[go: up one dir, main page]

EA007565B1 - Применение конъюгатов желчной кислоты или соли желчной кислоты с жирными кислотами для лечения жировой инфильтрации печени - Google Patents

Применение конъюгатов желчной кислоты или соли желчной кислоты с жирными кислотами для лечения жировой инфильтрации печени Download PDF

Info

Publication number
EA007565B1
EA007565B1 EA200301017A EA200301017A EA007565B1 EA 007565 B1 EA007565 B1 EA 007565B1 EA 200301017 A EA200301017 A EA 200301017A EA 200301017 A EA200301017 A EA 200301017A EA 007565 B1 EA007565 B1 EA 007565B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
acid
fatty
bile
liver
bond
Prior art date
Application number
EA200301017A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200301017A1 (ru
Inventor
Тувиа Гилат
Original Assignee
Галмед Интернэшнл Лимитид
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Галмед Интернэшнл Лимитид filed Critical Галмед Интернэшнл Лимитид
Publication of EA200301017A1 publication Critical patent/EA200301017A1/ru
Publication of EA007565B1 publication Critical patent/EA007565B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J9/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of more than two carbon atoms, e.g. cholane, cholestane, coprostane
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/575—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of three or more carbon atoms, e.g. cholane, cholestane, ergosterol, sitosterol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/54—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/54—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound
    • A61K47/542—Carboxylic acids, e.g. a fatty acid or an amino acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/54—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound
    • A61K47/543—Lipids, e.g. triglycerides; Polyamines, e.g. spermine or spermidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/54—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound
    • A61K47/554—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound the modifying agent being a steroid plant sterol, glycyrrhetic acid, enoxolone or bile acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
    • C07J41/0005—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring the nitrogen atom being directly linked to the cyclopenta(a)hydro phenanthrene skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
    • C07J41/0033—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005
    • C07J41/0055—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 the 17-beta position being substituted by an uninterrupted chain of at least three carbon atoms which may or may not be branched, e.g. cholane or cholestane derivatives, optionally cyclised, e.g. 17-beta-phenyl or 17-beta-furyl derivatives

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Botany (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

Настоящее изобретение относится к применению фармацевтической композиции, содержащей конъюгат желчной кислоты или соли желчной кислоты и жирной кислоты (BAFAC) общей формулы II W-X-G, в которой G преставляет радикал желчной кислоты или соли желчной кислоты, который может быть конъюгирован в положении 24 с подходящей аминокислотой, W преставляет один или два радикала жирных кислот, имеющих 14-22 атома углерода, и X преставляет подходящий связывающий член или прямую связь С=С между указанным радикалом желчной кислоты или соли желчной кислоты и жирной кислотой(кислотами), для лечения жировой инфильтрации печени, причем подходящий связывающий член обеспечивает прочную связь, которая, по существу, не деконъюгируется во время процесса абсорбции конъюгата, при условии, что указанная связь не является связью сложного эфира.

