EA008212B1 - Соль морфин-6-глюкуронида - Google Patents
Соль морфин-6-глюкуронида Download PDFInfo
- Publication number
- EA008212B1 EA008212B1 EA200500175A EA200500175A EA008212B1 EA 008212 B1 EA008212 B1 EA 008212B1 EA 200500175 A EA200500175 A EA 200500175A EA 200500175 A EA200500175 A EA 200500175A EA 008212 B1 EA008212 B1 EA 008212B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- mbo
- month
- hbg
- months
- morphine
- Prior art date
Links
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title abstract description 41
- GNJCUHZOSOYIEC-GAROZEBRSA-N Morphine-6-glucuronide Chemical compound O([C@H]1C=C[C@H]2[C@H]3CC=4C5=C(C(=CC=4)O)O[C@@H]1[C@]52CCN3C)[C@@H]1O[C@H](C(O)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GNJCUHZOSOYIEC-GAROZEBRSA-N 0.000 title abstract description 32
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 36
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 14
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 claims abstract description 8
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 7
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 33
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 7
- 208000004756 Respiratory Insufficiency Diseases 0.000 claims description 6
- 201000004193 respiratory failure Diseases 0.000 claims description 6
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 5
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 claims description 4
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 claims description 4
- 230000036407 pain Effects 0.000 claims description 4
- 208000017667 Chronic Disease Diseases 0.000 claims description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 3
- 238000002955 isolation Methods 0.000 claims description 2
- 208000030090 Acute Disease Diseases 0.000 claims 1
- 230000008021 deposition Effects 0.000 claims 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 claims 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 claims 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 43
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 26
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 26
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 20
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 18
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 18
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 14
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 13
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 13
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 12
- BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N morphine Chemical class O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N 0.000 description 11
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 9
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 9
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 8
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 7
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- -1 Morphine-6-glucuronide sulfate salt Chemical class 0.000 description 6
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 6
- 238000004445 quantitative analysis Methods 0.000 description 6
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 6
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 5
- 229960005181 morphine Drugs 0.000 description 5
- 238000002798 spectrophotometry method Methods 0.000 description 5
- 238000003109 Karl Fischer titration Methods 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 239000013558 reference substance Substances 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 238000004817 gas chromatography Methods 0.000 description 2
- 229920001903 high density polyethylene Polymers 0.000 description 2
- 239000004700 high-density polyethylene Substances 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 2
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 208000001294 Nociceptive Pain Diseases 0.000 description 1
- 208000004550 Postoperative Pain Diseases 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 1
- 230000036592 analgesia Effects 0.000 description 1
- 238000012443 analytical study Methods 0.000 description 1
- 238000012863 analytical testing Methods 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 238000001962 electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000002906 microbiologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- 230000003020 moisturizing effect Effects 0.000 description 1
- GRVOTVYEFDAHCL-RTSZDRIGSA-N morphine sulfate pentahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.OS(O)(=O)=O.O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O.O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O GRVOTVYEFDAHCL-RTSZDRIGSA-N 0.000 description 1
- 208000004296 neuralgia Diseases 0.000 description 1
- 208000021722 neuropathic pain Diseases 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 239000010453 quartz Substances 0.000 description 1
- 239000013557 residual solvent Substances 0.000 description 1
- 238000007789 sealing Methods 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N silicon dioxide Inorganic materials O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000002636 symptomatic treatment Methods 0.000 description 1
- 238000000870 ultraviolet spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 238000012795 verification Methods 0.000 description 1
- 238000001429 visible spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 1
- 238000004383 yellowing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H1/00—Processes for the preparation of sugar derivatives
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
Бромисто-водородная соль морфин-6-β-D-глюкуронида (M6G.HBr) необычайно стабильна по сравнению с другими солями M6G и с M6G в форме основания. Раскрыты применение M6G.HBr в качестве лекарственного средства, в частности в качестве аналгезирующего средства, и способы получения M6G.HBr.
Description
Данное изобретение относится к соли морфин-б-Р-О-глюкуронида (М6С; см. фиг. 1) с повышенной стабильностью и к применению этой соли в качестве лекарственного средства, в частности в качестве аналгезирующего средства.
М6С представляет собой метаболит морфина, который, как известно, является более мощным аналгезирующим средством, чем сам морфин, и к тому же имеет меньше побочных эффектов. Способы получения М6С описаны в АО 93/03051, АО 93/05057, АО 99/58545 и АО 99/38876.
Хотя М6С в форме свободного основания стабилен при хранении при -20°С, он разлагается при хранении при комнатной температуре. На разложение указывает не только увеличение обнаруживаемых продуктов разложения, но и заметное изменение цвета соединения. Это ограничивает срок хранения М6С в форме свободного основания при температуре окружающей среды.
Теперь обнаружено, что бромисто-водородная соль М6С (М6С.НВг) необычайно стабильна по сравнению с М6С в форме свободного основания и с другими солями М6С, в частности с гидрохлоридом (М6С.НС1) и сульфатом (М6С2.Н2БО4). М6С.НВг показала очень ограниченную степень разложения и отсутствие изменения цвета после хранения при комнатной температуре в течение шести лет (см. пример 1 ниже).
Согласно изобретению предложена бромисто-водородная соль М6С (М6С.НВг). Способы получения М6С.НВг описаны в примерах 2 и 3 ниже.
М6С.НВг может быть использована в качестве лекарственного средства, в частности в качестве аналгезирующего средства, например для лечения острой и хронической ноцицептивной боли (такой как послеоперационная боль, боль, связанная со злокачественными и незлокачественными заболеваниями) и невропатической боли от умеренной до сильной.
М6С.НВг можно вводить любым подходящим путем, например в виде твердого препарата (например для перорального введения, сухой порошковой ингаляции), в виде препарата в форме раствора (например для внутривенного (включая инфузию для РСА (аналгезия, контролируемая пациентом)), подкожного, интраназального или сублингвального введения, или в виде трансдермального препарата (например путем простой диффузии или посредством усовершенствованных электрофоретических методов). Трансдермальное введение фармацевтически приемлемых солей М6С, образованных присоединением кислоты, описано в И8 5705186.
Согласно изобретению предложена также фармацевтическая композиция, содержащая эффективное аналгезирующее количество М6С.НВг вместе с фармацевтически приемлемым носителем, эксципиентом или разбавителем.
Эффективное аналгезирующее количество М6С.НВг варьирует в зависимости от пути введения и от таких факторов, как возраст, пол, масса и состояние субъекта, которому вводят лекарственное средство, и от типа состояния, которое лечат. Как правило, подходящая доза для острого состояния будет меньше, чем для хронического состояния.
Подходящая доза находится в пределах 1-1000 мг/70 кг, предпочтительно 1-200 мг/70 кг, более предпочтительно в пределах 5-75 мг/70 кг. Предпочтительная доза для применения при остром состоянии находится в пределах 5-75 мг/70 кг. Предпочтительная доза для применения при хроническом состоянии находится в пределах 30-500 мг/70 кг. Дозировка для путей введения, при которых биодоступность высокая (например при внутривенном, подкожном, интраназальном, сублингвальном введении) будет ниже, чем для путей введения, при которых биодоступность низкая (например при пероральном введении).
