EA007156B1

EA007156B1 - Замедленно высвобождающие лекарственные композиции гвайфенезина

Info

Publication number: EA007156B1
Application number: EA200401369A
Authority: EA
Inventors: Роберт Д. Дэвис; Рольф В. Блюм; Доналд Джеффри Кейсер
Original assignee: Адамс Лэборетриз, Инк.
Priority date: 2002-04-15
Filing date: 2003-04-15
Publication date: 2006-08-25
Also published as: EA200401369A1; ZA200409171B; CN1655766B; EP1503739A1; JP2005528402A; WO2003088952A1; CA2481739A1; EP1503739A4; CA2481739C; IL164438A0; AU2003237807A1; MXPA04010225A; AU2003237807B2; JP5466346B2; CN1655766A

Abstract

Изобретение касается новой фармацевтической композиции с модифицированным высвобождением гвайфенезина и, произвольно, второго лекарственного препарата, который предпочтительно отобран из декстрометорфана и псевдоэфедрина. Композиция может включить гидрофильный полимер, предпочтительно гидроксипропилметилцеллюлозу, и не растворимый в воде полимер, предпочтительно акриловую смолу, в соотношении в пределах приблизительно 1:1 (один к одному) - 9:1 (девять к одному), более предпочтительно в пределах приблизительно 3:2 (три к двум) - 6:1 (шесть к одному) и наиболее предпочтительно в пределах приблизительно 2:1 (два к одному) - 4:1 (четыре к одному) по весу. Эта композиция, способная обеспечивать терапевтически эффективное бионакопление гвайфенезина в организме человека, по меньшей мере, в течение 12 ч после дозировки. Изобретение также касается модифицировано высвобождающего продукта, который состоит из двух частей: одна часть включает немедленно высвобождающую композицию гвайфенезина, а другая часть - замедленно высвобождающую композицию гвайфенезина, где одна или обе части дополнительно включают декстрометорфан. Модифицировано высвобождающий продукт обеспечивает максимальную плазменную концентрацию гвайфенезина, которая эквивалентна концентрации, созданной немедленно высвобождающей таблеткой гвайфенезина, и способна к обеспечению терапевтически эффективного бионакопления гвайфенезина в организме человека в течение по крайней мере 12 ч после дозировки.

Description

Изобретение описывает модифицированную, замедленно высвобождающую композицию для орального введения, включающую комбинации гвайфенезина и произвольно по крайней мере одного дополнительного лекарственного препарата и способы ее приготовления. В частности, изобретение описывает замедленно высвобождающую композицию, которая обеспечивает терапевтически эффективную плазменную концентрацию гвайфенезина и произвольного дополнительного лекарственного препарата, приблизительно в течение 12 ч. Изобретение далее описывает комбинации, которые обеспечивают максимальную плазменную концентрацию, эквивалентную плазменной концентрации, которая достигается при немедленном высвобождении из таблетки лекарственного препарата с целью поддержания терапевтически эффективной плазменной концентрации в течение приблизительно 12 ч.

Замедленно высвобождающие фармацевтические композиции обеспечивают существенное преимущество перед немедленно высвобождающими композициями как клиницистам, так и их пациентам. Замедленно высвобождающие дозированные формы рассчитаны на меньшее число ежедневных приемов, чем их немедленно высвобождающие аналоги. Например, стандартный режим дозировки для немедленно высвобождающего лекарственного препарата в 400 мг с таким коротким полупериодом, как у гвайфенезина, требует введение три раза в течение 12 ч, чтобы обеспечить адекватное биоаккумулирование и желательный терапевтический эффект. Это приводит к серии трех плазменных концентраций у пациента, показывающей быстрое увеличение и такое же быстрое последующее уменьшение концентрации лекарственного препарата. В результате у пациентов наблюдается только короткий интервал плазменной концентрации лекарственного препарата, которая соответствует плазменной концентрации для оптимальной терапии. С другой стороны, для достижения терапевтического эффекта, замедленно высвобождающая дозированная форма в 1200 мг требует одноразового введения каждые 12 ч. Вообще, замедленно высвобождающие дозированные формы позволяют регулировать скорость поглощения лекарственного препарата и избегать его чрезмерного поглощения при поддержании эффективной плазменной концентрации препарата, чтобы обеспечить у пациента стабильный терапевтический эффект в течение более длительного времени.

Помимо сокращения частоты дозирования и обеспечения более стабильного терапевтического эффекта, замедленно высвобождающие дозированные формы способствуют уменьшению побочных эффектов, вызванных лекарственным препаратом. Поскольку замедленно высвобождающие дозированные формы выделяют лекарственный препарат постепенно, в возрастающих количествах, в отличие от высоких и низких циклических концентраций в случае немедленно высвобождающих композиций, то организм пациента легче усваивает лекарство и, таким образом, избегает нежелательных побочных эффектов. Для пациентов, которые занимаются самолечением, замедленно высвобождающие дозированные формы вообще представляют большое удобство из-за более низкой частоты дозировки, более малых количеств единиц дозировки, которые необходимо принимать, и из-за уменьшения нежеланных побочных эффектов.

Вообще, замедленно высвобождающие композиции содержат частицы лекарственного препарата, смешанные с полимерным материалом или покрытые полимерным материалом или смесью материалов, которая не разлагается или не распадается в желудке и/или в кишечнике в течение определенного периода времени. Высвобождение лекарственного препарата может произойти путем впитывания, эрозии, разрушения, диффузии или подобными путями в зависимости от природы материала полимера или используемой смеси полимеров.

Традиционно, производители фармацевтических препаратов использовали гидрофильный гидроколлоид желатинирующих полимеров типа гидроксипропилметилцеллюлозы (гидроксипропилметилцеллюлоза широко используется и известна также, как гипромеллоза), гидроксипропилцеллюлозы или Пуллулана для приготовления замедленно высвобождающих таблеток или капсулей. Эти полимеры, подвергаясь воздействию водной среды с низким значением рН, сначала формируют гель, что обеспечивает медленную диффузию активного лекарства, которое содержится в матрице полимера. Когда гель переходит в окружающую среду с более высоким значением рН, например, в кишечнике, то он растворяется, что приводит к менее регулируемому высвобождению лекарственного препарата. Некоторые производители фармацевтических препаратов, чтобы улучшить процесс замедленного высвобождения в условиях среды с высоким значением рН, используют полимеры типа акриловых смол, акриловых латексных дисперсий, ацетат-фталата целлюлозы и фталата гидроксипропилметилцеллюлозы или их комбинации с гидрофильными полимерами, которые растворяются только при высоких значениях рН.

- 1 007156

Вообще, эти композиции готовят путем комбинирования медикамента с мелко разделенным порошком гидрофильного полимера или гидрофильных и нерастворимых в воде полимеров. Эти компоненты смешивают и гранулируют с водой или органическим растворителем; затем гранулы высушивают. Далее сухие гранулы обычно смешивают с различными фармацевтическими добавками и прессуют в таблетки.

Хотя композиции этого типа успешно использовались для приготовления дозированных форм, обладающих свойством замедленного высвобождения, все же эти композиции, за более длительный период времени, в основном не обеспечивают желательного профиля высвобождения или желательную плазменную концентрацию лекарства. Эти замедленно высвобождающие композиции обычно характеризуются тем, что в потоке крови лекарство появляется с запозданием и, соответственно, задерживается терапевтический эффект. Кроме того, когда препарат действительно появляется, его максимальная плазменная концентрация (С_макс) ниже, чем максимальная концентрация, требуемая для наиболее оптимального терапевтического эффекта. Кроме того, большинство композиций, которые претендуют на двенадцатичасовой потенциал замедленного высвобождения лекарственного препарата, высвобождают почти все количество содержащегося в них препарата в течение 6-8 ч, делая композицию терапевтически менее эффективной к концу двенадцатичасового периода. Чтобы предотвратить падение плазменных концентраций лекарственного препарата ниже терапевтически эффективного уровня (С_мин) за более длительные периоды времени, многие производители увеличивают силу препарата дозированной формы. Однако увеличение силы препарата сопровождается усилением побочных эффектов.

Другие производители фармацевтических препаратов с целью улучшения профиля высвобождения некоторых замедленно высвобождающих композиций сделали таблетки и капсулы, содержащие комбинацию немедленно высвобождающей композиции и замедленно высвобождающей композиции. Хотя такое решение в случае некоторых композиций улучшает С_макс и продолжительность времени, в течение которого препарат появляется в потоке крови, однако, продленный терапевтический эффект не улучшается.

Кроме того, лекарства имеют различные растворимости и рН-зависимости, которые влияют на скорость растворения и биоаккумуляцию. На биоаккумуляцию можно также повлиять множеством факторов, например количеством и типом используемых вспомогательных лекарственных веществ, процессом гранулирования, усилием запрессовки (при производстве таблетки), доступной при растворении площадью поверхности и внешними факторами типа перемешивания в желудке и присутствия или отсутствия пищи. Из-за этих многочисленных факторов, при приготовлении пролонгированных твердых дозированных форм, в особенности твердых дозированных форм, обеспечивающих соответствующую биоаккумуляцию и оптимальный терапевтический эффект, важную роль играют специфические композиции.

Гвайфенезин, 3-(2-метоксифенокси)-1,2-пропандиол, является отхаркивающим средством, которое увеличивает количество жидких выделений дыхательных путей и помогает смягчать флегму. Уменьшая вязкость жидких выделений, гвайфенезин увеличивает эффективность кашлевого рефлекса и цилиарного действия при удалении накопленной жидкой массы из трахеи и бронхов. Гвайфенезин легко впитывается кишечным трактом, быстро усваивается и выделяется с мочой. Гвайфенезин имеет характерный полупериод метаболизма, длительностью приблизительно 1 ч. При использовании немедленно высвобождающей композиции быстрый метаболизм и выделение гвайфенезина обеспечивают только короткий интервал терапевтической эффективности.

Гидрохлорид псевдоэфедрина является орально активным симпатомиметическим амином и на носовую слизистую оболочку влияет как противозастойное средство. Псевдоэфедрин проявляет периферийные эффекты, которые подобны эффектам эфедрина и центральные эффекты, которые подобны эффектам амфетаминов, но менее интенсивны. Следовательно, он обладает потенциалом против возбуждающих эффектов. В рекомендованной оральной дозе у взрослых с нормальным кровяным давлением оно проявляет слабый или нулевой прессорный эффект. Было установлено, что средний полупериод для псевдоэфедрина составляет 4-6 ч.

Декстрометорфан действует центрально, повышая порог кашля. Он не проявляет никаких болеутоляющих или привыкающих свойств. Главным циркулирующим метаболитом является декстрорфан.

Существует потребность как в замедленно высвобождающих дозированных формах гвайфенезина, так и в их комбинациях, которые способны замедленно высвобождать терапевтически эффективные количества лекарства в течение более длительных периодов времени. Кроме того, существует потребность в замедленно высвобождающих дозированных формах гвайфенезина и их комбинациях, которые приводят к С_макс, эквивалентному С_макс для немедленно высвобождающих композиций и которые появляются в потоке крови так же быстро, как и немедленно высвобождающие композиций, поддерживая терапевтический эффект.

Резюме изобретения

Изобретение касается стратегий и проектов, посвященных композициям с измененным высвобождением гвайфенезина и комбинированных дозированных форм гвайфенезина. Это изобретение описывает замедленно высвобождающую композицию, включающую гвайфенезин, и по крайней мере один дополнительный лекарственный препарат. Замедленно высвобождающая композиция (8В) может включать

- 2 007156 комбинацию по крайней мере одного гидрофильного полимера и по крайней мере одного нерастворимого в воде полимера. Общее весовое соотношение гидрофильного полимера к нерастворимому в воде полимеру может быть в пределах приблизительно 1:1 (один к одному) - 9:1 (девять к одному), более предпочтительно в пределах приблизительно 3:2 (три к двум) - 6:1 (шесть к одному) и наиболее предпочтительно в пределах приблизительно 2:1 (два к одному) - 4:1 (четыре к одному). Когда таблетка, включающая замедленно высвобождающую композицию, попадает в водную среду с низким значением рН, типа среды в желудке, из гелей комбинированных полимеров диффундируют содержащиеся в них гвайфенезин и другой лекарственный препарат). Когда таблетка проходит кишечник, где рН водной среды выше, гель начинает растворяться, высвобождая при этом гвайфенезин и/или другой лекарственный препараты) в управляемых количествах. Таблетка способна высвобождать терапевтически эффективные количества гвайфенезина за определенный период, например в течение двенадцати или больше часов, и по крайней мере один дополнительный лекарственный препарат - немедленно или за определенный более длительный период.

Это изобретение охватывает также композицию модифицированного высвобождения, которая включает две части (например, таблетка с двойным слоем или капсула), немедленно высвобождающую композицию (ΙΒ) и замедленно высвобождающую композицию (8Я). Каждая композиция включает определенное количество гвайфенезина и может произвольно содержать по крайней мере один дополнительный лекарственный препарат. Немедленно высвобождающая композиция сформулирована таким образом, чтобы она растворялась в кислой водной среде типа среды в желудке, быстро высвобождала содержащийся в пределах указанной части гвайфенезин и произвольно быстро высвобождала по крайней мере один дополнительный лекарственный препарат. Замедленно высвобождающая часть может содержать комбинацию гидрофильного полимера и нерастворимого в воде полимера в диапазоне соотношения приблизительно 1:1 (один к одному) - 9:1 (девять к одному), более предпочтительно в диапазоне соотношения приблизительно 3:2 (три к двум) - 6:1 (шесть к одному) и наиболее предпочтительно в диапазоне соотношения приблизительно 2:1 (два к одному) - 4:1 (четыре к одному). Замедленно высвобождающая часть может также содержать дополнительный лекарственный препарат(ы).

Изобретение касается также замедленно высвобождающих композиций типа описанных выше в форме капсул, имеющих бусинки или гранулы, обе из немедленно высвобождающей композиции или обе из замедленно высвобождающей композиции. Бусинки могут включать смесь дискретных бусинок, каждая из которых может включать только одну из 8В или ΙΚ композиций, или могут включать бусинки, содержащие обе 8В и ΙΚ композиции, объединенные в одной бусинке, или их комбинации. Альтернативно, сформированная в виде одной таблетки замедленно высвобождающая композиция может включать ядро, которое покрыто слоем немедленно высвобождающей композиции. В иллюстративных целях изобретение будет подробно описано на примере осуществления двухслойной таблетки. Следует иметь в виду, что в случае немедленно высвобождающей композиции и/или замедленно высвобождающей композиции, гвайфенезин и произвольный дополнительный лекарственный препарат могут быть смешаны в пределах одной матричной части, или оба препарата могут быть приготовлены в виде отдельных, высвобождающих лекарственный препарат частей, которые далее будут спрессованы под давлением или смешаны для приготовления капсул (например, капсул, включающих отдельные бусинки или гранулы) и т.д.

Двухслойная таблетка демонстрирует максимальную плазменную концентрацию (С_макс) и продолжительность присутствия в потоке крови, которые эквивалентны соответствующим параметрам для немедленно высвобождающих таблеток. Двухслойная таблетка также обеспечивает замедленное высвобождение гвайфенезина приблизительно за двенадцатичасовой период из одной дозы. Кроме того, двухслойная таблетка поддерживает уровни плазменных концентраций гвайфенезина в течение периода приблизительно 12 ч без увеличения интенсивности дозировки. Поскольку двухслойная таблетка может также содержать по крайней мере один дополнительный лекарственный препарат, то дополнительный лекарственный препарат может быть сформулирован в пределах замедленно высвобождающей композиции, немедленно высвобождающей композиции или обеих. В одном осуществлении двухслойная таблетка поддерживает уровни плазменной концентрации по крайней мере одного дополнительного лекарственного препарата на терапевтически эффективном уровне в течение периода приблизительно 12 ч, без увеличения интенсивности дозировки.

В другом осуществлении таблетки и капсулы данного изобретения обеспечивают С_мин в течение 10 ч, более предпочтительно в течение 12 или больше часов, т.е. выше необходимого терапевтически эффективного уровня. В более предпочтительном осуществлении таблетка или капсула данного изобретения обеспечивает вышеупомянутые параметры С_мин и обеспечивает необходимый Смаке, чтобы имитировать немедленно высвобождающий продукт и достигнуть ослабления симптома. В более предпочтительном осуществлении система доставки лекарственных средств обеспечивает вышеупомянутые параметры Смин и обеспечивает необходимый Смакс, чтобы имитировать немедленно высвобождающий продукт и достигнуть ослабления симптома в пределах существенно такого же Т_макс периода, что и в случае композиции профиля с немедленным высвобождением.

В другом осуществлении данного изобретения система доставки лекарственных средств обеспечивает Смакс, который не приводит к эквивалентному для немедленно высвобождающего продукта Смакс, но

- 3 007156 действительно обеспечивает С_макс, который является терапевтически эффективным для возрождения системы и сокращения вероятности побочных эффектов из-за увеличенного С_макс.

Изобретение касается также способов приготовления замедленно высвобождающих композиций и двухслойных таблеток. Пример способа приготовления замедленно высвобождающей композиции включает: смешивание гидрофильного полимера и активных компонентов в миксере; добавление воды к смеси и ее продолжительное перемешивание; крошение и высыхание смеси с целью получения гранул заключенных в гидрофильный полимер; измельчение и просеивание полученных гранул и их смешивание с различными фармацевтическими добавками, с дополнительным гидрофильным полимером и нерастворимым в воде полимером. После этого композиция может быть таблетирована, а далее покрыта защитной пленкой, которая быстро растворяется или распадается под влиянием желудочного сока.

Пример способа приготовления двухслойной таблетки включает смешивание определенного количества гвайфенезина и произвольно по крайней мере одного лекарственного препарата с различными наполнителями, красителями и/или другими фармацевтическими добавками, чтобы получить немедленно высвобождающую композицию; смешивание другого количества гвайфенезина и произвольно по крайней мере одного лекарственного препарата с гидрофильным полимером, не растворимым в воде полимером и различными наполнителями, красителями и/или другими фармацевтическими добавками, чтобы получить замедленно высвобождающую композицию; и прессование определенного количества немедленно высвобождающей композиции с определенным количеством замедленно высвобождающей композиции, чтобы сформировать двухслойную таблетку. Далее, таблетка произвольно может быть покрыта защитной пленкой, которая быстро растворяется или распадается под влиянием желудочного сока.

Другие цели, преимущества и осуществления данного изобретения, которые описаны ниже, будут очевидны из этого описания и соответствующих способов осуществления изобретения.

Краткое описание чертежей

Фиг. 1 является схемой последовательности операций и показывает этапы способа влажного гранулирования при приготовлении замедленно высвобождающей композиции;

фиг. 2 является схемой последовательности операций и показывает этапы способа сухого гранулирования при приготовлении замедленно высвобождающей композиции;

фиг. 3 является схемой последовательности операций и показывает этапы способа приготовления двухслойной таблетки;

фиг. 4 является диаграммой, демонстрирующей профили растворения таблеток, включающих две различные замедленно высвобождающие композиции;

фиг. 5 является диаграммой, демонстрирующей профили растворения имеющейся в продаже дозированной формы и двух замедленно высвобождающих дозированных форм гвайфенезина;

фиг. 6 является диаграммой, демонстрирующей плазменную концентрацию гвайфенезина через определенное время у здоровых добровольцев, которым вводились дозы гвайфенезина в виде трех различных композиций: немедленно высвобождающей имеющейся в продаже композиции и двух различных замедленно высвобождающих композиций (Ьо1 7В-32 и Ьо1 7В-31);

фиг. 7 является диаграммой, демонстрирующей плазменную концентрацию гвайфенезина у здоровых добровольцев, через определенный интервал времени после принятия имеющейся в продаже немедленно высвобождающей таблетки, не слоистой модифицированной таблетки данного изобретения и двух двухслойных таблеток данного изобретения с модифицированным высвобождением (одна, включающая 600 мг немедленно высвобождающей композиции и 600 мг замедленно высвобождающей композиции, а другая, включающая 400 мг немедленно высвобождающей композиции и 800 мг замедленно высвобождающей композиции);

фиг. 8 является диаграммой, демонстрирующей профили растворения четырех замедленно высвобождающих таблеток: первая таблетка не слоистая, включает 1200 мг замедленно высвобождающей композиции; вторая таблетка двухслойная, включает 600 мг замедленно высвобождающей композиции и 600 мг немедленно высвобождающей композиции; третья таблетка двухслойная, включает 800 мг замедленно высвобождающей композиции и 400 мг немедленно высвобождающей композиции; а четвертая таблетка двухслойная и включает 1000 мг замедленно высвобождающей композиции и 200 мг немедленно высвобождающей композиции;

фиг. 9 является диаграммой, демонстрирующей плазменную концентрацию гвайфенезина по усредненному 12-часовому интервалу (от 11 двенадцатичасовых интервалов за 5,5 дней) у здоровых добровольцев после принятия немедленно высвобождающей таблетки и двухслойной модифицированной высвобождающей таблетки данного изобретения;

фиг. 10 является диаграммой, демонстрирующей плазменную концентрацию гвайфенезина через определенное время (последний 12-часовый интервал от 11 двенадцатичасовых интервалов, описанных выше) у здоровых добровольцев после принятия немедленно высвобождающей таблетки и двухслойной модифицированной высвобождающей таблетки данного изобретения;

фиг. 11 является диаграммой, демонстрирующей усредненную плазменную концентрацию гвайфенезина за 16-часовый период у 27 здоровых добровольцев: у голодающих добровольцев, принимавших 600 мг двухслойной модифицированной высвобождающей таблетки данного изобретения; у голодающих

- 4 007156 добровольцев, принимавших 1200 мг двухслойной модифицированной высвобождающей таблетки данного изобретения; и у добровольцев, питающихся очень жирной пищей и принимавших 1200 мг двухслойной модифицированной высвобождающей таблетки данного изобретения;

фиг. 12 является диаграммой, демонстрирующей профиль растворения гидробромида декстрометорфана в трех различных дозах таблетки 1200 мг гвайфенезина - 60 мг декстрометорфана за 12-часовый период, измеренный в весовых процентах гидробромида декстрометорфана, растворенного в течение определенного времени;

фиг. 13 является диаграммой, демонстрирующей плазменную концентрацию гвайфенезина после введения 1200 мг гвайфенезина и 60 мг гидробромида декстрометорфана добровольцам как отдельно, так и в композициях данного изобретения;

фиг. 14 является диаграммой, демонстрирующей плазменные концентрации гидробромида декстрометорфана после введения добровольцам 1200 мг гвайфенезина и 60 мг гидробромида декстрометорфана в трех различных композициях;

фиг. 15 является диаграммой, демонстрирующей плазменные концентрации метаболита декстрорфана после введения добровольцам 1200 мг гвайфенезина и 60 мг гидробромида декстрометорфана в трех различных композициях;

фиг. 16 является диаграммой, демонстрирующей профиль растворения гидрохлорида псевдоэфедрина в трех различных дозах таблетки 1200 мг гвайфенезина - 120 мг гидрохлорида псевдоэфедрина за 12-часовый период, измеренный в весовых процентах гидрохлорида псевдоэфедрина, растворенного в течение определенного времени;

фиг. 17 является диаграммой, демонстрирующей плазменную концентрацию гвайфенезина после введения 1200 мг гвайфенезина и 120 мг гидрохлорида псевдоэфедрина добровольцам отдельно и в композициях, описанных в данном изобретении;

фиг. 18 является диаграммой, демонстрирующей плазменные концентрации гидрохлорида псевдоэфедрина после введения добровольцам 1200 мг гвайфенезина и 120 мг гидрохлорида псевдоэфедрина в трех различных композициях;

фиг. 19 является диаграммой, демонстрирующей плазменную концентрацию трех различных доз 1200 мг гвайфенезина в группах А, В, и С примера 12;

фиг. 20 является диаграммой, демонстрирующей плазменную концентрацию трех различных доз 120 мг псевдоэфедрина в группах А, В, и С примера 12;

фиг. 21 является диаграммой, демонстрирующей плазменную концентрацию трех различных доз 1200 мг гвайфенезина в группах А, В, и С примера 13;

фиг. 22 является диаграммой, демонстрирующей плазменную концентрацию трех различных доз 120 мг псевдоэфедрина в группах А, В, и С примера 13;

фиг. 21 изображает концентрации гвайфенезина в различных композициях и интенсивность дозировки;

фиг. 22 изображает плазменные концентрации псевдоэфедрина после введения псевдоэфедрина в виде двух доз различной интенсивности, а также в виде различных композиций;

фиг. 23 изображает плазменные концентрации гвайфенезина после введения 1200 мг гвайфенезина с 120 мг гидрохлорида псевдоэфедрина в виде двух различных композиций после приема очень жирной пищи;

фиг. 24 изображает концентрации псевдоэфедрина после введения 1200 мг гвайфенезина с 120 мг гидрохлорида псевдоэфедрина в виде двух различных композиций после приема очень жирной пищи;

фиг. 25 изображает установившиеся плазменные концентрации гвайфенезина после введения 11 доз 120 мг псевдоэфедрина с 1200 мг гвайфенезина в двух различных композициях;

фиг. 26 изображает установившиеся плазменные концентрации псевдоэфедрина после введения 11 доз 120 мг псевдоэфедрина с 1200 мг гвайфенезина в двух различных композициях;

фиг. 27 изображает плазменные концентрации гвайфенезина после введения 1200 мг гвайфенезина совместно с 120 мг псевдоэфедрина и без него;

фиг. 28 изображает плазменные концентрации псевдоэфедрина после введения 120 мг псевдоэфедрина совместно с 1200 мг гвайфенезина и без него;

фиг. 29 изображает плазменные концентрации гвайфенезина после введения композиции 1200 мг гвайфенезина - 120 мг псевдоэфедрина питающимся и голодающим добровольцам;

фиг. 30 изображает плазменные концентрации псевдоэфедрина после введения экспериментальной композиции 1200 мг гвайфенезина - 120 мг псевдоэфедрина питающимся и голодающим добровольцам;

фиг. 31 изображает профили растворения гвайфенезина для различных доз, актуальных для данных исследований;

фиг. 32 изображает профили растворения псевдоэфедрина для различных доз, актуальных для данных исследований;

фиг. 33 изображает плазменные концентрации гвайфенезина после введения 1200 мг гвайфенезина совместно с 60 мг гидробромида декстрометорфана или без него;

- 5 007156 фиг. 34 изображает средние плазменные концентрации декстрометорфана после введения гидробромида декстрометорфана в виде различных композиций, доз и режимов дозировки;

фиг. 35 изображает плазменные концентрации гвайфенезина после введения 1200 мг гвайфенезина наряду с 60 гидробромидом декстрометорфана в виде трех различных композиций;

фиг. 36 изображает плазменные концентрации декстрометорфана после введения 60 мг гидробромида декстрометорфана тремя различными скоростями;

фиг. 37 изображает плазменные концентрации гвайфенезина после введения экспериментальной композиции 1200 мг гвайфенезина и 60 мг декстрометорфана питающимся и голодающим добровольцам;

фиг. 38 изображает плазменные концентрации декстрометорфана после введения 60 мг гидробромида декстрометорфана и 1200 мг гвайфенезина питающимся и голодающим добровольцам;

фиг. 39 изображает установившиеся плазменные концентрации гвайфенезина после многократного введения дозы 1200 мг гвайфенезина в различных композициях;

фиг. 40 изображает средние установившиеся профили разовых плазменных концентраций гвайфенезина;

фиг. 41 изображает установившиеся плазменные концентрации декстрометорфана после многократного введения дозы 60 мг гидробромида декстрометорфана в виде различных композиций и/или различных норм дозировки;

фиг. 42 изображает плазменные концентрации декстрометорфана после введения 60 мг гидробромида декстрометорфана в виде различных композиций и/или различных норм дозировки;

фиг. 43 изображает схему последовательности процесса изготовления 95%-ного концентрата гвайфенезина;

фиг. 44 изображает схему последовательности процесса изготовления таблеток гвайфенезина/псевдоэфедрина (1200/120 мг);

фиг. 45 изображает схему последовательности процесса изготовления таблеток гвайфенезина/псевдоэфедрина (600/60 мг).

Детальное описание изобретения

Изобретение касается замедленно высвобождающих композиций гвайфенезина. В предпочтительном осуществлении композиции включают также по крайней мере один дополнительный лекарственный препарат в немедленно высвобождающей форме, замедленно высвобождающей форме или в обеих формах. Каждая композиция включает определенное количество гвайфенезина и может произвольно содержать по крайней мере один дополнительный лекарственный препарат. Немедленно высвобождающая композиция сформулирована, чтобы растворяться в кислой водной среде типа желудочного сока для обеспечения быстрого высвобождения гвайфенезина, и произвольно по крайней мере одного дополнительного лекарственного препарата. В предпочтительном осуществлении замедленно высвобождающая композиция включает комбинацию гидрофильного полимера и не растворимого в воде полимера в диапазоне соотношения приблизительно 1:1 (один к одному) - 9:1 (девять к одному), более предпочтительно в диапазоне соотношения приблизительно 3:2 (три к двум) - 6:1 (шесть к одному) и наиболее предпочтительно в диапазоне соотношения приблизительно 2:1 (два к одному) - 4:1 (четыре к одному).

В предпочтительном осуществлении гидрофильные полимеры отобраны из гуммиарабика, трагакантовой смолы, рожковой смолы, гуаровой смолы, или караевой смолы, метилцеллюлозы, гидроксиметилцеллюлозы, гидроксипропилметилцеллюлозы, гидроксипропилцеллюлозы, гидроксиэтилцеллюлозы, карбоксиметилцеллюлозы, агара, пектина, каррагена, альгинатов, карбоксиполиметилена, желатины, казеина, зеина, бентонита, силиката магний-алюминия, полисахаридов и модифицированных производных крахмала. В более предпочтительном осуществлении гидрофильные полимеры отобраны из эфиров целлюлозы. В наиболее предпочтительном осуществлении гидрофильные полимеры отобраны из гидроксипропилметилцеллюлоз типа Метоцел |Мс11юес1 (Е10М)]. Предпочтительные общие количества гидрофильньного полимера для таблетки в 1200 мг включают больше чем 0,5 и меньше чем 10 вес.%. Более предпочтительно количества гидрофильного полимера включают больше чем 1,0 и меньше чем 7,0%, больше чем 2 и меньше чем 6,0%. Эти количества включают гидрофильный полимер в составе концентрата гвайфенезина, описанного ниже. Гидрофильный полимер, который добавляют отдельно, чтобы формировать замедленно высвобождающую матрицу, составляет приблизительно от 0,5 до 4,0% и более предпочтительно приблизительно от 1,0 до 2,0%. Следует иметь в виду, что эти количества могут пропорционально присутствовать в таблетке на 600 мг или в композиции любой желательной силы.