Description

Настоящее изобретение относится к новому применению некоторых конъюгатов желчной кислоты или соли желчной кислоты с жирными кислотами.
Уровень техники
Из патента Израиля № 123998 известными являются конъюгаты желчной кислоты или соли желчной кислоты с жирными кислотами [ВАЕАС I] общей формулы ^-Х-С, (I) в которой С представляет радикал желчной кислоты или соли желчной кислоты, который, если нужно, конъюгирован в положении 24 с подходящей аминокислотой, представляет один или два радикала жирной кислоты, имеющей 18-22 атома углерода, и X представляет связь ΝΗ между указанным радикалом желчной кислоты или соли желчной кислот и жирной кислотой (кислотами).
Из указанного описания изобретения известно применение соединений общей формулы I и фармацевтических композиций, включающих такие соединения, для растворения холестериновых желчных конкрементов в желчи, предупреждения появления или повторного появления указанных желчных конкрементов и для снижения или профилактики атеросклероза. Известны также способы лечения указанных заболеваний.
Теперь неожиданно обнаружено, что ВАТ АС, включающие ВАЕ АС, в которых представляет один или два радикала жирных кислот, имеющих 14-22 атома углерода, и X представляет подходящий связывающий член или прямую связь С=С между указанным радикалом желчной кислоты или соли желчной кислоты и жирной кислотой (кислотами) (такие конъюгаты являются соединениями общей формулы II; далее обозначенными ВАЕАС II), и фармацевтические композиции, включающие их, имеют дополнительные применения, а именно, их можно использовать:
а - для лечения жировой инфильтрации печени;
Ь - для снижения концентрации холестерина в крови, с - для лечения гипергликемии и диабета.
Указанные ВАЕАС и включающие их фармацевтические композиции можно также использовать при лечении указанных заболеваний.
Сущность изобретения
Настоящее изобретение относится к применению фармацевтической композиции, содержащей конъюгат желчной кислоты или соли желчной кислоты и жирной кислоты (ВАЕАС) общей формулы \Т-Х-С. (II) в которой С представляет радикал желчной кислоты или соли желчной кислоты, который может быть конъюгирован в положении 24 с подходящей аминокислотой, представляет один или два радикала жирных кислот, имеющих 14-22 атома углерода, и X представляет подходящий связывающий член или прямую связь С=С между указанным радикалом желчной кислоты или соли желчной кислоты и жирной кислотой(кислотами), для лечения жировой инфильтрации печени, причем подходящий связывающий член обеспечивает прочную связь, которая по существу не деконъюгируется кишечными и/или бактериальными ферментами во время процесса абсорбции конъюгата. Так, например, сложноэфирная связь не является подходящей, поскольку она легко деконъюгируется. Связь, в частности, представляет ΝΗ, но может представлять также другие подходящие связывающие члены, например, 8, Р, О (связь простого эфира) и т.д.
Связь может иметь альфа- или бета-конфигурацию и может быть присоединена в различных положениях молекулы желчной кислоты, причем положения 3, 6, 7, 12 и 24 являются предпочтительными. Примеры жирной кислоты в ВАЕАС настоящего изобретения включают, не ограничиваясь указанным, бегениловую кислоту, арахидиловую кислоту и стеариновую кислоту. Примером соединения ВАЕАС настоящего изобретения является 3β-арахидиламидо-7α,12α-дигидрокси-5β-холан-24-овая кислота.
Настоящее изобретение также относится к способу лечения жировой инфильтрации печени введением фармацевтической композиции, включающей ВАЕАС настоящего изобретения.
Ниже приводятся история лечения жировой инфильтрации печени, а также истории лечения гиперхолестеринемии, гипергликемии и диабета и новое применение для лечения указанных заболеваний ВАЕАС настоящего изобретения.
А. Лечение жировой инфильтрации печени
Жировая инфильтрация печени является одним из наиболее обычных заболеваний печени на сегодняшний день. Это обусловлено избыточной аккумуляцией жира в печени. Это демонстрируется гистологическим способом по присутствию вариабельных количеств микро- и/или макровезикулярных жировых капель в ткани печени. Жировая инфильтрация печени может быть вызвана лекарственными средствами, химическими соединениями, заболеваниями, бактериями и т.д., но основной причиной является избыточное пищевое потребление, приводящее к ожирению (в основном туловища).
Вследствие увеличивающегося преобладания избыточной массы тела в богатом социальном обществе растет распространение жировой инфильтрации печени. Жировая инфильтрации печени может развиться до стеатогепатита и цирроза с сопутствующей распространенностью болезни и смертностью.
Лучшим лечением вызванной пищей жировой инфильтрации печени является непрерывная (постепенная) потеря массы. Однако, как хорошо известно, это редко достигается.
- 1 007565
Теперь обнаружено, что ВЛТЛС II могут снижать жировую инфильтрацию печени и предотвращать это заболевание. Это было показано также в процессе продолжения чрезмерного потребления пищи у нескольких видов животных.
В. Снижение концентрации холестерина в крови
Гиперхолестеринемия является вредным для здоровья фактором. Она является причинным фактором в нескольких основных процессах заболеваний, таких как ишемическая болезнь сердца, инфаркт миокарда, периферическое васкулярное заболевание, возможность удара и т.д. Снижение концентрации холестерина в крови является полезным или профилактическим в некоторых из указанных заболеваний. Современное лекарственное лечение гиперхолестеринемии является целью при снижении эндогенного синтеза холестерина в печени. Статины, используемые для этой цели, ингибируют фермент НМС СоАредуктазу. Однако, основная часть холестерина организма происходит из пищевого холестерина. Ограничения в диете заведомо являются неэффективными. Для связывания желчных кислот (продуктов катаболизма холестерина) и отделения их в кишечной полости, приводящего к их фекальной экскреции, использовали ионообменные смолы. Смолы оказывают некоторое влияние на содержание холестерина в крови, но обладают также значительными побочными действиями, которые ограничивают их использование.
Теперь обнаружено, что ВАТАС II снижают вызванную пищей гиперхолестеринемию у нескольких видов животных, даже когда животные продолжают потреблять корм с высоким содержанием холестерина и высоким содержанием жира.