М6С.НВг можно также применять для симптоматического лечения нарушения дыхания у пациентов с прогрессирующим раком. Можно использовать любой подходящий путь введения, но предпочтительным путем является ингаляция распыленного М6С.НВг. Эффект введения распыленного М6С.НВг описан ОшДсу с соавторами (в 1. раш 8ушр!ош Мападе., Ьейегк, Уо1. 23, Νο.1 (2002), радек 7-9). Дозировка М6С.НВг, эффективная для лечения нарушения дыхания у субъекта с прогрессирующим раком, варьирует в зависимости от пути введения и от таких факторов, как возраст, пол, масса и состояние субъекта, которому вводят лекарственное средство. Подходящая доза находится в пределах 1-200 мг/70 кг, предпочтительно в пределах 5-75 мг/70 кг.
Согласно изобретению предложен также способ получения М6С.НВг, включающий: (1) приведение в контакт раствора бромистого водорода с раствором М6С в метаноле; (2) приведение в контакт раствора, полученного на стадии (1), с органическим растворителем до осаждения М6С.НВг; и (3) выделение М6С.НВг, осажденного на стадии (2).
Предпочтительно растворы и растворитель имеют температуру -15°С или ниже. Это минимизирует образование продуктов разложения.
Предпочтительно осажденный М6С.НВг промывают до минимизации количества присутствующего органического растворителя. Например, осажденный М6С.НВг можно промыть диэтиловым эфиром.
Предпочтительным органическим растворителем является 2-пропанол.
Согласно предпочтительному способу охлажденный разбавленный раствор НВг добавляют к непрерывно перемешиваемому, охлажденному (до по меньшей мере -15°С) раствору М6С в метаноле. Затем добавляют 2-пропанол (или другой подходящий органический растворитель) и полученную суспензию
- 1 008212 выдерживают при температуре ниже -15°С при непрерывном перемешивании. После перемешивания суспензии полученные кристаллы отфильтровывают и промывают подходящим растворителем (например 2-пропанолом или диэтиловым эфиром) и сушат подходящим способом (например в вакууме при комнатной температуре).
Приведенные ниже примеры 1 и 2 относятся к стабильности солей М6О при комнатной температуре и к способам получения солей М6С соответственно. В табл. 1 приведены данные по стабильности протестированных солей М6С. и на фиг. 1 показана химическая структура М6С и идентифицированных продуктов разложения. Пример 3 относится к стабильности солей и М6С в форме свободного основания при 25°С/60%КН (КН - относительная влажность). 40°С/75%КН и при 60°С. В табл. 2-4 приведены данные. относящиеся к примеру 3.
Пример 1. Стабильность солей М6С при комнатной температуре через 6 лет
Аналитическое исследование методом ВЭЖХ (высокоэффективная жидкостная хроматография):
Образцы гидрохлорида М6О (М6О.НС1) (205-2056). сульфата М6О (М6О2.Н28О4) (205-2060) и бромисто-водородной соли М6О (М6О.НВт) (205-2059) хранили при комнатной температуре в течение почти 6 лет. а затем анализировали методом ВЭЖХ. Результаты показаны в табл. 1 вместе с результатами ВЭЖХ анализа образцов. полученных в аналогичных условиях несколькими месяцами раньше.
Результаты:
М6О.НС1 (205-2056): Содержание М6О снизилось до 69% (с приблизительно 82%). Содержание ΗΝ-67002 и ΗΝ-67003 (которые являются типичными продуктами окисления) увеличились до 1.3 и 2.1% соответственно. Содержание ΗΝ-33177. синтетической примеси М6О. осталось неизменным. Однако на хроматограмме имеется 17 пиков. которые не могут быть идентифицированы по времени задержки. В сумме эти примеси занимают 9.2% площади.
М6О2.Н28О4 (205-2060): Содержание М6О снизилось до 63% (с приблизительно 77%). Содержание ΗΝ-67002 и ΗΝ-67003 увеличилось до 1.1 и 1.8% соответственно. Содержание ΗΝ-33177 не изменилось. Однако на хроматограмме имеется 13 пиков. которые не могут быть идентифицированы по времени задержки. В сумме эти примеси занимают 10.7% площади с доминирующим пиком при 23.5 мин (6.55% площади).
М6О.НВт (205-2059): Содержание М6О совсем не снизилось. а содержание ΗΝ-67002 (0.5%) и ΗΝ67003 (0.2%) значительно ниже. чем в образцах. рассмотренных выше. На хроматограмме имеется только 4 дополнительных пика. Ни один из этих пиков не занимает больше 0.4% площади. Эти результаты лучше. чем результаты. полученные для двух других протестированных солей.
Выводы:
Бромисто-водородная соль М6О подвергается очень ограниченному разложению и не меняет цвет после хранения в течение шести лет при комнатной температуре по сравнению со свободным основанием и другими протестированными солями. Таким образом. бромисто-водородная соль М6О имеет повышенную стабильность при комнатной температуре по сравнению с гидрохлоридом М6О и сульфатом М6О.
Пример 2. Получение бромисто-водородной соли М6О и сульфата М6О
Получение О 3169 (М6О.НВт. 304-4428):
4.99 г М6О.2Н2О растворяли в 11 мл метанола и охлаждали до -15°С. 1.16 мл НВг (48% в воде) разбавляли 0.85 мл метанола и охлаждали до -15°С и медленно добавляли к раствору М6О. Получали прозрачный. очень вязкий. бледно-желтый раствор. Этот раствор перемешивали в течение 5 мин. после чего добавляли 100 мл 2-пропанола (-15°С). Продукт сразу выпадал в осадок. Суспензию перемешивали в течение 3.5 ч при -20°С. кристаллы отфильтровывали. промывали 37.5 мл холодного 2-пропанола (-20°С) и сушили при комнатной температуре в высоком вакууме. Выход составил 5.61 г.
Получение О 3195 (М6О2.Н28О4. 304-4429):
5.02 г М6О.2Н2О растворяли в 11 мл метанола и охлаждали до -15°С. 0.35 мл Н28О4 (96%) разбавляли 0.85 мл метанола. охлаждали до -15°С и медленно добавляли к раствору М6О. Получали прозрачный. очень вязкий. бледно-желтый раствор. Этот раствор перемешивали в течение 5 мин. после чего добавляли 100 мл 2-пропанола (-15°С). Продукт сразу выпадал в осадок. Суспензию перемешивали в течение 3.5 ч при -20°С. кристаллы отфильтровывали. промывали 37.5 мл холодного 2-пропанола (-20°С) и сушили при комнатной температуре в высоком вакууме. Выход составил 5.36 г.
Пример 3. Стабильность солей М6О после 1 месяца при 60°С и 3 месяцев при 25°С/относительной влажности 60% и 40°С/относительной влажности 75%
Приведенные ниже аналитические данные свидетельствуют о том. что стабильность бромистоводородной соли выше. чем у всех других оцениваемых солей. и к тому же эта соль более стабильна. чем морфин-6-глюкуронид в форме свободного основания. Данные демонстрируют. что бромистоводородная соль стабильна при хранении при 25°С/60%КН и 40°С/75%КН в течение 3 месяцев и при 60°С в течение 1 месяца. Свободное основание кажется относительно стабильным в условиях хранения 25°С/60%КН через три месяца. но проявляет признаки разложения при 40°С/75%КН через 3 месяца и при 60°С через 1 месяц.