В предпочтительном осуществлении не растворимые в воде полимеры отобраны из полиакриловых кислот, акриловых смол, акриловой латексной дисперсии, ацетат-фталата целлюлозы, поливинил-ацетатфталата, фталата гидроксиметилпропилцеллюлозы. В более предпочтительном осуществлении не растворимые в воде полимеры отобраны из акриловых смол. В наиболее предпочтительном осуществлении не растворимые в воде полимеры отобраны из карбомеровых акриловых смол (СагЬошег аегуйе гекшк) типа СагЬошег 934Р. Предпочтительные количества не растворимого в воде полимера включают больше чем приблизительно 0,5% и меньше чем приблизительно 2,5 вес.% для таблетки в 1200 мг. Более предпочтительно количества гидрофильного полимера включают больше чем приблизительно 15 и меньше чем приблизительно 1,5% и наиболее предпочтительно больше чем приблизительно 0,9 и меньше чем

- 6 007156

1,25%. Следует иметь в виду, что эти количества могут пропорционально присутствовать в таблетке в 600 мг или в любой композиции желательной силы.

Изобретение касается также замедленно высвобождающих композиций типа описанных выше в форме двухслойных таблеток или капсул, имеющих комбинацию бусинок или гранул с немедленно высвобождающей композицией или бусинок или гранул с замедленно высвобождающей композицией. Альтернативно, замедленно высвобождающая композиция может включать ядро, которое покрыто слоем немедленно высвобождающей композиции и, таким образом, формировать отдельную таблетку. С целью иллюстрации изобретение будет подробно описано в контексте осуществления двухслойной таблетки. Если объектом осуществления является двухслойная таблетка, то такую таблетку готовят из двух частей: одна часть включает замедленно высвобождающую композицию, а вторая часть - немедленно высвобождающую композицию. В предпочтительном осуществлении в составе замедленно высвобождающей композиции, или немедленно высвобождающей композиции, или в обеих, в зависимости от желаемого эффекта, может присутствовать по крайней мере один дополнительный лекарственный препарат.

Например, предпочтительное осуществление данного изобретения в слое замедленно высвобождающей композиции содержит следующие компоненты и имеет следующие размеры (мг/таблетка):

1052.6 мг 95%-ного концентрата гвайфенезина [Оиайепезш ЭС (95%)] [1000,0 мг гвайфенезина, ЦБР и

52.6 мг гидроксипропилметилцеллюлозы, ЦБР]; 120,0 мг гидрохлорида псевдоэфедрина, ЦБР; 30,0 мг гидроксипропилметилцеллюлозы, ЦБР [Ме11юсе1 Е10М, ЦБР]; 15,0 мг карбомера 934Р (СагЬотег 934Р), ΝΡ [СагЬоро1 974Р]; 0,4 мг красителя ΡΌ&Ο Кеб #40 А1иттит Баке (14-16%) и 10,0 мг стеарата магния, ΝΡ для общего количества замедленно высвобождающей композиции на 1228,0 мг. В предпочтительном осуществлении немедленно высвобождающий слой имеет следующий состав: 210,5 мг 95%-ного концентрата гвайфенезина [Оиайепезш ЭС (95%)] [200,0 мг гвайфенезина, ЦБР и 10,5 мг гидроксипропилметилцеллюлозы, ЦБР]; 117,5 мг микрокристаллической целлюлозы, ΝΡ [Ανίοεί ΡΗΙ02]; 30,0 мг натрийгликолята крахмала, ΝΡ [ЕХРБОТАВ] и 1,0 мг стеарата магния, ΝΡ для общего количества немедленно высвобождающей композиции на 359,0 мг.

В другом предпочтительном осуществлении таблетка 1200 мг гвайфенезина/120 мг псевдоэфедрина имеет следующие компоненты и соотношения:

Компонент	Количество (мг/таблетка)	Представительная партия (кг)¹ НВ слой	Представительная партия (кг)¹ ЗВ слой
Гвайфенезин ОС (95%)²	1263,1	280,00	947,376
Г идроксипропилметилцеллюлоз	30,0	Ν/Α	27,000
а (МеЙ1осе1™)
Псевдоэфедрина гидрохлорид	120,0	Ν/Α	108,0
Целлюлоза	117,50	156,28	Ν/Α
микрокристаллическая
Натрий-гликолят крахмала	30,0	39,90	Ν/Α
Карбомер 934Р	15,0	Ν/Α	13,500
Магния стеарат	11,0	1,33	9,000
РО&С Кеб #40 Акипшиш Баке	0,4	Ν/Α	0,360
(14-16%)
Вода, очищенная	Ν/Α³	Ν/Α³	Ν/Α³
Общий вес	1587,0	477,51	1105,236

¹ Базируемая на размере партии 900.000 таблеток.

² Композиция, используемая при производстве гвайфенезина путем прессования, состоит из 95% гвайфенезина, ЦБР, 5% гидроксипропилметилцеллюлозы, ЦБР (Ме11юсе1 ™ Е10М), гранулированных совместно с очищенной водой, ЦБР (49,21 кг).

³ При переработке гвайфенезина ЭС (95%) вода удаляется.

В другом предпочтительном осуществлении таблетка 600 мг гвайфенезина/60 мг псевдоэфедрина имеет следующие компоненты и соотношения:

Компонент	Количество (мг/таблетка)	Представительная партия (кг)¹ НВ слой	Представительная партия (кг)¹ ЗВ слой
Гвайфенезин ΏΟ (95%) ²	631,55	280,00	947,376
Г идроксипропилметилцеллюлоза	15,0	Ν/Α	27,000
(МеЙюсе! ™)
Псевдоэфедрина гидрохлорид	60,0	Ν/Α	108,0
Целлюлоза микрокристаллическая	58,75	156,28	Ν/Α
Натрий-гликолят крахмала	15,0	39,90	Ν/Α
Карбомер 934Р	7,5	Ν/Α	13,500
Магния стеарат	5,50	1,33	9,000
РЦ&С Кес1 #40 А1итпшт Ьаке	0,8	Ν/Α	1,440
(14-16%)
Вода, очищенная	Ν/Α³	Ν/Α³	Ν/Α³
Общий вес	794,1	477,51	1106,316

¹ Базируемая на размере партии 1.800.000 таблеток.

В другом примере, таблетка 1200 мг гвайфенезина/120 мг псевдоэфедрина может иметь следующие свойства:

Описание	1200 мг двухслойная таблетка
Средний вес таблетки	1587,0 мг ± 3% (1539,4 мг - 1634,6 мг)
Толщина таблетки	0,32 Г’-0,341”
Твердость таблетки	25-45 8Си
Хрупкость	Не более 0.8%
Потери при сушке (влажность)	Не более 2,0% Не более 31,74 мг/единица дозы
Анализ гвайфенезина	1140,0 - 1260,0 мг/таблетка (95,0 - 105,0 %)
Анализ гидрохлорида псевдоэфедрина	116,6 - 128,4 мг/таблетка (93,0 - 107,0 %)
Гвайфенезин Идентификация А	Время задержки пика, полученного в результате анализа, соответствует параметру Стандартного препарата
Гвайфенезин (Идентификация В)	Образуется интенсивно вишнево-красная до пурпурного цвета окраска.
	Время задержки пика, полученного в результате

-8007156

Гидрохлорид псевдоэфедрина Идентификация А	анализа, соответствует параметру Стандартного препарата
Гидрохлорид псевдоэфедрина Идентификация В	ИК спектр соответствует спектру стандарта в области 2510 см ⁴ - 2400 см ⁴
Однородность дозы	% Κ8ϋ не более 6,0% (%Κ.8ϋ не более 7,8% для Уровня II) Все индивидуальные величины между 85,0 -115,0 % (Для Уровня II, одна величина находится вне 85,0 - 115,0 %, но не вне 75,0 -125,0 %)
Растворение	1 Час: не более 45%
Гвайфенезин	2 Часа: 36-56% 6 Часов: 61 - 81% 12 Часов: не менее 85%
Растворение Псевдоэфедрина гидрохлорид	1 Час: НЕ БОЛЕЕ 53% 2 Часа: 48-68% 6 Часов: не менее 81% 12 Часов: не менее 85%

В другом примере таблетка 600 мг гвайфенезина/60 мг псевдоэфедрина может иметь следующие свойства:

Описание Средний вес таблетки Толщина таблетки Твердость таблетки Хрупкость	600 мг двухслойная таблетка 794,1 мг ± 3% (766,4 мг - 821,8 мг) 0,247”-0,262” 17-32 зси Не более 0,8%
Потери при сушке (влажность)	Не более 2,0% Не более 15,88 мг/единица дозы
Анализ гвайфенезина	570,0 - 630,0 мг/таблетка (95,0 - 105,0 %)
Анализ гидрохлорида псевдоэфедрина	58,2 - 61,8 мг/таблетка (93,0 - 107,0 %)
Гвайфенезин Идентификация А	Время задержки пика, полученного в результате анализа, соответствует параметру Стандартного препарата

-9007156

Гвайфенезин (Идентификация В)	Образуется интенсивно вишнево-красная до пурпурного цвета окраска.
Гидрохлорид псевдоэфедрина Идентификация А	Время задержки пика, полученного в результате анализа, соответствует параметру Стандартного препарата
Гидрохлорид псевдоэфедрина Идентификация В	ИК спектр соответствует спектру стандарта в области 2510 см ⁴ - 2400 см ⁴
Однородность дозы	% не более 6,0% (%К.8Э не более 7,8% для Уровня II) Все индивидуальные величины между 85,0 - 115,0 % (Для Уровня II, одна величина находится вне 85,0 115,0 %, но не вне 75,0 -125,0 %)
Растворение	1 Час: не более 48%
Гвайфенезин	2 Часа: 41-61% 6 Часов: 73-93% 12 Часов: не менее 90%
Растворение Псевдоэфедрина гидрохлорид	1 Час: не более 58% 2 Часа: 56-76% 6 Часов: не менее 80% 12 Часов: не менее 85%

В одном осуществлении, весовая спецификация 1200/60 мг гвайфенезина/декстрометорфана равна 1530,4 мг ± 3,0% и соответствует диапазону 1484,5 - 1576,3 мг. Для 600/30 мг таблетки весовая спецификация равна 765,2 мг ± 3,0% и соответствует диапазону 742,2 - 788,2 мг. Этот диапазон спецификации ± 3,0% теоретического веса аналогичен одной таблетке гвайфенезина, 600 мг и 1200 мг соответственно.

Предложенные спецификации твердости и толщины для 1200/60 мг таблетки гвайфенезина/декстрометорфана равны 15-65 8Си и 0,310 - 0,340 соответственно. Таблетки, отпрессованные при 527 таблетках в минуту, при минимальном параметре твердости (12ЬВ86А), располагались в пределах 0,329 - 0,334 и 17-23 8Си. Хрупкость менялась в пределах 0,20-0,33%. Таблетки, отпрессованные при 737 таблетках в минуту, при минимальном параметре твердости (12ЬВ86В) располагались в пределах 0,331 - 0,335 и 15-24 8Си. Хрупкость составляла 0,20-0,39%. Испытание на растворимость было выполнено для каждого проверяемого условия (527 таблеток в минуту и 737 таблеток в минуту) в течение одного часа после прессования. Не было отмечено никаких существенных различий в профиле высвобождения между тестируемыми образцами и экспериментальными партиями.

В дальнейшем таблетки, отпрессованные в виде максимально тонких и твердых продуктов, насколько позволял пресс при скоростях 527 таблеток в минуту (12ЬВ86С) и 737 таблеток в минуту (12ЬВ86О), имели толщину в диапазоне 0,303 - 0,312 с соответствующим начальным диапазоном твердости 39-47 8Си при 527 таблеток в минуту. Хрупкость менялась в пределах 0,07-0,13%. Диапазон толщины 0,304-0,313 был получен при соответствующем начальном диапазоне твердости 38-47 8Си при 737 таблетках в минуту. Хрупкость была в пределах 0,06-0,13%. Со временем было отмечено, что в течение первых нескольких дней после прессования, эти таблетки становятся более твердыми. Поэтому, спустя по крайней мере 5 дней после прессования, эти «твердые» таблетки были проверены на растворимость. Диапазон твердости на пятый день после прессования был 52-60 8Си для таблеток, отпрессованных при 527 таблетках в минуту. Диапазон твердости на пятый день после прессования был 48-56 8Си для таблеток, отпрессованных при 737 таблетках в минуту. Профиль растворимости для испытательных образцов и в данном случае близко совпадал с соответствующими показателями экспериментальных партий. Кроме того, для РВ01-Н30, к концу 3-месячного интервала стабильности в реальном масштабе времени, диапазон твердости таблетки оказался равным 60-79 8С11 Не было отмечено никаких существенных различий от Т_о в профиле растворения.

Предложенные спецификации твердости и толщины для 600/30 мг таблетки гвайфенезина/декстрометорфана были равны 15-65 8Си и 0,220 - 0,260 соответственно. Таблетки, отпрессованные при минимальном параметре твердости при 527 таблетках в минуту (12БВ85А), располагались в пределах 0,257 - 0,260 и 8-13 8Си. Хрупкость менялась в пределах 0,13-0,26%. Таблетки, отпрессованные при минимальном параметре твердости при 840 таблетках в минуту (12ЬВ85В) располагались в пределах 0,258 - 0,261 и 8-13 8Си. Хрупкость составляла 0,13-0,26%. Испытание на растворимость было выполнено для каждого проверяемого условия (527 таблеток в минуту и 840 таблеток в минуту) в течение од

- 10007156 ного часа после прессования. Не было отмечено никаких существенных различий в профиле высвобождения между тестируемыми образцами и экспериментальными партиями.

После этого таблетки были отпрессованы в виде максимально тонких и твердых продуктов, насколько позволял пресс. При прессовании при 527 таблетках в минуту (12ЬВ85С), был получен диапазон 0,232 - 0,241 и соответствующая твердость в пределах 25-30 8СИ. Хрупкость составляла 0,13-0,78%. На седьмой день после прессования твердость была 28-34 8СИ. При прессовании при 840 таблетках в минуту (12ΕΒ85Ό) был получен диапазон 0,230 - 0,241 и соответствующая твердость в пределах 23-30 8СИ. Хрупкость составляла 0,00-0,13%. На седьмой день после прессования твердость менялась в пределах 2833 8СИ. Профиль растворимости для тестируемых образцов и в данном случае близко совпадал с соответствующими показателями экспериментальных партий. Кроме того для РВ01-Н54 к концу 3-месячного интервала стабильности в реальном масштабе времени диапазон твердости таблетки оказался равным 3751 8СИ. Не было отмечено никаких существенных различий от Т₀ в профиле растворения.

Предпочтительные таблетки 1200 мг гвайфенезина/60 мг декстрометорфана имеют среднюю толщину 0,305 - 0,335, средняя твердость таблетки 25-35 8СИ (в процессе действия), а средняя твердость таблетки (во время высвобождения) составляет в среднем 20-79 8СИ.

Предпочтительные таблетки 600 мг гвайфенезина/30 мг декстрометорфана имеют среднюю толщину 0,230 - 0,260, средняя твердость таблетки 20-30 8СИ (в процессе действия), а средняя твердость таблетки (во время высвобождения, на протяжении срока годности) составляет в среднем 10-51 8СИ.

Спецификация не более 0,8%, приведенная в качестве показателя хрупкости обеих таблеток гвайфенезина/декстрометорфана, базируется на пределе, установленном с помощью таблеток, содержащих только гвайфенезин. Спецификация, указывающая на потерю при сушке, сопоставима с таблетками, содержащими только гвайфенезин и имеющими эту спецификацию, не более 2,0%. Предел влажности равен 2,0% общего теоретического веса таблетки, зарегистрированного как мг/единичная доза.

Диапазон спецификации для гвайфенезина базируется на определенном количестве, 1200 мг или 600 мг ± 4,0%. Для таблетки 1200/60 мг гвайфенезина/декстрометорфана, диапазон составляет 1152,01248,0 мг на таблетку. Для таблетки 600/30 мг гвайфенезина/декстрометорфана диапазон составляет 576,0-624,0 мг на таблетку. Диапазон спецификации для гидробромида декстрометорфана базируется на определенном количестве, 60 мг или 30 мг ± 4,0%. Для таблетки 1200/60 мг диапазон составляет 57,662,4 мг на таблетку. Для таблетки 600/30 мг диапазон составляет 28,8-31,2 мг на таблетку.

Другие осуществления данного изобретения включают 8СИ, который предпочтительно меньше чем 43, более предпочтительно меньше чем 41, более предпочтительно меньше чем 38, более предпочтительно меньше чем 37 и более предпочтительно находится между 32 и 35. 8СИ также предпочтительно больше чем 21, более предпочтительно больше чем 24, более предпочтительно больше чем 28 и более предпочтительно больше чем 31.

Вес 10 двухслойных таблеток гвайфенезина/псевдоэфедрина (1200 мг/120 мг) предпочтительно меньше чем 16,4 г, более предпочтительно меньше чем 16,35 г, более предпочтительно меньше чем 16,29 г, более предпочтительно меньше чем 16,22 г, более предпочтительно меньше чем 16,16 г, более предпочтительно меньше чем 16,10 г, более предпочтительно меньше чем 16,04 г и более предпочтительно находится между 15,71 г и 16,03 г. Вес 10 двухслойных таблеток также предпочтительно больше чем 15,35 г, более предпочтительно больше чем 15,40 г, более предпочтительно больше чем 15,46 г, более предпочтительно больше чем 15,53 г, более предпочтительно больше чем 15,59 г, более предпочтительно больше чем 15,65 г.

Другие осуществления и особенности данного изобретения детально описаны ниже.

Замедленно высвобождающая композиция

В одном осуществлении данного изобретения замедленно высвобождающая композиция включает гвайфенезин и произвольно по крайней мере один лекарственный препарат, которые смешаны со смесью полимеров, включающей по крайней мере один гидрофильный полимер и по крайней мере один не растворимый в воде полимер. В другом осуществлении замедленно высвобождающая композиция может включать комбинацию гвайфенезина и по крайней мере одного дополнительного лекарственного препарата, где дополнительный лекарственный препарат может быть отобран, наряду с другими, из средства против кашля типа гидробромида декстрометорфана, кодеина, дигидроксикодеинона, противозастойного средства типа гидрохлорида фенилэфрина, гидрохлорида фенилпропаноламина, гидрохлорида псевдоэфедрина, или эфедрина, антигистаминного средства типа малеата хлорфенирамина, малеата бромфенирамина, тартрата фениндиамина, малеата пириламина, сукцината доксиламина, цитрата фенилтолоксамина, гидрохлорида дифенгидрамина, прометазина, и фумарата клемастина, болеутоляющего средства типа аспирина, ибупрофена, напросина и ацетаминофена или их комбинаций. Предпочтительно, лекарственным препаратом является гидробромид декстрометорфана, гидрохлорид псевдоэфедрина или их комбинация.

Как описано ниже, чтобы достигнуть требуемого профиля высвобождения ίη νίνο, в замедленно высвобождающих матрицах используются полимеры. Для достижения желаемого профиля высвобождения необходимо надлежащее смешивание, а также подбор соответствующего состава. Например, слишком высокое содержание гидрофильного полимера приводит к слишком быстрому высвобождению, и не

- 11 007156 обеспечивает 12-часовый терапевтический эффект, в то время как слишком высокое содержание гидрофобного полимера, с точки зрения облегчения симптомов, приводит к неадекватным С_макс. Поэтому выбор полимеров, их используемого общего количества, их взаимное соотношение позволяет приготовить матрицу, которая сформулирована согласно нижеприведенным способам и обеспечивает соответствующий профиль высвобождения.

Гидрофильные полимеры, подходящие для использования в замедленно высвобождающих композициях, включают одну или более природной или частично или полностью синтетической, гидрофильной смолы типа гуммиарабика, трагакантовой смолы, рожковой смолы, гуаровой смолы или караевой смолы, модифицированные производные целлюлозы типа метилцеллюлозы, гидроксиметилцеллюлозы, гидроксипропилметилцеллюлозы, гидроксипропилцеллюлозы, гидроксиэтилцеллюлозы, карбоксиметилцеллюлозы; белковые вещества типа агара, пектина, каррагена и альгинатов; а также другие гидрофильные полимеры типа карбоксиполиметилена, желатины, казеина, зеина, бентонита, силиката магнийалюминия, полисахаридов, модифицированных производных крахмала и других гидрофильных полимеров, известных специалистам, или комбинации таких полимеров.

Именно этот гидрофильный гель полимеров растворяется медленно в кислых водных средах, позволяя, таким образом, гвайфенезину и по крайней мере одному лекарственному препарату диффундировать из геля в желудок. Когда гель достигает кишечника, где гвайфенезин и лекарственный препарат способны интенсивно поглощаться, гель в регулируемых количествах растворяется в среде с высоким значением рН и обеспечивает замедленное высвобождение гвайфенезина и по крайней мере одного лекарственного препарата по всему пищеварительному трактату. Предпочтительными гидрофильными полимерами являются гидроксипропилметилцеллюлозы, типа изготовленных компанией Эо\\· СЬетюа1 и известные как метоцеловые эфиры (Ме11юсе1 е1кег5). В одном предпочтительном осуществлении замедленно высвобождающей композиции гидрофильным полимером является метоцеловый эфир, известный как Ме11юсе1 Е10М.

Не растворимые в воде полимеры, которые являются подходящими для использования в замедленно высвобождающих композициях, являются полимерами, которые вообще не растворяются в растворителях ниже рН 5 и более медленно растворяются в щелочных растворах, чем гидрофильный полимер. Поскольку полимер не растворим в средах с низким значением рН типа желудочного сока, это способствует замедлению процесса высвобождения лекарственного препарата в окружающих областях. Поскольку полимер растворяется в растворах с высоким рН более медленно, чем гидрофильные полимеры, это способствует замедлению процесса высвобождения лекарственного препарата по всему кишечнику. Такая значительная отсрочка высвобождения приводит к более однородной плазменной концентрации гвайфенезина.

Не растворимые в воде полимеры, подходящие для использования в этом изобретении включают, например, полиакриловые кислоты, акриловые смолы, акриловую латексную дисперсию, ацетат-фталат целлюлозы, поливинилацетат-фталат, фталат гидроксиметилпропилцеллюлозы и другие полимеры, известные специалистам. В предпочтительном осуществлении замедленно высвобождающая композиция включает акриловую смолу СагЬоро1 974Р, снабженную ВЕ СообпсН.

Замедленно высвобождающая композиция данного изобретения может далее содержать наряду с другими следующие фармацевтические добавки: смазки типа стеарата магния, стеарата кальция, стеарата цинка, порошкообразной стеариновой кислоты, гидрогенизированных растительных масел, талька, полиэтиленгликоля, и минерального масла; красители; связующие вещества типа сахарозы, лактозы, желатины, крахмальной пасты, гуммиарабика, трагаканта, полиэтиленгликоль-повидона, Пуллулана и кукурузного сиропа; полирующие вещества типа коллоидной двуокиси кремния и талька; поверхностные активные агенты типа лаурилсульфата натрия, диоктил-сульфосукцината натрия, триэтаноламина, полиоксиэтилен-сорбитана, полоксакола, и четвертичных солей аммония; консерванты и стабилизаторы; наполнители типа лактозы, маннита, глюкозы, фруктозы, ксилозы, галактозы, сахарозы, мальтозы, ксилитола, сорбитола, хлорида, сульфатов и фосфатов калия, натрия, и магния; и/или любые другие фармацевтические добавки, известные специалистам. Красители, наряду с другими, включают: ЕтегаН Сгееп Баке, ЕЭ&С Веб Ыо. 40, ЕЭ&С Уе11о\г Ыо. 6, Э&С Уе11о\г Ыо. 10, ог ЕЭ&С В1ие Ыо. 1 и другие различные сертифицированные цветные добавки (см. 21 СЕВ, часть 74). В одном предпочтительном осуществлении замедленно высвобождающая композиция далее включает стеарат магния и краситель Етега1б Сгееп Баке. В другом предпочтительном осуществлении замедленно высвобождающая композиция далее включает стеарат магния и краситель ЕЭ&С В1ие Ыо. 1 Л1иш1пит Ьаке Цуе.

В другом осуществлении измененная композиция высвобождения включает по крайней мере два лекарства, один из которых - гвайфенезин, по крайней мере один гидрофильный полимер, по крайней мере один не растворимый в воде полимер и по крайней мере одна фармацевтическая добавка, которая обеспечивает растворение лекарств по терапевтически эффективному профилю в течение более длительного периода времени. Предпочтительно, когда лекарственный препарат обеспечивает терапевтически эффективный профиль в течение больше чем 10 ч, более предпочтительно больше чем 12 ч и наиболее предпочтительно больше чем 14 ч. В предпочтительном осуществлении измененная композиция высвобождения включает приблизительно 75-95 вес.% гвайфенезина, приблизительно 1-15 вес.% дополни

- 12 007156 тельного лекарственного препарата, приблизительно 0,5-10% гидроксипропилметилцеллюлозы, приблизительно 0,5-2,5% акриловой смолы, приблизительно 0,4-1,5% стеарата магния и приблизительно 0,01-1 вес.% красителя. В более предпочтительном осуществлении измененная композиция высвобождения включает приблизительно 75-80 вес.% гвайфенезина, приблизительно 3-10 вес.% дополнительного лекарственного препарата, приблизительно 3-6% гидроксипропилметилцеллюлозы, приблизительно 1-1,5% акриловой смолы, приблизительно 0,7-1% стеарата магния и приблизительно 0,03-0,13 вес.% красителя.

Замедленно высвобождающая композиция управляет высвобождением гвайфенезина и произвольно по крайней мере одного дополнительного препарата в пищеварительном тракте за более длительный период времени и обеспечивает улучшенный профиль по сравнению с немедленно высвобождающими композициями. На растворимость гвайфенезина влияет рН окружающей среды (в данном случае желудка и кишечного тракта). В более кислой окружающей среде, типа желудка, гвайфенезин менее растворим, в то время как в окружающей среде с более высоким значением рН, типа кишечника, гвайфенезин легко растворим. Изменения рН по всему пищеварительному тракту влияют на скорость растворимости гвайфенезина и частично определяют концентрацию гвайфенезина в крови и тканях.

Чтобы поддерживать плазменную концентрацию гвайфенезина, обеспечивающую хороший терапевтический эффект, следует задерживать и/или регулировать высвобождение или растворение гвайфенезина из матрицы композиции по всему кишечнику. Гидрофильные и не растворимые в воде полимеры геля замедленно высвобождающей композиции подвергаются воздействию среды с низким значением рН. В среде с более высоким значением рН эта матрица геля позволяет замедленно высвобождающим лекарствам, например одному гвайфенезину или его комбинации со вторым лекарственным препаратом, диффундировать с управляемой скоростью.

При использовании лекарств, одобренных Управлением по санитарному надзору (Еооб апб Эгид ΛάιηίπίδΙηΙίοη (ΡΌΆ)) за качеством пищевых продуктов и медикаментов, замедленно высвобождающая композиция может быть сформулирована таким образом, чтобы она имитировала плазменный профиль гвайфенезина и произвольного дополнительного лекарственного препарата(ов), как это описано в клинических документах согласно требованиям ΡΌΆ, или как этого требует ΡΌΆ. Другими словами, замедленно высвобождающая композиция высвобождает по крайней мере один дополнительный лекарственный препарат с такой же скоростью, что и имеющаяся в продаже композиция, обеспечивая таким образом терапевтически эффективное количество дополнительного лекарственного препарата.

В предпочтительном осуществлении замедленно высвобождающая композиция включает гидрофильный полимер и не растворимый в воде полимер в соотношении приблизительно 1:1 (один к одному) - 9:1 (девять к одному), более предпочтительно в соотношении приблизительно 3:2 (три к двум) - 6:1 (шесть к одному) и наиболее предпочтительно в соотношении приблизительно 2:1 (два к одному) - 4:1 (четыре к одному). В другом осуществлении замедленно высвобождающая композиция включает не более чем приблизительно 10% гидрофильного полимера, предпочтительно не более чем 6%; в более предпочтительном осуществлении замедленно высвобождающая композиция также включает не более чем 2,5 вес.% не растворимого в воде полимера. В другом предпочтительном осуществлении гидрофильным в воде полимером является гидроксипропилметилцеллюлоза, а не растворимым в воде полимером - акриловая смола. Эти соотношения дают профиль плазменной концентрации гвайфенезина, который обеспечивает оптимальную терапевтическую концентрацию в течение приблизительно 12 ч.

Замедленно высвобождающая композиция может быть приготовлена согласно любому соответствующему способу, известному специалистам фармацевтического производства. В одном осуществлении гвайфенезин и гидрофильный полимер могут быть смешаны в миксере с аликвотным количеством воды, чтобы формировать влажные гранулы. Гранулы могут быть высушены, чтобы получить гранулы гвайфенезина, заключенные в капсулы из гидрофильного полимера. Полученные гранулы могут быть измельчены, отсортированы и затем смешаны с различными фармацевтическими добавками, с нерастворимым в воде полимером и дополнительным гидрофильным полимером. После этого композицию можно формовать в виде таблеток, а таблетки далее покрыть защитной пленкой, которая быстро растворяется или диспергируется в желудочном соке.

В предпочтительном осуществлении способ подготовки замедленно высвобождающей композиции включает загрузку приблизительно 126 кг гвайфенезина и приблизительно 2 кг метоцела Е10М в высокий ножевой миксер. Метоцел Е10М и гвайфенезин могут быть смешаны в течение приблизительно 7 мин при скорости смешивания приблизительно 150 об./мин и скорости крошения приблизительно 2000 об./мин. После этого скорости смешивания и крошения могут быть увеличены приблизительно до 200 и 3000 об./мин соответственно в течение приблизительно 5 мин, в то время как к содержимому миксера добавляются приблизительно 49 кг воды. Миксер может работать еще в течение двух дополнительных минут, чтобы закончить гранулирование. В другом предпочтительном осуществлении выключатель для груза миксера установлен на 21 кВ.

Влажные гранулы могут быть выгружены в резервуар с псевдоожиженным слоем и помещены в сушилку с псевдоожиженным слоем, установленную на вентиляционную струю сушилки, при 900 кубических футах (25,48 м³) в минуту и температуре на выходе приблизительно 50-55°С, пока температура на выходе не станет увеличиваться со скоростью 1°С в минуту. После этого вентиляционная струя может

- 13 007156 быть уменьшена до 600 кубических футов (16,99 м³) в минуту и температура на входе может быть уменьшена до 43°С, пока гранулы не будут высушены до влажности не более 0,5%. В другом предпочтительном осуществлении температура на выходе установлена на выключение при 48°С. В еще одном предпочтительном осуществлении мешалка в резервуаре с псевдоожиженным слоем во время сушки может работать периодически. Высушенные гранулы можно пропустить через мельницу, снабженную ситом соответствующего размера так, чтобы не более чем приблизительно 30% готовых гранул прошли через сито в 100 меш, и не более чем приблизительно 10% полученных гранул задерживались ситом в 10 меш. В одном предпочтительном осуществлении, высушенные гранулы можно пропустить через мельницу, снабженную ситом размера 0,109, при скорости мельницы приблизительно 500-1500 об./мин и скорости винтовой подачи приблизительно 35-45 об./мин. Полученные отсортированные гранулы содержат приблизительно 95% гвайфенезина и далее будут названы как непосредственно прессованный гвайфенезин [6 Оиабепект ЭС (Όίτβεΐ Сотргеккеб)]. Отсортированные гранулы далее могут быть перенесены в V смеситель, с объемом 10 кубических футов (0,28 м³), где их комбинируют с приблизительно 0,6 кг метоцеля Е10М, приблизительно 0,3 кг красителя типа Етега1б бгееп Ьаке или ЕЭ&С ВЬиЕ Νο. 1, приблизительно 0,7 кг стеарата магния и приблизительно 1,3 кг карбопола 974Р. Комбинация может быть смешана в течение приблизительно 3 мин.

