EA007744B1

EA007744B1 - Способ получения производных 1,3-дигидро-2н-3-бензазепин-2-она

Info

Publication number: EA007744B1
Application number: EA200500237A
Authority: EA
Inventors: Жан-Мишель Лерести; Жан-Пьер Лекув; Даньель Бриго
Original assignee: Ле Лаборатуар Сервье
Priority date: 2004-04-13
Filing date: 2005-02-21
Publication date: 2006-12-29
Also published as: KR20060042120A; MXPA05003695A; DK1589014T3; EP1589014A1; JP2010043096A; RS50546B; NO329438B1; AR047686A1; ME01402B; HK1079776A1; WO2005111026A1; US7074920B2; ATE375339T1; MY141223A; NZ538327A; CN1332951C; AU2005200860A1; BRPI0500478B1; GEP20074137B; FR2868776B1

Abstract

Способ синтеза соединений формулы (I)в которой Rи R, которые могут быть одинаковыми или разными, каждый представляет собой линейную или разветвленную (С-С)алкоксигруппу или образуют, вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, 1,3-диоксановое, 1,3-диоксолановое или 1,3-диоксепановое кольцо. Применение при синтезе ивабрадина, его солей присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой и гидратов.

Description

Настоящее изобретение относится к способу синтеза соединений 1,3-дигидро-2Н-3-бензазепин-2она и к их применению при синтезе ивабрадина и его солей присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой.

В частности, настоящее изобретение относится к способу синтеза соединений формулы (I)

в которой К₁ и К₂, которые могут быть одинаковыми или разными, каждый представляет собой линейную или разветвленную (С₁-С₈)алкоксигруппу или образуют, вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, 1,3-диоксановое, 1,3-диоксолановое или 1,3-диоксепановое кольцо.

Соединения формулы (I), полученные в соответствии со способом по изобретению, пригодны для синтеза ивабрадина формулы (II)

или 3-{3-[{[(78)-3,4-диметоксибицикло[4,2,0]окта-1,3,5-триен-7-ил]метил}(метил)амино]пропил}-

7,8-диметокси-1,3,4,5-тетрагидро-2Н-3-бензазепин-2-она, его солей присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой и гидратов.

Ивабрадин и его соли присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой, и более предпочтительно его гидрохлорид, обладают ценными фармакологическими и терапевтическими свойствами, в особенности брадикардическими свойствами, что делает эти соединения пригодными для лечения или профилактики различных клинических состояний ишемии миокарда, таких как стенокардия, инфаркт миокарда и ассоциированные нарушения ритма, а также различных патологий, связанных с нарушениями ритма, в особенности суправентирулярных нарушений ритма.

Получение и терапевтическое применение ивабрадина и его солей присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой, и более предпочтительно его гидрохлорида, описано в заявке на европейский

Методы получения соединения формулы (III) описаны в публикации I. Мей. Скет. 1990, том 33.

(5), 1496-1504, а также в патентной заявке ЕР 0 204 349, путем алкилирования соединения формулы (IV)

с использованием 1-бром-3-хлорпропана в диметилсульфоксиде в присутствии трет-бутоксида калия. В патентной заявке ЕР 0 204 349 также описаны методики получения диэтилацеталя формулы (1а)

путем алкилирования соединения формулы (IV), с использованием диэтилацеталя 3-хлорпропиональдегида, в идентичных условиях (трет-бутоксид калия, диметилсульфоксид).

Применение сильного основания, такого как трет-бутоксид калия, соответствует обычным условиям, необходимым для депротонирования амидной функциональной группы.

Однако алкоголяты, и в особенности трет-бутоксид калия, обладают таким недостатком, как чрезвычайная гигроскопичность, что осложняет их хранение и значительно затрудняет их применение в промышленном масштабе.

Другим реагентом, который часто используется для депротонирования амидной функциональной группы, является гидрид натрия, который применяется в диметилформамиде.

Однако спаривание гидрида натрия и диметилформамида обладает значительным недостатком из-за их взрывоопасности при относительно низких температурах, поскольку они оба являются чрезвычайно гигроскопичными.

