного соединения 1.
- 11 009779
Бензолпропаноилхлорид (0,488 моль) добавляют по каплям при комнатной температуре к раствору
комнатной температуре в течение ночи. Смесь выливают в воду и концентрированный ΝΗ4ΟΗ и экстрагируют СН2С12. Органический слой высушивают (Мд804), фильтруют и растворитель выпаривают. Остаток кристаллизуют из диэтилового эфира. Остаток (119,67 г) растворяют в СН2С12 и промывают 1н. НС1. Органический слой высушивают (Мд804), фильтруют и растворитель выпаривают. Получают 107,67 г промежуточного соединения 1.
Пример А2. Получение промежуточного соединения 2.
ВгРеакцию проводят в два этапа. Р0С13 (1,225 моль) добавляют по каплям при 10°С к Ν,Ν-диметилформамиду (ДМФА) (0,525 моль). Затем при комнатной температуре добавляют 0,175 моль промежуточного соединения 1 (полученного в соответствии с А1). Смесь перемешивают в течение ночи при 80°С, выливают на лед и экстрагируют СН2С12. Органический слой высушивают (Мд804), фильтруют и растворитель выпаривают. Продукт используют без дальнейшей очистки. Получают 77,62 г промежуточного соединения 2 (67%).
Пример А3. Получение промежуточного соединения 3.
Βι
Смесь промежуточного соединения 2 (полученного в соответствии с А2) (0,233 моль), раствора СΗ3ΟNа (30%) в метаноле (222,32 мл) и метанола (776 мл) перемешивают и кипятят с обратным холодильником в течение ночи, затем выливают на лед и экстрагируют СН2С12. Органический слой отделяют, высушивают (Мд804), фильтруют и растворитель выпаривают. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: СН2С12/циклогексан 20/80 и затем 100/0; 20-45 мкм). Собирают очищенные фракции и удаляют растворитель. Получают 25 г промежуточного соединения 3 (выход 33%, т.пл. 84° С) в виде белого порошка.
Получение конечных соединений 12, 13, 12а, 13 а, 14 и 15
Вг-
Соединение 14 (А) Соединение 15 (В)
Вг
N
Вг.
Соединение 12 (А1)
1(11^=-166-98^=0.505^100 мл в ДМФА)
Соединение 12а (В1) [а]в м= -42.56 (¢=0.336 г/100 мл в ДМФА)
Соединение 13 (А2) [αίο20»+167-Ю (с=0Д7217100 мл в ДМФА)
Соединение 13а (В2) [α]Β 20₽+43.55 (с=0.349г/100 мл в ДМФА)
- 12 009779
1,6М Н-ВиЬ1 (0,05 моль) медленно добавляют при -20°С в токе Ν2 к раствору К-(1-метилэтил)-2-пропанамина (0,05 моль) в 80 мл тетрагидрофурана (ТГФ). Смесь перемешивают при -20°С в течение 15 мин, затем охлаждают до -70°С. Медленно добавляют раствор 0,046 моль промежуточного соединения 3 (полученного в соответствии с А3, как описано выше) в 150 мл ТГФ. Реакционную смесь перемешивают при -70°С в течение 30 мин. Медленно добавляют раствор 0,055 моль 3-(диметиламино)-1-(1-нафтил)-1пропанона в 120 мл ТГФ. Смесь перемешивают при -70°С в течение 3 ч, гидролизуют ледяной водой при -30°С и экстрагируют ЕЮАс. Органический слой отделяют, высушивают (М§804), фильтруют и растворитель выпаривают. Остаток (29 г) очищают колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: ΟΗ2Ο12/ΟΗ3ΟΗ/ΝΗ4ΟΗ 99,5/0,5/0,1; 15-35 мкм). Собирают две фракции, удаляют растворитель и получают 3 г фракции 1 и 4,4 г фракции 2. Фракции 1 и 2 отдельно кристаллизуют из ΏΙΡΕ (диизопропилового эфира). Остатки отфильтровывают, высушивают и получают 2,2 г диастереомера А конечного соединения 14 (выход 9%, т.пл. 210°С) в виде белого порошка, а также 4 г диастереомера В конечного соединения 15 (выход 16%, т.пл. 244°С) в виде белого порошка. Для получения соответствующих энантиомеров диастереомер А (конечного соединения 14) очищают хиральной хроматографией на силикагеле (сЫга1раск ΑΏ) (элюент гексан/ΕίΟΗ: 99,95/0,05). Собирают две фракции и удаляют растворитель. Получают 0,233 г энантиомера А1 (конечное соединение 12) (т.пл. 118°С, [α]ο 20=-166,98° (с=0,505 г/100 мл в ДМФА)) в виде белого порошка, а также 0,287 г энантиомера А2 (конечное соединение 13) (т.пл. 120°С, [α]ο20=+167,60° (с=0,472 г/100 мл в ДМФА)) в виде белого порошка. Энантиомер А1 кристаллизуют из ΕίΟΗ и получают белое твердое вещество: т.пл. 184°С, [α]ο20=-188,71° (с=0,621 г/100 мл в ДМФА). Кристаллизация энантиомера А2 из ΕίΟΗ дает твердое вещество с т.пл. 175°С.
0,2 г диастереомера В (конечное соединение 15) очищают хиральной хроматографией на силикагеле (сй1га1раск АЭ) (элюент: ΕίΟΗ/изо-Ρ^ΟΗ/N-этилэтанамин: 50/50/0,1). Собирают две фракции и удаляют растворитель. Получают 78,2 мг энантиомера В1 и 78,8 мг энантиомера В2. Энантиомер В1 очищают колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: ΟΗ2Ο12/ΟΗ3ΟΗ/ΝΗ4ΟΗ: 99/1/0,1; 15-40 мкм). Собирают одну фракцию и удаляют растворитель. Получают 57 мг энантиомера В1 (конечное соединение 12а) ([α]ο 20=-42,56° (с=0,336 г/100 мл в ДМФА)). Энантиомер В2 очищают колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: ΟΗ2Ο12/ΟΗ3ΟΗ/ΝΗ4ΟΗ: 99/1/0, 1; 15-40 мкм). Собирают одну фракцию и удаляют растворитель. Получают 53 мг энантиомера В2 (конечное соединение 13а) ([α]ο 20=+43,55° (с=0,349 г/100 мл в ДМФА)).
В табл. 1-6 приведен список соединений формул (1а) и (1Ь).