В другом предпочтительном осуществлении способ приготовления замедленно высвобождающей композиции включает загрузку приблизительно 101-150 кг гвайфенезина, приблизительно 4,5-18 кг дополнительного лекарственного препарата, приблизительно 4,5-5 кг метоцела Е10М, приблизительно 1,52,25 кг карбопола ® 974Р и приблизительно 40-240 г красителя в высокий ножевой миксер. Если к этому времени нужно добавить воду, то вместе с ней добавляется также и приблизительно 1-1,5 кг стеарата магния. Компоненты могут быть смешаны в течение приблизительно 10-12 мин при скорости смешивания приблизительно 150 об./мин и скорости крошения приблизительно 2000 об./мин. После этого скорости смешивания и крошения могут быть увеличены приблизительно до 200 и 3000 об./мин соответственно в течение приблизительно 5 мин, в то время как к содержимому миксера произвольно добавляются приблизительно 29 кг воды. Если вода не добавляется, то за это время к содержимому миксера можно добавить приблизительно 1-1,5 кг стеарата магния. Чтобы закончить гранулирование, миксер может работать дополнительно в течение ещё 10 мин. В другом предпочтительном осуществлении выключатель для груза миксера установлен на 21 кВ.

Влажные гранулы могут быть выгружены в резервуар с псевдоожиженным слоем и помещены в сушилку с псевдоожиженным слоем, установленную на вентиляционную струю сушилки, при 900 (25,48 м³) кубических футах в минуту и температуре на выходе приблизительно 38-48°С, пока температура на выходе не станет увеличиваться со скоростью 1°С в минуту. После этого вентиляционная струя может быть уменьшена до 600 (16,99 м³) кубических футов в минуту, и температура на входе может быть уменьшена до 43°С, пока гранулы не будут высушены до влажности не более 0,5%. В другом предпочтительном осуществлении температура на выходе установлена на выключение при 48°С. В еще одном предпочтительном осуществлении мешалка в резервуаре с псевдоожиженным слоем во время сушки может работать периодически. Высушенные гранулы можно пропустить через мельницу, снабженную ситом соответствующего размера, так, чтобы не более чем приблизительно 30% готовых гранул прошли через сито в 100 меш и не более чем приблизительно 10% полученных гранул задерживались ситом в 10 меш. В одном предпочтительном осуществлении высушенные гранулы можно пропустить через мельницу, снабженную ситом размером приблизительно 0,109-0,125 (0,28-0,32 см), при скорости мельницы приблизительно 500-1500 об./мин и скорости винтовой подачи приблизительно 35-45 об./мин.

Далее, полученные композиции могут быть отпрессованы на таблетировочной машине, используя соответствующий набор инструментов для формования таблеток.

Таблетки могут быть любого соответствующего веса, размера и формы, в зависимости от желательной силы дозировки таблетки. В одном осуществлении эти таблетки могут далее быть загружены в ванну для нанесения покрытия, покрыты защитной пленкой опадри У-8-3-714 (Орабгу Υ-8-3-714) (снабженной Со1огсоп, 1пс.) и высушены в ванне воздухом.

В другом осуществлении способ приготовления замедленно высвобождающей композиции включает смешивание лекарств, гидрофильного полимера, не растворимого в воде полимера и любых фармацевтических добавок. После этого полученную смесь можно прессовать в таблетки и при желании покрыть защитным слоем, который быстро растворяется или диспергируется в желудочном соке. В предпочтительном способе осуществления приблизительно 126 кг гвайфенезина ОС (приблизительно 95%-ой чистоты), приблизительно 2,6 кг метоцела Е10М, приблизительно 1,3 кг карбопола 974Р и приблизительно 0,333 кг красителя типа Етега1б бгееп Ьаке или ЕЭ&С ВЬиЕ №. 1 могут быть загружены в V смеситель объемом 10 кубических футов. Компоненты могут смешиваться в течение приблизительно 20 мин, и за это время к смешанным компонентам можно добавить приблизительно 0,6 кг стеарата магния. Эта смесь может быть перемешана дополнительно в течение приблизительно ещё 10 мин. Далее, полученная композиция может быть отпрессована на таблетировочной машине, используя соответствующий набор инструментов для формования таблеток. Таблетки могут быть любого соответствующего веса, размера и формы в зависимости от желательной силы дозировки таблетки. Эти таблетки могут далее быть загруже

- 14 007156 ны в ванну для нанесения покрытия, покрыты защитной пленкой опадри Υ-8-3-714 (снабженной Со1огсоп, 1пс.) и высушены в ванне воздухом.

Одно осуществление данного изобретения использует следующие общие способы производства. Чтобы приготовить гвайфенезин ОС (95%), проводится промежуточное гранулирование. В гранулятор загружают очищенную воду И8Р. Далее в гранулятор вносят гвайфенезин И8Р. Затем добавляется гидроксипропилметилцеллюлоза И8Р (метоцел Е1-ОМ). Промежуточный гвайфенезин высушивают воздухом, устанавливая температуру на входе приблизительно 5°С, пока температура на выходе не достигнет приблизительно 48°С. После этого может быть отобран образец для промежуточного тестирования (определение влажности). После того, как материал достигнет целевого уровня влажности, смесь выгружают и готовят для помола. После этого высушенные гранулы переносят в машину для измельчения и начинают процесс помола. Снова может быть отобран образец для промежуточного тестирования (для определения влажности и анализа гранулометрического состава). Молотый материал собирают в тарированные картонные барабаны с двойной окантовкой из пакетов полиэтилена, содержащие между внутренними и внешними полиэтиленовыми пакетами мешочки с поглотителем влаги и отправляют на гомогенизацию. Партии продукта гомогенизируют в смесителе объемом 60 кубических футов в течение по крайней мере 10 мин. Снова может быть отобран образец для промежуточного тестирования (описание, влажность, испытание гомогенизированной пробы и анализ гранулометрического состава). Заключительный анализ гранулометрического состава молотого гвайфенезина ОС предпочтительно будет следующим: не более чем приблизительно 2-10%, задержанных ситом с 10 меш (2,00 мм), не менее чем приблизительно 50-60% задержанных ситом с 20-100 меш (150 цм), не менее чем приблизительно 4-6%, прошедших через сито с 100 меш и не более чем приблизительно 15-20%, прошедших через сито с 140 меш (106 цм). Если по крайней мере 50% и предпочтительно по крайней мере 60% гвайфенезина ОС имеют размер частиц в диапазоне приблизительно 2 мм - 150 цм, это облегчает технологическую переработку и достижение желательного профиля высвобождения ίη νΐνο как для однокомпонентного лекарственного препарата, так и для комбинированной лекарственной композиции, описанных выше. Наконец, гранулы гвайфенезина ОС (95%) собирают в тарированные картонные барабаны, с двойной окантовкой из двухслойных пакетов полиэтилена, содержащие между внутренними и внешними полиэтиленовыми пакетами мешочки с поглотителем влаги.

В одном осуществлении немедленно высвобождающий слой приготовлен согласно следующим общим процедурам. Полученные компоненты, гвайфенезин ОС (95%) и микрокристаллическая целлюлоза, ΝΕ (Αν№1 ® РН102), взвешивают и гомогенизируют в РК У-смесителе (У-смеситель Патрика Келли) в течение приблизительно 20 мин. После этого к смеси добавляется натрий-гликолят крахмала, ΝΕ (Ехр1о!аЬ ®), и смесь перемешивается в течение приблизительно 10 мин. Далее к гомогенату добавляется стеарат магния, ΝΕ, и смесь перемешивается в течение приблизительно дополнительных 10 мин. После этого может быть отобран образец для промежуточного тестирования (описание, испытание гомогенизированной пробы и анализ гранулометрического состава).

В одном осуществлении замедленно высвобождающий слой готовится согласно следующим общим процедурам. Полученные компоненты, гвайфенезин ОС (95%) и гидрохлорид псевдоэфедрина, И8Р, предварительно пропущенные через сито № 20, взвешивают и смешивают в течение 10 мин с гидроксипропилметилцеллюлозой, И8Р (метоцел Е10М), карбомером 934Р и соответствующим красителем (ΕΌ & С Веб №. 40 а1итшит 1аке, для окрашивания таблеток 1200 мг гвайфенезина/120 мг гидрохлорида псевдоэфедрина или ΕΌ & С Υе11ο\ν №. 6 а1иттит 1аке, для окрашивания таблеток 600 мг гвайфенезина/60 мг гидрохлорида псевдоэфедрина). Затем добавляют дополнительное количество гвайфенезина ОС (95%), предварительно пропущенное через сито № 10, и гомогенизируют в течение приблизительно 10 мин. Далее добавляют стеарат магния, ΝΕ, предварительно пропущенный через сито № 20, и гомогенизируют в течение приблизительно 10 мин. Могут быть отобраны образцы для промежуточного тестирования (описание, анализ гранулометрического состава и испытание гомогенизированных проб как для гвайфенезина, так и для гидрохлорида псевдоэфедрина). Прессование таблетки включает загрузку каждой смеси (1В и 8В) в соответствующий бункер на прессе для двухслойных таблеток и последующее прессование таблеток согласно описанным параметрам.

В другом осуществлении таблетки 1200 мг гвайфенезина и 60 мг гидробромида декстрометорфана изготавливают, используя следующий протокол. Выход производственного процесса составляет 600000 таблеток в партию для таблеток 1200 мг гвайфенезина и 60 мг гидробромида декстрометорфана или 1200000 таблеток в партию для таблеток 600 мг гвайфенезина и 30 мг гидробромида декстрометорфана. Компоненты для немедленно высвобождающего слоя (1В слой) идентичны для таблеток как одной, так и другой силы. Компоненты для замедленно высвобождающего слоя (8В) также идентичны для обеих таблеток.

Для медленно высвобождающего слоя (8В слоя) (для таблетки 1200 мг гвайфенезина и 60 мг гидробромида декстрометорфана) гвайфенезин и гидробромид декстрометорфана (предварительно пропущенные через сито с 20 меш) гранулируют совместно с карбомером 934Р, гидроксипропилметилцеллюлозой (Метоцел Е10М) и красителем ΕΌ&Ο В1ие #1, а1иттит 1аке (11-13%), используя очищенную воду в ка

- 15 007156 честве жидкости для гранулирования в миксере Дэя (Бау Ш1хег). Влажную массу равномерно распределяют на выложенные бумагой подносы и сушат в сушильной духовке при 109±10°Г в течение приблизительно 25 ч, пока средняя влажность продукта составит не более 1,5%. Процесс для 8Р слоя для таблетки 600 мг гвайфенезина и 30 мг гидробромида декстрометорфана идентичен процессу для замедленно высвобождающей таблетки 1200 мг гвайфенезина и 60 мг гидробромида декстрометорфана, за исключением примененного красителя. Красителем, используемым в таблетке половинной силы, является Б&С уе11о\у #10, а1иш1пит 1аке (14-18%), в то время как красителем, используемым в таблетке полной силы, является ГБ&С В1ие #1, а1ит1пит 1аке (11-13%). Высушенные гранулы измельчают, используя мельницу Фитцпатрика (ГйхраЫск), имеющую сито с круглыми отверстиями 0,125 (0,317см), и передние ножи на быстрой скорости. Гранулы подаются в мельницу с помощью механизма автоматической подачи. После этого шесть вспомогательных партий (каждая вспомогательная партия 112,04 кг, гранулированная, высушенная и измельченная, как описано выше) смешивают вместе со стеаратом магния в смесителе емкостью 60 кубических футов (1,699 м³) в течение 10 мин.

Для ΙΡ слоя, гвайфенезин и гидробромид декстрометорфана, (предварительно пропущенные через сито с 20 меш), гранулируют совместно с натрий-гликолятом крахмала (Ехр1о!аЬ), микрокристаллической целлюлозой (Авицел ΡΗΙ02) и гидроксипропилметилцеллюлозой (Метоцел Е10М), используя очищенную воду в качестве жидкости для гранулирования в миксере Дэя. Влажную массу равномерно распределяют на выложенные бумагой подносы и сушат в сушильной духовке при 109±10°Г в течение приблизительно 26 ч, пока средняя влажность продукта составит не более 2,0%. Процесс одинаков для 8Р слоя для таблеток как одной, так и другой силы. Высушенные гранулы пропускают через Свеко (8^есо), который снабжен ситом с 10 меш. Гранулы, оставшиеся на сите с 10 меш, измельчают, используя мельницу Фитцпатрика (Р|1хра1г1ск). имеющую сито с круглыми отверстиями с 0,125 (0,317см), и передние ножи на средней скорости. Гранулы подаются в мельницу с помощью механизма автоматической подачи. После этого измельченный материал пропускают через сито с 10 меш. Три вспомогательных партии (каждая вспомогательная партия 95,52 кг, гранулированная, высушенная и измельченная, как описано выше) смешивают вместе со стеаратом магния в смесителе емкостью 60 кубических футов (1,699 м³) в течение 10 мин. Далее каждая смесь загружается в соответствующий бункер и прессуется в виде двухслойных таблеток.

Таблетки, включающие замедленно высвобождающую композицию, были приготовлены и проверены по параметрам высвобождения ίη νίΐτο и ίη νΐνο, как описано ниже в примерах 1, 2, и 3. При испытаниях ίη νίΐτο скорости растворения этих таблеток были сравнены со скоростями растворения модифицированных замедленно высвобождающих таблеток, сформулированных без акриловой смолы (пример 1), и трех имеющихся в продаже таблеток, одна из которых являлась немедленно высвобождающей композицией, а другие две - модифицированными высвобождающими композициями. Таблетки, включающие замедленно высвобождающую композицию, демонстрировали более медленное, более управляемое высвобождение гвайфенезина за период 12 ч, чем любая из других таблеток (см. например, пример 1 и 2, и фиг. 4 и 5).

При испытании ίη νΐνο плазменные концентрации у субъектов, принимающих таблетки, включающие замедленно высвобождающую композицию, были сравнены с плазменными концентрациями у субъектов, принимающих таблетки с немедленно высвобождающей композицией гвайфенезина и с модифицированными высвобождающими таблетками гвайфенезина, сформулированными без акриловой смолы (см. пример 3 и фиг. 6). Таблетки, включающие замедленно высвобождающую композицию, демонстрировали улучшенное замедленное высвобождение и лучшую терапевтическую концентрацию по более длительному периоду времени по сравнению с другими двумя композициями. Кроме того, у субъектов, принимающих таблетки с замедленно высвобождающей композицией, для появления в потоке крови гвайфенезина требовалось больше времени, а максимальная плазменная концентрация (С_макс) гвайфенезина была меньше, чем у половины субъектов, принимающих таблетки с немедленно высвобождающей композицией.

Модифицированная высвобождающая композиция

Чтобы улучшать С_макс и скорость появления гвайфенезина у пациентов при поддержании терапевтического эффекта в течение приблизительно 12 ч, часть замедленно высвобождающей композиции, как описано выше, может быть объединена с частью немедленно высвобождающей композиции в виде модифицированного высвобождающего продукта. В предпочтительном осуществлении по крайней мере один дополнительный лекарственный препарат может присутствовать в составе замедленно высвобождающей композиции, немедленно высвобождающей композиции или в обеих, в зависимости от желательного эффекта. При использовании лекарств, одобренных Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (ГБЛ), замедленно высвобождающая композиция, немедленно высвобождающая композиция или обе могут быть сформулированы, чтобы имитировать плазменный профиль крови дополнительного лекарственного препарата, как описано в клинических документах, регистрированных ГБЛ, или как этого требует ГБЛ. Другими словами, замедленно и/или немедленно высвобождающие части модифицированной высвобождающей композиции могут высвобождать по крайней мере один дополнительный лекарственный препарат с такой же скоростью, что и имеющаяся

- 16 007156 в продаже композиция, таким образом обеспечивая терапевтически эффективное количество дополнительного лекарственного препарата.

Модифицированная высвобождающая композиция может быть в форме двухслойных таблеток, капсул, имеющих комбинацию бусинок или гранул из немедленно высвобождающей композиции и замедленно высвобождающей композиции или таблетки, в которой замедленно высвобождающая композиция включена в ядро, которое покрыто слоем немедленно высвобождающей композиции. Только ради иллюстрации изобретение будет описано подробно в контексте осуществления двухслойной таблетки.

Немедленно высвобождающая композиция может включать гвайфенезин и различные фармацевтические добавки типа смазок, красителей, связующих веществ, полирующих веществ, поверхностноактивных агентов, консервантов, стабилизаторов, как описано выше и/или любых других фармацевтических добавок, известных специалистам. В одном осуществлении слой немедленно высвобождающей композиции включает по крайней мере один лекарственный препарат. В другом осуществлении слой немедленно высвобождающей композиции включает по крайней мере два лекарственных препарата. В более предпочтительном осуществлении немедленно высвобождающая композиция включает гвайфенезин, микрокристаллическую целлюлозу, натрий-гликолят крахмала и стеарат магния. В другом, более предпочтительном осуществлении немедленно высвобождающая композиция включает гвайфенезин, по крайней мере один дополнительный лекарственный препарат, микрокристаллическую целлюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, натрий-гликолят крахмала и стеарат магния. В еще одном предпочтительном осуществлении немедленно высвобождающаяся композиция может включить приблизительно 47-58% гвайфенезина, приблизительно 32-42% микрокристаллической целлюлозы, приблизительно 3-8% натрийгликолят крахмала и приблизительно 0,3-0,5% стеарата магния по весу. В еще одном предпочтительном осуществлении немедленно высвобождающая композиция включает приблизительно 47-58% гвайфенезина, приблизительно 3-5% по крайней мере одного из дополнительного лекарственного препарата, приблизительно 32-42% микрокристаллической целлюлозы, приблизительно 2-5% гидроксипропилметилцеллюлозы, приблизительно 3-8% натрий-гликолята крахмала и приблизительно 0,3-0,5% стеарата магния по весу.

Двухслойная таблетка может быть изготовлена согласно любому способу, известному специалистам. Готовая таблетка включает две части, спрессованные друг с другом так, чтобы поверхность каждой части представляла вершину или основание таблетки или готовая таблетка может включать ядро из замедленно высвобождающей композиции, которое покрыто слоем замедленно высвобождающей композиции так, чтобы только немедленно высвобождающая композиция находилась снаружи. В предпочтительном осуществлении двухслойная таблетка включает две части, спрессованные друг с другом так, чтобы поверхность каждой части была выставлена в виде вершины или основания таблетки.

В предпочтительном способе приготовления двухслойных таблеток замедленно высвобождающая композиция готовится согласно способу влажного гранулирования или согласно способу сухого гранулирования, как описано выше. Немедленно высвобождающая композиция может быть приготовлена путем обычного смешивания гвайфенезина с любыми фармацевтическими добавками. Если присутствует по крайней мере один дополнительный лекарственный препарат, то, как описано выше, к композиции может быть добавлена вода. В другом предпочтительном осуществлении соответствующие количества гвайфенезина ОС. микрокристаллической целлюлозы и натрий-гликолята крахмала гомогенизируют в смесителе емкостью 10 куб. футов в течение приблизительно 20 мин. Далее к этим ингредиентам добавляют соответствующее количество стеарата магния и смесь гомогенизируют в течение еще приблизительно 10 мин, чтобы приготовить немедленно высвобождающую композицию. После этого части замедленно высвобождающей композиции и немедленно высвобождающей композиции прессуют в виде двухслойной таблетки в таблетировочной машине, способной формовать двухслойные таблетки. В одном осуществлении эти таблетки могут быть далее покрыты защитной пленкой, которая быстро растворяется или распадается в желудочном соке.

Таблетки могут быть приготовлены с любым соотношением гвайфенезина по крайней мере к одному дополнительному лекарственному препарату, которое обеспечивает профиль крови, демонстрирующий соответствующий терапевтический эффект по более длительным периодам времени. Как указано выше, дополнительный лекарственный препарат может присутствовать в количестве, достаточном, чтобы имитировать профиль сыворотки крови имеющейся в продаже композиции лекарственного препарата и не превышать максимальную дозу, одобренную ΕΌΆ для лечения, профилактики или улучшения состояния при конкретном заболевании. В одном осуществлении отношение общего количества гвайфенезина по крайней мере к одному дополнительному лекарственному препарату составляет приблизительно 1:1-30:1, более предпочтительно приблизительно 1:1-25:1 и наиболее предпочтительно приблизительно 20:1 по весу. Альтернативно, соотношение составляет приблизительно 2:1-15:1 и более предпочтительно соотношение гвайфенезина по крайней мере к одному дополнительному лекарственному препарату составляет приблизительно 8:1-12:1 по весу. Если присутствует в слое немедленного высвобождения, то количество по крайней мере одного дополнительного лекарственного препарата должно быть достаточным, чтобы оно соответствовало профилю высвобождения дополнительного лекарственного препарата в составе композиции замедленно высвобождающего профиля.

- 17 007156

В предпочтительном осуществлении таблетки приготовлены с любым соотношением гвайфенезина к псевдоэфедрину, которое обеспечивает профиль крови, демонстрирующий соответствующий терапевтический эффект по более длительным периодам времени. Как указано выше псевдоэфедрин присутствует в количестве, достаточном, чтобы имитировать профиль сыворотки крови имеющейся в продаже композиции лекарственного препарата и не превышать максимальную дозу, одобренную ΡΌΆ для лечения, профилактики или улучшения состояния при конкретном заболевании. В одном осуществлении соотношение общего количества гвайфенезина к псевдоэфедрину составляет приблизительно 1:1-30:1, более предпочтительно приблизительно 1:1-25:1 и более предпочтительно приблизительно 20:1 по весу. Альтернативно, соотношение гвайфенезина к псевдоэфедрину приблизительно 8:1-12:1 по весу. В другом осуществлении псевдоэфедрин присутствует только в слое немедленного высвобождения.

В предпочтительном осуществлении таблетки приготовлены с любым соотношением гвайфенезина к декстрометорфану, которое обеспечивает профиль крови, демонстрирующий соответствующий терапевтический эффект по более длительным периодам времени. Как указано выше, декстрометорфан присутствует в количестве, достаточном, чтобы имитировать профиль сыворотки крови имеющейся в продаже композиции лекарственного препарата и не превышать максимальную дозу, одобренную ΡΌΑ для лечения, профилактики или улучшения состояния при конкретном заболевании. В одном осуществлении соотношение общего количества гвайфенезина к декстрометорфану составляет приблизительно 1:1-30:1, более предпочтительно приблизительно 1:1-25:1 и более предпочтительно приблизительно 20:1 по весу. Альтернативно, соотношение гвайфенезина к декстрометорфану приблизительно 8:1-12:1 по весу.

Таблетки могут быть приготовлены с любым соотношением замедленно высвобождающей композиции к немедленно высвобождающей композиции, которое обеспечивает профиль крови, демонстрирующий соответствующий терапевтический эффект по более длительным периодам времени. В одном осуществлении двухслойные таблетки включают гвайфенезин, распределенный в пределах замедленно высвобождающей композиции и немедленно высвобождающей композиции, где соотношение гвайфенезина в ЗВ к гвайфенезину в ΙΒ составляет приблизительно 1:1-20:1, более предпочтительно приблизительно 1:1-1:15 по весу; предпочтительно соотношение приблизительно 3:2-11:1 и более. Предпочтительно соотношение гвайфенезина, распределенного в пределах замедленно высвобождающей композиции и немедленно высвобождающей композиции, составляет приблизительно 5:1-9:1 по весу соответственно. Например, в двухслойной таблетке на 1200 мг с замедленно высвобождающей композицией гвайфенезина может быть приблизительно 200 мг гвайфенезина в немедленно высвобождающем слое и приблизительно 1000 мг гвайфенезина в замедленно высвобождающем слое.

Таблетки могут быть приготовлены по крайней мере с одним дополнительным лекарственным препаратом только в пределах замедленно высвобождающей композиции или с дополнительным лекарственным препаратом только в немедленно высвобождающей композиции. Произвольно таблетки могут быть приготовлены по крайней мере с одним дополнительным лекарственным препаратом, распределенным в пределах замедленно высвобождающей композиции и немедленно высвобождающей композиции. В одном осуществлении двухслойные таблетки включают дополнительный лекарственный препарат, распределенный в пределах замедленно высвобождающей композиции и немедленно высвобождающей композиции, где соотношение дополнительного лекарственного препарата в ЗВ к дополнительному лекарственному препарату в ΙΒ составляет приблизительно 1:1-20:1, более предпочтительно приблизительно 1:1-1:15 по весу; предпочтительно соотношение приблизительно 3:2-9:1 и более предпочтительно соотношение приблизительно 3:1-4:1 по весу соответственно. Альтернативно, весовое соотношение для дополнительного лекарственного препарата в замедленно высвобождающей композиции к немедленно высвобождающей композиции составляет приблизительно 4:1-1:1, более предпочтительно приблизительно 1:1-2:1.

В одном предпочтительном способе осуществления при производстве двухслойной замедленно высвобождающей таблетки гвайфенезина на 1200 мг приблизительно 105 кг гвайфенезина ЭС. приблизительно 2,5 кг метоцела Е10М, приблизительно 1,25 кг карбопола 974Р и приблизительно 0,333 кг красителя ЕтегаИ Сгссп Баке или ТЭ&С В1ие Νο. 1 гомогенизируют в смесителе Р.К., емкостью 10 куб. футов (0,283 м³), в течение приблизительно 20 мин. После этого прибавляют приблизительно 0,6 кг стеарата магния и гомогенизируют еще в течение приблизительно 10 мин, чтобы приготовить замедленно высвобождающую композицию. Приблизительно 21 кг гвайфенезина ЭС, приблизительно 11,75 кг микрокристаллической целлюлозы и приблизительно 3 кг натрий-гликолята крахмала гомогенизируют в смесителе Р.К., емкостью 3 куб. фута, в течение приблизительно 20 мин. После этого можно добавить приблизительно 0,1 кг стеарата магния и гомогенизировать еще в течение приблизительно 10 мин, чтобы приготовить немедленно высвобождающую композицию. Далее эти две композиций могут быть запрессованы с целью получения двухслойной таблетки, в которой приблизительно 75% каждой таблетки могут быть замедленно высвобождающей композицией и приблизительно 25% каждой таблетки - немедленно высвобождающей композицией. Таблетки могут иметь любую силу дозировки, любой размер или форму. В предпочтительном осуществлении 1200 мг таблетки круглые, приблизительно 5/8 дюйма (1,587 см) в диаметре, приблизительно 0,28-0,31 дюйма (0,71-0,79 см) в толщине весят приблизительно 1,46 г и имеют диапазон твердости приблизительно 15-40 ЗСИ. В другом предпочтительном осуществлении таблет

- 18 007156 ки в 600 мг круглые, приблизительно 1/2 дюйма (1,27 см) в диаметре, приблизительно 0,218-0,230 дюймов (0,56-0,58 см) в толщине весят приблизительно 0,729 г и имеют диапазон твердости приблизительно 12-30 §си.

В другом предпочтительном осуществлении изобретения при производстве двухслойной замедленно высвобождающей таблетки гвайфенезина на 1200 мг приблизительно 101 кг гвайфенезина ОС, приблизительно 4,5 кг по крайней мере одного из дополнительного лекарственного препарата типа декстрометорфана, приблизительно 5 кг метоцела Е10М, приблизительно 1,5 кг карбопола 974Р и приблизительно 0,04 кг красителя ΡΌ&Ο В1ие Νο. 1 гомогенизируют в миксере емкостью 10 куб. футов (0,283 м³) в течение приблизительно 12 мин. После этого прибавляют приблизительно 29 кг воды и смесь гомогенизируют в течение дополнительных 10 мин и далее высушивают. После этого можно прибавить 1 кг стеарата магния и гомогенизировать в течение приблизительно еще 10 мин, чтобы подготовить замедленно высвобождающую композицию. Приблизительно 45,6 кг гвайфенезина, приблизительно 3,6 кг по крайней мере одного дополнительного лекарственного препарата типа декстрометорфана, приблизительно 40,32 кг микрокристаллической целлюлозы и приблизительно 3 кг натрий-гликолята крахмала гомогенизируют в миксера емкостью 3 куб. фута (49,16 см³) в течение приблизительно 12 мин. После этого добавляют приблизительно 36 кг воды и смесь гомогенизируют в течение дополнительных 10 мин и далее высушивают. После этого можно добавить приблизительно 0,48 кг стеарата магния и гомогенизировать в течение приблизительно еще 10 мин, чтобы приготовить немедленно высвобождающую композицию. Далее эти две композиций могут быть запрессованы с целью получения двухслойной таблетки, в которой приблизительно 75% каждой таблетки могут быть замедленно высвобождающей композицией и приблизительно 25% каждой таблетки могут быть немедленно высвобождающей композицией. Таблетки могут иметь любую силу дозировки, любой размер или форму. В предпочтительном осуществлении 1200 мг таблетки круглые, приблизительно 5/8 дюйма (1,587 см) в диаметре, приблизительно 0,31-0,34 дюйма (0,79-0,86 см) в толщине весят приблизительно 15,3 г и имеют диапазон твердости приблизительно 15-35 8СИ. В другом предпочтительном осуществлении таблетки в 600 мг - круглые, приблизительно 1/2 дюйма (1,27 см) в диаметре, приблизительно 0,22-0,26 дюймов (0,56-0,66 см) в толщине весят приблизительно 7,65 г и имеют диапазон твердости приблизительно 15-65 8СИ.

Немедленно высвобождающая часть композиции двухслойной таблетки сформулирована так, чтобы растворяться в водных средах с низким рН, типа желудочного сока, и быстро высвобождать гвайфенезин, который содержится в данной части таблетки. Это приводит к быстрому бионакоплению высокой концентрации гвайфенезина. Как показано ниже, в примере 6 и на фиг. 9 и 10, немедленно высвобождающая часть композиции двухслойной таблетки обеспечивает максимальную плазменную концентрацию (С_макс) и время максимальной плазменной концентрации (Т_макс), эквивалентные полученному С_макс, когда первая из трех доз стандартной немедленно высвобождающей композиции двухслойной таблетки, содержащей одну треть количества гвайфенезина, дозируется каждые четыре часа за период 12 ч.