- 1 007744

Поэтому, учитывая промышленную ценность ивабрадина и его солей, является важным выявить эффективный способ, который обеспечивает получение 1,3-дигидро-2Н-3-бензазепин-2-онового соединения формулы (I) с хорошим выходом, при этом избегают использования гигроскопичных реагентов.

Сейчас заявителем было обнаружено, что реакцию алкилирования соединения формулы (IV) с бромированным соединением также можно осуществлять в присутствии гидроокиси натрия, гидроокиси калия, аммиака в водном растворе, карбоната или бикарбоната, в особенности карбоната или бикарбоната натрия, калия или цезия, что является более простым в осуществлении, особенно в промышленном масштабе.

Этот факт является неожиданным, поскольку он осуществляется вопреки тому, что обычно наблюдается в случае лактамов, для депротонирования которых обычно необходимо применение сильного ос-

в которой К₁ и К₂, которые могут быть одинаковыми или разными, каждый представляет собой линейную или разветвленную (С₁-С₈)алкоксигруппу или образуют, вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, 1,3-диоксановое, 1,3-диоксолановое или 1,3-диоксепановое кольцо, который характеризуется тем, что соединение формулы (IV)

в которой К₁ и К₂ имеют значения, указанные выше, и X представляет собой уходящую группу, в органическом или гидроорганическом растворителе, в присутствии основания, выбранного из гидроокиси натрия, гидроокиси калия, аммиака в водном растворе, карбонатов и бикарбонатов, получая, после выделения, соединение формулы (I).

Среди уходящих групп можно отметить, но не ограничиваясь только ими, атомы галогена, предпочтительно атом брома, и такие группы, как тозилат, мезилат и трифлат.

Под гидроорганическим растворителем подразумевают смесь воды и органического растворителя.

Среди органических растворителей, которые могут применяться в способе по изобретению, можно отметить, но не ограничиваясь только ими, Ν-метилпирролидон (ΝΜΡ), диметилформамид (ДМФА) и диметилсульфоксид (ДМСО).

Предпочтительным органическим растворителем в способе согласно настоящему изобретению является Ν-метилпирролидон.

Предпочтительным гидроорганическим растворителем в способе согласно настоящему изобретению является смесь воды и Ν-метилпирролидона.

Гидроокись натрия и гидроокись калия могут применятся в виде твердого вещества или в виде водных или органических растворов.

Если основание представляет собой гидроокись натрия, то ее обычно применяют в водном растворе.

Количество гидроокиси натрия предпочтительно составляет от 1 до 2 моль на моль соединения формулы (IV).

В присутствии гидроокиси натрия температура реакции предпочтительно находится в интервале от 20 до 100°С.

Предпочтительными карбонатами или бикарбонатами являются карбонаты или бикарбонаты натрия, калия или цезия.

В присутствии карбоната натрия или карбоната калия температура реакции предпочтительно выше 80°С.

В способе в соответствии с изобретением предпочтительными соединениями формулы (V) являются те, в которых К₁ и К₂ образуют, вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, 1,3диоксановое, 1,3-диоксолановое или 1,3-диоксепановое кольцо.

Соединения формулы (I), в которой К₁ и К₂ образуют, вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, 1,3-диоксановое, 1,3-диоксолановое или 1,3-диоксепановое кольцо, являются новыми продуктами, которые пригодны в качестве промежуточных продуктов при синтезе в химической или фармацевтической промышленности, и поэтому они являются неотъемлемой частью настоящего изобре

- 2 007744 тения.

Соединения формулы (I), полученные способом согласно настоящему изобретению, являются особенно пригодными в качестве промежуточных продуктов при синтезе ивабрадина и его солей присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой.

Например, при каталитической гидрогенизации соединения формулы (I) получают соответствующее гидрированое соединение формулы (VII)

в которой Κι и К₂ имеют значения, указанные для формулы (I), при снятии защиты с диацеталя этого соединения получают альдегид формулы (VIII)

который реагирует с (78)-[3,4-диметоксибицикло[4,2,0]окта-1,3,5-триен-7-ил]-№метилметанамином в условиях гидроаминирования с образованием ивабрадина.

Примеры, приведенные ниже, поясняют изобретение.

Пример 1. 3-[2-(1,3-Диоксолан-2-ил)этил]-7,8-диметокси-1,3-дигидро-2Н-3-бензазепин-2-он - мето дика в присутствии гидроокиси натрия.