С. Лечение гипергликемии и диабета
Сахарный диабет является нарушением метаболизма углеводов (глюкозы). Его схематично делят на тип 1, инсулинзависимый сахарный диабет (ШИМ), характеризующийся дефицитом инсулина, и тип 2, инсулиннезависимый сахарный диабет (ΝΤΟΌΜ), в котором имеется в основном инсулиновая резистентность. ΝΤΟΌΜ часто связан с ожирением и/или жировой инфильтрацией печени. Имеются также другие причины гипергликемии. Лечение сахарного диабета включает диету, инъекции инсулина и/или введение пероральных гипогликемических лекарственных средств. Целью терапии является нормализация уровней глюкозы в крови. Диабет, особенно плохо поддающийся лечению диабет, приводит к серьезным осложнениям.
Теперь обнаружено, что ВАТАС снижают и нормализуют уровни глюкозы в крови на животных моделях ШИМ и ИГОИМ.
Настоящее изобретение теперь будет описано со ссылкой на следующие примеры и фигуры, причем не будет ограничено ими.
В приведенных примерах используемый термин «обычный корм» имеет следующий состав: 50% углеводов, 21% белка, 4% жира с добавками минеральных компонентов, волокна и витаминов (изготовлено КоГГо1к. Ре1асй Идета, Егае1).
На фиг. 1А, 1В и 1С показаны концентрации глюкозы в крови у грызунов в голодном состоянии при различных режимах с ВАТАС (150 мг/кг/день) или без ВАТАС, т.е.
фиг. 1А показана для крыс (4ет), фиг. 1В показана для хомячков (Зет), фиг. 1С показана для мышей (166) и на фиг. 2 показано отношение липид/белок в печени инбредных мышей С571/Ь, получающих корм с высоким содержанием жира +/- ВАТАС (150 мг/кг/день) в течение пяти недель.
Пример 1.
1. Самцы хомячков.
Использовали золотистых сирийских хомячков (Аш1аЬ, Кейоуо!, [згае!) возраста 4-6 недель, весящих 90-110 г. Они получали литогенный корм (№ 1), состоящий из их обычного корма, дополненного (мас./мас.) 1% холестерина, 1,2% пальмитиновой кислоты, 2% кукурузного масла (модифицировано по Аууаб е! а1., Είρίάδ, 1992; 27:993-998) в течение 10 недель. Половина животных получала, кроме того, 3βарахидиламидо-7а,12а-дигидрокси-5в-холан-24-овую кислоту при дозе 150 мг/кг/день, суспендированную в солевом растворе, посредством кормления через желудочный зонд. Контрольным животным аналогично давали равный объем солевого раствора. Спустя десять недель животных анестезировали, брали кровь из сердца для анализа. Удаляли печень и другие органы. Уровни холестерина в сыворотке крови определяли автоматическим анализатором.
2. Мыши.
Использовали самцов инбредных мышей С571/Ь (1аск5ои ЬаЬ., Маше, И8А) возраста 4-6 недель, весящих 20-25 г. Они получали их обычный корм, дополненный (мас./мас.%) 15 молочного жира, 1 холестерина, 0,5 холевой кислоты, 2 кукурузного масла (модифицировано по Кйапща е! а1., Ргос. №11п1. Асаб. 8с1. И8А 1995; 92:7729-33), в течение 4-8 недель (литогенный корм #2). Половине группы животных давали, кроме того, 3в-арахидиламидо-7а,12а-дигидрокси-53-холан-24-овую кислоту при дозе 150 мг/кг/день, суспендированную в солевом растворе, посредством кормления через желудочный зонд. Другой половине аналогично давали равный объем солевого раствора. Спустя 4-8 недель животных анесте
- 2 007565 зировали, брали кровь из сердца для анализа. Удаляли печень и другие органы. Уровни холестерина сыворотки крови определяли автоматическим анализатором.
Другой группе самцов инбредных мышей С571/Ь (Даскзоп ЬаЬогаШпез., Маше, И8А) возраста 4-6 недель, весящих 20-25 г, давали литиогенный корм (№ 2) в течение 8 недель и затем обычный корм в течение других 8 недель. Во время 8 недель обычного корма части животных давали 3в-арахидиламидо7а,12а-дигидрокси-5в-холан-24-овую кислоту при дозе 150 мг/кг/день посредством кормления через желудочный зонд. Спустя всего 16 недель животных анестезировали, брали кровь из сердца для анализа. Удаляли печень и другие органы. Уровни холестерина в сыворотке крови анализировали, как указано выше. Третьей группе животных давали обычный корм на протяжении 16 недель и затем анализировали аналогично. Число животных в каждой группе и результаты приводятся в табл. 1.
Таблица 1 Содержание холестерина в сыворотке (мг/%) у испытуемых животных (среднее значение + станд. отклонение)
Животные Корм Продолжите льность (М) η Только корм η Корм + ВАЕАС II
Инбредные мыши, С57 ΰ/1 Литогенный 2 4 5 270(21,7) 5 143(19,8)
« « 6 6 274(4.1) 7 125(10,8)
« « 8 5 264(5,8) 5 139(0,7)
Хомячки, золотистые, сирийские ......Л 4 ιιηιυισπποΜ ι 4 П ι и 5 НС7/ОЛ 7\ ί ι ) 5 плп/сп о\
Инбредные мыши, С57 ϋ/Ι_ Литогенный 2, затем обычный ОО 00 СП 6 101(10,1) 7 65(6,8)
« Только обычный 16 4 81(5,5)
Данные, приведенные в табл. 1, показывают, что ВАТАС II заметно снижают уровни холестерина в крови у различных групп мышей и хомячков.
Пример 2. Способ гистологического изучения.
Присутствие жировой инфильтрации печени оценивал патологоанатом, не знающий предыдущие обработки животных, оценивая в баллах поля на кодированных предметных стеклах «слепым способом».
Система оценки в баллах была следующей:
- Не имеется жировой инфильтрации печени.
- Минимальная жировая инфильтрация печени <5% пораженной поверхности печени.
- Средняя жировая инфильтрация печени от 5 до <25% пораженной поверхности печени.
- Заметная жировая инфильтрация печени 25-50% пораженной поверхности печени.
- Серьезная жировая инфильтрация печени >50% пораженной поверхности печени
1. Хомячки.
Использовали самцов золотистых сирийских хомячков (АпйаЬ, Кейоуо!, 1згае1) возраста 4-6 недель, весящих 90-110 г. Они получали литогенный корм (№ 1). Половина животных получала кроме того 3βарахидиламидо-7а,12а-дигидрокси-5в-холан-24-овую кислоту при дозе 150 мг/кг/день. Соединение давали суспендированным в солевом растворе, посредством кормления через желудочный зонд. Контрольным животным аналогично давали только солевой раствор. Спустя 10 недель животных анестезировали и умерщвляли. Печень и другие органы удаляли и помещали в формалин для гистологического изучения.
2. Мыши.