Гели с немедленно высвобождающими частями, попадая в среду с низким значением рН, позволяют замедленно высвобождающей части таблетки переместиться в кишечный трактат. В кишечнике гелеобразная замедленно высвобождающая часть попадает в среду с более высоким значением рН, в результате чего гель медленно растворяется и таким образом гвайфенезин диффундирует и вымывается из гелеобразной матрицы. Это приводит к управляемому бионакоплению за более длительный период времени (т.е. за 8-12 или больше часов) и позволяет обеспечить более длительный терапевтический эффект. Как показано в примере 6 и на фиг. 9 и 10, полупериод модифицированной двухслойной таблетки увеличен больше чем на 3 ч и таблетка имеет АИСинф (область при плазменной концентрации против кривой времени от 0 до бесконечности) больше чем 8000 ч-нг/мл (йт-пд/шЕ).

Как показано в примере 7 и на фиг. 11 двухслойные таблетки данного изобретения показали неожиданный результат тем, что таблетка в 600 мг имела Т_макс эквивалентный таблетке на 1200 мг, и С_макс и АиС_инф приблизительно половины таблетки в 1200 мг. Таким образом, без регулирования или изменения состава замедленно высвобождающей композиции двухслойной таблетки таблетка с низкой силой дозировки гвайфенезина данного изобретения обеспечивает профиль плазменной концентрации, который является приблизительно прямо пропорциональным профилю плазменной концентрации таблетки более высокой силы дозировки гвайфенезина. Как далее показано в примере 7 и на фиг. 11 двухслойные таблетки проявляли следующий эффект: С_макс и АиС_инф таблетки в 1200 мг, вводимой участвующим в голодовке добровольцам, и С_макс и АиС_инф таблетки в 1200 мг, вводимой использующим очень жирную пищу добровольцам, были приблизительно эквивалентны. Таким образом, будучи приблизительно одинаково эффективной для пациента с пустым или полным желудком, двухслойная таблетка данного изобретения проявляет низкую чувствительность относительно влияния пищи. Подобные результаты были получены для комбинированных композиций, например как описано в примерах 8-21.

Несколько комбинированных композиций были сравнены с имеющимися в продаже лекарствами также по бионакоплению. Пример 8 показывает три партии таблеток 1200 мг гвайфенезина/ 60 мг гидробромида декстрометорфана, которые были растворены с целью определения количества гидробромида декстрометорфана, высвобожденного по времени. Вообще, композиции содержали 1200 мг гвайфенезина и 60 мг гидробромида декстрометорфана и были изучены за период 12 ч. Высвобожденное количество

- 19 007156 гидробромида декстрометорфана было определено, как весовой процент растворенного декстрометорфана от полного веса декстрометорфана до растворения. После 1 ч растворилось приблизительно 46-47% декстрометорфана. После 2 ч растворилось приблизительно 59-60%, после 6 ч растворилось 73-76%, а после 12 ч растворилось приблизительно 86-89% декстрометорфана по весу. Таким образом, композиции данного изобретения воспроизводимо высвобождают декстрометорфан по времени (см. фиг. 12). Пример 9 показывает бионакопление ίη νίνο при замедленном высвобождении гвайфенезина с декстрометорфаном.

Были также исследованы различные комбинации композиции гвайфенезина/псевдоэфедрина с целью определения их скорости растворения и бионакопления. Примеры 10 и 11 представляют композиции гвайфенезина и псевдоэфедрина в замедленно высвобождающей части двухслойной таблетки. Результаты показывают, что комбинирование лекарств в виде отдельной таблетки согласно способам осуществления данного изобретения не влияет на скорость их растворения и на профиль их высвобождения ίη νίνο.

Два опытных образца из примера 12 показали одинаковые с рыночными препаратами Муцинекс™ (Мистех™) и Судафед® (ЗибаГеб®) профили высвобождения ίη νίίτο. В частности, композиция В (партия РВ01-К61) обеспечила оптимальное бионакопление как для гвайфенезина, так и для псевдоэфедрина и поэтому использовалась в последующих исследованиях по бионакоплению.

Пример 13 сравнивает комбинированные продукты гвайфенезина/гидрохлорида псевдоэфедрина силой 1200/120 мг, композицию В (партия РВ01-М65А2) силой 600/60 мг, композицию С (партия РВ01А12А) с имеющимися в продаже продуктами Муцинекс™ (Мистех™) и Судафед® (ЗибаГеб®) 12 ч. Препарат силой 1200/120 мг оказался биоэквивалентным по отношению С_макс и АИСинф с 90%-ным доверительным интервалом, который держится в диапазоне 80-125%. Далее препарат силой 600/60 мг показал фармакокинетику пропорциональную дозировке.

Пример 14 сравнивает указанные Муцинекс™ (Мистех™) и Судафед® (ЗибаГеб®) 12 ч с тестированной композицией (партия РВ01-М65А3) силой 1200/120 мг на установившееся бионакопление через 11 дней при ежедневном двухразовом режиме. При сравнении с указанными препаратами, тестируемая композиция оказалась биоэквивалентной (в пределах диапазона 80-125%, с 90%-ным доверительным интервалом). Поэтому как для гвайфенезина, так и для псевдоэфедрина, установившиеся С_макс и АИС_ЗЗбыли биоэквивалентны.

Примеры 15 и 17 сравнивают эффект очень жирной пищи для указанных эталонных композиций и комбинированных композиций данного изобретения. Тестируемая композиция (партия РВ01-М65) не была биоэквивалентна относительно Смакс для гвайфенезина, но по сравнению с эталоном была биоэквивалентна для части псевдоэфедрина. Однако АИСинф был биоэквивалентен как для гвайфенезина, так и для псевдоэфедрина в пределах диапазона 80-125%.

Пример 16 сравнивает зависимое от единичной дозы бионакопление и потенциал взаимодействия гвайфенезина и псевдоэфедрина, введенных как Муцинекс™ (Мистех™) и Судафед® (ЗибаГеб®) 12 ч, отдельно или в комбинации. Результаты показывают, что при этом фармакокинетика гвайфенезина и псевдоэфедрина не изменяется относительно АИСинф и С_макс в присутствии или отсутствии друг друга (соотношения в пределах 80-125%). Это далее подтверждает результаты других примеров, которые демонстрируют биоэквивалентность комбинированных композиций изобретения.

Пример 18 сравнивает бионакопление гвайфенезина и декстрометорфана из экспериментальной композиции, содержащей гвайфенезин и декстрометорфан в том же количестве, что и эталонный препарат. Фармакокинетика гвайфенезина и декстрометорфана не изменялась при присутствии другого компонента, и фармакокинетика декстрометорфана была линейна по изученному диапазону.

Пример 19 сравнивает относительное бионакопление гвайфенезина и декстрометорфана из экспериментальной композиции, содержащей гвайфенезин и декстрометорфан в том же количестве, что и эталонный препарат. Гвайфенезин в экспериментальной таблетке был явно биоэквивалентен эталонному препарату Муцинекс (Мистех) по параметрам С_макс, АИС_о-1 или АИСинф. Гидробромид декстрометорфана в экспериментальной таблетке тоже оказался биоэквивалентным по параметрам С_макс, АИС_о-1 или АиС_инф, как при дозе 30 мг гидробромида декстрометорфана каждые 6 ч, так и при дозе 20 мг каждые 4 ч.

Пример 20 сравнивает относительное бионакопление гвайфенезина и декстрометорфана из экспериментальной композиции, содержащей гвайфенезин и декстрометорфан после потребления пациентом очень жирной пищи по сравнению с последующим ночным голоданием. Принятие пищи не оказывало никакого влияния на поглощение гвайфенезина из экспериментальной таблетки. Принятие пищи влияло на скорость поглощения декстрометорфана из таблетки экспериментальной композиции (маленькое увеличение в скорости поглощения), но не на масштабы поглощения.

Пример 21 сравнивает относительное бионакопление гвайфенезина и декстрометорфана из экспериментальной композиции, содержащей гвайфенезин и декстрометорфан в том же количестве, что и эталонный препарат. Гвайфенезин в экспериментальной таблетке был биоэквивалентен эталонному препарату Муцинекс (Мистех) по параметрам С_макс и АИС_ЗЗ в пределах 80-125%. Гидробромид декстрометорфана в экспериментальной таблетке был биоэквивалентен по параметрам С_макс, и АИС_ЗЗ в пределах

- 20 007156

80-125%, как при дозе 30 мг гидробромида декстрометорфана каждые 6 ч, так и при дозе 20 мг каждые 4 ч.

Эти исследования показывают, что композиции данного изобретения обеспечивают системные уровни лекарственного препарата за 12-часовой период. Кроме того, эти исследования показывают биоэквивалентность комбинированных композиций.

Сравнение с лекарствами, одобренными Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (ΕΌΑ)

При использовании лекарств, одобренных РИА, замедленно высвобождающая композиция, одна или в комбинации с немедленно высвобождающей композицией, может быть сформулирована, чтобы имитировать плазменный профиль гвайфенезина, и произвольно, дополнительного лекарственного препарата(ов), как это описано в клинических документах, регистрированных РИА, или как этого требует РИА. Эта информация может быть найдена по адресу: 1Шр://\у\у\у.Гба.доу/сбег/Го1упба/2002/21282_Мис1пех.1!т, которая тем самым включена сюда в виде ссылки полностью. Например, отдельная доза немедленно высвобождающей таблетки в 400 мг имеет С_макс 2,463±1033, Т_макс 5, АиС_0-128,382±3,282, АИСинф 8,529±3,362, и Т_1/2 0,78±0,09. Альтернативно, многократные дозы немедленно высвобождающей таблетки в 400 мг имеют С_макс 2,278±791, Т_макс 5, АИС_0-1₂ 7,751±2,697, С„_[1[|0 112±52 и Смин1₂ 137±98. Предпочтительно композиции обеспечивают максимальную плазменную концентрацию (С_макс) и/или время максимальной плазменной концентрации (Т_макс), эквивалентные полученному С_макс, когда первый из трех доз стандартной немедленно высвобождающей композиции, имеющий одну треть количества гвайфенезина, дозируется каждые четыре часа за период в 12 ч. Другими словами, замедленно высвобождающая композиция высвобождает гвайфенезин и по крайней мере один дополнительный лекарственный препарат со скоростью, аналогичной скорости имеющейся в продаже композиции, обеспечивая таким образом терапевтически эффективное количество обоих лекарств. Альтернативно, параметры могут быть рассчитаны при помощи любого из следующих параметров или их комбинации: С_макс, С_мин, Т_макс, АИСинф, АИС_о-1, АИС₃₃ и Т_1/2. Если не указано иначе, все ссылки на АИС_0-1 в описании и в формуле изобретения должны быть отнесены к данным, которые соответствуют времени (!) 24 ч. Параметры могут также быть рассчитаны из данных исследования ίη у1уо, типа представленных здесь, где эквивалентность определена как средняя величина, а диапазон 80-125% с 90%-ным уровнем доверительности и/или одним стандартным отклонением от среднего. Альтернативно, параметры могут быть также рассчитаны из данных исследования ίη у1уо, типа представленных здесь, где эквивалентность определена как средняя величина, а диапазон 80-125% с 90%-ым уровнем доверительности и/или одним стандартным отклонением от среднего. Из-за чрезвычайной изменчивости декстрометорфана, как признано РИА, и изменчивости, свойственной плазменным уровням сыворотки, эквивалентность определена на пикограммовых уровнях от среднего, диапазон 50-150%, более предпочтительно эквивалентность определена от среднего, диапазон 60-140% и наиболее предпочтительно эквивалентность определена от среднего, диапазон 80-125% с 90%-ным уровнем доверительности. Фиг. 31 и 32 демонстрируют диапазоны спецификации для различных партий композиции изобретения.

Кроме того, Стах для гвайфенезина, или дополнительного лекарственного препарата(ов), или для обоих лежит предпочтительно между 80 и 125% одобренной РИА средней величины, более предпочтительно между 90 и 115% и наиболее предпочтительно между 95 и 115%. Эти диапазоны не должны изменяться соразмерно, то есть в зависимости от формулировки, средняя величина может, например, предпочтительно быть между 90 и 125% одобренной РИА средней величины. Альтернативно, нижний предел С_макс для гвайфенезина предпочтительно больше чем 640 нг/мл, более предпочтительно 700 нг/мл, более предпочтительно 800 нг/мл, более предпочтительно 900 нг/мл, более предпочтительно 1000 нг/мл, более предпочтительно 1100 нг/мл и наиболее предпочтительно 1250 нг/мл в зависимости от композиции. Верхний предел С_макс для гвайфенезина - предпочтительно меньше чем 3750 нг/мл, более предпочтительно 3500 нг/мл, более предпочтительно 3250 нг/мл, более предпочтительно 3000 нг/мл, более предпочтительно 2750 нг/мл и наиболее предпочтительно 2500 нг/мл в зависимости от композиции. Для таблетки в 1200 мг диапазон предпочтительно между 1000 и 3750 нг/мл, 1200 и 3500 нг/мл, 1350 и 3000 нг/мл и 1450 и 2750 нг/мл. Для таблетки в 600 мг диапазон предпочтительно между 320 и 1875 нг/мл, 400 и 1500 нг/мл, 500 и 1375 нг/мл и, наконец, 625 и 1250 нг/мл.

Альтернативно, нижний предел С_макс для псевдоэфедрина предпочтительно больше чем 150 нг/мл, более предпочтительно 175 нг/мл, более предпочтительно 200 нг/мл и наиболее предпочтительно 250 нг/мл в зависимости от композиции. Верхний предел С_макс для псевдоэфедрина предпочтительно меньше чем 500 нг/мл, более предпочтительно 450 нг/мл, более предпочтительно 400 нг/мл и наиболее предпочтительно 375 нг/мл в зависимости от композиции. Для таблетки в 120 мг диапазон предпочтительно между 150 и 500 нг/мл, 175 и 500 нг/мл, 200 и 450 нг/мл, 250 и 400 нг/мл и, наконец, 300 и 375 нг/мл. Для таблетки в 60 мг диапазон предпочтительно между 75 и 250 нг/мл, 88 и 250 нг/мл, 100 и 225 нг/мл, 125 и 200 нг/мл и, наконец, 150 и 188 нг/мл.

Альтернативно, нижний предел С_макс для декстрометорфана предпочтительно больше чем 3840 пг/мл, более предпочтительно 5500 пг/мл, более предпочтительно 6600 пг/мл, более предпочтительно 7000 пг/мл, более предпочтительно 7700 пг/мл, более предпочтительно 8000 пг/мл, более предпочти

- 21 007156 тельно 8800 пг/мл, более предпочтительно 9900 пг/мл и наиболее предпочтительно 10000 пг/мл в зависимости от композиции. Верхний предел С_макс для декстрометорфана предпочтительно меньше чем 22500 пг/мл, более предпочтительно 16500 пг/мл, более предпочтительно 15400 пг/мл, более предпочтительно 14300 пг/мл в зависимости от композиции. Для таблетки в 60 мг диапазон предпочтительно между 9600 и 15000 пг/мл, 10800 и 13500 пг/мл, 10800 и 12000 пг/мл и, наконец, 12000 и 13500 пг/мл. Для таблетки в 30 мг диапазон предпочтительно между 7200 и 11250 пг/мл, 8100 и 10125 пг/мл, 8100 и 9000 пг/мл и, наконец, 9000 и 10125 пг/мл. В альтернативном осуществлении нижний предел С_макс для декстрометорфана предпочтительно больше чем 1300 пг/мл, более предпочтительно 1550 пг/мл, более предпочтительно 1860 пг/мл, более предпочтительно 2170 пг/мл, более предпочтительно 2480 пг/мл и наиболее предпочтительно 2790 пг/мл в зависимости от композиции. Верхний предел Смаке для декстрометорфана предпочтительно меньше чем 5400 пг/мл, более предпочтительно 4650 пг/мл, более предпочтительно 4350 пг/мл, более предпочтительно 4000 пг/мл, более предпочтительно 3750 пг/мл и наиболее предпочтительно 3400 пг/мл, в зависимости от композиции.

С_мин - другой аспект, которому редко соответствуют найденные на рынке различные замедленно высвобождающие лекарства. Композиции данного изобретения обеспечивают С,_ш[|. который поддерживает такую терапевтическую эффективность в течение по крайней мере 10 ч, более предпочтительно 12 ч и наиболее предпочтительно 14 или более часов. Кроме того, Смин для гвайфенезина, дополнительного лекарственного препарата(ов), или для обоих предпочтительно между 80 и 125% одобренного ΡΌΑ среднего значения, более предпочтительно между 90 и 115% и наиболее предпочтительно между 95 и 115%. Эти диапазоны не должны изменяться соразмерно, т.е. среднее значение может быть, например, предпочтительно между 90 и 125% одобренного ΡΌΑ среднего значения в зависимости от композиции. Альтернативно, нижний предел Смин для гвайфенезина предпочтительно больше чем 40 нг/мл, более предпочтительно 50 нг/мл, более предпочтительно 60 нг/мл и наиболее предпочтительно 70 нг/мл в зависимости от композиции. Верхний предел Смин для гвайфенезина предпочтительно меньше чем 200 нг/мл, более предпочтительно 175 нг/мл, более предпочтительно 150 нг/мл и наиболее предпочтительно 125 нг/мл в зависимости от композиции. Диапазон С_мин как для таблетки в 1200 мг, так и для таблетки в 600 мг, может быть отобран из 50 и 150 нг/мл, 50 и 125 нг/мл, 60 и 125 нг/мл, 70 и 125 нг/мл, 80 и 125 нг/мл, между 35 и 75 нг/мл, 40 и 70 нг/мл, 45 и 65 нг/мл и 50 и 60 нг/мл.

Альтернативно, нижний предел Смин для псевдоэфедрина предпочтительно больше чем 75 нг/мл, более предпочтительно 100 нг/мл, более предпочтительно 125 нг/мл и наиболее предпочтительно 150 нг/мл в зависимости от композиции. Верхний предел Смин для псевдоэфедрина предпочтительно меньше чем 300 нг/мл, более предпочтительно 250 нг/мл, более предпочтительно 225 нг/мл и наиболее предпочтительно 200 нг/мл в зависимости от композиции. Диапазон Смин как для таблетки в 120 мг, так и для таблетки в 60 мг может быть отобран из 75 и 300 нг/мл, 100 и 250 нг/мл, 125 и 225 нг/мл, 150 и 200 нг/мл.

Альтернативно, нижний предел Смин для декстрометорфана предпочтительно больше чем 1250 пг/мл, более предпочтительно 1500 пг/мл, более предпочтительно 1700 пг/мл, более предпочтительно 2000 пг/мл и наиболее предпочтительно 2250 пг/мл. Альтернативно, верхний предел С_мин для декстрометорфана предпочтительно меньше чем 3750 пг/мл, более предпочтительно 3500 пг/мл, более предпочтительно 3250 пг/мл, более предпочтительно 3000 пг/мл и наиболее предпочтительно 2750 пг/мл в зависимости от композиции. Альтернативно, диапазон Смин для таблетки в 60 мг может быть отобран из 7200 и 11250 пг/мл, 8100 и 10125 пг/мл, 8100 и 9000 пг/мл и 9000 и 10125 пг/мл. Диапазон С_мин для таблетки в 30 мг может быть отобран из 5400 и 8400 пг/мл, 6075 и 7600 пг/мл, 6075 и 6750 пг/мл и, наконец, 6750 и 7600 пг/мл. В другом осуществлении нижний предел Смин для декстрометорфана предпочтительно больше чем 1050 пг/мл, более предпочтительно 1250 пг/мл, более предпочтительно 1450 пг/мл, более предпочтительно 1650 пг/мл и наиболее предпочтительно 1850 пг/мл. Верхний предел Смин для декстрометорфана предпочтительно меньше чем 3150 пг/мл, более предпочтительно 2950 пг/мл, более предпочтительно 2700 пг/мл, более предпочтительно 2500 пг/мл и наиболее предпочтительно 2300 пг/мл в зависимости от композиции.

Композиции данного изобретения обеспечивают Т_макс для гвайфенезина, дополнительного лекарственного препарата(ов) или для обоих, который лежит предпочтительно между 80 и 125% одобренного ΡΌΑ среднего значения, более предпочтительно между 90 и 115% и наиболее предпочтительно между 95 и 115%.

Эти диапазоны не должны изменяться соразмерно, т.е. среднее значение может, например, предпочтительно быть между 90 и 125% одобренного ΡΌΑ среднего значения в зависимости от композиции. Альтернативно, нижний предел Т_макс для гвайфенезина предпочтительно больше чем 0,6 ч, более предпочтительно 0,8 ч, более предпочтительно 0,9 ч, более предпочтительно 1,0 ч и наиболее предпочтительно 1,1 ч в зависимости от композиции. Верхний предел Т_макс для гвайфенезина предпочтительно меньше чем 3,0 ч, более предпочтительно 2,5 ч, более предпочтительно 2,25 ч и наиболее предпочтительно 2 ч в зависимости от композиции. Диапазон Т_макс может также быть отобран между 0,6 и 3,0 ч, 0,8 и 2,5 ч, 0,9 и 2,25 ч, 1,0 и 2 ч и, наконец, 1,1 и 2 ч.

Альтернативно, нижний предел Т_макс для псевдоэфедрина предпочтительно больше чем 3,75 ч, более предпочтительно 4,0 ч, более предпочтительно 4,25 ч, более предпочтительно 4,5 ч и наиболее пред

- 22 007156 почтительно 4,75 ч в зависимости от композиции. Верхний предел Т_макс для псевдоэфедрина предпочтительно меньше чем 9,0 ч, более предпочтительно 8,5 ч, более предпочтительно 8,0 ч и наиболее предпочтительно 7,5 ч в зависимости от композиции. Диапазон Т_макс может также быть отобран между 3,75 и 9,0 ч, 4,0 и 8,5 ч, 4,25 и 8,0 ч, 4,5 и 7,5 ч и, наконец, 4,75 и 7,5 ч.

Альтернативно, нижний предел Т_макс для декстрометорфана предпочтительно больше чем 3,3 ч, более предпочтительно 3,9 ч, более предпочтительно 4,6 ч, более предпочтительно 5,2 ч и наиболее предпочтительно 5,85 ч в зависимости от композиции. Верхний предел Т_макс для декстрометорфана предпочтительно меньше чем 10,6 ч, более предпочтительно 9,8 ч, более предпочтительно 9,1 ч, более предпочтительно 8,8 ч, более предпочтительно 8,5 ч, более предпочтительно 7,8 ч и наиболее предпочтительно 7,2 ч в зависимости от композиции. Для таблетки в 60 мг диапазон Т_макс может также быть отобран между 6,2 и 9,7 ч, 6,7 и 8,8 ч, 6,7 и 7,75 ч и 7,75 и 8,8 ч. Аналогично, для таблетки в 30 мг диапазон Т_макс может быть отобран между 4,6 и 7,25 ч, 5,2 и 6,5 ч, 5,2 и 5,8 ч и, наконец, 5,8 и 6,5 ч.

Композиции данного изобретения для гвайфенезина, дополнительного лекарственного препарата(ов), или обоих обеспечивают АИСинф, который лежит предпочтительно между 80 и 125% одобренного ΕΌΑ среднего значения, более предпочтительно между 90 и 115% и наиболее предпочтительно между 95 и 115%. Эти диапазоны не должны изменяться соразмерно, т.е. среднее значение может быть, например, предпочтительно между 90 и 125% одобренного ΕΌΑ среднего значения в зависимости от композиции. Альтернативно, нижний предел АиС_инф для гвайфенезина предпочтительно больше чем 4000 ч-нг/мл, более предпочтительно 5000 ч-нг/мл, более предпочтительно 5500 ч-нг/мл и наиболее предпочтительно 6000 ч-нг/мл в зависимости от композиции. Верхний предел АПСинф для гвайфенезина предпочтительно меньше чем 12500 ч-нг/мл, более предпочтительно 10000 ч-нг/мл, более предпочтительно 9500 ч-нг/мл и наиболее предпочтительно 9000 ч-нг/мл в зависимости от композиции. Для таблетки в 1200 мг диапазон АИСинф может быть отобран из 4000 и 12500 ч-нг/мл, 5000 и 10000 ч-нг/мл, 5500 и 9500 ч-нг/мл и, наконец, 6000 и 9000 ч-нг/мл. Для таблетки в 600 мг диапазон АиС_инф может быть отобран из 2000 и 6250 чнг/мл, 2500 и 5000 ч-нг/мл, 2250 и 4750 ч-нг/мл и 3000 и 4500 ч-нг/мл.

Альтернативно, нижний предел АИСинф для псевдоэфедрина предпочтительно больше чем 2500 чнг/мл, более предпочтительно 2800 ч-нг/мл, более предпочтительно 3500 ч-нг/мл и наиболее предпочтительно 3750 ч-нг/мл в зависимости от композиции. Верхний предел АИСинф для псевдоэфедрина предпочтительно меньше чем 6000 ч-нг/мл, более предпочтительно 5800 ч-нг/мл, более предпочтительно 5500 ч-нг/мл и наиболее предпочтительно 5000 ч-нг/мл в зависимости от композиции. Для таблетки в 120 мг АиСинф может быть отобран из 2500 и 6000 ч-нг/мл, 2800 и 5800 ч-нг/мл, 3500 и 5500 ч-нг/мл и 3750 и 5000 ч-нг/мл. Для таблетки в 60 мг АиС_инф может быть отобран из 1250 и 3000 ч-нг/мл, 1400 и 2900 чнг/мл, 1750 и 2750 ч-нг/мл и, наконец, 1875 и 2500 ч-нг/мл.

Альтернативно, нижний предел АиС_инф для декстрометорфана предпочтительно больше чем 55200 ч-наг/мл, более предпочтительно 145000 ч-нг/мл, более предпочтительно 174000 ч-нг/мл, более предпочтительно 192000 ч-нг/мл, более предпочтительно 203000 ч-нг/мл, более предпочтительно 216000 ч-нг/мл, более предпочтительно 232000 ч-нг/мл, более предпочтительно 240000 ч-нг/мл и наиболее предпочтительно 261000 ч-нг/мл в зависимости от композиции. Верхний предел АИСинф для декстрометорфана предпочтительно меньше чем 587500 ч-нг/мл, более предпочтительно 435000 ч-нг/мл, более предпочтительно 405000 ч-нг/мл, более предпочтительно 400000 ч-нг/мл, более предпочтительно 377000 ч-нг/мл, более предпочтительно 360000 ч-нг/мл, более предпочтительно 348000 ч-нг/мл и наиболее предпочтительно 320000 ч-нг/мл в зависимости от композиции. Для таблетки в 60 мг АиСинф может быть отобран из между 256000 и 400000 ч-нг/мл, 288000 и 360000 ч-нг/мл, 288000 и 320000 ч-нг/мл и, наконец, 320000 и 360000 ч-нг/мл. Для таблетки в 30 мг АИСинф может быть отобран из 192000 и 300000 ч-нг/мл, 216000 и 270000 ч-нг/мл, 216000 и 240000 ч-нг/мл и, наконец, 240000 и 270000 ч-нг/мл. В другом осуществлении нижний предел АИСинф для декстрометорфана предпочтительно больше чем 15000 ч-нг/мл, более предпочтительно 18000 ч-нг/мл, более предпочтительно 21000 ч-нг/мл, более предпочтительно 24000 ч-нг/мл и наиболее предпочтительно 27000 ч-нг/мл в зависимости от композиции. Верхний предел АПС_инф для декстрометорфана предпочтительно меньше чем 46900 ч-нг/мл, более предпочтительно 45000 ч-нг/мл, более предпочтительно 42000 ч-нг/мл, более предпочтительно 39000 ч-нг/мл, более предпочтительно 36000 ч-нг/мл и наиболее предпочтительно 33000 ч-нг/мл в зависимости от композиции.

Композиции данного изобретения обеспечивают АИС_0-1; для гвайфенезина, дополнительного лекарственного препарата(ов) или для обоих, который лежит предпочтительно между 80 и 125% одобренного ЕЭА среднего значения, более предпочтительно между 90 и 115% и наиболее предпочтительно между 95 и 115%. Эти диапазоны не должны изменяться соразмерно, т.е. среднее значение может, например, предпочтительно быть между 90 и 125% одобренного ЕЭА среднего значения в зависимости от композиции. Альтернативно, нижний предел АИС_0-1; для гвайфенезина предпочтительно больше чем 3200 ч-нг/мл, более предпочтительно 3700 ч-нг/мл, более предпочтительно 4000 ч-нг/мл и наиболее предпочтительно 4500 ч-нг/мл в зависимости от композиции. Верхний предел АИС_0-1 для гвайфенезина предпочтительно меньше чем 11250 ч-нг/мл, более предпочтительно 10500 ч-нг/мл, более предпочтительно 9500 ч-нг/мл, более предпочтительно 9000 ч-нг/мл и наиболее предпочтительно 8500 ч-нг/мл в зависимости от композиции. Для таблетки в 1200 мг АИС_0-1 может быть отобран из 3200 и 11250 ч-нг/мл, 3700 и 10500 ч-нг/мл,

- 23 007156

4000 и 9500 ч-нг/мл, 4250 и 9000 ч-нг/мл и, наконец, 4500 и 8500 ч-нг/мл. Для таблетки в 600 мг ЛИС_0-1может быть отобран из 1600 и 5625 ч-нг/мл, 1850 и 5250 ч-нг/мл, 2000 и 4750 ч-нг/мл, 2125 и 4500 чнг/мл и, наконец, 2250 и 4250 ч-нг/мл.

Альтернативно, нижний предел ЛИС_0-1 для псевдоэфедрина предпочтительно больше чем 2000 чнг/мл, более предпочтительно 2200 ч-нг/мл, более предпочтительно 2500 ч-нг/мл и наиболее предпочтительно 2800 ч-нг/мл в зависимости от композиции. Верхний предел ЛИС₀.₁ для псевдоэфедрина предпочтительно меньше чем 6000 ч-нг/мл, более предпочтительно 5750 ч-нг/мл, более предпочтительно 5500 чнг/мл, более предпочтительно 5250 ч-нг/мл и наиболее предпочтительно 5000 ч-нг/мл в зависимости от композиции. Для таблетки в 120 мг ЛИС₀.₁ может быть отобран из 2000 и 6000 ч-нг/мл, 2200 и 5750 чнг/мл, 2500 и 5500 ч-нг/мл, 2700 и 5250 ч-нг/мл и, наконец, 2800 и 5000 ч-нг/мл. Для таблетки в 60 мг ЛИС_0-1 может быть отобран из 1000 и 3000 ч-нг/мл, 1100 и 2875 ч-нг/мл, 1250 и 2750 ч-нг/мл, 1350 и 2625 ч-нг/мл и, наконец, 1400 и 2500 ч-нг/мл.