В реактор вносили 100 г 7,8-диметокси-1,3-дигидро-2Н-3-бензазепин-2-она, 200 мл Ν-метилпирролидона и 115 г 2-(2-бромэтил)-1,3-диоксолана и затем температуру реакционной смеси доводили до 40°С и добавляли 71 г 30% раствора гидроокиси натрия, поддерживая при этом температуру смеси 40°С. После этого смесь нагревали при 60°С и перемешивали в течение 2 ч; затем вливали в 400 мл воды при 60°С и реакционную смесь охлаждали до 20°С и потом, через 1 ч, до 2°С.

Образованный осадок отфильтровывали, его промывали и высушивали.

Указанное в заглавии соединение получали при выходе 87%.

Пример 2. 3-[2-(1,3-Диоксолан-2-ил)этил]-7,8-диметокси-1,3-дигидро-2Н-3-бензазепин-2-он - методика в присутствии карбоната калия.

В реактор вносили 100 г 7,8-диметокси-1,3-дигидро-2Н-3-бензазепин-2-она, 250 мл Ν-метилпирролидона и 180,4 г карбоната калия и затем смесь перемешивали в течение 3 ч при 130°С. После этого добавляли 2-(2-бромэтил)-1,3-диоксолан тремя порциями (90,8 г, 40,7 г и затем 16,3 г) с 2-часовыми интервалами и при 130°С, при этом осуществляли интенсивное перемешивание.

После возвращения температуры к температуре окружающей среды соединение выделяли путем осаждения из воды, замораживали, фильтровали и высушивали.

Указанное в заглавии соединение получали при выходе 80%.

Claims

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. Способ синтеза соединений формулы (I) в которой Κ₁ и Κ₂, которые могут быть одинаковыми или разными, каждый представляет собой линейную или разветвленную (С₁-С₈)алкоксигруппу или образуют вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, 1,3-диоксановое, 1,3-диоксолановое или 1,3-диоксепановое кольцо, в котором соединение формулы (IV) подвергают реакции алкилирования, используя соединение формулы (V) в которой Κ₁ и К₂ имеют значения, указанные выше, и X представляет собой уходящую группу, в органическом или гидроорганическом растворителе, в присутствии основания, выбранного из

- 3 007744 гидроокиси натрия, гидроокиси калия, аммиака в водном растворе, карбонатов и бикарбонатов, получая после выделения соединение формулы (I).
2. Способ синтеза в соответствии с п.1, в котором применяют реагент формулы (V), где X представляет собой атом галогена или тозилатную, мезилатную или трифлатную группу.
3. Способ синтеза в соответствии с п.2, в котором применяют реагент формулы (V), где X представляет собой атом брома.
4. Способ синтеза в соответствии с любым из пп.1-3, в котором органический растворитель представляет собой Ν-метилпирролидон.
5. Способ синтеза в соответствии с любым из пп.1-4, в котором применяют гидроокись натрия в водном растворе.
6. Способ синтеза в соответствии с п.5, в котором количество гидроокиси натрия составляет от 1 до 2 моль на моль соединения формулы (IV).
7. Способ синтеза в соответствии с п.5 или 6, в котором температура реакции находится в интервале от 20 до 100°С.
8. Способ синтеза в соответствии с любым из пп.1-4, в котором применяют карбонат натрия или карбонат калия.
9. Способ синтеза в соответствии с п.8, в котором температура реакции выше 80°С.
10. Способ синтеза в соответствии с любым из пп.1-9, в котором в качестве реагента применяют соединение формулы (V), в которой К₁ и К₂ образуют вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, 1,3-диоксановое, 1,3-диоксолановое или 1,3-диоксепановое кольцо.
11. Соединение формулы (I) в которой К₁ и К₂ образуют вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, 1,3диоксановое, 1,3-диоксолановое или 1,3-диоксепановое кольцо.
12. Способ синтеза ивабрадина, его фармацевтически приемлемых солей и гидратов, в котором соединение формулы (IV) превращают в промежуточное соединение формулы (I) в соответствии со способом по п.1 и затем промежуточное соединение формулы (I) превращают в ивабрадин.