Таблица 1
- 13 009779
- 14 009779
| 13 | В7 | Вг | 0СН3 | 1 -нафтил | Н | (А2); 120°С (вспенивается); а=8; Ь=К.; [а] о20=+167,60 (с=0,472 г/ЮОмл в ДМФА) |
| 12а | В7 | Вг | ОСНз | 1 -нафтил | Н | (В1); Г~1 20_ ЛО |
| 13а | В7 | Вг | ОСНз | 1 -нафтил | Н | (В2); [а]|)20=+43,5** |
| 14 | В7 | Вг | ОСНз | 1 -нафтил | Н | (А);210°С. |
| 15 | В7 | Вг | ОСНз | 1 -нафтил | Н | (В); 244°С |
| 45 | В7 | Вг | ОСНз | 2-нафтил | Н | (А); 262°С |
| 46 | В7 | Вг | ОСНз | 2-нафтил | Н | (В); 162°С |
| 67 | В8 | Вг | ОСНз | 2,5-дифторфенил | Н | (А); 60°С |
| 68 | В8 | Вг | ОСНз | 2,5-дифторфенил | Н | (В); 208°С |
| 110 | В8 | Вг | ОСНз | 2,5-дифторфенил | Н | (А1); 167°С |
| 111 | В8 | Вг | ОСНз | 2,5-дифторфенил | Н | (А2); масло |
| 69 | В1 | Вг | ОСНз | 2-фторфенил | Н | (А); масло |
| 70 | В1 | Вг | ОСНз | 2-фторфенил | Н | (В); масло |
| 71 | В1 | Вг | ОСНз | 1 -нафтил | СН3 | (А); 174°С |
| 72 | В1 | Вг | ОСНз | 1 -нафтил | СНз | (В); 178°С |
| 73 | В1 | Вг | ОСНз | 1 -нафтил | С1 | (В); 174°С |
| 74 | В1 | Вг | ОСНз | 1 -нафтил | С1 | (А); 110°С |
| 75 | В1 | Вг | ОСНз | СО | н | (А); 196°С |
| 76 | В1 | Вг | ОСНз | СО | н | (В); 130°С |
| / / | ГЭ 1 О 1 | Вг | т | т т П | (л); ζυζ-с | |
| 78 | В1 | Вг | ОСНз | ΌΟ | н | (В); 202°С |
| 79 | В1 | Вг | ГЛ V/0 | 1 -нафтил | н | (А); >250°С |
| 80 | В1 | Вг | ОСНз | 4-цианофенил | н | (А); 224°С |
- 15 009779
| 81 | В1 | Вг | ОСНз | 4-цианофенил | Н | (В); 232°С |
| 82 | В1 | СН3 | ОСНз | 1 -нафтил | Н | (А); 202°С |
| 83 | В1 | СНз | ОСНз | 1 -нафтил | Н | (В); 198°С |
| 84 | В1 | фенил | ОСНз | 1 -нафтил | Н | (А); 248°С |
| 85 | В1 | фенил | ОСНз | 1 -нафтил | Н | (В);214°С |
| 86 | В1 | Вг | ОСНз | -О | Н | (А); 184°С |
| 87 | В1 | Вг | ОСНз | Н | (В); 186°С | |
| 88 | В1 | Вг | 8СН3 | 1 -нафтил | Н | (А); 240°С |
| 89 | В1 | Вг | ОСН3 | “ΟΌ | Н | (А); 236°С |
| 90 | В1 | Вг | ОСНз | Н | (В); 206°С | |
| 91 | В1 | Н | ОСНз | 1 -нафтил | Н | (А); 178°С |
| 92 | В1 | Н | ОСНз | 1-нафтил | н | (В); 160°С |
| 93 | В1 | И | ОСНз | 3-фторфенил | н | (А); 178°С |
| Г» А УН | ΤΪ 1 О1 | т т η | /’Ч/'ЧТ т хэупз | 3-фторфенил | т т П | (в); ιβζ-е |
| 95 | В1 | Вг | ОСНз | 2-фенилэтил | н | (А); 178°С |
| 96 | В1 | Вг | ОСНз | 2-фенилэтил | н | (В); 146°С |
| 97 | В1 | ОСНз | ОСНз | 1-нафтил | н | (А); 168°С |
| 98 | В1 | ОСНз | ОСНз | 1 -нафтил | н | (В); 154°С |
| 113 | В14 | Вг | ОСНз | 2,3-дифторфенил | н | (А); 128°С |
| 114 | В14 | Вг | ОСНз | 2,3-дифторфенил | н | (В);213°С |
| 115 | В15 | Вг | ОСН3 | 3,5-дифторфенил | н | (А); 192°С |
| 116 | В15 | Вг | ОСНз | 3,5-дифторфенил | н | (В); 224°С |
| 117 | В15 | Вг | ОСНз | 3,5-дифторфенил | н | (А1); 161°С |
| 118 | В15 | Вг | ОСНз | 3,5-дифторфенил | н | (А2); 158°С |
| 119 | В7 | С1 | ОСНз | 1 -нафтил | н | (А); 212°С |
| 120 | В7 | С1 | ОСНз | 1 -нафтил | н | (В); 236°С |
| 122 | В7 | Вг | ОСНз | н | (В); 227°С |
- 16 009779
| 127 | Β7 | Βγ | ОСНз | 5-бромо-2-нафтил | Н | (А); 226°С |
| 130 | Β7 | Βγ | ОСНз | 5-бромо-2-нафтил | Н | (В); 220°С |
| 131 | Β1 | Βγ | ОСНз | СО | Н | (А); 206°С |
| 134 | Β9 | ОСНз | ОСНз | 3-фторфенил | Н | (А); 172°С |
| 135 | Β9 | ОСНз | ОСНз | 3-фторфенил | Н | (В); 182°С |
| 143 | Β7 | Вг | ОСНз | 3-бром-1-нафтил | Н | (А); 234°С |
| 150 | Β7 | Вг | ОСНз | З-бром-1-нафтил | Н | (В); 212°С |
| 159 | Β8 | Вг | ОСНз | 2,5-дифторфенил | Н | (А1); 208°С |
| 160 | Β8 | Вг | ОСНз | 2,5-дифторфенил | Н | (А2); 167°С |
| 162 | Β7 | Вг | ОСНз | 6-метокси-2-нафтил | Н | (А); 206°С |
| 163 | Β7 | Вг | ОСНз | 6-метокси-2-нафтил | Н | (В); 206°С |
| 164 | Β9 | Вг | % | 3-фторфенил | Н | (А); 118°С |
| 165 | Β9 | Вг | 3-фторфенил | Н | (В); масло | |
| 167 | Β8 | Вг | ОСНз | 2,6-дифторфенил | Н | (В); 180°С |
| 174 | Β9 | СЛ | ОСНз | 3-фторфенил | Н | (А); 159°С |
| 175 | Β9 | с?-. | ОСНз | 3-фторфенил | Н | (В); 196°С |
| 176 | Β7 | Вг | ч | 1 -нафтил | Н | (А); масло |
| 179 | Β9 | ΟΝ | ОСНз | 3-фторфенил | Н | (А);213°С |
| 180 | Β9 | ΟΝ | ОСНз | 3-фторфенил | Н | (В); 163°С |
| 181 | Β9 | Вг | ОСНз | 4-фторфенил | Н | (А); 198°С |
| 1 (И 1 ΟΧ | ηη £>ν | Вг | т ν/ν/ПЗ | 4-фторфенил | т т η | (о); |
| 183 | Β1 | Вг | ОСНз | 3- трифторметилфенил | н | (А); 170°С |
| 188 | Β1 | Вг | ОСНз | 1,4-пиримидин-2-ил | н | (А); 110°С |
| 189 | Β1 | Вг | ОСНз | 1,4-пиримидин-2-ил | н | (В); 145°С |
| 195 | Β15 | Вг | ОСНз | 3,4-дифторфенил | н | (А); 250°С |
- 17 009779
| 196 | В15 | Вг | ОСНз | 3,4-дифторфенил | Н | (В); 184°С |
| 201 | В1 | Вг | ОСНз | - / ..... °О | Н | (А);214°С |
| 202 | В1 | Вг | ОСНз | Н | (В); 246°С | |
| 203 | В9 | СОк | ОСНз | 3-фторфенил | Н | (А); 225°С |
| 204 | В9 | СОк | ОСНз | 3-фторфенил | Н | (В);216°С |
| 205 | В7 | Вг | ОСНз | 1 -нафтил | Р | (А); 213°С |
| 206 | В7 | Вг | ОСНз | 1 -нафтил | Р | (В);213°С |
| 207 | В15 | Р | ОСНз | 3,5-Дифторфенил | Н | (А); 232°С |
| 208 | В15 | Р | ОСНз | 3,5-дифторфенил | Н | (В); 188°С |
| 212 | В7 | ОСНз | 1 -нафтил | Н | (В); 220°С |
*с=0,336 г/100 мл в ДМФЛ **с=0,349 г/100 мл в ДМФЛ
Таблица 2
| Номер соединения | Номер примера | К1 | К2 | К3 | К4 | К5 | Физические данные (соль/температуры плавления)и стереохимия |
| 18 | В1 | Вг | ОСН3 | фенил | СН2СН3 | СН2СН3 | этан диоат (2:3); (А); 230°С |
| 19 | В1 | Вг | ОСНз | фенил | СН2СНз | СН2СН3 | этан диоат (2:3); 1 слог (о), υν ν |
| 44 | В4 | Вг | ОСН3 | фенил | Н | Н | (А); 190°С |
| 9 | В4 | Вг | ОСНз | фенил | Н | н | (В); 204°С |
| 141 | В7 | Вг | ОСНз | 2-нафтил | СНз | СН2СН3 | (А); 188°С |
| 142 | В7 | Вг | ОСНз | 2-нафтил | СН3 | сн2сн3 | (В); 202°С |
| 230 | В12 | Вг | ОСНз | 1 -нафтил | СНз | бензил | /масло |
| 147 | В7 | Вг | ОСНз | 1 -нафтил | СН3 | СН2СН3 | (А); 168°С |
| 148 | В7 | Вг | ОСНз | 1 -нафтил | СНз | СН2СН3 | (В);212°С |
| 56 | В13 | Вг | ОСНз | 1 -нафтил | СН3 | Н | (А); 204°С |