- 2 008212
Все другие соли проявляют какую-либо форму разложения при 25°С/60%КН и при повышенных температуре и влажности.
Соль сульфат морфин-6-глюкуронида наименее стабильна при 25°С/60%РН, тогда как гидрохлорид морфин-6-глюкуронида наименее стабилен при 40°С/75%КН, когда он показывает самый большой уровень разложения из всех солей.
Введение
Различные соли и морфин-6-глюкуронид в форме свободного основания хранили при 25°С/60%КН и 40°С/75%КН в течение 3 месяцев и при 60°С в течение 1 месяца.
Аналитическое тестирование включало:
• визуальную оценку внешнего вида • определение содержания воды (мас.%) анализом Карла Фишера • количественный анализ (мас.%) и определение родственных веществ • определение цвета раствора УФ-спектрофотометрией (спектрофотометрический анализ в ультрафиолетовой области спектра).
Результаты, полученные для каждого теста, были использованы для оценки стабильности различных солей и свободного основания.
Методики экспериментов
Материалы
Определение характеристик тестируемых образцов, описание образцов
Шесть различных солей морфин-6-глюкуронида были получены из морфин-6-глюкуронида в форме свободного основания: бромисто-водородная соль (НВг), сульфат (Н2§04), фосфат (Н3РО4), гидрохлорид (НС1), фумарат и малеат.
НВг соль была получена способом, описанным в примере 2. Единственное отличие заключалось в том, что после фильтрации 2-пропанольной суспензии твердое вещество затем промывали три раза диэтиловым эфиром, после чего сушили в вакууме при комнатной температуре. Эту дополнительную стадию использовали для удаления из соли максимально возможного количества 2-пропанола.
Другие неорганические соли (сульфат, фосфат, гидрохлорид) были получены аналогичным способом, т.е. путем добавления соответствующей кислоты к охлажденной перемешиваемой суспензии морфин-6-глюкуронида в форме свободного основания в метаноле, растирания полученного раствора с охлажденным 2-пропанолом до образования суспензии и последующего непрерывного перемешивания при низкой температуре. После фильтрации твердое вещество промывали диэтиловым эфиром, а затем сушили при комнатной температуре при пониженном давлении.
Малеат и фумарат были получены путем добавления соответствующей кислоты при перемешивании при комнатной температуре к водному раствору морфин-6-глюкуронида в форме свободного основания до полного растворения всего вещества. Затем этот раствор сушили сублимацией с получением целевого твердого вещества.
Для получения каждой соли использовали одну и ту же партию морфин-6-глюкуронида в форме свободного основания. Эта партия была синтезирована и проверена для подтверждения идентичности, химической и микробиологической чистоты.
Все полученные соли были протестированы для подтверждения внешнего вида, количественного анализа образцов (мас.%) методом ВЭЖХ, подтверждения наличия корректного противоиона, содержания воды (мас.%) анализом Карла Фишера, анализа остаточного растворителя газовой хроматографией (ГХ) и определения цвета раствора путем измерения УФ поглощения при 420 нм, 5% раствора по массе.
- 3 008212
Описание солей морфин-6-глюкуронида:
| Описание | Молекулярная масса | Номер партии |
| Бромистоводородная соль М6О МбС.НВг | 542,37 | 4ССА24В |
| Соль сульфат М6С (М6С)2.Н28О4 | 1021,00 | 4ССА25В |
| Соль фосфат М66 М6О.Н3РО4 | 559,46 | 4ССА26В |
| Соль фумарат М6С (М6О)2 фумарат | 1039,00 | ММ13А |
| Соль малеат М6С (М66)2 малеат | 1039,00 | ММ14А |
| Соль гидрохлорид Μ6Θ М6С.НС1 | 497,92 | ММ10С |
Описание эталонных веществ, использованных в тестировании солей:
| Эталонное вещество | Описание | Номер партии |
| ΗΝ-33169 | М6С | 401-2055 |
| ΗΝ-33177 | Синтетическая примесь | 401-2052 |
| ΗΝ-75083 | Продукт разложения | 401-2054 |
| ΗΝ-75076 | Продукт разложения | 401-2044 |
| ΗΝ-67003 | Продукт разложения | 401-2058 |
| Сульфата морфина пентагидрат | Продукт разложения | 40ΙΚ1192 |
Каждое тестируемое вещество до направления на проверку стабильности хранили при температуре 2-8°С. Каждое вещество подразделяли на аликвоты по 900 мг, переносили в коричневые непрозрачные пластиковые флаконы из ПЭВП (полиэтилен высокой плотности) и перед герметизацией продували аргоном. Подготавливали достаточное количество образцов для каждой временной точки, а также запасные образцы для каждых из условий хранения. Образцы помещали в соответствующие инкубаторы, предварительно настроенные на условия хранения 25°С/60%КН, 40°С/75%КН и 60°С.
Эталонные вещества хранили в надежно защищенных условиях при -20°С или ниже до тех пор, пока они не требовались для тестирования.
Методы
Образцы хранили для анализа согласно следующей таблице:
| Условия хранения | Исходные | 1 месяц | 3 месяца |
| 25°С/60%КН | X | X | |
| 40°С/75%КН | X | X | X |
| 60°С | X | - |
X = внешний вид, содержание воды по результатам анализа Карла Фишера, количественный анализ и родственные вещества и цвет по результатам УФ/видимой спектрофотометрии (спектрофотометрия в ультрафиолетовой и видимой области спектра).
Методики тестирования Тест на идентичность, содержание и примеси
Тестирование проводили в двух повторах (2 х 25 мг) ВЭЖХ анализом, показывающим стабильность. Результаты анализа представлены для самого М6О, для безводного М6О, для вещества без растворителя и для безводного вещества без растворителя, скорректированные для солевой формы с использованием релевантного коэффициента пересчета.
-4008212
Содержание воды по результатам анализа Карла Фишера
Содержание воды определяли в двух повторах в аликвоте уравновешенного вещества (приблизительно 100 мг) с использованием титратора Τηίππο 720 КГБ.
Цветность по данным спектрофотометрии в видимой области спектра
Готовили раствор тестируемого вещества в воде с концентрацией 5% мас./об. и измеряли поглощение при 420 нм в кварцевой кювете 1 см с использованием видимого/УФ спектрофотометра Ишсат ИУ4.
Результаты
Результаты показаны в табл. 2-4.
Обсуждение
После хранения в течение 3 месяцев при 25°С/60%КН бромисто-водородная соль, гидрохлорид, фосфат и свободное основание остались в виде белых кристаллических твердых веществ, а другие соли показали различные степени цветности. Однако после хранения при 40°С/75%КН в течение того же периода времени все соли (за исключением бромисто-водородной) и свободное основание по внешнему виду имели признаки пожелтения. Изменение внешнего вида отражено результатами по цвету раствора, который усиливается по мере того, как желтый цвет твердого вещества становится более интенсивным.