Использовали самцов инбредных мышей С57 (1аскзоп ЬаЬ., Маше, И8А) возраста 4-6 недель, весящих 20-25 г. Их кормили «западным» кормом (Сеогде е! а1. С1гси1а1юп 2000, 102:1822-27), содержащим 1,5 г/кг холестерина и 42% жира, 43% углеводов и 15% белка (как % калорий). Половине мышей давали, кроме того, 3в-арахидиламидо-7а,12а-дигидрокси-5в-холан-24-овую кислоту при дозе 150 мг/кг/день, суспендированную в солевом растворе, посредством кормления через желудочный зонд. Другой половине аналогично давали только солевой раствор. Спустя 4 недели животных анестезировали и умерщвляли. Печень и другие органы удаляли и помещали в формалин для гистологического изучения. Число животных в каждой группе и гистологические результаты приводятся в табл. 2.
- 3 007565
Таблица 2
Оценки в баллах жировой инфильтрации печени испытуемых животных
а - микровезикулярный жир,
Ь - смешанный (микро- и макровезикулярный) жир.
Данные табл. 2 показывают, что ВАГАС снижают и/или предупреждают жировую инфильтрацию печени.
Пример 3.
Влияние ВЛГЛС на содержание глюкозы в крови при голодании испытывали на 3 видах животных: хомячках, крысах и мышах. Животных выдерживали при обычном корме или корме с высоким содержанием жира (как указано). В каждой группе половина животных получала ежедневно дозу ВАГАС (150 мг/кг), диспергированную в 0,5 мл солевого раствора, посредством кормления через желудочный зонд. Другая половина получала аналогично, посредством кормления через зонд, равный объем только солевого раствора. Всех животных выдерживали при 12 часовом цикле день/ночь при 22°С на протяжении всего эксперимента. Они имели доступ к воде ай НЬМиш.
1. Хомячки.
Самцов золотистых сирийских хомячков возраста 4 недели (90-100 г) кормили вызывающим жировую инфильтрацию печени кормом, состоящим из холестерина (1%), пальмитиновой кислоты (1,2%), масла (1,2%), свиного сала (10%) и кукурузного масла (2%), добавленным (мас./мас.) к их обычному корму. Содержание глюкозы в крови измеряли при умерщвлении их в голодном состоянии спустя 3 недели после испытания. Имелось 5 контрольных и 5 испытуемых животных.
2. Крысы.
Самцам крыс Шйаг возраста 4 недели (100-120 г) давали обычный корм или корм с высоким содержанием жира, обогащенный свиным жиром (10%), холестерином (2,5%) и холевой кислотой (0,5%) (мас./мас). Образцы крови и органов получали после умерщвления (в голодном состоянии) спустя 4 недели после испытания. Половина животных в каждой группе получала 150 мк/кг ВЛГЛС, другим давали равный объем солевого раствора. Имелось 7 крыс в контрольной группе и испытуемых группах с обычным кормом и 6 крыс в каждой группе, которой давали корм с высоким содержанием жира.
Хомячки и крысы, которым давали корма с высоким содержанием жира, обнаруживали жировую инфильтрацию печени (подтверждено химическим измерением жира печени), высокое содержание глюкозы в крови в голодном состоянии и представляли собой модели ΝΙϋΌΜ.
3. Мыши.
Самцам мышей 1СК возраста 4 недель (приблизительно 20 г) давали обычный корм. В первый день эксперимента внутрибрюшинной инъекцией вводили 200 мг/кг стрептозотоцина. (Это индуцировало повреждение островковых клеток поджелудочной железы и моделировало ШИМ). Содержание глюкозы в голодном состоянии определяли у умерщвленных животных после 16 дней испытания. Имелось 3 группы с 7 животными в каждой. Контрольные животные получали только обычный корм. Обработанные стрептозотоцином (8ΐζ) животные получали только солевой раствор посредством кормления через зонд и обработанные стрептозотоцином животные получали 150 мг/кг/день ВАГ АС посредством кормления через зонд. ВАГАС, используемый во всех этих изучениях гипергликемии, был конъюгатом арахидоновой и холевой кислот (в положении 3) с использованием амидной связи (С-20, ВАГАС, Агашейо1).
Результаты 3 исследований показаны на фиг. 1А, 1В и 1С (КО - обычный корм, ГБЭ - корм, вызывающий жировую инфильтрацию печени, 8ΐζ стрептозотоцин).
Очевидно, что добавка ВАГАС заметно снижает содержание глюкозы в крови в голодном состоя
- 4 007565 нии у всех испытуемых животных. Содержание глюкозы в крови снижалось у животных с жировой инфильтрацией печени (хомячки и крысы), представляющих модель ΝΙΌΌΜ, а также у обработанных стрептозотоцином мышей, представляющих модель ΙΌΌΜ. ВАЕАС не оказывали влияния на содержание глюкозы в крови при обычной диете (без гипергликемии или жировой инфильтрации печени).
Пример 4. Использовали инбредных мышей С57 ЕЕ возраста 4 недели и весящих приблизительно 20 г (1аек8оп ЬаЬ. Маше, И8А). Их кормили в течение 5 недель литогенным кормом с высоким содержанием жира, состоящим из ( масс./масс.) 1% холестерина, 0,5% холевой кислоты, 10% свиного жира, 6% масла, 1,2% пальмитиновой кислоты и 2% кукурузного масла и добавленным к их нормальному корму. Помимо указанного корма животным давали ежедневно, посредством кормления через зонд, либо ВАЕАС (150 мг/кг), суспендированный в солевом растворе, либо равный объем только солевого раствора. ВЛЕЛСз были конъюгатами холевой кислоты (в положении 3) либо с пальмитиновой кислотой (С16), либо арахиновой кислотой (С-20) или бегеновой кислотой (С-22) с использованием амидной связи. Контроли (п=5) получали солевой раствор, испытуемые животные получали либо С16-конъюгат (п=5), С20-конъюгат (п=5) или С22-конъюгат (п=3). Через 5 недель после голодания на протяжении ночи животных анестезировали с использованием кетамина и печень удаляли, животных умерщвляли посредством передозировки кетамина. 0,5 г образца печени гомогенизировали в 5 мл забуференного солевого раствора. Липиды печени экстрагировали из гомогенизата способом Ео1с11 с использованием смеси хлороформ:метанол (2:1, об./об.). Половину мл гомогенизата экстрагировали в 5 мл раствора Ео1сй. После выпаривания растворителя липиды взвешивали и снова несколько раз подвергали упариванию до получения постоянной массы. Белки определяли количественно в другой аликвоте гомогенизата по способу Брэдфорда (ВгабЕогб М.М., Аппа1. Вюсйеш. 1976, 72:248).
Вычисляли отношение липида и белка (мг/мг). Результаты для каждой группы приводятся как средние значения (+ стандартное отклонение, Ст. От.). Группы имели следующие величины: контроли 7,9+/-2,32, С16-ВАЕАС 2,25+/-1,20, С20-ВАЕАС 1,44+/-1,18 и С22-ВАЕАС 3,00+/-1,08. Результаты иллюстрируются на фиг. 2.
Данные показывают, что заявленные действия проявляют несколько конъюгатов, некоторые из них являются почти такими же сильнодействующими, как С20-конъюгат, используемый в примерах 1, 2 и 3.