| 214 | В13 | Вг | ОСНз | 1 -нафтил | СНз | Н | (В); 225°С |
- 18 009779
Таблица 3
| Номер соединения | Номер примера | к3 | Ь | Стереохимия и температуры плавления |
| 47 | В1 | фенил | 1 -пиперидинил | (А); 190°С |
| 48 | В1 | фенил | 1 -пиперидинил | (В);210°С |
| 128 | В1 | 2-нафтил | 1 -пиперидинил | (А); 254°С |
| 129 | В1 | 2-нафтил | 1 -пиперидинил | (В);212°С |
| 49 | В1 | фенил | 1 -имидазолил | (А);216°С |
| 50 | В1 | фенил | 1 -имидазолил | (В); 230°С |
| 51 | В1 | фенил | 1 -(4-метил)пиперазинил | (А); 150°С |
| 52 | В1 | фенил | 1 -(4-метил)пиперазинил | (В); 230°С |
| 53 | В1 | фенил | 1 -(1,2,4-триазолил) | (А); 180°С |
| 54 | В1 | фенил | 1 -(1,2,4-триазолил) | (В); 142°С |
| 55 | В1 | фенил | тиоморфолинил | (А); масло |
| 57 | В5 | фенил | т | (А); 244°С |
| 10 | В5 | фенил | (В); 198°С | |
| 58 | В6 | фенил | О | (А); 208°С |
- 19 009779
| И | Вб | фенил | К 0 | (В); 208°С |
| 99 | ВИ | 1 -нафтил | О--2 /\ | (А1);218°С |
| 100 | Вб | 1 -нафтил | к 0 | (А2);218°С |
| 101 | Вб | 1 -нафтил | к 0 | (В); 175°С |
| 102 | В5 | 1 -нафтил | (А2);210°С | |
| 103 | В5 | 1 -нафтил | (В); >250°С | |
| 121 | В5 | 1 -нафтил | (А1);210°С | |
| 123 | В1 | фенил | морфолинил | (А); 226°С |
| 124 | В1 | фенил | морфолинил | (В);210°С |
| 136 | В7 | 2-нафтил | 4-метилпиразинил | (А); 188°С |
| 137 | В7 | 2-нафтил | 4-метилпиразинил | (В); 232°С |
| 139 | В7 | 2-нафтил | морфолинил | (А); 258°С |
| 140 | В7 | 2-нафтил | морфолинил | (В); 214°С |
| 144 | В7 | 2-нафтил | пирролидинил | (А); 238°С |
| 145 | В7 | 1 -нафтил | 1 -пиперидинил | (А);212°С |
| 146 | В7 | 1 -нафтил | 1 -пиперидинил | (В); 220°С |
| 149 | В7 | 1 -нафтил | 4-метилпиразинил | (В); 232°С |
| 151 | В7 | З-бром-1-нафтил | 4-метилпиперазинил | (А); 178°С |
| 152 | В7 | З-бром-1-нафтил | 4-метилпиперазинил | (В); 226°С |
| 153 | В7 | 6-бром-2-нафтил | 4-метилпиперазинил | (А); 208°С |
- 20 009779
154
В7
6-бром-2-нафтил
4-метилпиперазинил (В); 254°С
155
В7
6-бром-2-нафтил
-пиперидинил (А); 224°С
156
В7
-нафтил
4-метилпиперазинил (А); 200°С
157
В7
6-бром-2-нафтил
-пирролидинил (В); 220°С
158
В7
-нафтил морфолинил (В); 272°С
166
В7
6-бром-2-нафтил
-пиперидинил (В);218°С
170
В7
2-нафтил
-пирролидинил (А); 238°С
171
В7
2-нафтил
1-пирролидинил (В);218°С
В7
1-нафтил
1,2,4-триазол-1 -ил /142°С
В7
-нафтил
1,2-ими дазол-1 -ил (А); 222°С
177
В7
6-бром-2-нафтил морфолинил (А); 242°С
178
В7
6-бром-2-нафтил морфолинил (В); 246°С
187
В7
-нафил
200
В7
2-нафтил
1,2-имидазол-1 -ил чх>
(В); 236°С (А); 254°С
209
В7
2-нафтил (В); 198°С
Таблица 4
| Номер соединения | Номер примера | В3 | Ω | Ь | Стереохимия и температуры плавления |
| 61 | В1 | фенил | 0 | Ы(СН3)2 | (А); 220°С |
| 62 | В1 | фенил | 0 | Ν(ΟΗ3)2 | (В); 194°С |
| 63 | В1 | фенил | 2 | Н(СН3)2 | (А); 150°С |
| 64 | В1 | фенил | 2 | Ν(ΟΗ3)2 | (В); 220°С |
| 125 | В7 | 2-нафтил | 2 | И(СН3)2 | (А); 229°С |
| 126 | В7 | 2-нафтил | 2 | Ν(ΟΗ3)2 | (В); 214°С |
| 65 | В1 | фенил | 3 | Ν(ΟΗ3)2 | (А); 130°С |
- 21 009779
Ν(ΟΗ3)2 пирролидинил пирролидинил морфолинил
2-нафтил
2-нафтил
2-нафтил
2-нафтил
2-нафтил
-нафтил
2-нафтил
2-нафтил
-нафтил
-нафтил
2-нафтил
1-нафтил
-нафтил
-нафтил
Ν(ΟΗ3)2
Ν(ΟΗ3)2
Ν(ΟΗ3)2
К(СН2СН3)2
Ы(СН2СН3)2 пирролидинил
Ν» морфолинил
Ы(СН2СН3)2 морфолинил морфолинил
Таблица 5
| Номер соединения | Номер примера | В3 | В8 | к9 | Стереохимия и температуры плавления |
| 104 | В1 | фенил | -СН=СН-Ы= | (А); 170°С | |
| 105 | В1 | фенил | -СН=СН-М= | (В); 150°С | |
| 106 | В1 | фенил | сн3 | =0 | (А); 224°С |
| 107 | В1 | фенил | сн3 | =0 | (В); 180°С |
| 138 | В7 | 1 -нафтил | н | =0 | (А1); >260°С |
Таблица 6
- 22 009779
| Номер соединения | Номер примера | к' | К3 | К6 | Стереохимия и температуры плавления | |||
| а | Ь | с | ά | |||||
| 215 | В9 | Н | Вг | СН3 | Н | 3-фторфенил | Н | (А); 197°С |
| 216 | В9 | Н | Вг | СНз | Н | 3-фторфенил | Н | (В); 158°С |
| 217 | В7 | Н | Н | Вг | Н | 1-нафтил | Н | (А); 212°С |
| 218 | В7 | Н | Н | Вг | Н | 1 -нафтил | Н | (В); 172°С |
| 219 | В9 | Н | Вг | Н | СНз | 3-фторфенил | Н | (А); 220°С |
| 220 | В9 | Н | Вг | Н | СНз | 3-фторфенил | Н | (В); 179°С |
| 221 | В7 | Вг | Н | Н | Н | 1 -нафтил | Н | (А); 170°С |
| 224 | В7 | Вг | Н | Н | Н | 1-нафтил | Н | /205°С |
| 222 | В7 | Н | Вг | Н | Н | 1-нафтил | О 3 4 | (А); 155°С |
| 223 | В7 | Н | Вг | Н | Н | 1 -нафтил | О 3 4 | (В); 205°С |
| 225 | В7 | Н | Вг | СНз | Н | 1 -нафтил | Н | (А); 238°С |
| 226 | В7 | Н | Вг | СНз | Н | 1-нафтил | Н | (В); 208°С |
| 227 | В15 | Н | Вг | СНз | Н | 3,5- дифторфенил | Н | (А); 195°С |
| 228 | В15 | Н | Вг | СНз | Н | 3,5- дифторфенил | н | (В);218°С |
| 229 | В7 | Н | СНз | СН3 | Н | 1-нафтил | н | (А); 238°С |
А. Изучение эффективности конечного соединения 12 в подавлении неактивных МусоЬас1егшт Ьоу18.
Бактериальные штаммы и культуральная среда
МусоЬас1егшт Ьоу18 ВСО были получены от Т1Ьо1ес Уисо (ТВ0087 - Ве1дшт). М. Ьоу18 ВСО, экспрессирующие ген люциферазы на плазмиде р8МТ1 (любезный подарок Όγ. Кл8 Ниудеп из Ра81еиг [пкШиГе, Вги881е88) культивируют в среде МИЛеЬгоок 7Н9 (БДсо, ΒΌ271310) с 0,05% Ттеееп-80 (81дта) в фазе логарифмического роста в течение 3-4 дней перед началом эксперимента.
Для приготовления ростовой среды растворяют 4,7 г порошка МНЛеЬгоок в 895 мл дистиллированной воды, добавляют 5 мл глицерина, 200 мкл Ттеееп-80 и подвергают обработке в автоклаве при 121°С в течение 15 мин. Когда смесь охлаждается до 45°С, к среде асептически добавляют 100 мл обогащения М1йй1еЬгоок ОЛЭС. Хранят при 4°С в течение, максимум, 1 месяца. Предварительно инкубируют все среды в течение 2 дней при 37°С для проверки на загрязнения. Добавляют 50 мкг/мл гигромицина для экспрессирования гена люциферазы (ВСО-р8МТ1) штаммом М. Ьоу18 ВСО.