Альтернативно, нижний предел ЛИС_0-1 для декстрометорфана предпочтительно больше чем 59000 ч-нг/мл, более предпочтительно 119000 ч-нг/мл, более предпочтительно 143000 ч-нг/мл, более предпочтительно 162000 ч-нг/мл, более предпочтительно 166000 ч-нг/мл, более предпочтительно 182000 ч-нг/мл, более предпочтительно 190000 ч-нг/мл, более предпочтительно 202000 ч-нг/мл и наиболее предпочтительно 214000 ч-нг/мл в зависимости от композиции. Верхний предел АиС_0-, для декстрометорфана предпочтительно меньше чем 475000 ч-нг/мл, более предпочтительно 360000 ч-нг/мл, более предпочтительно 337500 ч-нг/мл, более предпочтительно 333000 ч-нг/мл, более предпочтительно 309000 ч-нг/мл, более предпочтительно 300000 ч-нг/мл, более предпочтительно 286000 ч-нг/мл, более предпочтительно 270000 ч-нг/мл и наиболее предпочтительно 262000 ч-нг/мл в зависимости от композиции. Для таблетки в 60 мг ЛИС_0-1 может быть отобран из 216000 и 337500 ч-нг/мл, 243000 и 300000 ч-нг/мл, 243000 и 270000 ч-нг/мл и, наконец, 270000 и 300000 ч-нг/мл. Для таблетки в 30 мг ЛИС_0-1 может быть отобран из 162000 и 250000 ч-нг/мл, 182000 и 230000 ч-нг/мл, 182000 и 202000 ч-нг/мл и, наконец, 202000 и 230000 ч-нг/мл. В другом способе осуществления нижний предел ЛИС_0-1 для декстрометорфана предпочтительно больше чем 15000 час-нанограмм/мл, более предпочтительно 18000 ч-нг/мл, более предпочтительно 21000 ч-нг/мл, более предпочтительно ч-нг/мл и наиболее предпочтительно 27000 ч-нг/мл в зависимости от композиции. Верхний предел ЛИС₀.₁ для декстрометорфана предпочтительно меньше чем 47300 чнг/мл, более предпочтительно 45000 ч-нг/мл, более предпочтительно 42000 ч-нг/мл, более предпочтительно 39000 ч-нг/мл, более предпочтительно 36000 ч-нг/мл и наиболее предпочтительно 33000 ч-нг/мл в зависимости от композиции.

Композиции данного изобретения для гвайфенезина, дополнительного препарата(ов) или для обоих обеспечивают ЛИС_зз, который лежит предпочтительно между 80 и 125% одобренного ЕЭЛ среднего значения, более предпочтительно между 90 и 115% и наиболее предпочтительно между 95 и 115%. Эти диапазоны не должны изменяться соразмерно, т. е. среднее значение может, например, предпочтительно быть между 90 и 125% одобренного ЕЭЛ среднего значения в зависимости от композиции. Альтернативно, низкий конец ЛИС_зз для гвайфенезина предпочтительно больше чем 5000 ч-нг/мл, более предпочтительно 5600 ч-нг/мл, более предпочтительно 6000 ч-нг/мл и наиболее предпочтительно 6500 ч-нг/мл в зависимости от композиции. Верхний предел ЛИС_зз для гвайфенезина предпочтительно меньше чем 9000 ч-нг/мл, более предпочтительно 8750 ч-нг/мл, более предпочтительно 8250 ч-нг/мл и наиболее предпочтительно 8000 ч-нг/мл в зависимости от композиции. ЛИС_зз для таблетки в 1200 мг может быть отобран из 5000 и 9000 ч-нг/мл, 5600 и 8750 ч-нг/мл, 6000 и 8000 ч-нг/мл и, наконец, 6500 и 8250 ч-нг/мл. ЛИС_зз для таблетки в 600 мг может быть отобран из 2500 и 4500 ч-нг/мл, 2800 и 4375 ч-нг/мл, 3000 и 4000 ч-нг/мл и, наконец, 3250 и 4125 ч-нг/мл.

Альтернативно нижний предел ЛИСзз для псевдоэфедрина предпочтительно больше чем 2100 чнг/мл, более предпочтительно 2400 ч-нг/мл, более предпочтительно 2650 ч-нг/мл и наиболее предпочтительно 2800 ч-нг/мл в зависимости от композиции. Верхний предел ЛИС_зз для псевдоэфедрина предпочтительно меньше чем 5500 ч-нг/мл, более предпочтительно 5000 ч-нг/мл, более предпочтительно 4500 чнг/мл и наиболее предпочтительно 4000 ч-нг/мл в зависимости от композиции. ЛИС_зз для таблетки в 120 мг может быть отобран из 2 и 5500 ч-нг/мл, 2400 и 5000 ч-нг/мл, 2650 и 4500 ч-нг/мл и, наконец, 2800 и 4000 ч-нг/мл. ЛИС_зз для таблетки в 60 мг может быть отобран из 1050 и 2250 ч-нг/мл, 1200 и 2500 чнг/мл, 1325 и 2250 ч-нг/мл и, наконец, 1400 и 2000 ч-нг/мл.

Альтернативно нижний предел ЛИС_зз для декстрометорфана предпочтительно больше чем 87750 чнг/мл, более предпочтительно 105000 ч-нг/мл, более предпочтительно 120000 ч-нг/мл, более предпочтительно 132000 ч-нг/мл, более предпочтительно 140000 ч-нг/мл и наиболее предпочтительно 158000 чнг/мл в зависимости от композиции. Верхний предел ЛИС_зз для декстрометорфана предпочтительно меньше чем 263000 ч-нг/мл, более предпочтительно 245000 ч-нг/мл, более предпочтительно 228000 чнг/мл, более предпочтительно 220000 ч-нг/мл, более предпочтительно 210000 ч-нг/мл, более предпочтительно 197000 ч-нг/мл и наиболее предпочтительно 193000 ч-нг/мл в зависимости от композиции. ЛИС_зздля таблетки в 60 мг может быть отобран из 140000 и 220000 ч-нг/мл, 157500 и 197000 ч-нг/мл, 157500 и 175000 ч-нг/мл и, наконец, 175000 и 197000 ч-нг/мл. ЛИС_зз для таблетки в 30 мг может быть отобран из 105000 и 165000 ч-нг/мл, 120000 и 149000 ч-нг/мл, 120000 и 132000 ч-нг/мл и, наконец, 132000 и 149000

- 24 007156 ч-нг/мл. В другом осуществлении нижний предел АИС₃₃ для декстрометорфана предпочтительно больше чем 19000 ч-нг/мл, более предпочтительно 22800 ч-нг/мл, более предпочтительно 26600 ч-нг/мл, более предпочтительно 30500 ч-нг/мл и наиболее предпочтительно 34000 ч-нг/мл в зависимости от композиции. Верхний предел АИС₃₃ для декстрометорфана предпочтительно меньше чем 57000 ч-нг/мл, более предпочтительно 53000 ч-нг/мл, более предпочтительно 49500 ч-нг/мл, более предпочтительно 45600 чнг/мл и наиболее предпочтительно 41800 ч-нг/мл в зависимости от композиции.

Композиции данного изобретения для гвайфенезина, дополнительного лекарственного препарата(ов) или для обоих обеспечивают Т_1/2, который лежит предпочтительно между 80 и 125% одобренного ΓΌΑ среднего значения, более предпочтительно между 90 и 115% и наиболее предпочтительно между 95 и 115%. Эти диапазоны не должны изменяться соразмерно, т.е. среднее значение может быть, например, предпочтительно между 90 и 125% одобренного ΓΌΑ среднего значения в зависимости от композиции. Альтернативно, нижний предел Т_1/2 для гвайфенезина предпочтительно больше чем 0,7 ч, более предпочтительно 0,9 ч, более предпочтительно 1,1 ч, более предпочтительно 1,3 ч и наиболее предпочтительно

I, 4 ч в зависимости от формулировки. Верхний предел Т_1/2 для гвайфенезина - предпочтительно меньше чем 7,25 ч, более предпочтительно 6,0 ч, более предпочтительно 5,0 ч и наиболее предпочтительно 3,5 ч в зависимости от формулировки. Т_1/2 для таблетки в 1200 мг может быть отобран между 0,7 и 7,25 ч, 0,9 и 6,0 ч, 1,1 и 5,0 ч, 1,3 и 3,5 ч и, наконец, 1,4 и 3,5 ч. Т_1/2 для таблетки в 600 мг может быть отобран между 0,35 и 3,63 ч, 0,45 и 3,0 ч.5,5 и 2,5 ч. 6,5 и 1,75 ч и, наконец, 7,0 и 1,75 ч.

Альтернативно, нижний предел Т_1/2 для псевдоэфедрина предпочтительно больше чем 3,2 ч, более предпочтительно 3,6 ч, более предпочтительно 4,0 ч, более предпочтительно 4,2 ч и наиболее предпочтительно 4,5 ч в зависимости от композиции. Верхний предел Т_1/2 для псевдоэфедрина предпочтительно меньше чем 8,0 ч, более предпочтительно 7,5 ч, более предпочтительно 7,0 ч и наиболее предпочтительно 6,25 ч в зависимости от композиции. Т_1/2 для таблетки в 120 мг может быть отобран между 3,2 и 8,0 ч, 3,6 и 7,5 ч, 4,0 и 7,0 ч, 4,2 и 6,25 ч и, наконец, 4,5 и 6,25 ч. Т_1/2 для таблетки в 60 мг может быть отобран между 1,60 и 4,0 ч, 1,80 и 3,75 ч, 2,0 и 3,5 ч, 2,1 и 3,13 ч и, наконец, 2,25 и 3,13 ч.

Альтернативно, нижний предел Т_1/2 для декстрометорфана предпочтительно больше чем 4,6 ч, более предпочтительно 5,6 ч, более предпочтительно 6,5 ч, более предпочтительно 7,0 ч, более предпочтительно 7,4 ч, более предпочтительно 7,9 ч, более предпочтительно 8,4 ч и наиболее предпочтительно 8,8 ч в зависимости от композиции. Верхний предел Т_1/2 для декстрометорфана предпочтительно меньше чем 15,75 ч, 14,7 ч, более предпочтительно 13,0 ч, более предпочтительно 13,0 ч, более предпочтительно

12.1 ч, более предпочтительно 11,75 ч, более предпочтительно 11,2 ч и наиболее предпочтительно 10,2 ч в зависимости от композиции. Т_1/2 для таблетки в 60 мг может быть отобран между 9,4 и 14,7 ч, 10,6 и

13.2 ч, 10,6 и 11,75 ч и, наконец, 11,75 и 13,2 ч. Т_1/2 для таблетки в 60 мг может быть отобран между 7,0 и

II, 0 ч, 7,9 и 9,9 ч, 7,9 и 8,8 ч и, наконец, 8,8 и 9,9 ч.

Примеры других замедленно высвобождающих/немедленно высвобождающих композиции с дополнительными лекарственными препаратами и без них обсуждены далее в нижеприведенных примерах.

Примеры

Изобретение иллюстрируется далее с помощью примеров, подробно описывающих составы и способы данного изобретения. Специалистам следует иметь в виду, что существуют различные модификации как по материалам, так и по способам данного изобретения, находящиеся в пределах духа и возможностей данного изобретения.

По исследованиям ίη νίνο для анализа проб, если не указано иначе, использовались следующие общие процедуры. Были взяты образцы крови (по 5-10 мл, с добавлением натрий-гепарина в качестве антикоагулянта) до дозировки и после дозировки в определенных интервалах времени. После взятия проб все образцы крови были охлаждены и центрифугированы в течение 30 мин. Плазма была отделена, перенесена в пробирку из полипропилена, заморожена при -20°С или ниже и сохранена в замороженном виде до последующего определения в ней лекарственного препарата. После этого образцы плазмы были проанализированы утвержденным методом НРЬС. Полученные данные по изменению плазменной концентрации по времени были подвергнуты фармакокинетическому анализу, используя необособленный анализ с Виннонлин 1.5 (Αίηηοηίίη 1.5).

Пример 1.

По мере необходимости, добровольцам был предоставлен период релаксации, по крайней мере семь дней, для выведения (в течение этого периода исследуемые пациенты не принимали гвайфенезин), пока эту группу не догоняла следующая исследуемая группа. Обычно субъекты весили в пределах 15% их идеального веса тела, как определено Городской диаграммой Жизни 1983 г.

Была приготовлена партия замедленно высвобождающих гвайфенезин таблеток, Б-οΐΝο. 7БВ-31ГС, следующего состава:

- 25 007156

Компоненты	Вес на одну таблетку
Гвайфенезин ОС	1260 мг
Метоцел Е10М	30 мг
Краситель ЕшегаМ Стееп Баке	4 мг
Стеарат магния	6,8 мг
Опадри Υ-8-3-7413 (Орайгу Υ-8-3-7413)	13,01 мг

Была приготовлена другая партия замедленно высвобождающих гвайфенезин таблеток, ΕοΐΝο. 7БВ32ЕС, следующего состава:

Компоненты	Вес на одну таблетку
Гвайфенезин ОС	1260 мг
Метоцел Е10М	30 мг
Карбопол 974Р	15 мг
Краситель ЕтегаМ Огееп Баке	4 мг
Стеарат магния	6,8 мг
Опадри Υ-8-3-7413 (Орадгу Υ-8-3-7413)	13,16 мг

Шесть таблеток из партии 7БВ-31ЕС и шесть таблеток из партии 7БВ-32ЕС были проверены на высвобождение гвайфенезина ίη νίΐίο, используя метод растворения в кислотной/основной среде (слегка модифицированный БГ8Р 23/ ΝΡ 18 <711>, с использованием аппарата для высвобождения лекарств. 2). Шесть сосудов для растворения БГ8Р, калиброванных по комплекту растворения Хансона (Напзоп), оборудованных рукоятками и лопастями, были заполнены 675 мл Ο,ΙΝ соляной кислоты при 37,0°С. Ванну и сосуды поддерживали при температуре 37,0±0,5°С в течение 12-часового теста по растворению. Лопасти были установлены на вращение со скоростью 50 об./мин и медленно опускались в сосуды. После этого в каждый сосуд было опущено по одной таблетке из партии 7БВ-31.

Через один час, с двухчасовыми интервалами испытания, из каждого сосуда отбирались образцы раствора, объемом 5 мл каждый, фильтровались через 10-микронный полиэтиленовый фильтр в стеклянные флаконы НРБС. Немедленно после того как были отобраны двухчасовые образцы, в каждый сосуд добавляли по 225 мл 0,2М ортофосфата натрия, чтобы довести рН раствора приблизительно до 6,8.

Растворение происходило в течение дополнительных 10 ч; при этом с интервалом в 4, 8, 10, 12 ч из каждого сосуда отбирались образцы по 2,0 мл. Далее фильтрованные образцы анализировались методом НРБС, чтобы определить процент высвобожденного гвайфенезина.

Та же самая процедура по изучению процесса растворения была выполнена для партии 7БВ-32 РС. Партии показали профили растворения, приведенные ниже и изображенные на фиг. 4.

Бо17БВ-31

Сосуд №	1 час	2 час	4 час	8 час	10 час	12 час
1	26	38	55	77	84	88
2	27	39	54	75	81	86
3	22	37	50	73	78	85
4	23	33	47	64	73	79
5	25	36	52	75	81	86
6	24	35	49	74	81	87
Средняя	24,5	36,3	51,2	73.0	79,7	85,2

-26007156

Бо1 7БВ-32РС

Сосуд №	1 час	2 час	4 час	8 час	10 час	12 час
1	25	36	42	54	59	64,0
2	24	35	42	55	61	66
3	26	38	45	59	65	69
4	24	35	42	54	60	65
5	24	36	43	54	59	64
6	23	34	38	50	55	59
Средняя	24,3	35,7	42,0	54,3	59,8	64,5

Обе композиции демонстрировали замедленное высвобождение гвайфенезина за период 12 ч. В Ο,ΙΝ растворе соляной кислоты, партия 7БВ-32РС демонстрировала такую же растворимость, что и партия 7БВ-31РС, однако, в буферированных растворах, партия 7БВ-32РС, включающая метоцел Е10М (Ме11юсе1 Е10М) и карбопол 974Р (СагЬоро1 974Р) в соотношении 2:1, демонстрировала статистически более медленное высвобождение, чем партия 7БВ-31РС, включающая метоцел Е10М (Ме11юсе1 Е10М), но не карбопол 974Р (СагЬоро1 974Р). Более медленная скорость растворения ίη νίίτο выражается в более медленном, более управляемом высвобождении, что сопровождается более длительным действием препарата ίη νίνο, что является благоприятной характеристикой для фармацевтических препаратов, содержащих высокую концентрацию активного компонента с коротким полупериодом (например, гвайфенезина).

Пример 2.

Чтобы сравнить профили растворения партий 7БВ-32РС и 7БВ-31РС с доступными в настоящее время дозированными формами гвайфенезина были исследованы процессы растворения этих препаратов. Растворимость одной немедленно высвобождающей таблетки органидин ΝΚ (ΟΚΟΑΝΙϋΙΝ ΝΚ) и двух замедленно высвобождающих таблеток гумибид Б.А. (НиМ1ВГО Б.А.) и дуратусс (ϋυΚΑΤυδδ) была исследована согласно методике, описанной выше в примере 1 для партий 7БВ-31РС и 7БВ-32РС. Ниже приведены суммированные результаты, которые изображены также на фиг. 5.

	Органидин ΝΚ (Ог^апИт ΝΚ), % высвобожденного гвайфенезина	Гумибид Б. А. (Ншп1Ы4 БА), % высвобожденного гвайфенезина	Дуратусс (ОигаШзз), % высвобожденного гвайфенезина
1 час	100	36	24
2 час	103	51	35
4 час	104	72	47
8 час	103	91	75
10 час	103	96	86
12 час	105	100	92

Немедленно высвобождающий препарат органидин (ОгдашсИп) высвобождал 100% содержащегося в нем гвайфенезина в течение первого часа после растворения. Две имеющиеся в продаже замедленно высвобождающие формы дозировки демонстрировали более медленное высвобождение гвайфенезина. Однако гумибид Б.А. (НипнЫб БА) и дуратусс (ОигаШзз) оба высвобождали гвайфенезин более быстро, чем партии 7БВ-31РС или 7БВ-32РС, особенно после 8-часового интервала.

Следовательно, как гумибид Б.А. (НипнЫб БА), так и дуратусс (ОигаШзз) показывают более высокую скорость высвобождения и, соответственно, более короткий терапевтический эффект ίη νίνο.

Пример 3.

Было сравнено поведение ίη νίνο замедленно высвобождающих таблеток партии 7БВ-31РС и партии 7БВ-32РС от примера 1, с поведением ίη νίνο немедленно высвобождающей композиции [органидин ΝΡ (ОгдашсИп ΝΚ)]. Изучение по системе открытой метки проводилось на 9 здоровых добровольцах в возрасте в среднем 38=1=11,01 лет, в диапазоне от 23 до 55 лет. Субъекты весили 175,56±24,22 фунт (79,63±10,98 кг), в диапазоне 143-210 фунт (64,86-95,25 кг). Один субъект был женского пола, а остальные - мужского пола. Каждый субъект принимал одну дозу в 1200 мг 7БВ-31РС, 7БВ-32РС или имеющуюся в продаже немедленно высвобождающую таблетку в 400 мг (3 дозы каждые 4 ч).

Результаты фармакокинетического анализа параметров приведены ниже и изображены на фиг. 6.

-27 007156

Субъект	Композиция	Т_маКс,(час)	Смаке, (нанограмм/мл)	АиСщз, (час-нанограмм/мл)	Т_ш, (час)	лис^ (часнанограмм/мл)
1	7БВ-31РС	2,00	827,02	4817,20	4,64	6339,25
2	7БВ-31РС	1,50	834,65	4695,89	2,71	5291,71
3	7БВ-31РС	1,50	802,44	4142,14	3,44	4728,33
4	7БВ-32РС	0,75	625,48	3034,31	5,78	5134,35
5	7БВ-32РС	1,00	1052,00	5872,46	5,99	8298,33
6	7ЬВ-32РС	2,00	1372,00	7924,35	5,53	9557,78
7	Οι^πηϊάΐηΝΚ	0,50	2140,00	6921,94	0,86	7009,68
8	Отшагнёт ΝΚ	4,25	18,17,00	6598,26	0,73	6674,65
9	Ог§апк1тР1К	0,50	2831,00	9389,76	0,81	9570,91
Средняя	7БВ-31РС	1,67	821,37	4551,74	3,59	5453,10
Средняя	7БВ-32РС	1,25	1016,49	5610,37	5,77	7663,49
Средняя	Ог^атсНпЫК	1,75	2262,67	7636,65	0,80	7751,74
Соотношение, %	7БВ-31РС/1К	95,43	36,30	59,60	448,27	70,35
Соотношение, %	7ЕВ-32РСЛК	71,43	44,92	73,47	718,92	98,86

У субъектов, принимавших композицию 7БВ-32ЕС на 1200 мг, максимальная плазменная концентрация гвайфенезина 1016 нг/мл была регистрирована через 1,25 ч, а АиС_инф составлял 7663 ч-нг/мл. У субъектов, принимавших композицию 7БВ-31ЕС, максимальная плазменная концентрация гвайфенезина 821 нг/мл была регистрирована через 1,67 ч, а АиС_инф составлял 5453 ч-нг/мл. У субъектов, принимавших немедленно высвобождающую композицию органидин ΝΚ (Ог^ашсйп ΝΚ), максимальная плазменная концентрация гвайфенезина 2263 нг/мл была регистрирована через 1,75 ч (у 2 субъектов максимальная плазменная концентрация была регистрирована через 0,5 ч, в то время как после первой и третьей дозы максимум достигался через 0,25 ч, а после второй дозы - через 4 ч), а АиС_инф составлял 7752 чнг/мл. Две замедленно высвобождающие композиции демонстрировали замедленное высвобождение с более длительными полупериодами, 5,77 ч для 7БВ-32ЕС и 3,59 ч для 7БВ-31 ЕС, по сравнению с 0,8 ч для немедленно высвобождающей композиции органидин ΝΚ (Ог^ашсйп ΝΚ).

Р1о сравнению с немедленно высвобождающим препаратом органидин ΝΚ (Ог^ашсйп ΝΚ), обе композиции 7БВ-32ЕС [совместно с метоцелом Е10М (Ме11юсе1 Е10М) и карбополом 974Р (СагЬоро1 974Р)] и 7БВ-31ЕС [совмествно с метоцелом Е10М (Ме11юсе1 Е10М)], регулируют процесс высвобождения гвайфенезина из таблетки. Композиция 7БВ-32РС, содержащая метоцел Е10М (Ме11юсе1) и карбопол 974Р (СагЬоро1 974Р) в соотношении 6:1, имела самый длинный полупериод в 5,77 ч, и наибольший между указанными двумя замедленно высвобождающими композициями, показатель АиС_инф· Однако обе замедленно высвобождающие композиции имели С_макс меньше чем половина С_макс немедленно высвобождающего препарата органидин ΝΚ (Ог^ашсИп ΝΚ).

Р1ример 4.

Были приготовлены партии трех различных замедленно высвобождающих таблеток гвайфенезина: ΐ) композиция I - на 1200 мг 8К; ίί) композиция II - на 400 мг ΙΚ и 800 мг 8 К и ίίί) композиция III - на 600 мг ΙΚ и 600 мг 8К.

Таблетка без слоев (с замедленным высвобождением).

Композиция I

Компоненты	Вес на одну таблетку
Гвайфенезин ОС	1260 мг
Метоцел Е10М	40 мг
Карбопол 974Р	20 мг
Краситель Етегак! Стееп Баке	4 мг
Стеарат магния	6,8 мг

-28007156

Двухслойная таблетка (с замедленным высвобождением и немедленным высвобождением).

Немедленно высвобождающий слой

Композиция II Композиция III

Компоненты	Вес на одну таблетку	Вес на одну таблетку
Гвайфенезин ЭС	421 мг	630,8 мг
Микрокристаллическая целлюлоза (Ανίοεί)	40 мг	353 мг
Натрий-гликолят крахмала (Ехр1о1аЬ)	60 мг	90,1 мг
Стеарат магния	2 мг	3 мг

Замедленно высвобождающий слой

Композиция II Композиция III

Компоненты	Вес на одну таблетку	Вес на одну таблетку
Гвайфенезин ОС	842 мг	630,8 мг
Метоцел Е1 ОМ	27 мг	40 мг
Карбопол 974Р	13,5 мг	20 мг
Краситель ЕтегаШ Сггееп Баке	3 мг	4 мг
Стеарат магния	4,5 мг	6,8 мг

Было сравнено действие каждой из трех замедленно высвобождающих таблеток и имеющейся в продаже немедленно высвобождающей композиции органидин ΝΚ (ОгуашсНп ΝΚ). Изучение по системе открытой метки проводилось на 15 здоровых добровольцах с возрастом в среднем 31,67±11,89 лет, в диапазоне от 20 до 51 лет. Субъекты весили 162,00±25,05 фунтов (73,48±11,36 кг), в диапазоне 123-212 фунта (55,79-96,16 кг). Каждый из 15 субъектов принимал 400 мг немедленно высвобождающей композиции каждые 4 ч в течение 12 ч за один день. На другой день 5 субъектов принимали замедленно высвобождающую композицию I, другие 5 субъектов принимали замедленно высвобождающую композицию II и еще 5 субъектов принимали замедленно высвобождающую композицию III.

Результаты фармакокинетического анализа параметров приведены ниже и изображены на фиг. 7.

	Композиция	Тмакс, (час)	Смаке, (нанограмм/мл)	лисо.^ (час-нанограмм/мл)	Т1/2, (час)	Αυο,φ (час-нанограмм/мл)
Средняя	Органидин ΝΚ. (ОгдагпсИп ΝΚ)	0,90	2609,40	8768,40	1,28	9082,78
Средняя	Композиция I	2,30	1631,40	5549,30	2,88	6044,93
Средняя	Композиция П	2,30	2415,40	7304,38	1,48	7509,78
Средняя	Композиция III	1,95	2938,00	8904,62	2,05	9161,03

Замедленно высвобождающие композиции II и III обеспечивают С_маКс, более сопоставимую с соответствующим параметром. Немедленно высвобождающей композиции, и более высокую АиС_инф, чем не слоистая, замедленно высвобождающая композиция I. Полупериоды обеих замедленно высвобождающих композиций II и III были меньше, чем полу период замедленно высвобождающей композиции I. Однако эти двухслойные таблетки обеспечивали улучшенную плазменную концентрацию гвайфенезина и более высокую общую концентрацию по времени.

Пример 5.

Были исследованы процессы растворения, чтобы сравнить профили растворения композиции I, композиции II и композиции III, приготовленных согласно методике, описанной выше в примере 4, и композиции IV, партий двухслойных таблеток на 200 мг, ΙΚ и на 1000 мг, 8К, следующего состава.

-29007156

Немедленно высвобождающий слой

Композиция ГУ

Компоненты	Вес на одну таблетку
Гвайфенезин ОС	211 мг
Микрокристаллическая целлюлоза (Ανίεεί)	118 мг
Натрий-гликолят крахмала (Ехр1о1аЬ)	30 мг
Стеарат магния	1 мг

Замедленно высвобождающий слой

Композиция ГУ

Компоненты	Вес на одну таблетку
Гвайфенезин ОС	1053 мг
Метоцел Е10М	25 мг
Карбопол 974Р	12,5 мг
Краситель ЕшегаИ Огееп Баке	3,3 мг
Стеарат магния	5,7 мг

Суммированные результаты, которые изображены также на фиг. 8, таковы:

	Композиция I (высвобождение, %)	Композиция II (высвобождение, %)	Композиция III (высвобождение, %)	Композиция ГУ (высвобождение, %)
1 час	22	45	38	29
2 час	34	54	46	38
4 час	43	65	56	48
6 час	50	70	61	53
8 час	58	73	66	60
10 час	62	78	70	66
12 час	66	81	75	71

Композиция I, не двухслойная таблетка, демонстрировала самое медленное высвобождение гвайфенезина. Композиция II и композиция III имели самые высокие скорости высвобождения и, соответственно, более кратковременный терапевтический эффект ίη νίνο. Композиция IV имела скорость высвобождения, более быструю, чем композиция I, которая не включала немедленно высвобождающую композицию, но была медленнее, чем композиция II и композиция III, обе включающие больше немедленно высвобождающей смеси, чем композиция IV.

Пример 6.

Поведение ίη νίνο двухслойных таблеток композиции IV, приготовленных как описано выше в примере 5, было сравнено с немедленно высвобождающей композицией [органидин ΝΚ (ОгдашсНп ΝΚ)]. Перекрёстное 2-линейное исследование по системе открытой метки проводилось на 26 здоровых добровольцах в возрасте в среднем 31,31±9,81 лет, в диапазоне от 19 до 50 лет. Субъекты весили 166,77±29,83 фунтов (75,64±13,53 кг). Субъекты были разделены на две опытные группы. Группа 1 после ночного голодания принимала таблетки композиции IV с 240 мл воды, каждые 12 ч в течение 5 дней и одну дозу на шестой день. Группа 2 принимала 400 мг органидина ΝΚ (ОгдашЛп ΝΚ) (2 таблетки в 200 мг каждая) с 240 мл воды каждые 4 ч в течение 5 дней и на шестой день одну дозу в 400 мг каждые 4 ч, общим количеством 3 доз.

Были взяты образцы крови (по 5 мл с добавлением натрий-гепарина в качестве антикоагулянта) на 1, 4, 5 и 6 день до дозировки. На первый день после начальной дозы, спустя 0,5; 0,75; 1; 1,5; 2; 3; 4; 4,5; 4,75; 5; 5,5; 6; 7; 8; 8,5; 8,75; 9; 9,5; 10; 11 и 12 ч, были взяты дополнительные образцы крови (по 5 мл, с добавлением натрий-гепарина в качестве антикоагулянта). На шестой день после начальной дозы через

-30007156

0,5; 0,75; 1; 1,5; 2; 3; 4; 4,5; 4,75; 5; 5,5; 6; 7; 8; 8,5; 8,75; 9; 9,5; 10; 11; 12; 14; 16 и 24 ч были взяты дополнительные образцы крови (по 5 мл, с добавлением натрий-гепарина в качестве антикоагулянта).

Результаты анализа фармакокинетических параметров приведены ниже.

Усредненные результаты тестирования - 11 двенадцатичасовых интервалов

	Композиция	Тмакс, (час)	С_макс, (нанограмм/мл)	лис_М2, (час-нанограмм/мл)	Т1/2, (час)	Аис™ф, (час-нанограмм/мл)
Средняя	ОрганидинЫК (Ощатбт ΝΚ)	1,69	2463,20	8381,93	0,78	8528,51
Средняя	Композиция IV	1,05	2111,38	7875,68	3,31	8686,08

Результаты изображены на фиг. 9.

Тестирование в условиях стационарного состояния

Композиция

Тмакс, (час)

Смаке, (нанограмм/мл)

АЦОмь (час-нанограмм/мл)

Т1/2, (час)

ΑΙΚ/,φ (час-нанограмм/мл)

Средняя	ОрганидинЫВ. (Ог§ап1с1т ΝΚ)	2,03	2278,20	7751,23	0,88	7962,14
Средняя	Композиция IV	0,86	2349,6	8202,47	3,61	9259,24

Результаты изображены на фиг. 10.