Общая тенденция по влагосодержанию такова: чем выше влажность при хранении, тем больше влагосодержание в образцах. Однако исключением является свободное основание, в котором влагосодержание является достаточно постоянным независимо от условий хранения. Из солей самое большое изменение влагосодержания происходит у фосфата (увеличение примерно на 8% при 40°С/75%КН по сравнению с исходным).
Аналитические данные за 3 месяца указывают на некоторые интересные тенденции. Самыми стабильными веществами (на основе значений мас.%, полученных в результате количественного анализа) являются бромисто-водородная соль, свободное основание и фосфат. Следует отметить, что причиной того, что значения, полученные в результате количественного анализа фосфата, высоки на протяжении всего исследования (около 110% ± 5%), является то, что имелись некоторые проблемы при получении этой соли. Эти проблемы привели к тому, что вещество представляло собой смесь фосфат/свободное основание в соотношении приблизительно 10,8:1. Содержание малеата и фумарата снижается примерно на 10% после 3 месяцев при 40°С/75%КН по сравнению с исходными значениями. Интересно, что содержание гидрохлорида незначительно снижается после 3 месяцев хранения при 25°С/60%КН (около 6% по сравнению с исходным), однако резко снижается после 3 месяцев хранения при 40°С/75%КН (снижается приблизительно на 34% по сравнению с исходным). Фактически, это снижение больше, чем снижение, наблюдаемое для сульфата, который, как считалось только на основании данных после хранения в течение 1 месяца, является самой нестабильной солью. Низкое значение содержания, наблюдаемое после 3 месяцев хранения при 40°С/75%КН, может быть связано с разрушением кристаллической формы при высокой влажности и, в результате, с высокой степенью разложения. Это разложение отражено количеством продуктов разложения, наблюдаемых в этом образце (всего около 54,5%).
Даже после 3 месяцев хранения при 40°С/75%КН увеличения количества продуктов разложения в бромисто-водородной соли по результатам ВЭЖХ практически нет. При тех же условиях имеет место увеличение приблизительно на 3% количества продуктов разложения свободного основания. Уровни разложения сходны для фумарата и малеата и несколько ниже для фосфата. Наименее стабильными солями являются сульфат и гидрохлорид, причем при 25°С/60%КН гидрохлорид более стабилен, чем сульфат, а при 40°С/75%КН наоборот.
Выводы
Полученные результаты показывают, что бромисто-водородная соль более стабильна, чем все другие соли и свободное основание. В целом, приведенные данные предполагают следующую последовательность по стабильности:
Бромисто-водородная соль >свободное основание >>фосфат/малеат/фумарат> сульфат/гидрохлорид
- 5 008212
Таблица 1. Данные по стабильности солей М6С, которые хранились при температуре окружающей среды по примеру 1
| Соль | Партия | Истекшее время (годы) | Содержание М6С, нескорр. | Содержание 'Μ6Θ, скорр. | ΗΝ67002 | ΗΝ75076 | Морфин | ΗΝ75083 | ΗΝ67003 | ΗΝ33177 | Неизвестные родственные вещества (суммарная площадь %) |
| Г идрохлорид | 2052042 | 0 | 82,2 | 88,7 | ... | η.ά. | η.ά. | <0,1 | ... | 0,3 | <0,1 |
| 2052056 | 6 | 69,3 | 74,8 | 1,3 | η.ά. | 0,2 | η.ά. | 2,1 | 0,2 | 9,2 | |
| Сульфат | 2052041 | 0 | 77,2 | 93,6 | ... | η.ά. | η.ά. | <0,1 | ... | 0.2 | 0,2 |
| 2052060 | 6 | 63,3 | 76,8 | 1,1 | η.ά. | 0,2 | η.ά. | 1,8 | 0,3 | 10,7 | |
| Бромистоводородная соль | 2052045 | 0 | 77,2 | 90,7 | ... | η.ά. | η.ά. | <0,1 | ... | 0,3 | <0,1 |
| 2052059 | 6 | 81,9 | 96,3 | 0,5 | η.ά. | η.ά. | η.ά. | 0,2 | 0,4 | 1,0 | |
| Свободное основание | Р12061 | 0 | Нет данных | 98,2 | η.ά. | η.ά. | η.ά. | η.ά. | η.ά. | 0,7 | < 0,1 |
| Р12061 | 5 | Нет данных | 81,2 | η.ά. | η.ά. | 0,3 | η.ά. | η.ά. | 0,8 | 11,8 |
η.ά. не обнаруживается не исследовали
М6С нескорр. содержание, вычисленное как М6С в форме свободного основания
М6С5 скорр. содержание, вычисленное как производное М6С = М6С нескорр. х 1 ί = молекулярная масса (производное М6С)/молеклярная масса (Μ6Θ)
Таблица 2. Внешний вид, влагосодержание и цветность по данным спектрофотометрии в видимой области
| спектра: Пример | 1 | |||||
| Описание | Лабораторный эталон | Временная точка | Условия хранения | Внешний вид | Влагосодержание (% масс.) | Цветность (абс. при 420 нм) |
| Сульфат морфин-6глюкуронида | 299615 | Исходная | 1 | Белый кристаллический порошок | 3,77 | 0,136 |
| 307571 | 1 месяц | 25°С/60%КН | Белый кристаллический порошок | 4,28 | 0,244 | |
| 318587 | 3 месяца | Бледно-желтый кристаллический порошок | 5,54 | 0,406 | ||
| 307578 | 1 месяц | 40°С/75%КН | Светло-желтый кристаллический порошок | 5,93 | 0,430 | |
| 318594 | 3 месяца | Светло-желтый кристаллический порошок | 8,31 | 1,056 | ||
| 307585 | 1 месяц | 60°С | Бледно-желтый кристаллический порошок | 4,68 | 1,714 | |
| Бромистоводородная соль морфин-6глюкуронида | 299616 | Исходная | Белый кристаллический порошок | 2,38 | 0,029 | |
| 307570 | 1 месяц | 25°С/60%КН | Белый кристаллический порошок | 2,56 | 0,073 | |
| 318588 | 3 месяца | Белый кристаллический порошок | 3,28 | 0,046 | ||
| 307577 | 1 месяц | 40°С/75%КН | Белый кристаллический порошок | 3,19 | 0,064 | |