I. Изучение МусоЬас1егшт Ьоу18 ВСО.
Исследование в неактивном состоянии
500 мкл культуры МусоЬас1егшт Ьоу18 ВСО добавляют к 100 мл питательной среды МИй1еЬгоок 7Н9 с добавками, находящейся в 250-мл стерильной склянке Оигап, которая снабжена магнитной палочкой для перемешивания. Инкубирование осуществляют на электрической магнитной мешалке в течение 7 дней при 37°С (500 об./мин). 5 мл аликвоты культуры логарифмической фазы (ΟΌ600 НМ=0,5-0,8) переносят в 15-мл пробирки с завинчивающимися крышками. В отдельные пробирки добавляют различные лекарственные средства до конечной концентрации 10 мкг/мл. После добавления лекарственных препа- 23 009779 ратов неплотно закрывают все пробирки и помещают внутрь анаэробного сосуда (ВВЬ). Чтобы достичь анаэробных условий в сосуде, используют анаэробные газогенерирующие оболочки и для отслеживания анаэробных условий применяют анаэробные полоски. Добавление отдельных лекарственных средств и начало анаэробиоза в сосуде производят чрезвычайно быстро, как это было описано ранее9. Сосуд инкубируют в течение 7 дней при 37° С.
Исследование СРИ (колониеобразующая единица)
По прошествии 7 дней анаэробиоза находящиеся в неактивном состоянии культуры собирают с помощью центрифугирования при низкой скорости (2000 об./мин в течение 10 мин). Клетки дважды промывают средой 7Н9 для удаления лекарственных средств и повторно суспендируют в среде, свободной от лекарственного средства. СРИ обработанных и необработанных культур определяют с помощью посева на 0, 2 и 5 день для вычисления бактериальной активности.
II. Изучение МусоЬас1епит Ьомз ВСС, экспрессирующих ген люциферазы на плазмиде р8МТ1.
Исследование в неактивном состоянии
500 мкл культуры МусоЬас1епит όονίδ ВСС люцифераза (р8МТ1) добавляют к 100 мл питательной среды М1бб1еЬгоок 7Н9 с добавками, находящейся в 250-мл стерильной склянке Эигап с магнитной палочкой для перемешивания. Инкубирование осуществляют на электрической магнитной мешалке в течение 7 дней при 37°С (500 об./мин). 5 мл аликвоты культуры логарифмической фазы (ОЭ600 НМ=0,5-0,8) переносят в 15-мл пробирки с завинчивающимися крышками. В отдельные пробирки добавляют различные лекарственные средства до конечной концентрации 10 мкг/мл. После добавления лекарственных препаратов неплотно закрывают все пробирки и очень быстро помещают внутрь анаэробного сосуда (ВВЬ), как было описано ранее9. Чтобы достичь анаэробных условий в сосуде, используют анаэробные газогенерирующие оболочки и для отслеживания анаэробных условий применяют анаэробные полоски. Сосуд инкубируют в течение 7 дней при 37°С.
Анализ люциферазы
По прошествии 7 дней анаэробиоза находящиеся в неактивном состоянии культуры собирают с помощью центрифугирования при низкой скорости (2000 об./мин в течение 10 мин). Клетки дважды промывают средой 7Н9 для удаления лекарственных средств и повторно суспендируют в среде, свободной от лекарственного средства. После промывания добавляют 250 мкл неактивной культуры МусоЬас1епит Ьо\'18 ВСС люцифераза (р8МТ1) на 5 различных микропланшетов (от дня 0 до дня 5). Каждый образец разбавляют средой в микропланшете (5-кратное разбавление) и повторно инкубируют при 37°С от 0 до 5 дней. 40 мкл образцов и разбавленных образцов добавляют к 140 мкл РВ8 (рЬозрЬаЩ-ЬиП'егес! заНпе солевой раствор, буферированный фосфатом). Добавляют 20 мкл субстрата люциферазы (1% н-дециловый альдегид в этаноле). Каждый день от 0 до 5 в течение 10 с измеряют люминисценцию, чтобы следить за ростом жизнеспособных бактерий (используют Ьиттозкап Азсеп! ЬаЬзуз1етз с инжектором).
Структура эксперимента
Штамм Μ.ΒονίΞ
ВСС/рЗМТ1
ВС6/рЗМТ1
ВСС/рЗМТ1
ВСС/рЗМТ1
ВСС/рЗМТ1
ВСС/рЗМТ1
Образец/соединение контрольный метронидазол изониазид конечное соединение 12 конечное соединение 12 конечное соединение 12 контрольный метронидазол изониазид конечное соединение 12 конечное соединение 12 конечное соединение 12 мкг/мл
0,1
0,1
Результаты и обсуждение
Модель неактивности ίη νίίΐΌ была разработана на основе способа создания неактивных бактерий путем уменьшения содержания кислорода Ааупе'а9,10. Согласно модели Ааупе'а, поскольку микобакте- 24 009779 рии погружаются на дно сосуда, они порождают кислородный градиент, создающий анаэробные условия на дне сосуда. Этот переход к низким концентрациям кислорода служит причиной перехода бактерий в неактивное состояние и таким образом ведет к повышенно регулируемой экспресии нескольких генов, включающих изоцитратлиазу и глициндегидрогеназу7. Данные энзимы ответственны за выработку энергии в отсутствие кислорода, причем окончательными акцепторами электронов являются нитраты, сульфаты и т.д. по сравнению с молекулярным кислородом в случае аэробного дыхания. Энергия восстановленных субстратов генерирует электронный химический градиент.
В данном эксперименте в экспериментальной установке была использована адаптация модели ХУаупе'а. включающая применение анаэробных сосудов Сазрак, в которых кислород поглощается в камере с помощью химической реакции9. Сосуды Сазрак снабжены крышкой, содержащей катализатор. Фольговая оболочка Сазрак, которая содержит вещества, генерирующие водород и СО2, находится в сосуде с бактериальными культурами. Оболочку открывают и пипеткой вносят в нее 10 мл водопроводной воды. Когда сосуд закрыт (крышка плотно прижата), выделяющийся водород соединяется с кислородом при действии катализатора, образуя воду. Это ведет к последовательному уменьшению содержания имеющегося в камере кислорода, и таким образом создается кислородный градиент. Более того, индикаторная полоска в сосуде содержит метиленовый синий, который становится бесцветным в отсутствие кислорода. Изменение цвета индикаторной полоски означает, что атмосфера в сосуде достигла надлежащего состояния.
Для быстрого анализа действия того или иного соединения на неактивные бактерии использовали М. Ьоу1з ВСС, трансформированные с помощью конструкции люциферазы. М. Ьоу1з ВСС использовали в первоначальных экспериментах в качестве заменителя, чтобы имитировать неактивное состояние микобактерий, в общем, и М. ТиЬегси1оз1з, в частности11,12. Штаммы репортера люциферазы достаточно часто используют для достижения жизнестойкости бактерий13,14. М. Ьоу1з ВСС трансформируют с помощью репортера плазмиды р8МТ1, которая представляет собой челночный вектор, содержащий точку инициации репликации Е.СоП и микобактерий8. Люминисцентные гены У1Ьго Ьагуеу1 (1их А и В) находятся под управлением промотора ВСС 11зр60 и светятся в присутствии АТР или мононуклеотида флавина (ΕМNΗ2). Мертвые клетки не способны вырабатывать данные коферменты, что соответствует угасанию люминесценции.
Активность конечного соединения 12 в данном тесте с неактивными бактериями определяют так же, как и активность остальных лекарственных средств, включая метронидазол и изониазид. Неактивные бактерии не уничтожаются изониазидом и также до некоторой степени устойчивы к рифампицину, но восприимчивы к действию метронидазола, антибиотика для анаэробных патогенов15,16. Изониазид действует как начальное бактериальное средство, и его активность ограничена уничтожением размножающихся бацилл, но он не имеет значительной стерилизующей активности в отношении неактивных бацилл17.
После 7 дней анаэробиоза бактерии суспендируют в среде, где отсутствуют лекарства, на срок 5 дней и анализируют действие различных соединений на жизнеспособность бактерий с помощью определения количества люциферазы. Как показано на фиг. 1, изониазид не оказывает действия на данные неактивные бактерии и они имеют почти аналогичные характеристики роста по сравнению с контрольным образцом, показывающие неактивное состояние культивируемых бактерий или состояние, когда они не размножаются. Напротив, метронидазол проявляет очевидную эффективность в подавлении неактивных бацилл на протяжении указанного периода времени, демонстрируя понижение 21од10 по сравнению с контрольным образцом. Конечное соединение 12 оказывает влияние на выживаемость неактивных бактерий в зависимости от своей концентрации. При концентрации конечного соединения 12, составляющей 10 мкг/мл, имело место уменьшение выживаемости бактерий 41од10 по сравнению с необработанным контрольным образцом. При концентрации данного соединения 0,1 и 1 мкг/мл соответствующее подавление неактивных бактерий составляет приблизительно 0,51од10 и 21од10, соответственно.