Двухслойные таблетки в 200/1000 мг обеспечивают С_макс и АиС_инф, эквивалентные немедленно высвобождающей смеси, короткий Т_макс и более длинный полупериод метаболизма. Таким образом, двухслойная таблетка с 200 мг гвайфенезина в немедленно высвобождающей композиции и замедленно высвобождающая композиция с 1000 мг гвайфенезина дают таблетку, которая образует высокую плазменную концентрацию сыворотки за короткий период времени, однако, все же поддерживает эффективную концентрацию гвайфенезина в потоке крови в течение полных 12 ч.

Пример 7.

Было изучено относительное бионакопление двух дозировок различной силы, с модифицированным высвобождением гвайфенезина, композиций данного изобретения, а также эффект пищи на относительное бионакопление гвайфенезина композиций данного изобретения, у нормальных, здоровых добровольцев мужского или женского пола. Были приготовлены две партии двухслойных таблеток гвайфенезина, одна в 600 мг и другая в 120 0мг.

Немедленно высвобождающий слой

Таблетка в 600 мг Таблетка в 1200 мг

Компоненты	Вес на 200.000 таблеток	Вес на 100.000 таблеток
Гвайфенезин ЭС	21,05 кг	21,05 кг
Микрокристаллическая целлюлоза (Ανίοεί РН102)	11,75 кг	11,75 кг
Натрий-гликолят крахмала (Ехр1о1аЬ)	3,00 кг	3,00 кг
Стеарат магния	0,1 кг	0,1 кг

-31 007156

Замедленно высвобождающий слой

Таблетка в 600 мг Таблетка в 1200 мг

Компоненты	Вес на 200.000 таблеток	Вес на 100.000 таблеток
Гвайфенезин ОС	1005,27 кг	1005,27 кг
Г идроксипропилметилцеллюлоза Метоцел Е1 ОМ (Метоцел Е10М)	2,50 кг	2,50 кг
Карбомер [Карбопол 974Р (СагЬоро1 974Р)]	1,25 кг	1,25 кг
Краситель ГО&СВ1иеЖ 1 А1шптит Баке Эуе	0,33 кг	0,33 кг
Стеарат магния	0,57 кг	0,57 кг

Таблетки в 1200 и в 600 мг были приготовлены одинаково, за исключением числа таблеток, зависящих от количества используемого материала.

Было сравнено поведение ΐη νΐνο: таблеток в 600 мг, введенных добровольцам в состоянии голодания (приблизительно за 10 ч до дозировки и спустя приблизительно 4 ч после дозировки), таблеток в 1200 мг, введенных добровольцам в состоянии голодания (приблизительно за 10 ч до дозировки и спустя приблизительно 4 ч после дозировки), и таблеток в 1200 мг, введенных добровольцам после приема очень жирной пищи (пищу принимали в течение 30 мин во время дозировки). Исследование по системе открытой метки проводилось на 27 здоровых добровольцах в возрасте от 18 до 55 лет. 27 субъектов были разделены на три опытных группы: 9 принимали таблетки в 600 мг, 9 принимали таблетки в 1200 мг после ночного голодания и 9 принимали таблетки после приема очень жирной пищи в течение периода 1 испытания. После завершения периода 1 добровольцы подвергались перекрёстному исследованию в течение периода 2 (например, так, чтобы 9 добровольцев, которые получили таблетку на 600 мг за период 1, получили таблетку на 1200 мг в условиях голодания за период 2). После завершения периода 2, добровольцы в их третьей и заключительной опытной группе снова подвергались перекрёстному исследованию (т.е. 9 добровольцев, которые получили таблетку в 1200 мг в условиях голодовки за период 2 и таблетку в 600 мг в условиях голодовки за период 1, получили таблетку в 1200 мг после приема очень жирной пищи за период 3). Каждый доброволец получал одну дозу соответствующей таблетки и затем находился под контролем в течение 16 ч.

Образцы крови были взяты приблизительно за один час до дозировки и в определенных интервалах, в течение 16 ч после дозировки (через 0,25; 0,5; 0,75; 1; 1,5; 2; 3; 4; 6; 8; 10; 12; 14 и 16 ч).

Результаты фармакокинетического анализа параметров приведены ниже и на фиг. 11.

	Композиция	Тмакс, (час)	Смаке, (нанограмм/мл)	ли%₁₂, (час-нанограмм/мл)	Т1/2, (час)	Аис^ (час-нанограмм/мл)
Средняя	600 мг, голодный	0,81	1074,26	3623,03	2,33	3676,23
Средняя	1200 мг, голодный	0,94	1948,62	7483,20	3,33	7912,61
Средняя	1200 мг, накормленный	2,18	1988,08	7424,20	0,91	7425,29

Таблетка в 600 мг демонстрировала плазменный профиль, приблизительно прямо пропорциональный плазменному профилю таблетки в 1200 мг. С_макс таблетки в 600 мг составлял приблизительно 55% соответствующего параметра таблетки в 1200 мг. АТГСо-п таблетки в 600 мг составлял приблизительно 48% соответствующего параметра таблетки в 1200 мг, а АиС_ИНф таблетки в 600 мг составлял приблизительно 46% соответствующего параметра таблетки в 1200 мг. Улучшение плазменной концентрации гвайфенезина и увеличение общей концентрации по времени, а также полупериода, происходило согласованно друг с другом.

Таблетка в 1200 мг показала, что двухслойные таблетки данного изобретения сильно уменьшают влияние пищи на бионакопление и плазменную концентрацию гвайфенезина. С_макс таблетки в 1200 мг, вводимой после приема очень жирной пищи (таблетка с питанием) составлял приблизительно 102% С_макстаблетки в 1200 мг, принятой в условиях голодания (таблетка с голоданием). АиС₀._п 1200 мг таблетки с питанием составлял приблизительно 99% соответствующего параметра таблетки с голоданием, а АиС_ИНф

-32007156

1200 мг таблетки с питанием был приблизительно 94% соответствующего параметра таблетки с голоданием.

Пример 8.

В качестве примера комбинации лекарственной композиции были приготовлены две партии двухслойных таблеток гвайфенезина / гидробромида декстрометорфана: ΐ) 600 мг/30 мг декстрометорфана и и) 1200 мг/60 мг. В таблетке с 30 мг декстрометорфана 7,5 мг были в пределах немедленно высвобождающего слоя, а 22,5 мг в пределах замедленно высвобождающего слоя. Соответственно таблетка с 60 мг декстрометорфана включает двойное количество декстрометорфана.

Замедленно высвобождающий слой

600мг/30мг 1200 мг/60 мг

Компоненты	Вес на 200.000 таблеток (кг)	Вес на 100.000 таблеток (кг)
Гвайфенезин ОС	101,00 кг	101,00 кг
Гидробромид декстрометорфана	4,50 кг	4,50 кг
Карбопол 974Р, ΝΡ (СагЬоро1 974Р, ΝΡ)	1,50 кг	1,50 кг
Микрокристаллическая целлюлоза [Метоцел Е10М (МеИюсе1 Е10М)]	5,00	5,00
Краситель РО&СВ1иеМо. 1 А1иттит Баке Эуе	0,04	0,04
Стеарат магния	1,00	1,00

Немедленно высвобождающий слой

600 мг / 30 мг 1200 мг/60 мг

Компоненты	Вес на 200.000 таблеток (кг)	Вес на 100.000 таблеток (кг)
Гвайфенезин ОС	45,60 кг	45,60 кг
Гидробромид декстрометорфана	3,60 кг	3,60 кг
Натрий-гликолят крахмала (Ехр1о1аЪ)	3,60 кг	3,60 кг
Микрокристаллическая целлюлоза [Авицел РН102 (Ανΐοεί РН102)]	40,32	40,32
Метоцел Е10М, ΕΙ8Ρ МеШосе1Е10М,и8Р	2,40	2,40
Стеарат магния	0,48	0,48

Суммированные данные о скорости растворения для трех различных партий таблеток 1200 мг гвайфенезина/60 мг гидробромида декстрометорфана приведены ниже и изображены также на фиг. 12.

	РВ01-Н30 (клиническая партия), % высвобождения	РВ01-Н43, % высвобождения	РВ01-Н44, % высвобождения
1 час	46	47	47
2 час	59	60	61
6 час	73	74	76
12 час	86	87	89

Было изучено действие ίη νΐνο 1200 мг гвайфенезина и таблетки в 60 мг путём измерения плазменной концентрации гвайфенезина, гидробромида декстрометорфана и метаболита - декстрорфана. Фиг.

-33 007156

13-15 иллюстрируют плазменную концентрацию для каждого лекарственного препарата или метаболита в двух композициях, - в композиции В и композиции С в течение периода 24 ч. Немедленно после введения, через приблизительно один час, плазменная концентрация гвайфенезина достигала пиковых значений, а далее, более чем за 24 ч, происходило постепенное снижение плазменной концентрации. Немедленно после введения гвайфенезина, его плазменная концентрация никогда не падала ниже чем 200 нг/мл в течение 12 ч. После этого плазменная концентрация гвайфенезина постепенно уменьшалась в течение следующих 12 ч. Плазменная пиковая концентрация гидробромида декстрометорфана приблизительно за 6 ч достигала приблизительно 12 нг/мл и эта концентрация поддерживалась в течение следующих 19 ч.

Представленные на фиг. 13 композиции В и С показывают такие же профили высвобождения гвайфенезина, что и стандартные композиции. В качестве стандартной композиции для фиг. 13 была выбрана композиция IV из примера 5. Композиция В включала 77 вес.% гвайфенезина, 3,8 вес.% декстрометорфана, 9,1 вес.% микрокристаллической целлюлозы, 1,9 вес.% метоцела Е10М (Ме1йоее1 Е10М) и 0,9% карбопола® 974Р (СагЬоро1® 974Р). Композиция С включала 76,5 вес.% гвайфенезина, 3,8 вес.% декстрометорфана, 9,7 вес.% микрокристаллической целлюлозы, 1,9 вес.% метоцела Е10М (Ме1йоее1 Е10М) и 0,9 вес.% карбопола® 974Р (СагЬоро1® 974Р). Композиции В и С показали одинаковое действие и имели такой же профиль высвобождения гвайфенезина, что и стандартная композиция. Соответственно комбинированные композиции данного изобретения не влияют на высвобождение гвайфенезина. В частности, за 12 ч композиция С высвободила большую дозу гвайфенезина, чем стандартная композиция.

Композиции В и С фиг. 13 были сравнены со стандартной композицией, состоящей из замедленно высвобождающей композиции декстрометорфана, имеющейся в продаже под названием делсим (ЭеКут) и поставляемой фирмой Целлтех (Се1Йесй). Исследование было выполнено с целью определения действия композиций гвайфенезина-декстрометорфана данного изобретения по сравнению с действием отдельно вводимых комбинированных композиций декстрометорфана. Композиции В и С имели более длительные профили высвобождения декстрометорфана, чем стандартная композиция, как показано на фиг. 14. Кроме того, комбинированные композиции данного изобретения не оказывали отрицательного влияния на профиль высвобождения декстрометорфана.

Другой метод контроля плазменных концентраций декстрометорфана состоит в измерении плазменных концентраций метаболита - декстрорфана. Плазменная концентрация метаболита декстрорфана стандартной композиции и композиций В и С фиг. 14 была отражена в виде графика на фиг. 15. Вообще, композиции показали одинаковые концентрации декстрорфана, при этом после 12 ч композиция С показала самую высокую концентрацию декстрорфана. Фиг. 15 демонстрирует, что согласно измерениям концентраций метаболита декстрорфана, композиции данного изобретения, содержащие гвайфенезин, не подавляют процесс высвобождения декстрометорфана.

Пример 9.

Были проведены исследования относительно бионакопления замедленно высвобождающей композиции гвайфенезина с декстрометорфаном данного изобретения, с участием нормальных, здоровых добровольцев мужского и/или женского пола. Партия двухслойных таблеток гвайфенезина и декстрометорфана, на 1200 мг, была приготовлена согласно композиции, описанной выше в примере 8.

Исследовали поведение ίη νίνο таблеток на 1200 мг, вводимых добровольцам в условиях голодания (приблизительно за 10 ч до дозировки и спустя приблизительно 4 ч после дозировки). Исследование по системе открытой метки проводилось на 29 здоровых добровольцах, с возрастом от 18 до 55 лет. 29 добровольцев были разделены на две опытных группы, половина из которых в условиях голодания за период 1 испытания принимала таблетку на 1200 мг. Каждый доброволец принимал одну дозу соответствующей таблетки и затем находился под наблюдением в течение 16 ч.

Образцы крови (по 7 мл, с натрий-гепарином в качестве антикоагулянта) были взяты приблизительно за 1 ч до дозировки и в определенных интервалах до 16 ч после дозировки (0,25; 0,5; 0,75; 1; 1,5; 2; 3; 4; 6; 8; 10; 12; 14; и 16 ч). Результаты фармакокинетического анализа параметров для гвайфенезина включают Т_макс 1,48 ч, С_макс 2196 нг/мл, АИС_0-1₂ 8702 ч-нг/мл, Т_1/2 1,32 ч и АИС_инф 8732,5 ч-нг/мл. Результаты фармакокинетического анализа параметров для декстрометорфана включают Т_макс 5,0 ч. С_макс 5157 пг/мл, АИС_0-1₂ 74209 ч-пг/мл, Т_1/2 7,93 ч и АИС_инф 75016 ч-пг/мл.

Пример 10.

В другом примере комбинированной композиции, были приготовлены две партии двухслойной таблетки гвайфенезина-гидрохлорида псевдоэфедрина, одна на 600 мг и одна на 1200 мг, в следующих количествах.

- 34 007156

Замедленно высвобождающий слой

600 мг / 60 мг 1200 мг/ 120 мг

Компоненты	Вес на 300.000 таблеток (кг)	Вес на 150.000 таблеток (кг)
Гвайфенезин ОС (95%)	157,90	157,89
Гидрохлорид псевдоэфедрина	18,0	18,00
Г идроксипропилметилцеллюлоза [Метоцел Е10М (МеИюсе1 Е10М)]	4,50	4,50
Карбопол 974Ρ,ΝΕ (СагЪоро1 974Р, ΝΕ)	2,25	2,25
Краситель ГО&С ΥεΙΙοχν,Νο. 6 Акишпиш Баке (15-18%)	0,24	0,06
Стеарат магния	1,50	1,50

Немедленно высвобождающий слой

600 мг / 60 мг 1200 мг /120 мг

Компоненты	Вес на 300.000 таблеток (кг)	Вес на 150.000 таблеток (кг)
Гвайфенезин ОС (95%)	39,476	39,476
Микрокристаллическая целлюлоза [Авицел РН102 (Ανΐοβΐ РН102)]	22,028	22,028
Натрий-гликолят крахмала	5,626	5,626
Стеарат магния, ΝΡ	0,188	0,188

Суммированные данные о скоростях растворения для 1200 мг гвайфенезина/120 мг псевдоэфедрина приведены ниже и изображены также на фиг. 16.

	РВ01-М65 (клиническая партия), % высвобождения	РВ01-М68, % высвобождения	РВ01-М71, % высвобождения
1 час	45	44	43
2 час	60	59	58
6 час	89	87	82
12 час	97	98	96

Было изучено поведение ΐη νίνο таблетки 1200 мг гвайфенезина и 120 мг псевдоэфедрина путем измерения плазменной концентрации гвайфенезина и гидрохлорида псевдоэфедрина. Три партии композиции 1200 мг гвайфенезина/120 мг гидрохлорида псевдоэфедрина были растворены, чтобы определить количество гидрохлорида псевдоэфедрина, высвобожденного по времени. Обычно композиции содержали 1200 мг гвайфенезина и 120 мг гидрохлорида псевдоэфедрина и были изучены за период 12 ч. Высвобожденное количество гидрохлорида псевдоэфедрина было определено как процент веса растворенного гидрохлорида псевдоэфедрина от общего веса гидрохлорида псевдоэфедрина. После 1 ч количество растворенного гидрохлорида псевдоэфедрина составило приблизительно 43 к 45%. После 2 ч растворилось приблизительно 58 к 60%, после 6 ч растворилось 82 к 89%, а после 12 ч количество растворенного гидрохлорида псевдоэфедрина составило приблизительно 96 к 97% по весу (см. фиг. 16).

Чтобы исследовать влияние дополнительного лекарственного препарата на профиль высвобождения гвайфенезина, были сравнены три композиции гвайфенезина, две из которых содержали дополнительный лекарственный препарат, псевдоэфедрин. Фиг. 17-18 иллюстрируют плазменную концентрацию для каждого препарата (композиция В и композиция С) в течение периода 24 ч. Немедленно после введения препарата, плазменная концентрация гвайфенезина достигает пиковых значений через приблизительно час, после чего в течение 24 ч происходит постепенное снижение плазменной концентрации. Не

-35 007156 медленно после введения препарата за 12 ч плазменная концентрация гвайфенезина никогда не падала ниже 200 нг/мл. После этого в течение следующих 12 ч плазменная концентрация гвайфенезина постепенно уменьшалась. Плазменная концентрация гидрохлорида псевдоэфедрина достигла максимума приблизительно в течение 6 ч и постепенно уменьшилась в течение следующих 18 ч. В течение 30 мин после введения препарата плазменная концентрация гидрохлорида псевдоэфедрина никогда не падала ниже 50 нг/мл.

На фиг. 17 стандартная композиция включала композицию IV из примера 5 и отдельную 12часовую композицию Судафед® (8ибаГеб®), доступную от ΡΓί/сг 1пс. 201 ТаЬог Коаб, МоггЬ Р1а1И8, №\ν 1ег§еу, 07950. Стандартная композиция была сравнена с композицией В и композицией С данного изобретения. Композиция В включала замедленно высвобождающую композицию, содержащую 86 вес.% гвайфенезина ЭС, 9,8 вес.% гидрохлорида псевдоэфедрина, 2,4 вес.% гидроксипропилметилцеллюлозы и 1,2 вес.% карбопола ® 974Р (СагЬоро1 ® 974Р) и немедленно высвобождающую композицию, содержащую 52 вес.% гвайфенезина ОС и 39 вес.% микрокристаллической целлюлозы. Композиция С включала 77 вес.% гвайфенезина ОС, 7,7 вес.% псевдоэфедрина, 9 вес.% микрокристаллической целлюлозы, 1,8 вес.% метоцела Е10М (Ме11юсе1 Е10М), и 0,9 вес.% карбопола ® 974Р (СагЬоро1 ® 974Р). Композиции В и С показали подобное с отдельно введенными композициями поведение, таким образом демонстрируя, что композиции данного изобретения не влияют на профиль высвобождения псевдоэфедрина.

Чтобы исследовать влияние композиций данного изобретения на профиль высвобождения псевдоэфедрина, были изучены плазменные концентрации гидрохлорида псевдоэфедрина. Плазменные концентрации псевдоэфедрина для композиций фиг. 17 были нанесены в виде графика за период 24 ч. Как видно из фиг. 18, композиции В и С фиг. 17 показали более высокие концентрации псевдоэфедрина, чем стандартная композиция. Таким образом, комбинированные композиции данного изобретения высвобождают псевдоэфедрин по сопоставимым или улучшенным профилям, чем композиции, содержащие один псевдоэфедрин.

Пример 11.

Было изучено относительное бионакопление замедленно высвобожденного гвайфенезина совместно с композициями псевдоэфедрина данного изобретения у нормальных добровольцев. Партия двухслойных таблеток гвайфенезина и псевдоэфедрина на 1200 мг была приготовлена согласно композиции, описанной выше в примере 10.

Исследовали поведение ίη у1уо таблеток на 1200 мг, вводимых добровольцам в условиях голодания (приблизительно за 10 ч до дозировки и спустя приблизительно 4 ч после дозировки). Исследование по системе открытой метки проводилось на 29 здоровых добровольцах в возрасте от 18 до 55 лет. 29 добровольцев были разделены на две опытных группы, половина из которых в условиях голодания за период 1 испытания, принимала таблетку в 1200 мг. Каждый доброволец принимал одну дозу соответствующей таблетки и затем находился под наблюдением в течение 16 ч.

Образцы крови (по 7 мл с натрий-гепарином в качестве антикоагулянта) были взяты приблизительно за 1 ч до дозировки и в определенных интервалах до 16 ч после дозировки (0,25; 0,5; 0,75; 1; 1,5; 2; 3; 4; 6; 8; 10; 12; 14 и 16 ч). Результаты фармакокинетического анализа параметров для гвайфенезина включают Т_макс 1,48 ч, С_макс 2196 нг/мл, АИС_0-1₂ 8702 ч-нг/мл, Т_1/2 1,32 ч, и АиС^ф 8732,5 ч-нг/мл. Результаты фармакокинетического анализа параметров для псевдоэфедрина включают Т_макс 6 ч. С_макс 300 нг/мл, АИС_0-1₂ 4201 ч-нг/мл, Т_1/2 5,98 ч, и АИСинф 4709 ч-нг/мл.

Пример 12.

В экспериментах с 15 здоровыми добровольцами были сравнены замедленно высвобождающие композиции гвайфенезина и псевдоэфедрина с управляемо высвобождающими имеющимися в продаже препаратами гвайфенезина и псевдоэфедрина по системе открытой метки в виде отдельной дозы, рандомизированно, путем трехвариантного перекрёстного исследования.

Субъекты рандомизировались и были включены в одну из трех опытных групп. Группе А давали композицию А, один продукт управляемо высвобождающего имеющегося в продаже гвайфенезина на 1200 мг [муцинекс (Мистех)] плюс продукт управляемо высвобождающего имеющегося в продаже гидрохлорида псевдоэфедрина на 120 мг [судафед-12 ч (8ибаГеб-12 Ноиг)] с 240 мл воды после ночной голодовки. Группа В получала композицию В (партия РВ01-К61), экспериментальную управляемо высвобождающую таблетку, содержащую 1200 мг гвайфенезина и 120 мг гидрохлорида псевдоэфедрина с 240 мл воды после ночной голодовки. Группа С получала композицию С (партия СВОО-01А), другую экспериментальную управляемо высвобождающую таблетку, содержащую 1200 мг гвайфенезина и 120 мг гидрохлорида псевдоэфедрина с 240 мл воды после ночной голодовки. Между дозами был по крайней мере 7-дневный промежуток.

Средний возраст добровольцев составлял в среднем 26,4±10,57 лет (среднее ± стандартное отклонение), в диапазоне возраста 18-50 лет. Их рост был в пределах 66,93±4,37 дюймов (170±11,1 см), в диапазоне 60-74 дюймов(152,4±188 см). Они весили 160,87±26,22 фунтов (73±11,89 кг), в диапазоне 118-222 фунтов (53,52-100,7 кг). В группе было семеро мужчин (47%) и восемь женщин (53%). Из субъектов десять (67%) были крупного телосложения, трое (20%) - среднего телосложения и двое (13%) - мелкого телосложения. Тринадцать добровольцев (87%) были кавказского происхождения и двое (13%) - много

- 36 007156 национального происхождения. Были взяты образцы крови (по 10 мл с добавлением натрий-гепарина в качестве антикоагулянта) перед дозировкой, после дозировки через 0,5; 0,75; 1; 1,5; 2; 3; 4; 6; 8; 10; 12; 14; 16 и 24 ч.

Субъекты, которым давали 1200 мг гвайфенезина в качестве стандарта гвайфенезина (ёиайепезт ЕК), достигали С_макс 1847 нг/мл через 0,78 ч и имели АиС_инф 7302 ч-нг/мл. Субъекты, которым давали 1200 мг гвайфенезина в виде композиции В достигали С_макс 1784 нг/мл (103% стандарта) через 0,82 ч (113% стандарта) и имели АиС_инф 7602 ч-нг/мл (109% стандарта). Субъекты, которым давали 1200 мг гвайфенезина в виде композиции С достигали С_макс 1154 нг/мл (65% стандарта) через 1,22 ч (179% стандарта) и имели АиС_инф 7128 ч-нг/мл (100% стандарта).

Субъекты, которым давали гидрохлорид псевдоэфедрина дозой 120 мг в виде судафеда-12 ч (8ийа£ей-12 Ноиг) (стандарт), достигали С_макс 300 нг/мл (среднее ± стандартное отклонение) через 6 ч и имели АиСинф 4710 ч-нг/мл. Субъекты, которым давали гидрохлорид псевдоэфедрина дозой 120 мг в виде композиции В, достигали С_макс 285 нг/мл (99% стандарта) через 6 ч (101% стандарта) и имели АиС_инф 4449 ч-нг/мл (100% стандарта). Субъекты, которым давали гидрохлорид псевдоэфедрина дозой 120 мг в виде композиции С, достигали С_макс 256 нг/мл (86% стандарта) через 8 ч (151% стандарта) и имели АиС_инф 4444 ч-нг/мл (97% стандарта).

Плазменные концентрации гвайфенезина изображены на фиг. 19. Полученные фармакокинетические данные приведены в табл. 1-4. Максимальные плазменные концентрации гвайфенезина после оральной дозы в 1200 мг в виде муцинекса (Мистех) были 1847±686,6 нг/мл и достигались за 0,78±0,28 ч. Площадь, образованная на графике, соответствует зависимости: плазменная концентрация - время (АиСинф равнялся 7302±2866,4 ч-нг/мл. Максимальные плазменные концентрации гвайфенезина после оральной дозы на 1200 мг в виде композиции В были 1784±549,9 нг/мл (102,93±36,57% стандартной композиции) и достигались за 0,82±0,27 ч (112,78±43,29% стандартной композиции). Полученный Аис_инф был 7602±2492,8 ч-нг/мл (108,67±23,93% стандартной композиции). Максимальные плазменные концентрации гвайфенезина после оральной дозы в 1200 мг в виде композиции С были 1154±523,3 нг/мл (64,56±28,03% стандартной композиции) и достигались за 1,22±0,45 ч (178,9±100,64% стандартной композиции). Полученный АиС_инф был 7128±3166,0 ч-нг/мл (99,81±34,23% стандартной композиции).

Таблица 1. Фармакокинетические параметры гвайфенезина, после введения нормальным добровольцам 1200 мг гвайфенезина в виде Муцинекса (Мистех) совместно с Судафедом 12 час (8ш1а£ес1 12 Ноиг).

Субъект	С_Макс (нанограмм/мл	Тмакс (час)	лиои, (час-нанограмм/мл)	Аис^, (час-нанограмм/мл)	Полупериод (час)	Клиренс Ь/час
Средний	1847	0,78	7143	7302	3,60	188,98
Срединный	1530	0,75	5776	5863	3,21	204,68
Стандартное отклонение	686,63	0,28	2793,41	2866,39	2,05	74,55
Стандартная ошибка	183,51	0,08	746,57	766,08	0,55	19,92
% СУ	37,18	35,92	39,11	39,26	56,94	39,45
Максимум	1847	0,78	7143	7302	3,60	188,98
Минимум	1530	0,75	5776	5863	3,21	204,68

Таблица 2. Фармакокинетические параметры гвайфенезина, после введения нормальным добровольцам 1200 мг гвайфенезина и 120 мг гидрохлорида псевдоэфедрина в виде Композиции В.
Субъект	Смаке (нанограмм/ мл	Тмакс (час)	АиСщ, (час-нанограмм/мл)	лис%₍₎, (час-нанограмм/мл)	Полупериод (час)	Клиренс Ь/час
Средний	1784	0,82	7557	7602	1,59	172,56
Срединны й	1730	0,75	7297	7349	1,35	163,30
Стандарта ое отклонение	549,90	0,27	2487,33	2492,75	0,59	49,49
Стандарта ая ошибка	146,97	0,07	664,77	666.22	0,16	13,23
% СУ	30,82	33,67	32,91	32,79	37,09	28,68
Максимум	1800	0,75	5818	5842	1,35	205,42
Минимум	1120	0,5	4952	4979	1,14	241,01

-37007156

Таблица 3. Фармакокинетические параметры гвайфенезина, после введения нормальным добровольцам 1200 мг гвайфенезина и 120 мг гидрохлорида псевдоэфедрина в виде Композиции С.
Субъект	Смаке (нанограмм/мл	Тмакс (час)	лиои, (час-нанограмм/мл)	Αυο«φ, (час-нанограмм/мл)	Полупериод (час)	Клиренс Ь/час


Средний	1154	132	6989	7128	2,40	202,57
Срединный	1050	1,00	6291	6314	2,38	190,05
Стандартное отклонение	523,29	0,45	307833	3165,98	1,06	89,63
Стандартная ошибка	139,86	0,12	822,69	846,14	0,28	23,96
% СУ	45,35	37,14	44,04	44,41	44,30	4425
Максимум	612	0,75	3157	3205	125	374,38
Минимум	781	0,75	4902	4949	2,49	242,46

Таблица 4. Соотношение между фармакокинетическими параметрами гвайфенезина, после введения нормальным добровольцам 1200 мг гвайфенезина и 120 мг гидрохлорида псевдоэфедрина в виде Композиции В, и соответствующими параметрами после
	введения стандартной композиции, (%).
Субъект	С_Макс (нанограмм/мл	Тмакс (час)	лиси, (час-нанограмм/мл)	АиСжф, (час-нанограмм/мл)	Полупериод (час)	Клиренс Ь/час
Средний	102,93	112,78	11031	108,67	66,51	95,42
Срединный	90,59	100,00	102,28	100,45	50,76	99,55
Стандартное отклонение	36,57	43,29	23,94	23,93	65,61	16,90
Стандартная ошибка	9,77	11,57	6,40	6,40	17,53	4,52
% СУ	35,53	38,38	21,70	22,02	98,64	17,72
Максимум	165,14	75	122,87	121,60	83,97	8234
Минимум	80	50	87,60	84,93	17,70	117,75

Плазменные концентрации псевдоэфедрина изображены на фиг. 20. Полученные фармакокинетические данные приведены в табл. 5-9. Максимальные плазменные концентрации псевдоэфедрина после оральной дозы на 120 мг в виде судафеда-12 ч (8иба£еб 12 Ноиг) (стандарт) были 300,3±91,44 нг/мл и достигались за 6±1,69 ч. Полученный АИСинф был 4710±1394,5 ч-нг/мл. Максимальные плазменные концентрации псевдоэфедрина после оральной дозы на 120 мг в виде композиции В были 285,3±53,28 нг/мл (99,3±20,39% стандартной композиции) и достигались за 5,80±2,40 ч (101,11±41,77% стандартной композиции). Полученный АИСинф был 4449±1079,6 ч-нг/мл (99,87±26,40% стандартной композиции). Максимальные плазменные концентрации псевдоэфедрина после оральной дозы на 120 мг в виде композиции С были 256,4±80,7 нг/мл (86,37±14,38% стандартной композиции) и достигались за 8,27±2,71 ч (51,11±73,25% стандартной композиции). Полученный АИС_инф был 4444±1212,1 ч-нг/мл (96,78±17,90% стандартной композиции).