| 318595 | 3 месяца | Белый кристаллический порошок | 4,24 | 0,066 | ||
| 307584 | 1 месяц | 60°С | Белый кристаллический порошок | 1,95 | 0,261 | |
| Гидрохлорид морфин-6глюкуронида | 299617 | Исходная | Белый кристаллический порошок | 4,31 | 0,059 | |
| 307565 | 1 месяц | 25°С/60%КН | Белый кристаллический порошок | 5,10 | 0,147 | |
| 318589 | 3 месяца | Белый кристаллический порошок | 6,06 | 0,253 | ||
| 307572 | 1 месяц | 40°С/75%НН | Светло-желтый кристаллический порошок | 6.24 | 0,444 | |
| 318596 | 3 месяца | Желтый кристаллический порошок | 9,02 | 2,107 | ||
| 307579 | 1 месяц | 60°С | Бледно-желтый кристаллический порошок | 4,44 | 1,183 |
-6008212
Таблица 2 (продолжение)
| Описание | Лабораторный эталон | Временная точка | Условия хранения | Внешний вид | Влагосодержание (% масс.) | Цветность (абс. при 420 нм) |
| Фумарат морфин-6глюкуронида | 299618 | Исходная | 1 | Белый кристаллический порошок | 6,80 | 0,016 |
| 307569 | 1 месяц | 25°С/60%РН | Белый кристаллический порошок | 7,26 | 0,034 | |
| 318590 | 3 месяца | Бледно-желтый кристаллический порошок | 8,00 | 0,141 | ||
| 307576 | 1 месяц | 40°С/75%ПН | Бледно-желтый кристаллический порошок | 7,94 | 0,264 | |
| 318597 | 3 месяца | Желтый кристаллический порошок | 10,89 | 1,008 | ||
| 307583 | 1 месяц | 60°С | Желтый кристаллический порошок | 5,98 | 0,794 | |
| Малеат морфин-6глюкуронида | 299619 | Исходная | Белый кристаллический порошок | 6,14 | 0,017 | |
| 307568 | 1 месяц | 25°С/60%КН | Белый кристаллический порошок | 7,53 | 0,084 | |
| 318591 | 3 месяца | Бледно-желтый кристаллический порошок | 7,14 | 0,209 | ||
| 307575 | 1 месяц | 40°С/75%КН | Бледно-желтый кристаллический порошок | 7,60 | 0,297 | |
| 318598 | 3 месяца | Желтый кристаллический порошок | 9,24 | 0,879 | ||
| 307582 | 1 месяц | 60°С | Желтый кристаллический порошок | 5,01 | 0,739 | |
| Описание | Лабораторный эталон | Временная точка | Условия хранения | Внешний вид | Влагосоде ржание (% масс.) | Цветность (абс. при 420 нм) |
| Фосфат морфин-6глюкуронида | 299620 | Исходная | 1 | Белый кристаллический порошок | 3,12 | 0,034 |
| 307567 | 1 месяц | 25°С/60%КН | Белый кристаллический порошок | 3,91 | 0,053 | |
| 318592 | 3 месяца | Белый кристаллический порошок | 5,06 | 0,098 | ||
| 307574 | 1 месяц | 40°С/75%КН | Светло-желтый кристаллический порошок | 9,28 | 0,308 | |
| 318599 | 3 месяца | Светло-желтый кристаллический порошок | 11,88 | 0,878 | ||
| 307581 | 1 месяц | 60°С | Бледно-желтый кристаллический порошок | 5,12 | 0,787 | |
| Морфин-6глюкуронид в форме свободного основания | 299622 | Исходная | Белый кристаллический порошок | 9,80 | 0,017 | |
| 307566 | 1 месяц | 25°С/60%КН | Белый кристаллический порошок | 9,00 | 0,040 | |
| 318593 | 3 месяца | Белый кристаллический порошок | 9,53 | 0,132 | ||
| 307573 | 1 месяц | 40°С/75%КН | Бледно-желтый кристаллический порошок | 9,68 | 0,182 | |
| 318600 | 3 месяца | Желтый кристаллический порошок | 9,85 | 0,680 | ||
| 307580 | 1 месяц | 60°С | Желтый кристаллический порошок | 8,21 | 0,541 |
Таблица 3. Количественный анализ: Пример 3
| Описание | Лабораторный эталон | Временная точка | Условия хранения | Содержание М6О (% масс) | ||
| Как основание | Безводное основание | Скорректированное для солевой Формы | ||||
| Сульфат морфин-6глюкуронида | 299615 | Исходная | 80,62 | 88,49 | 97,87 | |
| 307571 | 1 месяц | 25°С/60%КН | 73,58 | 81,82 | 90,51 | |
| 318587 | 3 месяца | 69,08 | 77,05 | 85,24 | ||
| 307578 | 1 месяц | 40°С/75%КН | 65,04 | 73,67 | 81,50 | |
| 318594 | 3 месяца | 59,39 | 68,38 | 75,64 | ||
| 307585 | 1 месяц | 60°С | 57,15 | 63,84 | 70,62 | |
| Бромистоводородная соль морфин-6глюкуронида | 299616 | Исходная | 82,26 | 83,63 | 98,29 | |
| 307570 | 1 месяц | 25°С/60%КН | 83,02 | 85,18 | 100,11 | |
| 318588 | 3 месяца | 84,30 | 86,19 | 101,30 | ||
| 307577 | 1 месяц | 40°С/75%КН | 82,40 | 85,09 | 100,01 | |
| 318595 | 3 месяца | 83,14 | 85,85 | 100,90 | ||
| 307584 | 1 месяц | 60°С | 82,82 | 84,44 | 99,25 | |
| Г идрохлорид морфин-6глюкуронида | 299617 | Исходная | 81,63 | 93,28 | 100,65 | |
| 307565 | 1 месяц | 25°С/60%РН | 79,21 | 92,03 | 99,30 | |
| 318588 | 3 месяца | 75,48 | 87,71 | 94,64 | ||
| 307572 | 1 месяц | 40°С/75%КН | 69,13 | 81,39 | 87,81 | |
| 318595 | 3 месяца | 51,00 | 61,41 | 66,26 | ||
| 307579 | 1 месяц | 60°С | 65,73 | 75,78 | 81,76 |
Таблица 3 (продолжение)
| Описание | Лабораторный эталон | Временная точка | Условия хранения | Содержание М6С (% масс.) | ||
| Как основание | Безводное основание | Скорректированное для солевой Формы | ||||
| Фумарат морфин-6глюкуронида | 299618 | Исходная | 84,11 | 89,44 | 100,71 | |
| 307569 | 1 месяц | 25°С/60%КН | 81,96 | 88,23 | 99,32 | |
| 318590 | 3 месяца | 81,20 | 87,15 | 98,11 | ||
| 307576 | 1 месяц | 40°С/75%КН | 77,62 | 84,17 | 94,76 | |
| 318597 | 3 месяца | 71,64 | 79,38 | 89,37 | ||
| 307583 | 1 месяц | 60°С | 77,33 | 82,11 | 92,44 | |
| Малеат морфин-6глюкуронида | 299619 | Исходная | 83,61 | 88,28 | 99,40 | |
| 307568 | 1 месяц | 25°С/60%КН | 80,27 | 86,66 | 97,56 | |
| 318591 | 3 месяца | 80,04 | 85,11 | 95,81 | ||
| 307575 | 1 месяц | 40°С/75%КН | 77,07 | 83,28 | 93,75 | |