Claims (5)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Применение фармацевтической композиции, содержащей конъюгат желчной кислоты или соли желчной кислоты и жирной кислоты (ВАЕАС) общей формулы ΙΙ ^-Х-С, в которой С представляет радикал желчной кислоты или соли желчной кислоты, который может быть конъюгирован в положении 24 с подходящей аминокислотой, представляет один или два радикала жирных кислот, имеющих 14-22 атома углерода, и X представляет подходящий связывающий член или прямую связь С=С между указанным радикалом желчной кислоты или соли желчной кислоты и жирной кислотой(кислотами), для лечения жировой инфильтрации печени, причем подходящий связывающий член обеспечивает прочную связь, которая по существу не деконъюгируется во время процесса абсорбции конъюгата, при условии, что указанная связь не является связью сложного эфира.
  2. 2. Применение по п.1, отличающееся тем, что в соединении общей формулы II связывающим членом является ΝΗ.
  3. 3. Применение по п.1, отличающееся тем, что в соединении общей формулы II жирная кислота выбрана из бегениловой кислоты, арахидиловой кислоты и стеариновой кислоты.
  4. 4. Применение по п.1, отличающееся тем, что соединением общей формулы II является 3βарахидиламидо-7а,12а-дигидрокси-5в-холан-24-овая кислота.
  5. 5. Способ лечения жировой инфильтрации печени введением фармацевтической композиции, включающей ВАЕАС, охарактеризованный в п.1.
EA200301017A 2001-04-17 2002-04-15 Применение конъюгатов желчной кислоты или соли желчной кислоты с жирными кислотами для лечения жировой инфильтрации печени EA007565B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IL142650A IL142650A (en) 1998-04-08 2001-04-17 Use of bile acid conjugates or bile salts and fatty acids or fatty acids in the preparation of pharmaceuticals for lowering cholesterol, for the treatment of fatty liver and for the treatment of hyperglycemia and diabetes
PCT/IL2002/000303 WO2002083147A1 (en) 2001-04-17 2002-04-15 Use of bile acid or bile salt fatty acid conjugates