Для установления соответствия между действием конечного соединения 12 по уничтожению бактерий в терминах относительных единиц (КЕИ/мл) и колониеобразующих единиц (СЕИ/мл) определение количества бактерий также производят на 7Н10 планшетах. Сходное соотношение единиц КЕИ и определений количества СЕИ наблюдают после культивирования на 7Н10 планшетах в образцах 2 и 4 дней. Снижение отсчетов СЕИ по сравнению с необработанным контрольным образцом показало, что конечное соединение 12 при концентрациях 10, 1 и 0,1 мкг/мл снижает жизнестойкость приблизительно в 4, 2,3 и 0,5 1од10 на 2 день и около 6, 4,7 и 1,1 1од10 на 5 день, соответственно. На фиг. 2 (А и В) приведены данные СЕИ. Близкую корреляцию между люминесцентными данными и данными СЕИ наблюдают на различных стадиях эксперимента. Интересно, что было отмечено уменьшение КЬИ в момент времени 0 по сравнению с определением количества СЕИ, в первую очередь, благодаря тому, что концентрация АТР в этих клетках является очень низкой, что, как было показано, типично для метаболического состояния неактивных бацилл8.
Активность конечного соединения 12 по отношению к неактивным (не размножающимся) микобактериям представляет собой чрезвычайно важное открытие, поскольку оно поможет в борьбе против туберкулеза путем полной ликвидации заболевания у людей, которые подвержены риску развития туберкулеза.
- 25 009779
В. Изучение эффективности конечного соединения 12 в подавлении неактивных МусоЬае1егшт 1ыЬегси1о818 в соответствии с моделью неактивности Vауηе*.
Бактериальные штаммы и культуральная среда
МусоЬас1епит 1иЬегси1оз18 (Н37КУ) культивируют в среде М1бб1еЬгоок с 0,05% Т\\ееп-80.
Для приготовления питательной среды М1бб1еЬгоок 7Н9 Бго1Ь (1Х) (БИ 271310) с добавками растворяют 4,7 г порошка М1бб1еЬгоок в 895 мл дистиллированной воды, добавляют 5 мл глицерина, 200 мкл Т\\ееп-80 и подвергают обработке в автоклаве при 121°С в течение 15 мин. Когда смесь охлаждается до 45°С, к среде асептически добавляют 100 мл обогащения М1бб1еЬгоок ОАБС (БИ 211886). Хранят при 4°С в течение, максимум, 1 месяца.
Предварительно инкубируют все среды в течение 2 дней при 37°С для проверки на загрязнения. *Vауηе Б.О. ек а1.; 1пГесйоп апб 1ттипЦу 64 (6), 2062-2069 (1996).
Изучение МусоЬас1епит 1иЬегси1оз18 (Н37КУ)
Исследование в неактивном состоянии
1000 мкл культуры МусоЬас1епит 1иЬегси1оз18 (предыдущая культура) добавляют к 100 мл питательной среды М1бб1еЬгоок 7Н9 с добавками, находящейся в 250-мл стерильной склянке Эигап с магнитной палочкой для перемешивания. Инкубирование осуществляют на электрической магнитной мешалке в течение 7 дней при 37°С (500 об./мин). 17 мл аликвоты культуры логарифмической фазы (рассчитанный ОЭ600 нм=0,01) переносят в 25-мл пробирки. Пробирки плотно закрывают крышками с резиновыми мембранами и инкубируют на магнитной мешалке, чтобы создать анаэробиоз за счет уменьшения содержания кислорода.
Перемешивание содержимого пробирок достигается за счет 8 мм тефлоновых стержней для перемешивания. Пробирки инкубируют в течение 22 дней при 37°С в инкубаторе с магнитной мешалкой (120 об./мин) до достижения анаэробиоза (метиленовый синий (1,5 мг/л) переходит в бесцветное состояние). Через 14 дней в отдельные пробирки добавляют различные лекарственные средства (конечная концентрация 100, 10, 1 и 0,1 мкг/мл). Метронидазол добавляют в качестве контроля для подавления неактивных бактерий (добавляют в начале). Изониазид также добавляют в качестве контроля, чтобы показать, что он не оказывает какого-либо действия на рост и жизнестойкость неактивных бактерий.
Исследование СРи
По прошествии 22 дней культуры собирают с помощью центрифугирования при низкой скорости (2000 об./мин в течение 10 мин). Клетки дважды промывают средой, не содержащей лекарственного средства, после чего клетки повторно суспендируют в среде, свободной от лекарственного средства, и инкубируют. Уменьшение СРи по сравнению с необработанными контрольными культурами определяют с помощью посева после анаэробиоза для вычисления бактериальной активности.
Структура эксперимента
| Номер образца | Образец/соединение | мкг/мл |
| 1-2 | контрольный | - |
| 3-4 | метронидазол | 100 |
| 5-6 | изониазид | 10 |
| 7-8 9-10 | моксифлоксацин | 10 1 |
| 11-12 13-14 | конечное соединение 12 | 10 1 |
| 15-16 17-18 | рифампицин | 10 1 |
Результаты и обсуждение
Действие конечного соединения 12 на неактивные бактерии показано (см. фиг. 3) с использованием модели неактивности Vауηе. Как уже было показано выше, она представляет собой модель уменьшения содержания кислорода ίη νίίΐΌ, которая инициирует проявление неактивности бактерий18-23. В модели Vауηе культуры бактерий подвергают постепенному уменьшению содержания кислорода при инкубировании в закрытых пробирках с перемешиванием. При медленном переводе аэробно растущих бактерий в анаэробные условия культура становится более способной к адаптации и выживанию в условиях анаэробиоза за счет смещения вниз к состоянию анаэробной выносливости. Модель Vауηе представляет собой хорошо описанную модель неактивности ίη νίίΐΌ.
- 26 009779
При концентрации конечного соединения 12, равной 10 мкг/мл, наблюдалось более чем 21од10 снижение неактивных бактерий, которое было отмечено также в случае моксифлоксацина и рифампицина. Изониазид не оказал никакого воздействия на неактивные бактерии, в то время, как контрольное соединение - метронидазол - показало хорошую эффективность.
Список ссылок
1. СогЬей, Е.Ь. е! а1. ТЬе дготапд Ьигйеп оГ 1иЬегси1ок1к: д1оЬа1 йепйк апй т!егас!юпк \гЬЬ !Ье Ηΐν ерЫетю. АгсЬ. 1п1ет. Мей. 163, 1009-1021 (2003).
2. Иуе, С., 8сЬее1е, 8., Иойп, Р., Ра1ЬаЫа, V. & Кау1д1юпе, М.С. Сопкепкик к!а!етеп!. С1оЬа1 Ьигйеп оГ 1иЬегси1ок1к: екйта1ей шЫйепсе, ргеуа1епсе, апй тойаЫу Ьу соипйу. νΗΟ С1оЬа1 8шуеШапсе апй Мопйогтд Ргсдес!. 1АМА 282, 677-686 (1999).
3. Тагде!ей 1иЬегси1т !екйпд апй !геа!теп! оГ 1а1еп1 1иЬегси1ок1к Шесйоп. ТЫк оГПаа1 к1а1етеп! оГ !Ье Атепсап ТЬогасю 8ос1е1у \гак айор!ей Ьу 1Ие АТ8 Воагй оГ И1гес!огк, 1и1у 1999. ТЫк ίκ а 1ош! 81а1етеп1 оГ !Ье Атепсап ТЬогасю 8ос1е1у (АТ8) апй !Ье Сеп1егк Гог И|кеаке Соп1го1 апй Ргеуепйоп (СИС). ТЫк к1а!етеп! \гак епйогкей Ьу !Ье Соипсй оГ !Ье 1пГес1юик И|кеакек 8ос1е1у оГ Атепса. (ГО8А), 8ер1етЬег 1999, апй !Ье кесйопк оГ 1Ык к1а1етеп1. Ат. 1. Кекр1г. Сгй. Саге Мей. 161, 8221-8247 (2000).
4. ШИеу, КА. е! а1. КапйотЫей £гйа1 оГ 1коЫаг1й уегкик г1Гагпр1с1п апй руга/тапийе Гог ргеуепйоп оГ 1иЬегси1ок1к т Ηΐν-1 Шесйоп. Ьапсе! 351, 786-792 (1998).
5. МйсЫкоп, И.А. & Соа!ек, А.К. Ргейюйуе ш уйго тойе1к оГ 1Ие к1епН/тд асйуйу оГ ап!1-!иЬегси1ок1к йгидк. Сигг. РЬагт. Иек. 10, 3285-3295 (2004).
6. Кагакоикк, Р.С. е! а1. Йогтапсу рЬепо!уре й1кр1ауей Ьу ех!гасе11и1аг МусоЬас!егшт 1иЬегси1ок1к \гЬЫп агйИсЫ дгапи1отак т тюе. 1. Ехр. Мей. 200, 647-657 (2004).
7. Соте/. 1.Е. & МсКшпеу, ЕИ. М. 1иЬегси1ок1к регкШепсе, 1а!епсу, апй йгид 1о1егапсе. ТиЬегси1ок1к. (ЕйшЬ.) 84, 29-44 (2004).
8. 8пе\\йЫ.А. е! а1. Аккекктеп! оГ 1ттипйу !о тусоЬас!епа1 шГесйоп νί(Η Ысйегаке геройег сопк1гис1к. 1пГес!. 1ттип. 67, 4586-4593 (1999).