Таблица 5. Фармакокинетические параметры псевдоэфедрина, после введения нормальным добровольцам 120 мг гидрохлорида псевдоэфедрина в виде Судафеда 12 час (8иба£еб 12 Ноиг) совместно с 1200 мг гвайфенезина в виде Муцинекса (Мистех).
Субъект	Смаке (нанограмм/мл	Тмакс (час)	лисое, (час-нанограмм/мл)	Аис^, (час-нанограмм/мл)	Полупериод (час)	Клиренс Ь/час
Средний	30037	6,00	4201,62	4709,88	5,98	22,93
Срединный	287,00	6,00	4042,53	4601,31	5,19	21,37
Стандартное отклонение	91,44	1,69	1182,92	1394,49	1,68	7,77
Стандартная ошибка	24,44	0,45	316,15	372,69	0,45	2,08
% СУ	30,45	28,17	28,15	29,61	28,01	33,87
Максимум	523	8	6518,45	7137,33	10,18	38,94
Минимум	183	4	2419,97	2524,37	4,29	13,77

-38007156

Таблица 6. Фармакокинетические параметры псевдоэфедрина, после введения нормальным добровольцам 120 мг гидрохлорида псевдоэфедрина и 1200 мг гвайфенезина
	в виде Композиции В.
Субъект	Смаке (нанограмм/мл	Тмакс (час)	лиси, (час-нанограмм/мл)	лис^., (час-нанограмм/мл)	Полупериод (час)	Клиренс Ь/час
Средний	285,33	5,80	4080,27	4448,85	5,40	23,41
Срединный	269,00	6,00	3985,05	4463,18	5,21	22,03
Стандартное отклонение	53,28	2,40	946,92	1079,61	1,01	6,06
Стандартная ошибка	14,24	0,64	253,07	288,54	0,27	1,62
% СУ	18,67	41,32	23,21	24,27	18,64	25,88
Максимум	387	10	6003,14	6799,07	7,44	37,40
Минимум	215	2	2381,18	2628,19	3,85	14,46

Таблица 7. Фармакокинетические параметры псевдоэфедрина, после введения нормальным добровольцам 120 мг гидрохлорида псевдоэфедрина и 1200 мг гвайфенезина в виде Композиции С.
Субъект	Смаке (нанограмм/мл	Тмакс (час)	лиси, (час-нанограмм/мл)	АиСнф, (час-нанограмм/мл)	Полупериод (час)	Клиренс Ь/час
Средний	256,40	8,27	4008,32	4444,09	5,39	23,85
Срединный	226,00	10,00	3888,93	4266,92	5,15	23,04
Стандартное отклонение	80,71	2,71	1084,90	1212,13	1,10	7,16
Стандартная ошибка	21,57	0,72	289,95	323,96	0,29	1,91
% СУ	31,48	32,80	27,07	27,28	20,41	30,03
Максимум	448	10	6200,18	6756,67	8,66	40,05
Минимум	162	2	2360,01	2454,79	4,09	14,55

Таблица 8. Соотношение между фармакокинетическими параметрами псевдоэфедрина, после введения нормальным добровольцам 120 мг гидрохлорида псевдоэфедрина и 1200 мг гвайфенезина в виде Композиции В, и соответствующими параметрами после введения стандартной композиции, (%).
Субъект	Смаке (нанограмм/мл	Тмакс (час)	АиСщ, (час-нанограмм/мл)	Аис^, (час-нанограмм/мл)	Полупериод (час)	Клиренс Ь/час
Средний	99,31	101,11	101,58	99,87	93,38	109,24
Срединны й	94,74	100,00	104,95	101,63	90,66	98,40
Стандарта ое отклонение	20,39	41,77	24,96	26,40	17,54	40,60
Стандарта ая ошибка	5,45	11,16	6,67	7,06	4,69	10,85
% СУ	20,53	41,31	24,57	26,44	18,79	37,13
Максимум	140,40	200	139,07	144,72	120,84	234,43
Минимум	65,97	25	50,46	42,66	60,12	69,10

-39007156

Таблица 9. Соотношение между фармакокинетическими параметрами псевдоэфедрина, после введения нормальным добровольцам 120 мг гидрохлорида псевдоэфедрина и 1200 мг гвайфенезина в виде Композиции С, и соответствующими параметрами после
	введения стандартной композиции, (%).
Субъект	Смаке (нанограмм/мл	Тмакс (час)	АЩ», (час-нанограмм/мл)	АЦСиф, (час-нанограмм/мл)	Полупериод (час)	Клиренс Ь/час
Средний	8637	151,11	96,79	96,78	93,98	107,04
Срединный	85,66	13333	98,75	99,37	96,77	100,63
Стандартное отклонение	1438	7335	1434	17,90	21,06	22,01
Стандартная ошибка	3,84	1938	3,80	4,78	5,63	5,88
% СУ	16,65	48,48	14,71	18,49	22,41	20,56
Максимум	115,30	250	126,82	132,10	129,45	153,94
Минимум	62,60	50	75,98	64,96	5130	75,70

Данные указывают, что обе композиции обеспечивают оптимальное бионакопление гвайфенезина (хотя композиция В, кажется, более соответствует стандарту), и композиция В обеспечивает оптимальное бионакопление псевдоэфедрина.

Пример 13.

Была исследована зависимость бионакопления замедленно высвобождающей композиции гвайфенезина на 1200 мг и гидрохлорида псевдоэфедрина на 120 мг от дозы псевдоэфедрина у нормальных добровольцев по сравнению со стандартным гвайфенезином и гидрохлоридом псевдоэфедрина по системе открытой метки в виде отдельной дозы, рандомизированно, путем трехвариантного перекрёстного исследования 36 субъектов. Пример также демонстрирует пропорциональность дозы псевдоэфедрина.

Субъекты рандомизировались и были включены в одну из трех опытных групп. Группе 1 (режим лечения А) давали продукт управляемо высвобождающего имеющегося в продаже гвайфенезина на 1200 мг [муцинекс (Мистех)] плюс продукт управляемо высвобождающего имеющегося в продаже гидрохлорида псевдоэфедрина на 120 мг [судафед®-12 ч (8иба1еб®-12 Ноиг)] с 240 мл воды после ночной голодовки (Стандарт). Группа 2 (режим лечения В) (РВ01-М65А2) получала экспериментальную, управляемо высвобождающую композицию, содержащую 1200 мг гвайфенезина и 120 мг гидрохлорида псевдоэфедрина с 240 мл воды, после ночной голодовки. Группа 3 (режим лечения С) (РВ01-А12А) получала экспериментальную, управляемо высвобождающую композицию, содержащую 600 мг гвайфенезина и 60 мг псевдоэфедрина с 240 мл воды, после ночной голодовки.

Средний возраст добровольцев составлял в среднем 23,4±10,57 лет (среднее ± стандартное отклонение), с диапазоном возраста 18-48 лет. Их рост был в пределах 70,58±3,08 дюйма (179,27±7,82 см) в диапазоне 64-75 дюймов (162,5-190,5 см). Они весили 167,42±26,14 фунта (73,67±11,86 кг), с диапазоном 114-229 фунтов (51,7-103,87 кг). В числе добровольцев было двадцать четыре мужчины (67%) и двенадцать женщин (33%). Из субъектов шестнадцать (44%) были крупного телосложения, тринадцать (36%) среднего телосложения, и семеро (19%) - мелкого телосложения. Тридцать два добровольца (89%) были кавказского происхождения, трое (8%) были темнокожими и один (3%) - многонационального происхождения. Были взяты образцы крови (по 10 мл, с добавлением натрий-гепарина в качестве антикоагулянта) перед дозировкой, после дозировки спустя 0,5; 0,75; 1; 1,5; 2; 3; 4; 6; 8; 10; 12; 14; 16 и 24 ч (общее количество крови во время анализов гвайфенезина и псевдоэфедрина составило 450 мл).

Субъекты, которым давали 1200 мг гвайфенезина в виде муцинекса (Мистех) и 120 мг гидрохлорида псевдоэфедрина в виде судафеда®-12 ч (8иба£еб®-12 Ноиг) (режим лечения А, стандарт), достигали Смаке 1940 нг/мл через 0,77 ч и имели АиС_ИНф 8061 ч-нг/мл. Субъекты, которым давали 1200 мг гвайфенезина и 120 мг гидрохлорида псевдоэфедрина в виде лекарственного препарата В (тест), достигали С_макс1813 нг/мл (98% стандарта) через 1,04 ч (140% стандарта) и имели АЦС₀-оо 8124 ч-нг/мл (101% стандарта). Субъекты, которым давали 600 мг гвайфенезина и 60 мг гидрохлорида псевдоэфедрина в виде лекарственного препарата С, достигали С_макс 920 нг/мл (54% стандарта) через 0,99 ч (179% стандарта) и имели АиСинф 3565 ч-нг/мл (46% стандарта).

Субъекты, которым давали 120 мг гидрохлорид псевдоэфедрина в виде судафеда®-12 ч (ЗибаГеб®12 Ноиг) и 1200 мг гвайфенезина в виде муцинекса (Мистех) (режим лечения А, стандарт), достигали Смаке 250 нг/мл через 6 ч и имели АЦСинф 3847 ч-нг/мл. Субъекты, которым давали 120 мг псевдоэфедрина и 1200 мг гвайфенезина в виде экспериментальной композиции (режим лечения В, тест), достигали Смаке 263 нг/мл (107% стандарта) через 5 ч (85% стандарта) и имели АЦСинф 3884 ч-нг/мл (103% стандарта). Субъекты, которым давали 60 мг гидрохлорида псевдоэфедрина и 600 мг гвайфенезина в виде экспериментальной композиции (режим лечения С), достигали С_макс 141 нг/мл (54% соответствующего параметра композиции В) через 5 ч (100% соответствующего параметра композиции В) и имели АЦС_ИНф 1968 ч-нг/мл (50% соответствующего параметра композиции В).

-40007156

Образцы крови (по 10 мл, с натрий-гепарином в качестве антикоагулянта) были взяты в следующие интервалы: перед дозировкой, после дозировки через 0,5; 0,75; 1; 1,5; 2; 3; 4; 6; 8; 10; 12; 14; 16 и 24 ч. Была исследована биоэквивалентность между группой, принимавшей тест-композицию (режим лечения В - экспериментальная композиция гвайфенезина или гидрохлорида псевдоэфедрина), и группой, принимавшей стандартную композицию (режим лечения А - стандартная композиция гвайфенезина или гидрохлорида псевдоэфедрина). Были исследованы также отношения зависимых от доз ответных реакций между группой, принимавшей тест-композицию (режим лечения В - экспериментальная композиция гвайфенезина или гидрохлорида псевдоэфедрина) и группой, принимавшей стандартную композицию (режим лечения С - стандартная композиция гвайфенезина или гидрохлорида псевдоэфедрина).

Плазменные концентрации гвайфенезина изображены на фиг. 21. Полученные фармакокинетические данные приведены в табл. 10-14. Максимальные плазменные концентрации гвайфенезина после оральной дозы на 1200 мг в виде муцинекса (Мистех) и 120 мг гидрохлорида псевдоэфедрина в виде судафеда 12 ч (8ис1аГсс112 Ноит) были 1940+889 нг/мл и достигались за 0,77+0,22 ч. Площадь, образованная на графике соответствует зависимости: плазменная концентрация - время (АИСинф равнялся 8061+3329 ч-нг/мл. Максимальные плазменные концентрации гвайфенезина после оральной дозы на 1200 мг в виде лекарственного препарата В были 1813+900 нг/мл (98,1+35,8% стандартной композиции) и достигались за 1,04+0,49 ч (140+65,3% стандартной композиции). Полученный АИСинф был 8124+3677 ч-нг/мл (101+19,3% стандартной композиции). Максимальные плазменные концентрации гвайфенезина после оральной дозы на 600 мг в виде лекарственного препарата С были 920+81 нг/мл (54,3+20,2% стандартной композиции) и достигались за 0,99+0,46 ч (116+78,7% стандартной композиции). Полученный АИСинф был 3565+1442 ч-нг/мл (45,6+10,2% стандартной композиции).

Таблица 10. Фармакокинетические параметры гвайфенезина, после введения нормальным добровольцам 1200 мг гвайфенезина в виде Муцинекса (Мисшех) совместно со Судафедом 12 час (ЗибаГеб 12 Ноиг), (%).
Субъект	Смахе (нанограмм/мл	Тмакс (час)	АиСоа, (час-нанограмм/мл)	лис^, (час-нанограмм/мл)	Полупериод (час)	Клиренс Ь/час
Средний	1847	0,78	7143	7302	3,60	188,98
Срединный	1530	0,75	5776	5863	3,21	204,68
Стандартное отклонение	686,63	028	2793,41	2866,39	2,05	74,55
Стандартная ошибка	183,51	0,08	746,57	766,08	0,55	19,92
% СУ	37,18	35,92	39,11	3926	56,94	39,45
Максимум	1847	0,78	7143	7302	3,60	188,98
Минимум	1530	0,75	5776	5863	3,21	204,68

Таблица 11. Фармакокинетические параметры гвайфенезина, после введения нормальным добровольцам 1200 мг гвайфенезина и 120 мг гидрохлорида псевдоэфедрина в виде экспериментальной композиции (Режим лечения В, Тест).
Субъект	Смаке (нанограмм/мл	Тмакс (час)	АиСш, (час-нанограмм/мл)	ΑυΟ,φ, (час-нанограмм/мл)	Полупериод (час)	Клиренс Ь/час
Средний	1813	1,04	8002	8124	221	175
Срединный	1530	0,75	7036	7083	1,99	169
Стандартное отклонение	900	0,49	3677	3677	1,19	682
Стандартная ошибка	154	0,08	631	631	0,20	11,7
% СУ	49,6	46,9	45,9	45,3	53,9	38,9

Таблица 12. Фармакокинетические параметры гвайфенезина, после введения нормальным добровольцам 600 мг гвайфенезина и 60 мг гидрохлорида псевдоэфедрина (Режим лечения су.

Субъект	Смахе (нанограмм/мл	Тмакс (час)	лиов, (часнанограмм/мл)	Аис,^, (часнанограмм/мл)	Полупериод (час)	Клиренс Ь/час
Средний	920	0,99	3529	3565	1,76	192
Срединный	721	0,75	3078	3098	1,47	194
Стандартное отклонение	481	0,46	1437	1442	0,92	66,5
Стандартная ошибка	813	008	243	244	0,16	1,2
% СУ	523	46,.0	40,7	40,4	52,4	34,5

-41 007156

Таблица 13. Соотношение между фармакокинетическими параметрами гвайфенезина, после введения нормальным добровольцам 1200 мг гвайфенезина и 120 мг гидрохлорида псевдоэфедрина в виде Композиции В, и соответствующими параметрами после введения стандартной композиции (Режим лечения А), (%).
Субъект	С_Макс (нанограмм/мл	Тмакс (час)	Аисщ, (час-нанограмм/мл)	лис^, (час-нанограмм/мл)	Полупериод (час)	Клиренс Ь/час
Средний	98,1	140	104	101	66,2	103
Срединный	96,.8	133	106	100	53,1	99,5
Стандартное отклонение	35,8	65,3	203	193	42,0	243
Стандартная ошибка	6,14	ИЗ	3,48	331	730	4,16
% СУ	36,.5	46,5	193	19,1	63,4	23,5

Таблица 14. Соотношение между фармакокинетическими параметрами гвайфенезина, после введения нормальным добровольцам 600 мг гвайфенезина и 60 мг гидрохлорида псевдоэфедрина (Режим лечения С), и соответствующими параметрами после введения Лекарственного препарата В, (%).
Субъект	Смаке (нанограмм/мл	Тмакс (час)	АиСм, (час-нанограмм/мл)	АЩ.Ф, (час-нанограмм/мл)	Полупериод (час)	Клиренс Ь/час
Средний	543	116	45,9	45,6	97,0	114
Срединный	48,8	100	43,9	44,0	86,1	114
Стандартное отклонение	203	78,7	10,6	юз	61,6	23,2
Стандартная ошибка	3,47	13,50	1,82	1,75	1037	3,98
% СУ	373	67,9	23,1	22,4	63,5	20,3

Плазменные концентрации псевдоэфедрина изображены на фиг. 22. Полученные фармакокинетические данные приведены в табл. 15-19. Максимальные плазменные концентрации псевдоэфедрина после оральной дозы на 120 мг в виде судафеда® 12 ч (8иба£еб® 12 Ноиг) и 1200 мг гвайфенезина в виде муцинекса (Мистех) (режим лечения А, стандарт) составили 250±53,4 нг/мл и достигались за 6,29±1,76 ч. Полученный АИСинф был 3847±910 ч-нг/мл. Максимальные плазменные концентрации псевдоэфедрина после оральной дозы на 120 мг в виде экспериментальной композиции (режим лечения В) были 263±58,5 нг/мл (107±18,9% стандартной композиции) и достигались за 5,11±1,78 ч (85,2±31,5% стандартной композиции). Полученный АИСинф был 3884±911 ч-нг/мл (103±20,2% стандартной композиции). Максимальные плазменные концентрации псевдоэфедрина после оральной дозы на 60 мг в виде экспериментальной композиции (режим лечения С) были 141±30,3 нг/мл (53,5±6,52% композиции В) и достигались за 4,94±1,60 ч (99,5±25,9% композиции В). Полученный АиС_ИНф был 1968±477 ч-нг/мл (50,5±8,77% композиции В).

Таблица 15. Фармакокинетические параметры псевдоэфедрина, после введения нормальным добровольцам 120 мг гидрохлорида псевдоэфедрина в виде Судафеда®-12 час (8иба£ес1®-12 Ноиг) и 1200 мг гвайфенезина в виде Муцинекса (Мистех) (Режим лечения А).
Субъект	Смаке (нанограмм/мл	Тмакс (час)	АЩм, (часнанограмм/мл)	АЦС^, (часнанограмм/мл)	Полупериод (час)	Клиренс Ь/час
Средний	250	6,29	3479	3847	5,75	27,1
Средними	252	6	3381	3652	5,42	26,9
Стандартное отклонение	53,4	1,76	805	910	1,02	7,11
Стандартная ошибка	9,16	0,30	138	156	0,18	132
% СУ	213	28,0	233	23,7	17,8	263

-42007156

Таблица 16. Фармакокинетические параметры псевдоэфедрина, после введения нормальным добровольцам 120 мг гидрохлорида псевдоэфедрина и 1200 мг гвайфенезина в виде экспериментальной композиции (Режим лечения ву
Субъект	С_Макс (нанограмм/мл	Тмакс (час)	АиСщ, (часнанограмм/мл)	Αυο,ψ, (часнанограмм/мл)	Полупериод (час)	Клиренс Ь/час
Средний	263	5,11	3591	3884	5,22	26,7
Среднный	257	4,00	3507	3824	5,19	25,7
Стандартное отклонение	58,5	1,78	824	911	0,89	6,23
Стандартная ошибка	10,0	0,31	141	156	0,15	1,07

% СУ I 223 I 34,8 I 23,0 | 23,5 | 16,9 | 23,3

Таблица 17. Фармакокинетические параметры псевдоэфедрина, после введения нормальным добровольцам 60 мг гидрохлорида псевдоэфедрина и 600 мг гвайфенезина в виде экспериментальной композиции (Режим лечения С).
Субъект	Смаке (нанограмм/мл	Тмакс (час)	Аиох, (часнанограмм/мл)	АиСнф, (часнанограмм/мл)	Полупериод (час)	Клиренс Ь/час
Средний	141	4,94	1781	1968	5,57	26,5
Среднный	134	4,00	1696	1855	5,38	26,5
Стандартное отклонение	30,3	1,60	445	477	1,02	6,58
Стандартная ошибка	5,12	0,27	75,1	80,6	0,17	1Д1
% СУ	21,5	32,4	25,0	24,2	18,4	24,9

Таблица 18. Соотношение между фармакокинетическими параметрами псевдоэфедрина, после введения нормальным добровольцам 120 мг гидрохлорида псевдоэфедрина и 1200 мг гвайфенезина в виде экспериментальной композиции (Режим лечения В), и соответствующими параметрами после введения 120 мг гидрохлорида псевдоэфедрина в видеСудафеда®-12 час (8и4а£ес1®-12 Ноиг) и 120 мг гвайфенезина в виде Муцинекса (Мистех) (Режим лечения А), (%).
Субъект	Смаке (нанограмм/мл	Тмакс (час)	лиои, (часнанограмм/мл)	АиСиф, (часнанограмм/мл)	Полупериод (час)	Клиренс Ь/час
Средний	107	85,2	105	103	92,1	101
Срединный	106	75,0	102	101	93,7	98,7
Стандартное отклонение	18,9	31,5	19,39	20,16	15,19	22,03
Стандартная ошибка	3,24	5,41	3,33	3,46	2,61	3,78
% СУ	17,7	37,0	18,4	19,5	16,5	21,8

-43007156

Таблица 19. Соотношение между фармакокинетическими параметрами псевдоэфедрина, после введения нормальным добровольцам 60 мг гидрохлорида псевдоэфедрина и 600 мг гвайфенезина в виде экспериментальной композиции (Режим лечения С), и соответствующими параметрами после введения 120 мг гидрохлорида псевдоэфедрина и 1200 мг гвайфенезина в виде экспериментальной композиции (Режим лечения В), (%).
Субъект	Смаке (нанограмм/мл	Тмакс (час)	Аиом, (часнано-	АиСщф, (часнано-	Полупериод (час)	Клиренс Ь/час

			грамм/мл)	грамм/мл)
Средний	53,5	99,5	49,1	50,5	108	102
Срединный	52,6	100	46,7	48,0	105	104
Стандартное отклонение	6,52	25,9	7,80	8,77	17,4	162
Стандартная ошибка	1,12	4,44	134	1,50	2,98	2,78
% СУ	122	26,0	15,9	17,4	162	15,9

В заключение следует отметить, что экспериментальная композиция, содержащая 1200 мг гвайфенезина и 120 мг гидрохлорида псевдоэфедрина биоэквивалентна стандартным композициям, введенным в виде отдельных доз. Кроме того, фармакокинетика гвайфенезина и псевдоэфедрина по исследуемому диапазону была линейна.

Пример 14.

Было исследовано влияние очень жирной пищи на бионакопление комбинированной композиции. Бионакопление композиции 1200 мг гвайфенезина и 120 мг гидрохлорида псевдоэфедрина было сравнено с бионакоплением стандартного лекарственного препарата по системе открытой метки в виде отдельной дозы, рандомизированно, путем двухвариантного перекрёстного исследования 36 субъектов.

Субъекты рандомизировались и были включены в одну из двух опытных групп. Группе 1 давали 1200 мг муцинекса (Мистех) в виде продукта, замедленно высвобождающего гвайфенезин и 120 мг гидрохлорида псевдоэфедрина в виде препарата судафед®-12 ч (8ийа£ей®-12 Ноиг) с 240 мл воды через 30 мин после начала приема очень жирной пищи (стандарт). Группа 2 получала экспериментальную композицию, содержащую 1200 мг гвайфенезина и 120 мг гидрохлорида псевдоэфедрина с 240 мл воды через 30 мин после начала приема очень жирной пищи (тест) (РВ01-М65АЗ).

Были взяты образцы крови (по 10 мл с добавлением натрий-гепарина в качестве антикоагулянта) перед дозировкой и после дозировки через 0,5; 0,75; 1; 1,5; 2; 3; 4; 6; 8; 10; 12; 14; 16 и 24 ч (общее количество крови во время анализов гвайфенезина и псевдоэфедрина составило 450 мл).

Субъекты, которые принимали 1200 мг гвайфенезина в виде препарата муцинекс (Мистех), достигали С_макс 2207 ч-нг/мл через 1,85 ч и имели АЦСинф 8067 ч-нг/мл. Субъекты, которые принимали 1200 мг гвайфенезина в виде экспериментальной композиции (режим лечения В), достигали С_макс 1649 нг/мл (79% соответствующего параметра стандарта) через 1,84 ч (118% соответствующего параметра стандарта) и имели АиС_Инф 7663 ч-нг/мл (93% соответствующего параметра стандарта).

Субъекты, которые принимали 120 мг гидрохлорида псевдоэфедрина в виде судафеда®-12 ч (8ийа£ей®-12 Ноиг), достигали С_макс 268 нг/мл через 6,38 ч и имели АиСинф 3636 ч-нг/мл. Субъекты, которые принимали 120 мг гидрохлорида псевдоэфедрина в виде экспериментальной композиции (режим лечения В), достигали С_макс 274 нг/мл (103% соответствующего параметра стандарта) через 4,80 ч (76,5% соответствующего параметра стандарта) и имели АиС_ИНф 3528 ч-нг/мл (96,5% соответствующего параметра стандарта).

Кроме того, были исследованы данные по биоэквивалентности тестируемой группы (режим лечения В - 1200 мг гвайфенезина и 120 мг гидрохлорида псевдоэфедрина в виде экспериментальной композиции) и стандартной группы (режим лечения А - стандартная композиция 1200 мг гвайфенезина и 120 мг гидрохлорида псевдоэфедрина).

Плазменные концентрации гвайфенезина изображены на фиг. 23. Полученные фармакокинетические данные приведены в табл. 20-22. Максимальные плазменные концентрации гвайфенезина после оральной дозы муцинекса (Мистех) в 1200 мг были 2207±952 нг/мл и достигались за 1,85±1,06 ч. Площадь, образованная на графике, соответствует зависимости: плазменная концентрация - время (АИСинф был 8067±2663 ч-нг/мл. Максимальные плазменные концентрации гвайфенезина после оральной дозы экспериментальной композиции в 1200 мг (режим лечения В) были 1649±690 нг/мл (79±31,5% стандартной композиции) и достигались за 1,84±0,818 ч (118±68,8% стандартной композиции). Полученный АИСинф был 7663±2864 ч-нг/мл (93±17,6% стандартной композиции).

-44007156

Таблица 20. Фармакокинетические параметры гвайфенезина, после введения нормальным добровольцам 1200 мг гвайфенезина в виде Муцинекса (Мистех), совместно с 120 мг гидрохлорида псевдоэфедрина в виде Судафеда®-12 час
(8ис1аГес1®-12 Ноиг), после п]	риема очень жирной пищи (Режим :	лечения А, Стандарт).
Субъект	Смаке (нанограмм/мл	Т_Макс (час)	Аиом, (часнанограмм/мл)	Αϋο„φ, (часнанограмм/мл)	Полупериод (час)	Клиренс Ь/час
Средний	2207	1,85	8049	8067	1,22	168
Среднный	2140	1,50	8160	8196	0,983	146
Стандартное отклонение	952	1,06	2666	2663	0,621	64,4
Стандартная ошибка	166	0,184	464	464	0,108	11,2
% СУ	43,2	57,2	33,1	33,0	51,1	38,3

Таблица 21. Фармакокинетические параметры гвайфенезина, после введения нормальным добровольцам 1200 мг гвайфенезина и 120 мг гидрохлорида псевдоэфедрина в виде экспериментальной композиции, после приема очень жирной пищи (Режим лечения В, Тест).
Субъект	Смаке (нанограмм/мл	Тмакс (час)	Аиои, (часнанограмм/мл)	Аис^, (часнанограмм/мл)	Полупериод (час)	Клиренс Ь/час
Средний	1649	1,84	7611	7663	1,40	181
Среднный	1580	2,00	7474	7485	1,07	160
Стандартное отклонение	690	0,818	2816	2864	0,793	77,6
Стандартная ошибка	118	0,140	483	491	0,136	13,3
% СУ	41,9	44,4	37,0	37,4	56,6	42,9

Таблица 22. Соотношение между фармакокинетическими параметрами гвайфенезина, после введения нормальным добровольцам 1200 мг гвайфенезина и 120 мг гидрохлорида псевдоэфедрина в виде экспериментальной композиции, и соответствующими параметрами после введения Лекарственного препарата А (Стандарт), после приема очень жирной пищи, (%).
Субъект	Смаке (нанограмм/мл	Тмакс (час)	АиСщ, (часнанограмм/мл)	Аис^, (часнанограмм/мл)	Полупериод (час)	Клиренс Ь/час
Средний	79	118	93	93	135	109,9
Срединный	73	100	91	91	99	109,8
Стандартное отклонение	31,5	68,8	17,5	17,6	97,1	16,8
Стандартная ошибка	5,51	12,2	3,09	3,12	17,2	2,96
% СУ	39,8	58,3	18,8	18,9	72,0	153

Плазменные концентрации псевдоэфедрина изображены на фиг. 24. Полученные фармакокинетические данные приведены в табл. 23-25. Максимальные плазменные концентрации псевдоэфедрина после оральной дозы в 120 мг судафеда®-12 ч (8ис1а1ес1®-12 Ноиг) были 268±69,7 нг/мл и достигались за 6,38±1,26 ч. Полученный АиС_инф был 3636±940 ч-нг/мл. Максимальные плазменные концентрации псевдоэфедрина после оральной дозы в 120 мг экспериментальной композиции (режим лечения В) были 274 ± 72,3 нг/мл (103±10,3% стандартной композиции) и достигались за 4,80±1,28 ч (76,5±23,1% стандартной композиции). Полученный АиС_инф был 3528±962 ч-нг/мл (96,5±11,7% стандартной композиции).

-45007156

Таблица 23. Фармакокинетические параметры псевдоэфедрина, после введения нормальным добровольцам 120 мг гидрохлорида псевдоэфедрина в виде Судафеда®-12 час (8и<1аГе4®-12 Ноиг), совместно с 1200 мг Гвайфенезина в виде Муцинекса (Мистех), после приема очень жирной пищи (Режим лечения А, Стандарт).
Субъект	С_Макс (нанограмм/мл	Тмакс (час)	АиСщ, (часнанограмм/мл)	АиСцф, (часнанограмм/мл)	Полупериод (час)	Клиренс Ь/час
Средний	268	6Д8	3362	3636	538	28,8
Среднный	249	6,00	3238	3545	4,97	27,7
Стандартное отклонение	69,7	136	847	940	1,08	7,55
Стандартная ошибка	12,1	0.319	147	164	0,188	131
% СУ	26,03	19,67	25,18	25,86	20,42	26,19

Таблица 24. Фармакокинетические параметры псевдоэфедрина, после введения нормальным добровольцам 120 мг гидрохлорида псевдоэфедрина и 1200 мг Гвайфенезина в виде экспериментальной композиции, после приема очень жирной пищи (Режим лечения В, Тест).
Субъект	Смаке (нанограмм/мл	Тмакс (час)	Аи(%, (часнанограмм/мл)	лис^, (часнанограмм/мл)	Полупериод (час)	Клиренс Ь/час
Средний	274	4,80	3273	3528	536	30,0
Среднный	268	4,00	3198	3448	531	28,5
Стандартное отклонение	72,3	138	876	962	1,02	8,48
Стандартная ошибка	123	0316	148	163	0,172	1,43
% СУ	26,4	26,6	26,8	273	19,4	28,3

Таблица 25. Соотношение между фармакокинетическими параметрами псевдоэфедрина, после введения нормальным добровольцам 120 мг гидрохлорида псевдоэфедрина и 1200 мг гвайфенезина в виде экспериментальной композиции, и соответствующими параметрами после введения Лекарственного препарата А (Стандарт), после принятия очень жирной пощи, (%)
Субъект	Смаке (нанограмм/мл	Тмакс (час)	лися, (часнанограмм/мл)	Аис„ф, (часнанограмм/мл)	Полупериод (час)	Клиренс Ь/час
Средний	103	76,5	96,5	96,5	101	105
Срединный	103	66,7	95,1	94,2	99,5	106
Стандартное отклонение	103	23,1	10,6	11,7	17,9	12,6
Стандартная	1,82	4,09	1,88	2,06	3,17	233
ошибка
% СУ	10,0	303	11,0	12,1	17,7	12,0

Скорость поглощения гвайфенезина из экспериментальной композиции согласно величине С_маКс не биоэквивалентна скорости поглощения тестируемой композиции с 95%-м доверительным интервалом между 67,9 и 81,8% в условиях приема очень жирной пищи. Степень поглощения гвайфенезина из экспериментальной таблетки согласно величине АЦСинф эквивалентна степени поглощения испытательной композиции в условиях присутствия очень жирной пищи.