| 318698 | 3 месяца | 72,37 | 78,73 | 88,63 | ||
| 307582 | 1 месяц | 60°С | 76,46 | 80,36 | 90,47 | |
| Описание | Лабораторный эталон | Временная точка | Условия хранения | Содержание М6С 9% масс.О | ||
| Как основание | Безводное основание | Скорректированное для солевой Фоомы | ||||
| Фосфат морфин-6глюкуронида | 299620 | Исходная | 83,90 | 89,21 | 108,12 | |
| 307567 | 1 месяц | 25°С/60%КН | 84,57 | 91,37 | 110,76 | |
| 318592 | 3 месяца | 84,25 | 91,16 | 110,50 | ||
| 307574 | 1 месяц | 40°С/75%НН | 80,20 | 92,00 | 111,52 | |
| 318599 | 3 месяца | 79,02 | 92,40 | 112,01 | ||
| 307581 | 1 месяц | 60°С | 80,69 | 88,33 | 107,08 | |
| Морфин-6глюкуронид в форме свободного основания | 299622 | Исходная | 91,07 | 99,79 | 99,79 | |
| 307566 | 1 месяц | 25°С/60%КН | 90,77 | 99,61 | 99,61 | |
| 318593 | 3 месяца | 91,84 | 100,27 | 100,27 | ||
| 307573 | 1 месяц | 40°С/75%КН | 89,94 | 99,45 | 99,45 | |
| 318600 | 3 месяца | 88,67 | 97,15 | 97,15 | ||
| 307580 | 1 месяц | 60°С | 89,31 | 96,18 | 96,18 |
Таблица 4. Родственные вещества: Пример 3
| Описание | Лабораторный эталон | Временная точка | Условия хранения 1 | Известные родственные вещества (%) | Всего известных (%) | Всего неизвестных (%) | Всего родственных (%) | ||||
| ΗΝ- 75076 | Морфин | ΗΝ67003 | ΗΝ33177 | ΗΝ75083 | |||||||
| Сульфат морфин-6глюкуронида | 299615 | Исходная | 0,1 | η.ά. | 0,15 | 0,69 | 0,23 | 1,08 | 0,64 | 1,72 | |
| 307571 | 1 месяц | 25°С/60%КН | η.ά. | η.ά. | 0,69 | 0,63 | 0,27 | 1,59 | 2,70 | 4,29 | |
| 318587 | 3 месяца | η.ά. | 0,17 | 1,36 | 0,52 | 0,53 | 2,58 | 6,58 | 9,16 | ||
| 307578 | 1 месяц | 40°С/75%КН | 0,06 | 0,21 | 1,58 | 0,50 | 0,74 | 3,09 | 6,69 | 9,78 | |
| 318594 | 3 месяца | 0,04 | 0,37 | 1,72 | 0,23 | 0,58 | 2,75 | 15,23 | 17,98 | ||
| 307585 | 1 месяц | 60°С | 0,26 | 0,72 | 2,73 | 0,23 | 0,61 | 4,55 | 13,70 | 18,25 | |
| Бромистоводородная соль морфин-6глюкуронида | 299616 | Исходная | η.ά. | η.ά. | 0,04 | 0,72 | 0,10 | 0,86 | 0,08 | 0,94 | |
| 307570 | 1 месяц | 25°С/60%КН | η.ά. | η.ά. | η.ά. | 0,74 | 0,03 | 0,77 | 0,07 | 0,84 | |
| 318588 | 3 месяца | η.ά. | η.ά. | η.ά. | 0,77 | 0,04 | 0,81 | 0,12 | 0,93 | ||
| 307577 | 1 месяц | 40°С/75%КН | 0,1 | η.ά. | η.ά. | 0,74 | 0,05 | 0,80 | 0,00 | 0,80 | |
| 318595 | 3 месяца | 0,02 | η.ά. | η.ά. | 0,70 | η.ά. | 0,72 | 0,00 | 0,72 | ||
| 307584 | 1 месяц | 60°С | 0,04 | η.ά. | 0,10 | 0,66 | 0,02 | 0,82 | 0,38 | 1,20 | |
| Г идрохлорид морфин-6глюкуронида | 299617 | Исходная | 0,01 | η.ά. | 0,07 | 0,63 | 0,06 | 0,77 | 0,47 | 1,24 | |
| 307565 | 1 месяц | 25°С/60%ЯН | 0,04 | η.ά. | 0,38 | 0,63 | 0,03 | 1,08 | 1,33 | 2,41 | |
| 318589 | 3 месяца | η.ά. | 0,21 | 1.31 | 0,50 | 0,03 | 2,05 | 7,47 | 9,52 | ||
| 307572 | 1 месяц | 40°С/75%КН | 0,34 | 0,08 | 3,01 | 0,41 | 0,07 | 3,91 | 11,25 | 15,16 | |
| 318595 | 3 месяца | 1,67 | 1,55 | 3,71 | 0,07 | 0,01 | 7,01 | 51,57 | 58,58 | ||
| 307579 | 1 месяц | 60°С | 0,55 | 0,46 | 3,55 | 0,12 | 0,03 | 4,71 | 16,23 | 20,94 |
-8008212
Таблица 4 (продолжение)
| Описание | Лабораторный эталон | Временная точка | Условия хранения 1 | Известные родственные вещества (%) | Всего известных (%) | Всего неизвестных (%) | Сумма родственных (%) | ||||
| ΗΝ75076 | Морфин | ΗΝ67003 | ΗΝ33177 | ΗΝ75083 | |||||||
| Фумарат морфин-6глюкуронида | 299618 | Исходная | η.ά. | η.ά. | 0,04 | 0,77 | 0,05 | 0,86 | 0,09 | 0,95 | |
| 307569 | 1 месяц | 25°С/60%КН | η.ά. | η.ά. | η.ά. | 0,80 | 0,03 | 0,83 | 0,08 | 0,91 | |
| 318590 | 3 месяца | η.ά. | 0,07 | 0,26 | 0,75 | 0,10 | 1,18 | 0,72 | 1,90 | ||
| 307576 | 1 месяц | 40°С/75%КН | 0,03 | 0,10 | 0,58 | 0,70 | 0,02 | 1.43 | 1,17 | 2,60 | |
| 318597 | 3 месяца | 0,40 | 0,45 | 1,56 | 0,57 | η.ά. | 2,98 | 6,09 | 9,07 | ||
| 307583 | 1 месяц | 60°С | 0,06 | 0,24 | 0,97 | 0,62 | 0,02 | 1,91 | 1,94 | 3,85 | |
| Малеат морфин-6глюкуронида | 299619 | Исходная | η.6. | η.ά. | 0,04 | 0,76 | 0,05 | 0,85 | 0,00 | 0,85 | |
| 307568 | 1 месяц | 25°С/60%РН | η.ά. | η.ά. | 0,17 | 0,76 | 0,05 | 0,98 | 0,41 | 1,39 | |
| 318591 | 3 месяца | η.ά. | 0,04 | 0,58 | 0,52 | 0,06 | 1,20 | 2,35 | 3,55 | ||
| 307575 | 1 месяц | 40°С/75%КН | 0,03 | 0,12 | 0,94 | 0,65 | 0,03 | 1,77 | 3,03 | 4,80 | |
| 318598 | 3 месяца | 0,40 | 0,43 | 1,68 | 0,50 | η.ά. | 3,01 | 6,93 | 9,94 | ||
| 307582 | 1 месяц | 60°С | 0,14 | 0,32 | 1,20 | 0,50 | 0,02 | 2,18 | 3,91 | 6,09 | |
| Описание | Лабораторный эталон | Временная точка | Условия хранения 1 | Известные родственные вещества (%) | Всего известных (%) | Всего неизвестных (%) | Всего родственных (%) | ||||
| ΗΝ75076 | Морфин | ΗΝ67003 | ΗΝ33177 | ΗΝ75083 | |||||||
| Фосфат морфин-6глюкуронида | 299620 | Исходная | η.ά. | η.ά. | 0,04 | 0,75 | 0,07 | 0,86 | 0,00 | 0,86 | |
| 307567 | 1 месяц | 25°С/60%КН | η.ά. | η.ά. | 0,04 | 0,78 | 0,03 | 0,85 | 0,56 | 1,41 | |
| 318592 | 3 месяца | 0,03 | 0,07 | 0,16 | 0,78 | 0,19 | 1,23 | 1,08 | 2,31 | ||
| 307574 | 1 месяц | 40°С/75%КН | η.ά. | η.ά. | 0,53 | 0,70 | 0,14 | 1.37 | 2,07 | 3,44 | |
| 318599 | 3 месяца | 0,12 | 0,32 | 0,75 | 0,59 | 0,06 | 1,84 | 4,15 | 5,99 | ||
| 307582 | 1 месяц | 60°С | 0,03 | 0,18 | 0,90 | 0,70 | 0,27 | 2,08 | 3,35 | 5,43 | |