9. 81оуег, С.К. е! а1. А кта11-то1еси1е пЬгопшйа/оругап йгид сапй1йа!е Гог !Ье 1геа1теп1 оГ 1иЬегси1ок1к. №1иге 405, 962-966 (2000).
10. ’№аупе, ЕС. 8упсЬгот/ей герйсайоп оГ МусоЬас!епит 1иЬегси1ок1к. 1пГес!. 1ттип. 17, 528-530 (1977).
11. Вооп, С. & Июк, Т. МусоЬас!егшт Ьоу1к ВСС гекропке геди1а!ог еккепйа1 Гог Ьурохю йогтапсу. 1. Вас!егю1. 184, 6760-6767 (2002).
12. Ηийе^, В. & Июк, Т. ир-геди1а!1оп оГ пагХ, епсойтд а ри1айуе Гикей пйга!е гейис!аке' т апаегоЫс йогтап! МусоЬас!егшт Ьоу1к ВСС. ЕЕМ8 МюгоЬю1. Ьей. 178, 63-69 (1999).
13. Апйгете, Р/ν. & КоЬейк, Ь.8. Сопк1гис!юп оГ а ЫоЫтшексеп! тусоЬас!егшт апй йк ике Гог аккау оГ апйтусоЬас!ег1а1 адеп!к. 1. С1т. МюгоЬю1. 31, 2251-2254 (1993).
14. Шскеу, М.1. е! а1. Ьисйегаке ш у1уо ехргеккюп !есЬпо1оду: ике оГ гесотЬшап! тусоЬас!епа1 геройег кйашк !о еуа1иа!е ап!1тусоЬас!епа1 асйуйу т тюе. АпйтюгоЬ. Адеп!к СЬето!Ьег. 40, 400-407 (1996).
15. Vаупе, Ь.С. & 8гатек, КА. Ме1гоЫйаго1е 1к Ьас!епс1йа1 !о йогтап! се11к оГ МусоЬас!егшт !иЬегси1ок1к. АпйтюгоЬ. Адеп!к СЬето!Ьег. 38, 2054-2058 (1994).
16. Vаупе, Ь.С. Йогтапсу оГ МусоЬас!егшт !иЬегси1ок1к апй 1а!епсу оГ Ыкеаке. Еиг. 1. С1Ы. МюгоЬю1. 1пГес!. ϋΐδ. 13, 908-914 (1994).
17. Ьа1апйе, V., ТгиГГо!-Рето!, С., Расса1у-Мои1ш, А., Сгокке!, 1. & Л, В. Ро\\'егГи1 Ьас!епс1йа1 асйуйу оГ крагПохасш (АТ-4140) адашк! МусоЬас!егшт !иЬегси1ок1к ш тюе. АпйтюгоЬ. Адеп!к СЬето!Ьег. 37, 407-413 (1993).
18. 2Ьапд, Υ. Регк1к!еп! апй йогтап! !иЬегс1е ЬаЫШ апй 1а!еп! !иЬегси1ок1к. Егоп! Вюксь 9, 1136-1156 (2004).
19. Вооп, С. & Июк, Т. МусоЬас!егшт Ьоу1к ВСС гекропке геди1а!ог еккеп!1а1 Гог Ьурохю йогтапсу. 1 Вас!епа1. 184, 6760-6767 (2002).
20. РеЬ, Η.Ε., ТоЬ, А., Ми^идаκи-Οе^, В. & Июк, Т. 1п уйго асЙуЫек оГ тйотуст С адашк! дготапд апй Ьурохю йогтап! !иЬегс1е ЬасШ1. АпйтюгоЬ. Адеп!к СЬето!Ьег. 45, 2403-2404 (2001).
21. ΗυΐΌΓ, В. & Июк, Т. 1псгеакей а1аЫпе йеЬуйгодепаке асйуйу йигтд йогтапсу т МусоЬас!егшт ктедтайк. ЕЕМ8 МюгоЬю1. Ьей. 167, 7-11 (1998).
22. Vаупе, Ь.С. & Шуек, Ь.С. Ап т уйго тойе1 Гог кес.|иепиа1 к!ийу оГ кЫййо^п оГ МусоЬас!егшт !иЬегси1ок1к !ЬгоидЬ 1\\ό к!адек оГ попгерйсайпд регк1к!епсе. 1пГес!. 1ттип. 64, 2062-2069 (1996).
23. Апйа, К., Кое11а, ЕС. & Регго!, V. Мойе1к оГ !Ье тейЫп-Ьок! йупатюк оГ регк1к!еп! тусоЬас!епа1 тГесйопк. Ргос. Вю1. 8с1. 263, 257-263 (1996).
Claims (29)
- ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ1. Применение соединения формулы (1а) или (1Ь) для производства лекарственного средства для лечения латентного туберкулеза, причем соединение формулы (1а) или (1Ь) представляет собой- 27 009779 кислотноили основно-аддитивнои соли указанного соединения, а также фармацевтически приемлемой его Ν-оксида, его таутомерной формы или его стереохимически изомерной формы, гдеК1 представляет собой водород, галоген, галогеналкил, циано, гидрокси, Аг, Не!, алкил, алкокси, алкилтио, алкоксиалкил, алкилтиоалкил, Аг-алкил или ди(Аг)алкил;р представляет собой целое число, равное 1, 2, 3 или 4;К2 представляет собой водород, гидрокси, меркапто, алкокси, алкоксиалкокси, алкилтио, моно- илиЬр, ди(алкил)амино или радикал формулы ' в котором Υ представляет собой СН2, О, 8, NН илиΝ-алкил;К3 представляет собой алкил, Аг, Аг-алкил, Не! или Не!-алкил;ς представляет собой целое число, равное 0, 1, 2, 3 или 4;К4 и К5, каждый из них независимо представляет собой водород, алкил или бензил; илиК4 и К5, включая также Ν, к которому они присоединены, могут совместно образовывать радикал, выбранный из группы, состоящей из пирролидинила, 2-пирролинила, 3-пирролинила, пирролила, имидазолидинила, пиразолидинила, 2-имидазолинила, 2-пиразолинила, имидазолила, пиразолила, триазолила, пиперидинила, пиридинила, пиперазинила, пиридазинила, пиримидинила, пиразинила, триазинила, морфолинила и тиоморфолинила, необязательно замещенных алкилом, галогеном, галогеналкилом, гидро кси, алкокси, амино, моно- или диалкиламино, алкилтио, алкоксиалкилом, алкилтиоалкилом и пирими динилом;К6 представляет собой водород, галоген, галогеналкил, гидрокси, Аг, алкил, алкокси, алкилтио, алкоксиалкил, алкилтиоалкил, Аг-алкил или ди(Аг)алкил; или два вицинальных К6 радикала совместно могут образовывать двухвалентный радикал формулы -СН=СН-СН=СН-;г представляет собой целое число, равное 1, 2, 3, 4 или 5;К7 представляет собой водород, алкил, Аг или Не!;К8 представляет собой водород или алкил;К9 представляет собой оксо илиК8 и К9 вместе образуют радикал Ν-СИСИ-;алкил представляет собой линейный или разветвленный насыщенный углеводородный остаток, содержащий от 1 до 6 атомов углерода; или циклический насыщенный углеводородный радикал, содержащий от 3 до 6 атомов углерода; или же циклический насыщенный углеводородный радикал, содержащий от 3 до 6 атомов углерода, присоединенный к линейному или разветвленному насыщенному углеводородному радикалу, содержащему от 1 до 6 атомов углерода, причем каждый атом углерода может быть необязательно замещен галогеном, гидрокси, алкокси или оксогруппами;Аг представляет собой гомоцикл, выбранный из группы, состоящей из фенила, нафтила, аценафтила, тетрагидронафтила, каждый гомоцикл необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, причем каждый заместитель независимо выбран из группы, состоящей из гидрокси, галогена, циано, нитро, амино, моно- или диалкиламино, алкила, галогеналкила, алкокси, галогеналкокси, карбоксила, алкоксикарбонила, аминокарбонила, морфолинила и моно- или диалкиламинокарбонила;Не! представляет собой моноциклический гетероцикл, выбранный из группы, состоящей из Ν-феноксипиперидинила, пиперидинила, пирролила, пиразолила, имидазолила, фуранила, тиенила, оксазоли ла, изоксазолила, тиазолила, изотиазолила, пиридинила, пиримидинила, пиразинила и пиридазинила; или бициклический гетероцикл, выбранный из группы, состоящей из хинолинила, хиноксалинила, индолила,- 28 009779 бензимидазолила, бензоксазолила, бензизоксазолила, бензотиазолила, бензизотиазолила, бензофуранила, бензотиенила, 2,3-дигидробензо[1,4]диоксинила или бензо[1,3]диоксолила; каждый моноциклический и бициклический гетероцикл может быть необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, гидрокси, алкила, алкокси или Аг-карбонила;галоген представляет собой заместитель, выбранный из группы, состоящей из фтора, хлора, брома и йода; и галогеналкил представляет собой линейный или разветвленный насыщенный углеводородный остаток, содержащий от 1 до 6 атомов углерода, или циклический насыщенный углеводородный остаток, содержащий от 3 до 6 атомов углерода, в которых 1 или несколько атомов углерода замещены 1 или несколькими атомами галогенов.