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200301017A1 EA200301017A1 (ru) 2005-04-28
EA007565B1 true EA007565B1 (ru) 2006-12-29

Family

ID=11075322

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200301017A EA007565B1 (ru) 2001-04-17 2002-04-15 Применение конъюгатов желчной кислоты или соли желчной кислоты с жирными кислотами для лечения жировой инфильтрации печени

Country Status (24)

Country Link
US (2) US7501403B2 (ru)
EP (2) EP1790346B1 (ru)
JP (1) JP4324706B2 (ru)
KR (1) KR100883080B1 (ru)
CN (1) CN1259918C (ru)
AT (2) ATE432705T1 (ru)
AU (2) AU2002307771B2 (ru)
BR (1) BR0208924A (ru)
CA (2) CA2444266C (ru)
CY (1) CY1106853T1 (ru)
CZ (2) CZ309042B6 (ru)
DE (2) DE60220775T2 (ru)
DK (2) DK1790346T3 (ru)
EA (1) EA007565B1 (ru)
ES (2) ES2328966T3 (ru)
HU (1) HU230548B1 (ru)
IL (1) IL142650A (ru)
MX (1) MXPA03009553A (ru)
NO (2) NO333910B1 (ru)
NZ (1) NZ528868A (ru)
PL (2) PL205057B1 (ru)
PT (2) PT1379254E (ru)
UA (1) UA78699C2 (ru)
WO (1) WO2002083147A1 (ru)