| Морфин-6глюкуронид в форме свободного основания | 299622 | Исходная | η.ά. | η.ά. | 0,05 | 0,87 | 0,06 | 0,98 | 0,00 | 0,98 | |
| 307566 | 1 месяц | 25°С/60%КН | η.ά. | η.ά. | η.ά. | 0,88 | 0,05 | 0,93 | 0,07 | 1,00 | |
| 318593 | 3 месяца | η.ά. | η.ά. | 0,04 | 0,86 | η.ά. | 0,90 | 0,52 | 1,42 | ||
| 307573 | 1 месяц | 40°С/75%КН | η.ά. | η.ά. | 0,05 | 0,85 | 0,03 | 0,93 | 0,34 | 1.27 | |
| 318600 | 3 месяца | 0,01 | 0,07 | 0,23 | 0,95 | η.ά. | 1,26 | 3,08 | 4,34 | ||
| 307580 | 1 месяц | 60°С | η.ά. | η.ά. | 0,19 | 0,83 | 0,02 | 1,04 | 1.27 | 2,31 |
ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
Claims (14)
- (1) приведение в контакт раствора бромистого водорода с раствором М6С в метаноле;1. Бромисто-водородная соль морфин-б-З-О-глюкуронида (МбО.НВг).
- (2) приведение в контакт раствора, полученного на стадии (1), с органическим растворителем до осаждения МбО.НВг и (3) выделение МбО.НВг, осажденного на стадии (2).2. Фармацевтическая композиция, содержащая эффективное аналгезирующее количество МбО.НВг вместе с фармацевтически приемлемым носителем, эксципиентом или разбавителем.
- 3. Фармацевтическая композиция, содержащая МбО.НВг в количестве, эффективном для лечения нарушения дыхания у субъекта с прогрессирующим раком, вместе с фармацевтически приемлемым носителем, эксципиентом или разбавителем.
- 4. Применение МбО.НВг в качестве лекарственного средства.
- 5. Применение МбО.НВг в изготовлении лекарственного средства для лечения боли.
- 6. Применение по и.5 для лечения боли от умеренной до тяжелой при острых или хронических заболеваниях.
- 7. Применение МбО.НВг в изготовлении лекарственного средства для нарушения дыхания у субъекта с прогрессирующим раком.
- 8. Способ лечения боли, включающий введение субъекту эффективного аналгезирующего количества МбО.НВг.
- 9. Способ лечения нарушения дыхания у субъекта с прогрессирующим раком, включающий введение этому субъекту МбО.НВг в количестве, эффективном для ослабления нарушения дыхания.
- 10. Способ получения МбО.НВг, включающий:
- 11. Способ по и. 10, при котором растворы и растворитель имеют температуру -15°С или ниже.-9008212
- 12. Способ по п. 10 или 11, дополнительно включающий промывку осажденного МбО.НВг для минимизации количества присутствующего органического растворителя.
- 13. Способ по п. 12, при котором осажденный МбО.НВг промывают диэтиловым эфиром.
- 14. Способ по любому из пп. 10-13, при котором органический растворитель на стадии (2) представляет собой 2-пропанол.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GBGB0218811.8A GB0218811D0 (en) | 2002-08-14 | 2002-08-14 | Salts of morphine-6-glucuronide |
| PCT/GB2003/003562 WO2004016633A1 (en) | 2002-08-14 | 2003-08-14 | Salt of morphine-6-glucuronide |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| EA200500175A1 EA200500175A1 (ru) | 2005-08-25 |
| EA008212B1 true EA008212B1 (ru) | 2007-04-27 |
Family
ID=9942230
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| EA200500175A EA008212B1 (ru) | 2002-08-14 | 2003-08-14 | Соль морфин-6-глюкуронида |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20060166900A1 (ru) |
| EP (1) | EP1537132B1 (ru) |
| JP (1) | JP4727990B2 (ru) |
| KR (1) | KR101077501B1 (ru) |
| AT (1) | ATE315041T1 (ru) |
| AU (1) | AU2003255790B2 (ru) |
| CA (1) | CA2494812C (ru) |
| DE (1) | DE60303149T2 (ru) |
| DK (1) | DK1537132T3 (ru) |
| EA (1) | EA008212B1 (ru) |
| ES (1) | ES2256790T3 (ru) |
| GB (1) | GB0218811D0 (ru) |
| IL (1) | IL166596A0 (ru) |
| NO (1) | NO20051261L (ru) |
| PL (1) | PL211031B1 (ru) |
| WO (1) | WO2004016633A1 (ru) |
| ZA (1) | ZA200501053B (ru) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP1896002A4 (en) | 2005-06-27 | 2009-11-25 | Biovail Lab Int Srl | BUPROPIONAL SALT FORMULATIONS WITH MODIFIED RELEASE |
| FR2939437B1 (fr) * | 2008-12-10 | 2010-12-17 | Sanofi Aventis | Derives de morphine-6-glucuronide, leur preparation et leur application en therapeutique |
| FR2939796B1 (fr) * | 2008-12-11 | 2010-12-17 | Sanofi Aventis | Derives bicycliques de morphine-6-glucuronide, leur preparation et leur application en therapeutique |
| CN107028968B (zh) * | 2016-02-03 | 2020-12-04 | 江苏恒瑞医药股份有限公司 | 一种含有葡萄糖醛酸吗啡或其可药用盐的药物组合物 |
| CA3041309A1 (en) | 2016-10-21 | 2018-04-26 | Somniferum Labs LLC | Compositions, methods and kits for the safe inhaled delivery of targeted opioids for the treatment of pain and addiction |
| CN110054656B (zh) * | 2019-05-28 | 2021-02-02 | 宜昌人福药业有限责任公司 | 一种10-羰基/羟基吗啡-6-葡萄糖苷酸的合成方法 |
| CN113831373B (zh) * | 2020-06-23 | 2023-05-16 | 宜昌人福药业有限责任公司 | 一种吗啡-6-葡萄糖苷酸脱水物杂质的合成方法 |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1995020966A1 (de) * | 1994-02-07 | 1995-08-10 | Lts Lohmann Therapie-Systeme Gmbh | Pharmazeutische zusammensetzung zur systemischen transdermalen verabreichung mit dem wirkstoff morphin-6-glucuronid |
| EP0816375A1 (en) * | 1995-11-29 | 1998-01-07 | Rolabo Sl | Glycoconjugates of opiated substances |
| WO1999015528A1 (de) * | 1997-09-25 | 1999-04-01 | Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag | Säureadditionssalze von morphin-alkaloiden und deren verwendung |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4908389A (en) * | 1986-08-27 | 1990-03-13 | Warner-Lambert Company | Penetration enhancement system |