- 2. Применение по п.1, в которомЯ1 представляет собой водород, галоген, циано, Аг, Не!, алкил и алкокси;р представляет собой целое число, равное 1 или 2;Я2 представляет собой водород, гидрокси, алкокси, алкоксиалкокси, алкилтио или радикал формулы в котором Υ представляет собой О;Я3 представляет собой алкил, Аг, Аг-алкил или Не!;с.| представляет собой целое число, равное 0, 1, 2 или 3;Я4 и Я5, каждый из них независимо представляет собой водород, алкил или бензил; илиЯ4 и Я5, а также Ν, к которому они присоединены, совместно могут образовывать радикал, выбранный из следующих групп: пирролидинила, имидазолила, триазолила, пиперидинила, пиперазинила, пиразинила, морфолинила и тиоморфолинила, причем каждая кольцевая система необязательно замещена алкилом или пиримидинилом;Я6 представляет собой водород, галоген или алкил; или два вицинальных радикала Я6 могут вместе образовывать двухвалентный радикал формулы -СН=СН-СН=СН-;г представляет собой целое число, равное 1;Я7 представляет собой водород;Я8 представляет собой водород или алкил;Я9 представляет собой оксогруппу; илиЯ8 и Я9 вместе образуют радикал =Ν-ί.Ή=ί.Ή-;алкил представляет собой линейный или разветвленный насыщенный углеводородный радикал, содержащий от 1 до 6 атомов углерода; или циклический насыщенный углеводородный радикал, содержащий от 3 до 6 атомов углерода; или же циклический насыщенный углеводородный радикал, содержащий от 3 до 6 атомов углерода, присоединенный к линейному или разветвленному насыщенному углеводородному радикалу, содержащему от 1 до 6 атомов углерода, причем каждый атом углерода может быть необязательно замещен галогеном или гидроксигруппой;Аг представляет собой гомоцикл, выбранный из группы, состоящей из фенила, нафтила, аценафтила, тетрагидронафтила, каждый гомоцикл необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, причем каждый заместитель независимо выбран из группы, состоящей из галогена, галогеналкила, циано, алкокси и морфолинила;Не! представляет собой моноциклический гетероцикл, выбранный из группы, состоящей из Ν-феноксипиперидинила, пиперидинила, фуранила, тиенила, пиридинила, пиримидинила; или бициклический гетероцикл, выбранный из группы, состоящей из бензотиенила, 2,3-дигидробензо [1,4] диоксинила или бензо[1,3]диоксолила; каждый моноциклический и бициклический гетероцикл может быть необязательно замещен 1, 2 или 3 алкильными или арилкарбонильными заместителями; и галоген представляет собой заместитель, выбранный из группы, состоящей из фтора, хлора и брома.
- 3. Применение по п.1 или 2, где в формуле (1а) или (1Ь) Я1 представляет собой водород, галоген, Аг, алкил или алкокси.
- 4. Применение по п.3, где Я1 представляет собой галоген.
- 5. Применение по любому из предшествующих пунктов, в котором в формуле (1а) или (1Ь) р равно 1.
- 6. Применение по любому из предшествующих пунктов, где в формуле (1а) или (1Ь) Я2 представляет собой водород, алкокси или алкилтио.
- 7. Применение по п.6, где Я2 представляет собой алкокси.
- 8. Применение по любому из предшествующих пунктов, в котором в формуле (1а) или (1Ь) Я3 представляет собой нафтил, фенил или тиенил, каждый из которых необязательно замещен 1 или 2 заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена и галогеналкила.
- 9. Применение по п.8, гле Я3 представляет собой нафтил.
- 10. Применение по любому из предшествующих пунктов, где в формуле (1а) или (1Ь) с.| равно 1.
- 11. Применение по любому из предшествующих пунктов, где в формуле (1а) или (1Ь) каждый из Я4- 29 009779 и В5 независимо представляет собой водород или алкил, либо В4 и В5, а также Ν, к которому они присоединены, совместно образуют радикал, выбранный из группы, состоящей из имидазолила, триазолила, пиперидинила, пиперазинила и тиоморфолинила.
- 12. Применение по п.11, где в формуле (1а) или (1Ь) каждый из В4 и В5 независимо представляет собой водород или алкил.
- 13. Применение по п.12, где В4 и В5 представляют собой С1-4алкил.
- 14. Применение по любому из предшествующих пунктов, где в формуле (1а) или (1Ь) В6 представляет собой водород, алкил или галоген.
- 15. Применение по п.13, где В6 представляет собой водород.
- 16. Применение по любому из предшествующих пунктов, где в формуле (1а) или (1Ь) г равно 1.
- 17. Применение по любому из предшествующих пунктов, где в формуле (1а) или (1Ь) В7 представляет собой водород.
- 18. Применение по п.1, где в формуле (1а) или (1Ь) В1 представляет собой водород, галоген, Аг, алкил или алкокси; р=1; В2 представляет собой водород, алкокси или алкилтио; В3 представляет собой нафтил, фенил или тиенил, каждый из которых необязательно замещен 1 или 2 заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена и галогеналкила; ц=0, 1, 2 или 3; каждый из В4 и В5 независимо представляет собой водород или алкил, или В4 и В5, а также Ν, к которому они присоединены, совместно образуют радикал, выбранный из группы, состоящей из имидазолила, триазолила, пиперидинила, пиперазинила и тиоморфолинила; В6 представляет собой водород, алкил или галоген; г равен 1 и В7 представляет собой водород.
- 19. Применение по любому из предшествующих пунктов, где алкил представляет собой С1-С6алкил.
- 20. Применение по любому из предшествующих пунктов, где галогеналкил представляет собой полигалогенС1-6алкил.
- 21. Применение по любому из пп.1-20, где соединением является соединение формулы (1а).
- 22. Применение по п.1, отличающееся тем, что соединение выбрано из группы, состоящей из 1-(6-бром-2-метоксихинолин-3-ил)-2-(3,5-дифторфенил)-4-диметиламино-1-фенилбутан-2-ола; 1-(6-бром-2-метоксихинолин-3-ил)-4-диметиламино-2-нафталин-1-ил-1 -фенилбутан-2-ола; 1-(6-бром-2-метоксихинолин-3-ил)-2-(2,5-дифторфенил)-4-диметиламино-1-фенилбутан-2-ола; 1-(6-бром-2-метоксихинолин-3-ил)-2-(2,3-дифторфенил)-4-диметиламино-1-фенилбутан-2-ола; 1-(6-бром-2-метоксихинолин-3-ил)-4-диметиламино-2-(2-фторфенил)-1-фенилбутан-2-ола; 1-(6-бром-2-метоксихинолин-3-ил)-4-диметиламино-2-нафталин-1-ил-1 -п-толилбутан-2-ола; 1-(6-бром-2-метоксихинолин-3-ил)-4-метиламино-2-нафталин-1-ил-1-фенилбутан-2-ола; 1-(6-бром-2-метоксихинолин-3-ил)-4-диметиламино-2-(3 -фторфенил)-1-фенилбутан-2-ола и 1-(6-бром-2-метоксихинолин-3-ил)-4-диметиламино-2-фенил-1-фенилбутан-2-ола;а также его фармацевтически приемлемой кислотно- и основно-аддитивной соли, его Ν-оксида, его таутомерной формы или его стереохимически изомерной формы.
- 23. Применение по п.22, где соединение выбрано из группы, состоящей из1-(6-бром-2-метоксихинолин-3-ил)-2-(2,3-дифторфенил)-4-диметиламино-1 -фенилбутан-2-ола; 1-(6-бром-2-метоксихинолин-3-ил)-4-диметиламино-2-нафталин-1-ил-1 -фенилбутан-2-ола, соответствующего 6-бром-а-[2-(диметиламино)этил]-2-метокси-а-1-нафталинил-в-фенил-3-хинолинэтанолу;или его фармацевтически приемлемой кислотно- и основно-аддитивной соли, его Ν-оксида, его таутомерной формы или его стереохимически изомерной формы.
- 24. Применение по п.1, где соединение представляет собой 6-бром-а-[2-(диметиламино)этил]-2-метокси-а-1-нафталинил-в-фенил-3-хинолинэтанол, его фармацевтически приемлемую кислотно- и основно-аддитивную соль, его Ν-оксид или его стереохимически изомерную форму.