Families Citing this family (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL142650A (en) 1998-04-08 2007-06-03 Galmed Int Ltd Use of bile acid conjugates or bile salts and fatty acids or fatty acids in the preparation of pharmaceuticals for lowering cholesterol, for the treatment of fatty liver and for the treatment of hyperglycemia and diabetes
US8975246B2 (en) * 2001-04-17 2015-03-10 Galmed Research And Development Ltd. Bile acid or bile salt fatty acid conjugates
US20100311708A1 (en) * 2007-07-25 2010-12-09 Tarek Moustafa Use of nor-bile acids in the treatment of arteriosclerosis
US9314444B2 (en) 2009-01-12 2016-04-19 Biokier, Inc. Composition and method for treatment of NASH
PT2376077T (pt) 2009-01-12 2017-06-23 Biokier Inc Composição e método para tratamento de diabetes
US9006288B2 (en) 2009-01-12 2015-04-14 Biokier, Inc. Composition and method for treatment of diabetes
US20120157419A1 (en) 2009-02-02 2012-06-21 Tuvia Gilat Methods and compositions for treating alzheimer's disease
US20120202890A1 (en) 2011-02-08 2012-08-09 Nian Wu Polymer-carbohydrate-lipid conjugates
BR112014027204A2 (pt) * 2012-05-01 2017-06-27 Catabasis Pharmaceuticals Inc conjugados d ácido graxo de estatina e agonistas fxr; composições e método de usos
CN103571617A (zh) * 2012-07-26 2014-02-12 丰益(上海)生物技术研发中心有限公司 改进的动物油脂加工工艺
EP2925786B1 (en) * 2012-11-29 2018-10-03 ST Pharm Co., Ltd. Bile acid oligomer conjugate for novel vesicular transport and use thereof
IL227890A0 (en) * 2013-08-08 2014-01-30 Galderm Therapeutics Ltd Antiaging compounds containing bile acid and fatty acid conjugates
AU2014358668B2 (en) * 2013-12-04 2019-10-24 Galmed Research & Development Ltd. Aramchol salts
US11571431B2 (en) 2013-12-04 2023-02-07 Galmed Research And Development Ltd Aramchol salts
EP3148549A4 (en) * 2014-06-01 2017-11-15 Galmed Research and Development Ltd. Fatty acid bile acid conjugates for treatment of lipodystrophy
US10849911B2 (en) 2015-06-10 2020-12-01 Galmed Research And Development Ltd. Low dose compositions of Aramachol salts
IL243707A0 (en) 2016-01-20 2016-05-01 Galmed Res And Dev Ltd Treatment to regulate the microbiota in the intestine
US11197870B2 (en) 2016-11-10 2021-12-14 Galmed Research And Development Ltd Treatment for hepatic fibrosis
CN116687850A (zh) 2022-02-24 2023-09-05 甘莱制药有限公司 包含环状膦酸酯化合物的药物组合物及其制备方法与用途

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3856953A (en) * 1973-05-15 1974-12-24 Intellectual Property Dev Corp Method of treating fatty liver
WO1999052932A1 (en) * 1998-04-08 1999-10-21 Galmed International Ltd. Fatty acid derivatives of bile acids and bile acid derivatives

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3859437A (en) * 1972-06-02 1975-01-07 Intellectual Property Dev Corp Reducing cholesterol levels
IT1167479B (it) * 1981-07-24 1987-05-13 Carlo Scolastico Derivati dell'acido chenodesossicolico
IT1167478B (it) * 1981-07-24 1987-05-13 Carlo Scolastico Derivati dell'acido ursodesossicolico
JPS6164701A (ja) * 1984-09-06 1986-04-03 Meito Sangyo Kk カチオン化デキストラン誘導体とポリウロン酸の高分子電解質錯体及びその利用
DE3930696A1 (de) * 1989-09-14 1991-03-28 Hoechst Ag Gallensaeurederivate, verfahren zu ihrer herstellung, verwendung als arzneimittel
US5278320A (en) * 1992-09-11 1994-01-11 Merck & Co., Inc. Cholesterol lowering compounds produced by directed biosynthesis
DE4432708A1 (de) * 1994-09-14 1996-03-21 Hoechst Ag Modifizierte Gallensäuren, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung
US20030153541A1 (en) * 1997-10-31 2003-08-14 Robert Dudley Novel anticholesterol compositions and method for using same
US6576660B1 (en) * 1997-10-31 2003-06-10 Arch Development Corporation Methods and compositions for regulation of 5-α-reductase activity
IL142650A (en) * 1998-04-08 2007-06-03 Galmed Int Ltd Use of bile acid conjugates or bile salts and fatty acids or fatty acids in the preparation of pharmaceuticals for lowering cholesterol, for the treatment of fatty liver and for the treatment of hyperglycemia and diabetes
US6620821B2 (en) * 2000-06-15 2003-09-16 Bristol-Myers Squibb Company HMG-CoA reductase inhibitors and method
JP2006306800A (ja) * 2005-04-28 2006-11-09 Kirin Brewery Co Ltd ファルネソイドｘ受容体活性化剤

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3856953A (en) * 1973-05-15 1974-12-24 Intellectual Property Dev Corp Method of treating fatty liver
WO1999052932A1 (en) * 1998-04-08 1999-10-21 Galmed International Ltd. Fatty acid derivatives of bile acids and bile acid derivatives

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
GILAT, T. ET AL.: "Arachidyl amido cholanoic acid (Aramchol) is a cholesterol solubilizer and prevents the formation of cholesterol gallstones in inbred mice." LIPIDS. UNITED STATES OCT. 2001, vol. 36, no. 10, October 2001 (2001-10), pages 1135-1140, XP001084450, ISSN: 0024-4201, page 1139, column 2, line 22 - line 24, abstract *
GILAT, T. ET AL.: "Fatty acid bile acid conjugates (FABACs) - New molecules for the prevention of cholesterol crystallisation in bile". GUT, vol. 48, no. 1, January 2001 (2001-01), pages 75-79, XP001084451, ISSN: 0017-5749, abstract, page 78, column 2, line 40 -page 79, column 1, line 3, page 75, column 2, line 48 -page 76, column 1, line 12; figure 1 *