| FR2680786B1 (fr) * | 1991-09-04 | 1995-03-10 | Irepa | Procede de synthese de glucuronides d'epoxy-4,5 morphinanes. |
| US5460826A (en) * | 1994-06-27 | 1995-10-24 | Alza Corporation | Morphine therapy |
| US6740641B2 (en) * | 2001-07-27 | 2004-05-25 | Euro-Celtique, S.A. | Sugar derivatives of hydromorphone, dihydromorphine and dihydromorphine, compositions thereof and uses for treating or preventing pain |
-
2002
- 2002-08-14 GB GBGB0218811.8A patent/GB0218811D0/en not_active Ceased
-
2003
- 2003-08-14 KR KR1020057002442A patent/KR101077501B1/ko active IP Right Grant
- 2003-08-14 US US10/524,149 patent/US20060166900A1/en not_active Abandoned
- 2003-08-14 DK DK03787894T patent/DK1537132T3/da active
- 2003-08-14 PL PL373553A patent/PL211031B1/pl unknown
- 2003-08-14 AT AT03787894T patent/ATE315041T1/de active
- 2003-08-14 JP JP2004528672A patent/JP4727990B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2003-08-14 ES ES03787894T patent/ES2256790T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2003-08-14 DE DE60303149T patent/DE60303149T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2003-08-14 EA EA200500175A patent/EA008212B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2003-08-14 WO PCT/GB2003/003562 patent/WO2004016633A1/en active IP Right Grant
- 2003-08-14 EP EP03787894A patent/EP1537132B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2003-08-14 CA CA2494812A patent/CA2494812C/en not_active Expired - Fee Related
- 2003-08-14 AU AU2003255790A patent/AU2003255790B2/en not_active Ceased
-
2005
- 2005-01-31 IL IL16659605A patent/IL166596A0/xx not_active IP Right Cessation
- 2005-02-04 ZA ZA2005/01053A patent/ZA200501053B/en unknown
- 2005-03-11 NO NO20051261A patent/NO20051261L/no unknown
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1995020966A1 (de) * | 1994-02-07 | 1995-08-10 | Lts Lohmann Therapie-Systeme Gmbh | Pharmazeutische zusammensetzung zur systemischen transdermalen verabreichung mit dem wirkstoff morphin-6-glucuronid |
| EP0816375A1 (en) * | 1995-11-29 | 1998-01-07 | Rolabo Sl | Glycoconjugates of opiated substances |
| WO1999015528A1 (de) * | 1997-09-25 | 1999-04-01 | Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag | Säureadditionssalze von morphin-alkaloiden und deren verwendung |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| KR20050055710A (ko) | 2005-06-13 |
| KR101077501B1 (ko) | 2011-10-28 |
| CA2494812A1 (en) | 2004-02-26 |
| GB0218811D0 (en) | 2002-09-18 |
| DK1537132T3 (da) | 2006-05-08 |
| ZA200501053B (en) | 2005-10-26 |
| NO20051261L (no) | 2005-03-11 |
| DE60303149D1 (de) | 2006-03-30 |
| ATE315041T1 (de) | 2006-02-15 |
| AU2003255790A1 (en) | 2004-03-03 |
| PL373553A1 (en) | 2005-09-05 |
| EP1537132A1 (en) | 2005-06-08 |
| EA200500175A1 (ru) | 2005-08-25 |
| JP2006500360A (ja) | 2006-01-05 |
| WO2004016633A1 (en) | 2004-02-26 |
| EP1537132B1 (en) | 2006-01-04 |
| PL211031B1 (pl) | 2012-04-30 |
| IL166596A0 (en) | 2006-01-15 |
| JP4727990B2 (ja) | 2011-07-20 |
| CA2494812C (en) | 2011-03-08 |
| DE60303149T2 (de) | 2006-09-28 |
| US20060166900A1 (en) | 2006-07-27 |
| AU2003255790B2 (en) | 2010-05-27 |
| ES2256790T3 (es) | 2006-07-16 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0193926B3 (en) | Phenyl carbamates | |
| BR112020003865A2 (pt) | composições farmacêuticas compreendendo sepiapterina e seus usos | |
| NO156484B (no) | Kaffepakning | |
| IL307571A (en) | Multi-mode convertible vehicle | |
| UA127034C2 (uk) | Композиція мануронової дикарбонової кислоти | |
| Rodriguez-Caabeiro et al. | Experimental chemotherapy and toxicity in mice of three mebendazole polymorphic forms | |
| EA008212B1 (ru) | Соль морфин-6-глюкуронида | |
| CN109689057A (zh) | 用于治疗代谢失调的组合物和方法 | |
| EP1003557B1 (en) | New salts with beneficial organoleptic properties | |
| KR20150127483A (ko) | 몬테루카스트 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 안정성이 개선된 액상 제제 및 이의 제조방법 | |
| Abdel-Monem et al. | Polyamine Metabolism I: Synthesislof Dansyl Derivatives of N-(Monoaminoalkyl)-and N-(Polyaminoalkyl) acetamides and Elucidation in Urine of a Cancer Patient | |
| IL307580A (en) | Computer vision-based surgical workflow recognition system using natural language processing techniques | |
| WO2002076473A1 (fr) | Derive de quercetine et son utilisation medicinale | |
| Ali | Benzocaine | |
| JP3035846B2 (ja) | プロポリス由来のベンゾピラン誘導体の生理活性 | |
| CN111096948A (zh) | 一种拉科酰胺口服液及其制备方法 | |
| US8557784B2 (en) | Glycyrrhizinates of morphinan derivatives | |
| EP0662828A1 (en) | Trimethoprim oral liquid | |
| CN116966187A (zh) | 地昔帕明前药的新用途 | |
| RU2173996C2 (ru) | Фармацевтическая композиция, содержащая гидрохлорид тиагабина, и способ ее получения | |
| CN113262199A (zh) | 一种伊曲康唑口服液及其制备方法 | |
| EP3946601A1 (en) | Salt forms of s-(n, n-diethylcarbamoyl)glutathione | |
| CN112121007A (zh) | 一种酒石酸阿利美嗪的口服液制备方法 | |
| Mesiha et al. | Adsorption of Some 1. 4-Benzodiazepines on Insoluble Tablet Excipients and Charcoal | |
| JPH06100460A (ja) | 安定なベルゲニン含有内服液剤 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM |
|
| MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): RU |