- 25. Применение по п.24, где соединение представляет собой 6-бром-а-[2-(диметиламино)этил]-2метокси-а-1-нафталинил-в-фенил-3-хинолинэтанол или его фармацевтически приемлемую кислотноаддитивную соль.
- 26. Применение по п.24, где соединение представляет собой 6-бром-а-[2-(диметиламино)этил]-2метокси-а-1-нафталинил-в-фенил-3-хинолинэтанол или его стереохимически изомерную форму.
- 27. Применение по п.24, где соединение представляет собой 6-бром-а-[2-(диметиламино)этил]-2метокси-а-1-нафталинил-в-фенил-3-хинолинэтанол или его форму Ν-оксида.
- 28. Применение по п.24, где соединение представляет собой (а8,вВ)-6-бром-а-[2-(диметиламино) этил]-2-метокси-а-1-нафталинил-в-фенил-3-хинолинэтанол или его фармацевтически приемлемую кислотно-аддитивную соль.
- 29. Применение по п.28, где соединение представляет собой (а8,вВ)-6-бром-а-[2-(диметиламино) этил]-2-метокси-а-1 -нафталинил-в-фенил-3 -хинолинэтанол.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP04078529 | 2004-12-24 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| EA200500802A1 EA200500802A1 (ru) | 2006-06-30 |
| EA009779B1 true EA009779B1 (ru) | 2008-04-28 |
Family
ID=36736133
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| EA200500802A EA009779B1 (ru) | 2004-12-24 | 2005-06-09 | Лечение латентного туберкулёза |
Country Status (9)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (5) | JP2006182755A (ru) |
| KR (2) | KR101301573B1 (ru) |
| CN (1) | CN101087608A (ru) |
| BG (1) | BG66437B1 (ru) |
| EA (1) | EA009779B1 (ru) |
| ES (1) | ES2362886T3 (ru) |
| JO (1) | JO2695B1 (ru) |
| UA (1) | UA88766C2 (ru) |
| ZA (1) | ZA200705160B (ru) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| UA97813C2 (ru) * | 2006-12-05 | 2012-03-26 | Янссен Фармацевтика Н.В. | Фумаратная соль (альфа s, бета r)-6-бром-альфа-[2-(диметиламино)этил]-2-метокси-альфа-1-нафталенил-бета-фенил-3-хинолинэтанола |
| CN103664877A (zh) * | 2013-12-25 | 2014-03-26 | 重庆医药工业研究院有限责任公司 | 一种喹啉衍生物、其制备方法和应用 |
| CA3016068C (en) * | 2016-03-07 | 2024-02-27 | The Global Alliance For Tb Drug Development, Inc. | Antibacterial compounds and uses thereof |
| CN109384716B (zh) * | 2017-08-11 | 2021-06-29 | 海创药业股份有限公司 | 一种氘代喹啉化合物及其制备和用途 |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20020061894A1 (en) * | 1991-11-27 | 2002-05-23 | Sepracor Inc. | Methods and compositions for treating infection using optically pure (S) -lomefloxacin |
| WO2004011436A1 (en) * | 2002-07-25 | 2004-02-05 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Quinoline derivatives and their use as mycobacterial inhibitors |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP1753427B1 (en) * | 2004-05-28 | 2008-04-02 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Use of substituted quinoline derivatives for the treatment of drug resistant mycobacterial diseases |
-
2005
- 2005-06-09 KR KR1020050049439A patent/KR101301573B1/ko active IP Right Grant
- 2005-06-09 BG BG109180A patent/BG66437B1/bg unknown
- 2005-06-09 JP JP2005170052A patent/JP2006182755A/ja not_active Withdrawn
- 2005-06-09 EA EA200500802A patent/EA009779B1/ru unknown
- 2005-12-06 JO JO2005194A patent/JO2695B1/en active
- 2005-12-08 ES ES05815816T patent/ES2362886T3/es active Active
- 2005-12-08 CN CNA2005800447974A patent/CN101087608A/zh active Pending
- 2005-12-09 UA UAA200511766A patent/UA88766C2/ru unknown
-
2007
- 2007-06-22 ZA ZA200705160A patent/ZA200705160B/xx unknown
-
2012
- 2012-11-12 JP JP2012248469A patent/JP2013049704A/ja not_active Withdrawn
-
2013
- 2013-03-29 KR KR1020130034387A patent/KR20130041872A/ko not_active Application Discontinuation
-
2015
- 2015-05-01 JP JP2015094241A patent/JP6426530B2/ja active Active
-
2017
- 2017-03-22 JP JP2017056728A patent/JP2017141262A/ja active Pending
- 2017-03-22 JP JP2017055989A patent/JP2017141259A/ja active Pending
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20020061894A1 (en) * | 1991-11-27 | 2002-05-23 | Sepracor Inc. | Methods and compositions for treating infection using optically pure (S) -lomefloxacin |
| WO2004011436A1 (en) * | 2002-07-25 | 2004-02-05 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Quinoline derivatives and their use as mycobacterial inhibitors |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| Greinert U. et al.: "Tuberculosis-current therapeutic principles", Internist (Berl). 2003 Nov; 44(11):1394-405, (referat) [PubMed - indexed for MEDLINE ] [on-layn] [naydeno 2005-10-03], Nomer dostupa k dokumentu: 14689075 * |
| Papastavros T. et al.: "Adverse events associated with pyrazinamide and levofloxacin in the treatment of latent multidrug-resistant tuberculosis", CMAJ. 2002 Jul 23; 167(2):131-6 (referat) [PubMed - indexed for MEDLINE] [on-layn] [naydeno 2005-10-03], Nomer dostupa k dokumentu: 12160118 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| BG109180A (bg) | 2006-06-30 |
| JP2013049704A (ja) | 2013-03-14 |
| CN101087608A (zh) | 2007-12-12 |
| KR20060073416A (ko) | 2006-06-28 |
| UA88766C2 (ru) | 2009-11-25 |
| KR101301573B1 (ko) | 2013-09-04 |
| JP6426530B2 (ja) | 2018-11-21 |
| BG66437B1 (bg) | 2014-07-31 |
| JO2695B1 (en) | 2013-03-03 |
| JP2015157847A (ja) | 2015-09-03 |
| EA200500802A1 (ru) | 2006-06-30 |
| ZA200705160B (en) | 2008-09-25 |
| KR20130041872A (ko) | 2013-04-25 |
| ES2362886T3 (es) | 2011-07-14 |
| JP2017141262A (ja) | 2017-08-17 |
| JP2017141259A (ja) | 2017-08-17 |
| JP2006182755A (ja) | 2006-07-13 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CA2529265C (en) | Quinoline derivatives for the treatment of latent tuberculosis | |
| TWI377059B (en) | 3-phenyl-pyrazole derivatives as modulators of the 5-ht2a serotonin receptor useful for the treatment of disorders related thereto | |
| KR100733577B1 (ko) | 퀴놀린 유도체 및 마이코박테리아 저해제로서의 용도 | |
| CN108026052B (zh) | 作为mIDH1抑制剂的5-羟烷基苯并咪唑类 | |
| JP2019535706A (ja) | 新規な駆虫性キノリン−３−カルボキサミド誘導体 | |
| BRPI0615972A2 (pt) | composto isolado, mistura, composição, item de manufatura, uso de um composto, método para determinar a concentração do composto em uma amostra biológica, kit de diagnóstico e método para avaliar a estabilidade metabólica de um composto | |
| EA010651B1 (ru) | Применение замещенных хинолиновых производных для лечения заболеваний, вызываемых микобактериями, резистентными к лекарственным средствам | |
| KR20070103778A (ko) | 통증 치료에 유용한 ｎ-(ｎ-설폰일아미노메틸)사이클로프로판카복사마이드 유도체 | |
| EA015617B1 (ru) | Антибактериальные производные хинолина | |
| JP2017141259A (ja) | 潜伏性結核の処置 | |
| CN106470995A (zh) | 用于治疗心血管疾病的作为可溶性鸟苷酸环化酶刺激物的咪唑并[1,2‑a]吡啶类 | |
| EA016760B1 (ru) | Антибактериальные производные хинолина | |
| EP4259618A1 (en) | Substituted pyrazolyl piperidine carboxylic acids | |
| WO2022135502A1 (zh) | 多取代的尿嘧啶衍生物及其用途 | |
| WO1999043318A1 (fr) | AGENTS DE REDUCTION DU TAUX DE Lp(a) ET INHIBITEURS DE LA PRODUCTION D'APOPROTEINE (a) | |
| WO2019046465A2 (en) | THERAPEUTIC INDOLES | |
| RU2670978C9 (ru) | Полиморфные формы | |
| MXPA05013413A (en) | Treatment of latent tuberculosis | |
| FR2734818A1 (fr) | Acide (-)-(3r)-3-methyl-4-{4-[4-(4-pyridyl)piperazine-1-yl- phenoxy}-butyrique, procede pour sa preparation et composition pharmaceutique le contenant |