Also Published As

Publication number Publication date
US20090149537A1 (en) 2009-06-11
UA78699C2 (en) 2007-04-25
CA2444266C (en) 2010-07-27
US7501403B2 (en) 2009-03-10
CN1529603A (zh) 2004-09-15
PT1790346E (pt) 2009-09-04
NO335087B1 (no) 2014-09-08
DK1790346T3 (da) 2009-10-12
JP2004525962A (ja) 2004-08-26
EP1790346A3 (en) 2007-08-22
US8110564B2 (en) 2012-02-07
DE60220775D1 (de) 2007-08-02
KR100883080B1 (ko) 2009-02-10
CZ309042B6 (cs) 2021-12-22
PL211438B1 (pl) 2012-05-31
PT1379254E (pt) 2007-07-10
PL366585A1 (en) 2005-02-07
ES2289137T3 (es) 2008-02-01
MXPA03009553A (es) 2004-05-24
ATE432705T1 (de) 2009-06-15
CA2444266A1 (en) 2002-10-24
KR20030092063A (ko) 2003-12-03
EP1379254B1 (en) 2007-06-20
EP1379254A1 (en) 2004-01-14
CN1259918C (zh) 2006-06-21
DE60232559D1 (de) 2009-07-16
IL142650A (en) 2007-06-03
CA2703688C (en) 2012-07-31
EA200301017A1 (ru) 2005-04-28
AU2002307771B2 (en) 2006-10-19
CA2703688A1 (en) 2002-10-24
EP1790346A2 (en) 2007-05-30
US20040121993A1 (en) 2004-06-24
EP1790346B1 (en) 2009-06-03
AU2007200191A1 (en) 2007-02-08
WO2002083147A1 (en) 2002-10-24
CY1106853T1 (el) 2012-05-23
DK1379254T3 (da) 2007-10-15
AU2007200191B2 (en) 2008-09-04
HU230548B1 (hu) 2016-11-28
HUP0400801A2 (hu) 2004-08-30
ES2328966T3 (es) 2009-11-19
BR0208924A (pt) 2004-04-20
ATE365044T1 (de) 2007-07-15
NZ528868A (en) 2005-09-30
JP4324706B2 (ja) 2009-09-02
PL205057B1 (pl) 2010-03-31
HUP0400801A3 (en) 2012-09-28
NO333910B1 (no) 2013-10-14
CZ20032710A3 (cs) 2004-04-14
NO20131219L (no) 2003-11-28
IL142650A0 (en) 2002-03-10
DE60220775T2 (de) 2008-03-06
CZ300489B6 (cs) 2009-06-03
NO20034609D0 (no) 2003-10-15
NO20034609L (no) 2003-11-28
CZ2008296A3 (ru) 2004-04-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA007565B1 (ru) Применение конъюгатов желчной кислоты или соли желчной кислоты с жирными кислотами для лечения жировой инфильтрации печени
US11185591B2 (en) Methods of making and using polyphenols complexed with a protein, peptide, amino acid, polysaccaride, disaccharide, or monosaccharide
US8975246B2 (en) Bile acid or bile salt fatty acid conjugates
AU2002307771A1 (en) Use of bile acid or bile salt fatty acid conjugates
JP2009523435A (ja) 診断方法及び治療方法
CA2796336C (en) Methods for treating glucose metabolic disorders
JP5897796B2 (ja) 血糖低下剤及びそれを添加してなる糖尿病の予防又は症状改善のための飲食品
Nishigori et al. Analysis of glucose levels during glucocorticoid-induced cataract formation in chick embryos.
Cohen et al. Aspirin does not inhibit cholesterol cholelithiasis in two established animal models
Klimis-Tavantzis et al. The effect of dietary manganese deficiency on cholesterol and lipid metabolism in the estrogen-treated chicken and the laying hen
RU2762221C1 (ru) Препарат комплексный с гепатопротекторной активностью для овец
JP3029902B2 (ja) 血清脂質増加剤
Leveille et al. Effect of dietary lithocholic acid on liver size of the chick
JP2531273B2 (ja) カルシウム吸収促進組成物
AU2008249537A1 (en) Use of bile acid or bile salt fatty acid conjugates
MINAMINO et al. Undernutrition due to a low-protein diet affects iron, zinc, and copper metabolism
JP2017533176A (ja) ジヒドロコレステロールの使用

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM MD TJ TM

PC4A Registration of transfer of a eurasian patent by assignment