В заключение следует отметить, что скорость поглощения гвайфенезина из экспериментальной композиции не биоэквивалентна скорости поглощения стандартной композиции; в то же время как степень поглощения гвайфенезина биоэквивалентна степени поглощения стандартной композиции в присутствии очень жирной пищи. Скорость и степень поглощения псевдоэфедрина из экспериментальной композиции биоэквивалентны скорости и степени поглощения стандартной композиции в присутствии очень жирной пищи.

-46007156

Пример 15.

В экспериментах с 36 субъектами комбинированная композиция гвайфенезина и псевдоэфедрина была исследована по системе открытой метки, многократной дозы, рандомизированно, путем двухвариантного перекрёстного исследования 36 субъектов. Субъекты были рандомизированно включены в одну из двух опытных групп. Группа 1 принимала регулируемо высвобождающий продукт гвайфенезина в 1200 мг - муцинекс (Мистех) плюс регулируемо высвобождающий продукт псевдоэфедрина в 120 мг судафед®-12 ч (ЗибаГеб®-12 Ноиг) с 240 мл воды после ночного голодания и снова, спустя 12 ч, 11 доз (стандарт). Группа 2 принимала экспериментальную, регулируемо высвобождающую композицию, включающую 1200 мг гвайфенезина и 120 мг гидрохлорида псевдоэфедрина, с 240 мл воды после ночного голодания и снова, спустя 12 ч, 11 доз (тест) (РВ01-М65).

Были взяты образцы крови (по 10 мл с добавлением натрий-гепарина в качестве антикоагулянта) на 1, 4, 5 и 6 день до полуденной дозировки. Были взяты также 6 дополнительных образцов крови: за день (по 5 мл, с добавлением натрий-гепарина в качестве антикоагулянта), спустя 0,5; 0,75; 1; 1,5; 2; 3; 4; 6; 8; 10; 12; 14; 16 и 24 ч после последней дозы (общее количество крови во время анализов гвайфенезина и псевдоэфедрина составляло 380 мл).

Субъекты, которые принимали 1200 мг гвайфенезина в виде муцинекса (Мистех) каждые 12 ч общим количеством 11 доз, достигали максимально установившейся плазменной концентрации гвайфенезина 1960 нг/мл за 0,81 ч после последней дозы (спустя 120,81 ч после первой дозы). Среднее значение АиС₈₈ было 7209 ч-нг/мл и среднее значение С_мин было 52 нг/мл. Те субъекты, которые принимали 1200 мг гвайфенезина в виде экспериментальной композиции каждые 12 ч общим количеством 11 доз, достигали максимально установившейся плазменной концентрации гвайфенезина 1983 нг/мл (103% стандартной композиции) за 0,96 ч после последней дозы (спустя 120,96 ч после первой дозы, 100% стандартной композиции). Среднее значение АиС₈₈ было 8183 ч-нг/мл, (114% стандартной композиции) и среднее значение С_мин было 117 нг/мл.

В стационарном состоянии субъекты, которые принимали 120 мг гидрохлорида псевдоэфедрина в виде судафеда®-12 ч (ЗибаГеб®-12 Ноиг) каждые 12 ч общим количеством 11 доз, достигали максимально установившуюся плазменную концентрацию псевдоэфедрина 361 нг/мл за 4,89 ч после последней дозы (спустя 124,89 ч после первой дозы). Среднее значение АиС₈₈ было 3528 ч-нг/мл, а среднее значение С_мин было 182 нг/мл. Те субъекты, которые принимали 120 мг гидрохлорида псевдоэфедрина в виде экспериментальной композиции, достигали максимально установившейся плазменной концентрации псевдоэфедрина 365 нг/мл (103% стандарта) спустя 4,10 ч после последней дозы (спустя 124,10 ч после первой дозы, 99,4% стандарта). Среднее значение АиС₈₈ было 3550 ч-нг/мл (102% стандарта), а среднее значение С_мин было 173 нг/мл.

Средние плазменные концентрации гвайфенезина изображены на фиг. 25. Полученные фармакокинетические данные приведены в табл. 26-28. Субъекты, которые в стационарных условиях каждые 12 ч получали 1200 мг гвайфенезина в виде стандартного препарата муцинекса (Мистех) общим количеством 11 доз, в стационарных условиях достигали максимальной плазменной концентрации гвайфенезина 1960 ± 859 нг/мл (среднее ± стандартное отклонение) за 0,81±0,305 ч после последней дозы (120,81 ч после первой дозы), а стационарный АиС (АиС₈₈) был 7209±3746 ч-нг/мл. Субъекты, которые в стационарном состоянии каждые 12 ч получали 1200 мг гвайфенезина в виде таблетки экспериментальной композиции общим количеством 11 доз, в стационарных условиях достигали максимальной плазменной концентрации гвайфенезина 1983±1019 нг/мл [103±29,6% стандартного препарата муцинекс (Мистех)] за 0,96±0,645 ч после последней дозы (120,96 ч после первой дозы, 100±0,494%). АиС₈₈ был 8183±5141 чнг/мл (114±27,0%).

Таблица 26. Стационарные фармакокинетические параметры гвайфенезина,

после введения нормальным добровольцам 11 доз 1200 мг гвайфенезина в виде Муцинекса (Мистех) и 120 мг гидрохлорида псевдоэфедрина в виде Судафеда®-12 час (8иба£еб®-12 Ноиг). (Режим лечения А, Стандарт).
Субъект	Аисж, (час-нанограмм/мл)	Смин (нанограмм/мл)	Смаке (нанограмм/мл)	Ткнас (час)	Тсреднее (нанограмм/мл)
Средний	7209	52,0	1960	120,81	604
Среднный	6554	28,3	1850	120,75	547
Стандартное отклонение	3746	48,1	859	0,305	311
Стандартная ошибка	633	8,13	145	0,052	52,6
% СУ	52,0	92,5	43,8	0,253	51,5

-47 007156

Таблица 27. Стационарные фармакокинетические параметры гвайфенезина, после введения нормальным добровольцам 11 доз 1200 мг гвайфенезина и 120 мг гидрохлорида псевдоэфедрина в виде экспериментальной композиции Режим лечения В, (Тест).
Субъект	АиСж, (час-нанограмм/мл)	Смин (нанограмм/мл)	Смаке (нанограмм/мл)	Т»НС (час)	Тсреднее (нанограмм/мл)
Средний	8183	117	1983	120,96	686
Среднный	6769	100	1750	120,75	564
Стандартное отклонение	5141	87,2	1019	0,645	431
Стандартная ошибка	869	14,7	172	0,109	72,8
% СУ	62,8	74,5	51,4	0,533	62,7

Таблица 28. Соотношение между стационарными фармакокинетическими параметрами гвайфенезина, после введения нормальным добровольцам 11 доз 1200 мг гвайфенезина и 120 мг гидрохлорида псевдоэфедрина в виде экспериментальной композиции, и соответствующими параметрами после введения Стандартных композиций, (%).
Субъект	лис®,	Смин	Смаке	Тмаю	Тсреднее
Средний	114	550	103	100	114
Среднный	116	261	104	100	113
Стандартное отклонение	27,0	712	29,6	0,494	26,4
Стандартная ошибка	4,57	120	5,01	0,084	4,46
% СУ	23,7	129	28,6	0,494	23,2

Средние плазменные концентрации псевдоэфедрина изображены на фиг. 26. Полученные фармакокинетические данные приведены в табл. 29-31. Субъекты, которые в стационарных условиях каждые 12 ч получали 120 мг гидрохлорида псевдоэфедрина в виде судафеда®-12 ч (8иба£еб®-12 Ноиг) общим количеством 11 доз, в стационарных условиях достигали максимальной плазменной концентрации псевдоэфедрина 361±77,7 нг/мл за 4,89±2,14 ч после последней дозы (124,89 ч после первой дозы). Стационарный АиС (АиС₈₈) был 3528±862 ч-нг/мл. Субъекты, которые в стационарном состоянии каждые 12 ч получали 120 мг гидрохлорида псевдоэфедрина в виде таблетки экспериментальной композиции общим количеством 11 доз, в стационарных условиях достигали максимальной плазменной концентрации псевдоэфедрина 365±83,3 нг/мл [103±21,4% стандартного препарата судафед®-12 ч (8иба£еб®-12 Ноиг))] за 4,10±1,85 ч после последней дозы (124,10 ч после первой дозы, 99,4±2,09%). АиС₈₈ был 3550±898 чнг/мл (102±19,6%).

Таблица 29. Стационарные фармакокинетические параметры псевдоэфедрина, после введения нормальным добровольцам 11 доз 120 мг гидрохлорида псевдоэфедрина в виде Судафеда®-12 час (8и4аГеп®-12 Ноиг) и 1200 мг гвайфенезина в виде Муцинекса (Мисшех). (Режим лечения А, Стандарт).
Субъект	лисх (часнанограмм/мл)	Смин (нанограмм/мл)	Смаке (нанограмм/мл)	Тмас (час)	Тсреднее (нанограмм/мл)
Средний	3528	182	361	124,89	294
Среднный	3462	164	362	124,00	288
Стандартное отклонение	862	66,4	77,7	2,14	71,9
Стандартная ошибка	146	1и	13,1	0,361	Ш
% СУ	24,4	36,5	21,5	1,71	24,4

-48007156

Таблица 30. Стационарные фармакокинетические параметры псевдоэфедрина, после введения нормальным добровольцам 11 доз 120 мг гидрохлорида псевдоэфедрина и 1200 мг гвайфенезина в виде экспериментальной композиции - Режим лечения В, (Тест).
Субъект	лис®, (час-нанограмм/мл)	С_мин (нанограмм/мл)	Смаке (нанограмм/мл)	ТциС (час)	Тсреднее (нанограмм/мл)
Средний	3550	173	365	124,10	296
Среднный	3399	170	350	124,00	283
Стандартное отклонение	898	55,2	83,3	1,85	74,8
Стандартная ошибка	152	9,34	14,1	0,313	12,7
% СУ	25,3	32,0	22,8	1,49	25,3

Таблица 31. Соотношение между стационарными фармакокинетическими параметрами псевдоэфедрина, после введения нормальным добровольцам 11 доз 120 мг гидрохлорида псевдоэфедрина и 1200 мг гвайфенезина в виде экспериментальной композиции, и соответствующими параметрами после введения Стандартных композиций, (%).
Субъект	АиСзз,	Смин	Смаке	Тмас	Тсреднее
Средний	102	100	103	99,4	102
Среднный	99,6	102	100	99,2	100
Стандартное отклонение	19,6	28,0	21,4	2,09	19,6
Стандартная ошибка	331	4,73	3,62	0,354	331
% СУ	19,1	27,9	20,8	2,11	19,1

В заключение следует отметить, что в стационарных условиях, таблетка экспериментальной композиции была биоэквивалентна стандартным композициям. Экспериментальная композиция биоэксивалентна стандартным композициям по обоим параметрам, С_маКс и АиС₈₈ для гвайфенезина и гидрохлорида псевдоэфедрина.

Пример 16.

Другое исследование было посвящено изучению возможностей комбинированной композиции, взаимодействовать с другими лекарственными препаратами. Были сравнены потенциал взаимодействия для 1200 мг гвайфенезина и 120 мг гидрохлорида псевдоэфедрина с потенциалом стандарта по системе открытой метки в виде отдельной дозы, рандомизированно, путем трехвариантного перекрёстного исследования 36 субъектов.

Субъекты рандомизировались и были включены в одну из трех опытных групп. Группе А давали 1200 мг продукта управляемо высвобождающего имеющегося в продаже гвайфенезина [муцинекс (Мистех)] с 240 мл воды комнатной температуры после ночной голодовки. Группа В получала 120 мг управляемо высвобождающего продукта псевдоэфедрина судафед®-12 ч (8ида£ед®-12 Ноиг) с 240 мл воды комнатной температуры, после ночной голодовки. Группа С получала 1200 мг продукта гвайфенезина, муцинекс (Мистех), и 120 мг гидрохлорида псевдоэфедрина, судафед®-12 ч (8ида£ед®-12 Ноиг) с 240 мл воды комнатной температуры, после ночной голодовки.

Были взяты образцы крови (по 10 мл с добавлением натрий-гепарина в качестве антикоагулянта) перед дозировкой и после дозировки, через 0,5; 0,75; 1; 1,5; 2; 3; 4; 6; 8; 10; 12; 14; 16 и 24 ч (общее количество крови во время анализов гвайфенезина и псевдоэфедрина составило 450 мл).

Субъекты, которым давали 1200 мг гвайфенезина в виде муцинекса (Мистех) (режим лечения А, стандарт), достигали С_макс 2009 нг/мл через 0,89 ч и имели АиС_инф 8138 ч-нг/мл. Субъекты, которым давали 1200 мг гвайфенезина в виде муцинекса (Мистех) одновременно с 120 мг гидрохлорида псевдоэфедрина в виде судафеда®-12 ч (8ида£ед®-12 Ноиг) (режим лечения С, тест), достигали С_макс 1989 нг/мл (102% стандарта) через 0,84 ч (104% стандарта) и имели АиС_инф 8052 ч-нг/мл (100% стандарта).

Субъекты, которым давали 120 мг гидрохлорида псевдоэфедрина в виде судафеда®-12 ч (8ида£ед®12 Ноиг) (режим лечения В, стандарт), достигали С_макс 296 нг/мл через 6 ч и имели АиС_инф 4505 ч-нг/мл. Субъекты, которым давали 120 мг гидрохлорида псевдоэфедрина в виде судафеда®-12 ч (8ида£ед®-12 Ноиг) одновременно с 1200 мг гвайфенезина в виде муцинекса (Мистех) (режим лечения С, тест), достигали С_макс 289 нг/мл (98% стандарта) через 6 ч (101% стандарта) и имели АиС_инф 4396 ч-нг/мл (98% стандарта).

-49007156

Плазменные концентрации гвайфенезина изображены на фиг. 27. Полученные фармакокинетические данные приведены в табл. 38-41. Максимальные плазменные концентрации гвайфенезина после оральной дозы муцинекса (Мистех) в 1200 мг (режим лечения А, стандарт) были 2009±819,2 нг/мл и достигались за 0,89±0,42 ч. Площадь, образованная на графике соответствует зависимости: плазменная концентрация - время (АиС_инф был 8138±3253 ч-нг/мл. Максимальные плазменные концентрации гвайфенезина после оральной дозы на 1200 мг в виде муцинекса (Мистех) совместно с 120 мг гидрохлорида псевдоэфедрина (режим лечения С, тест) были 1989±863 нг/мл (102,33±31,40% стандартной композиции) и достигались за 0,84±0,31 ч (103,94±35,38% стандартной композиции). Полученный АиС_инф был 8052 ± 3344 ч-нг/мл (100,06±18,09% стандартной композиции).

Таблица 38. Фармакокинетические параметры гвайфенезина, после введения нормальным добровольцам 1200 мг гвайфенезина (Режим лечения А).

Субъект	Смаке (нанограмм/мл	Тмакс (час)	АиСщ, (час-нанограмм/мл)	АиСнф, (час-нанограмм/мл)	Полупериод (час)	Клиренс Ь/час
Средний	2009	0,89	7921	8138	4,00	172,13
Средними	1695	0,75	7063,8	7284,17	2,82	164,87
Стандартное отклонение	819,22	0,42	3196,53	325339	5,58	70,19
Стандартная ошибка	138,47	0,07	54031	549,92	0,94	11,87
% СУ	40,77	46,79	4035	39,98	139,48	40,78

Таблица 39. Фармакокинетические параметры гвайфенезина, после введения нормальным добровольцам 1200 мг гвайфенезина совместно с 120 мг гидрохлорида псевдоэфедрина (Режим лечения С).
Субъект	Смаке (нанограмм/мл	Тмакс (час)	Аисщ, (час-нанограмм/мл)	АиСщф, (час-нанограмм/мл)	Полупериод (час)	Клиренс Ь/час
Средний	1989	0,84	7923	8052	3,41	175,45
Среднный	1770	0,75	6689	6745	3,33	177,93
Стандартное отклонение	863,36	031	3337	3344	1,72	71,07
Стандартная ошибка	145,93	0,05	564,04	565,25	0,29	12,01
% СУ	43,41	36,37	42,12	41,53	50,56	40,51

Таблица 40. Соотношение между фармакокинетическими параметрами гвайфенезина, после введения нормальным добровольцам 1200 мг гвайфенезина совместно с 120 мг гидрохлорида псевдоэфедрина, и соответствующими параметрами после введения одного 1200 мг гвайфенезина, (%).
Субъект	Смаке (нанограмм/мл	Тмакс (час)	лиси, (час-нанограмм/мл)	лис^, (час-нанограмм/мл)	Полупериод (час)	Клиренс Ь/час
Средний	102,33	103,94	100,87	100,06	128,38	103,47
Срединный	95,79	100	103,14	101,71	107,41	98,32
Стандартное отклонение	31,40	35,38	18,01	18,09	79,38	20,60
Стандартная ошибка	5,31	5,98	3,05	3,06	13,42	3,48
% СУ	30,69	34,04	17,86	18,08	61,83	19,91

Таблица 41. Фармакокинетические параметры псевдоэфедрина, после введения нормальным добровольцам 120 мг гидрохлорида псевдоэфедрина (Режим лечения В).

Субъект	Смаке (нанограмм/мл	Тмакс (час)	лиси, (час-нанограмм/мл)	ΑϋΟ,ψ, (час-нанограмм/мл)	Полупериод (час)	Клиренс Ь/час
Средний	295,8	6,17	4024	4505	6,05	23,66
Среднный	297,5	6	3823	4430	5,81	22,20
Стандартное отклонение	73,25	1,92	1047	1250	1,44	7,24
Стандартная ошибка	12,38	0,32	177	211	0,24	1,22
% СУ	24,76	31,13	26,02	27,75	23,83	30,60

-50007156

Плазменные концентрации псевдоэфедрина изображены на фиг. 28. Полученные фармакокинетические данные приведены в табл. 42-43. Максимальные плазменные концентрации псевдоэфедрина после оральной дозы судафеда®-12 ч (8ис1аГсс1+-12 Ноиг) в 120 мг (режим лечения В, стандарт) были 295,8 ± 73,25 нг/мл и достигались за 6,17±1,92 ч. Полученный АИСинф был 4505+1250 ч-нг/мл. Максимальные плазменные концентрации псевдоэфедрина после оральной дозы судафеда®-12 ч (Бш1аГеб®-12 Ноиг) в 120 мг совместно с 1200 мг гвайфенезина в виде муцине кеа (Мистех) (режим лечения С, тест) были 289,3+77,61 нг/мл (98,41+12,77% стандартной композиции) и достигались за 5,75+1,54 ч (100,74+38,65% стандартной композиции). Полученный АИСинф был 4396+1347 ч-нг/мл (98,40+15,24% стандартной композиции).

Таблица 42. Фармакокинетические параметры псевдоэфедрина, после введения нормальным добровольцам 120 мг гидрохлорида псевдоэфедрина совместно с 1200 мг гвайфенезина (Режим лечения С).
Субъект	Смаке (НЗНОграмм/мл	Тмакс (час)	АиСя, (час-нанограмм/мл)	ΑΓΚΑψ, (час-нанограмм/мл)	Полупериод (час)	Клиренс Ь/час
Средний	289,33	5,75	3925	4396	6,04	24,30
Среднный	286	6	3932	4247	5,63	23,16
Стандартное отклонение	77,61	1,54	1089	1347	138	6,95
Стандартная ошибка	13,12	0,26	184	228	0,23	1,17
% СУ	26,82	26,74	27,75	30,65	22,79	28,60

Таблица 43. Соотношение между фармакокинетическими параметрами псевдоэфедрина, после введения нормальным добровольцам 120 мг гидрохлорида псевдоэфедрина совместно с 1200 мг гвайфенезина, и соответствующими параметрами после введения одного 120 мг гидрохлорида псевдоэфедрина, (%).
Субъект	Смаке (нанограмм/мл	Тмакс (час)	АиСя, (часнанограмм/мл)	АиСнф (часнанограмм/мл)	Полупериод (час)	Клиренс Ь/час
Средний	98,41	100,74	98.22	98,40	103,30	103,99
Срединный	98,40	100	96,90	97,91	97,46	102,14
Стандартное отклонение	12,77	38,65	13,15	1534	30,44	15,96
Стандартная	2,16	6,53	2,22	2,58	5,14	2,70
ошибка
% СУ	12,97	38,36	1339	15,49	29,47	1535

В заключение следует отметить, что фармакокинетические параметры гвайфенезина и гидрохлорида псевдоэфедрина не меняются в присутствии или отсутствии друг друга.

Пример 17.

В другом эксперименте с нормальными здоровыми добровольцами опять было сравнено влияние избыточного жира на бионакопление комбинации 1200 мг гвайфенезина и 120 мг гидрохлорида псевдоэфедрина, с одной стороны, и стандартного лекарственного препарата, с другой стороны, по системе открытой метки в виде отдельной дозы, рандомизированно, путем двухвариантного перекрёстного исследования 36 субъектов.

Субъекты рандомизировались и были включены в одну из двух опытных групп. Обе опытных группы не принимали пищу на ночь. Опытная группа А получала экспериментальную композицию, содержащую 1200 мг гвайфенезина и 120 мг гидрохлорида псевдоэфедрина с 240 мл воды (стандарт). Опытная группа В через 30 мин после начала приема очень жирного завтрака (тест) получала экспериментальную, управляемо высвобождающую композицию, содержащую 1200 мг гвайфенезина и 120 мг гидрохлорида псевдоэфедрина с 240 мл воды.

Были взяты образцы крови (по 10 мл с добавлением натрий-гепарина в качестве антикоагулянта) перед дозировкой и после дозировки, через 0,5; 0,75; 1; 1,5; 2; 3; 4; 6; 8; 10; 12; 14; 16 и 24 ч (общее количество крови во время анализов гвайфенезина и псевдоэфедрина составило 300 мл). Субъекты, которым давали 1200 мг гвайфенезина и 120 мг гидрохлорида псевдоэфедрина в виде экспериментальной композиции, после ночного голодания (режим лечения А, стандарт), достигали плазменной концентрации гвайфенезина С_макс 1857 нг/мл через 1,06 ч и имели АИСинф 8142 ч-нг/мл. Субъекты, которым давали 1200 мг гвайфенезина и 120 мг гидрохлорида псевдоэфедрина в виде экспериментальной композиции, после приема очень жирной пищи (режим лечения В, тест), достигали С,,_1|кс 1364 нг/мл (79,3% стандарта) через 2,06 ч (238% стандарта) и имели АСГСинф 7469 ч-нг/мл (94,1% стандарта).

Субъекты, которым давали 120 мг гидрохлорида псевдоэфедрина в виде экспериментальной композиции, после ночного голодания (режим лечения А, стандарт), достигали плазменной концентрации псевдоэфедрина С,,_1|кс 283 нг/мл за 4,6 ч и имели АИСинф 3746 ч-нг/мл. Субъекты, которым давали 120 мг

-51 007156 гидрохлорида псевдоэфедрина в виде экспериментальной композиций, после приема очень жирной пищи (режим лечения В, тест), достигали плазменных концентраций псевдоэфедрина С_макс 301 нг/мл (108% стандарта) через 5,77 ч (137% стандарта) и имели АЦСинф 3660 ч-нг/мл (99% стандарта).

Плазменные концентрации гвайфенезина изображены на фиг. 29. Полученные фармакокинетические данные приведены в табл. 44-46. Максимальные плазменные концентрации гвайфенезина после приема 1200 мг гвайфенезина и 120 мг гидрохлорида псевдоэфедрина, после ночного голодания были 1857±838 нг/мл (среднее ± стандартное отклонение), и достигались за 1,06±0,582 ч. Площадь, образованная на графике, соответствует зависимости: плазменная концентрация - время (АЦС_инф был 8142±3500 чнг/мл. Максимальные плазменные концентрации гвайфенезина после оральной дозы 1200 мг гвайфенезина и 120 мг гидрохлорида псевдоэфедрина в виде экспериментальной композиции, после приема очень жирной пищи (режим лечения В, тест) были 1364±691 нг/мл (79,3±34,7% стандартной композиции) и достигались за 2,06±1,16 ч (238±157% стандартной композиции). Полученный АЦСинф был 7469±3217 чнг/мл (94,1 ±23,1 % стандартной композиции).__________________________________________

Таблица 44. Фармакокинетические параметры гвайфенезина, после введения нормальным добровольцам 1200 мг гвайфенезина и 120 мг гидрохлорида псевдоэфедрина в виде экспериментальной композиции, после ночного голодания (Режим лечения А, Стандарт).
Субъект	Смаке (нанограмм/мл	Тмакс (час)	лиох, (часнанограмм/мл)	Αϋο,φ (часнанограмм/мл)	Полупериод (час)	Клиренс Ь/час
Средний	1857	1,06	8091	8142	1,82	18,0
Среднный	1830	0,750	8228	8244	1,68	14,6
Стандартное отклонение	838	0,582	3501	3500	0,702	8,46
Стандартная ошибка	144	0,100	600	600	0,120	1,45
% СУ	45	55,0	43,3	43,0	38,6	47,0

Таблица 45. Фармакокинетические параметры гвайфенезина, после введения нормальным добровольцам 1200 мг гвайфенезина и 120 мг гидрохлорида псевдоэфедрина в виде экспериментальной композиции, после приема очень жирной пищи (Режим лечения В, Тест).
Субъект	Смаке (нанограмм/мл	Тмакс (час)	лисщ, (часнанограмм/мл)	Аис^, (часнанограмм/мл)	Полупериод (час)	Клиренс Ь/час
Средний	1364	2,06	7403	7469	139	18,9
Среднный	1190	2,00	6842	6857	1,12	17,5
Стандартное	691	1,16	3185	3217	0,833	7,80
отклонение
Стандартная ошибка	119	ОДО	546	552	0,143	134
% СУ	50,7	56,6	43,0	43,1	60,0	413

Таблица 46. Соотношение между фармакокинетическими параметрами гвайфенезина, после введения нормальным добровольцам 1200 мг гвайфенезина и 120 мг гидрохлорида псевдоэфедрина в виде экспериментальной композиции, после приема очень жирной пищи (Режим лечения В, Тест), и соответствующими параметрами после введения вышеуказанной экспериментальной композиции после ночного голодания (Режим лечения А, Стандарт), (%).
Субъект	Смаке (нанограмм/мл	Тмакс (час)	лисщ, (часнанограмм/мл)	Аи%ф, (часнанограмм/мл)	Полупериод (час)	Клиренс Ь/час
Средний	79,3	238	94,0	94,1	873	112
Срединный	71,4	200	89,7	89,6	68,1	112
Стандартное отклонение	34,7	157	23,4	23,1	533	24,5
Стандартная ошибка	6,04	27,4	4,07	4,02	937	4,26
% СУ	43,8	66,1	24,8	24,6	61,1	21,9

-52007156

Плазменные концентрации псевдоэфедрина изображены на фиг. 45. Полученные фармакокинетические данные приведены в табл. 47-49. Максимальные плазменные концентрации псевдоэфедрина после приема 120 мг гидрохлорида псевдоэфедрина и 1200 мг гвайфенезина в виде экспериментальной композиции, после ночного голодания (режим лечения А, стандарт) были 283±79,6 нг/мл и достигались за 4,60±1,56 ч. Полученный АИСинф был 3746±997 ч-нг/мл. Максимальные плазменные концентрации псевдоэфедрина после дозы 120 мг гидрохлорида псевдоэфедрина и 1200 мг гвайфенезина в виде экспериментальной композиции после приема очень жирной пищи (режим лечения В, тест) были 301±80,4 нг/мл (108±18,5% стандартной композиции) и достигались за 5,77±1,78 ч (137±61,9% стандартной композиции). Полученный АИСинф был 3660±963 ч-нг/мл (99,0±20,1% стандартной композиции).

Таблица 47. Фармакокинетические параметры псевдоэфедрина, после введения нормальным добровольцам 120 мг гидрохлорида псевдоэфедрина и 1200 мг гвайфенезина в виде экспериментальной композиции, после ночного голодания (Режим лечения А, Стандарт).
Субъект	Смаке (нанограмм/мл	Тмакс (час)	лисщ, (часнанограмм/мл)	Аис^, (часнанограмм/мл)	Полупериод (час)	Клиренс Ь/час

Средний	283	4,60	3477	3746	5,01	28,2
Среднный	266	4,00	3374	3552	4,94	27,7
Стандартное отклонение	79,6	1,56	884	997	1,06	8,03
Стандартная ошибка	13,7	0,267	152	171	0,182	1,38
% СУ	28,2	33,8	25,4	26,6	213	28,5

Таблица 48. Фармакокинетические параметры псевдоэфедрина, после введения нормальным добровольцам 120 мг гидрохлорида псевдоэфедрина и 1200 мг гвайфенезина в виде экспериментальной композиции, после приема очень жирной пищи (Режим лечения В, Тест).
Субъект	Смаке (нанограмм/мл	Т_макс (час)	АиСщ, (часнанограмм/мл)	лис^ф, (часнанограмм/мл)	Полупериод (час)	Клиренс Ь/час
Средний	301	5,77	3403	3660	4,64	28,8
Среднный	292	6,00	3152	3455	4,45	28,5
Стандартное отклонение	80,4	1,78	915	963	1,05	7,91
Стандартная ошибка	13,8	0,306	157	165	0,180	1,36
% СУ	26,7	30,9	26,9	26,3	22,6	27,5

Таблица 49. Соотношение между фармакокинетическими параметрами псевдоэфедрина, после введения нормальным добровольцам 120 мг гидрохлорида псевдоэфедрина и 1200 мг гвайфенезина в виде экспериментальной композиции, после приема очень жирной пищи (Режим лечения В, Тест), и соответствующими параметрами после введения вышеуказанной экспериментальной композиции после ночного голодания (Режим лечения А, Стандарт), (%)
Субъект	Смаке (нанограмм/мл	Тмакс (час)	лисщ, (часнанограмм/мл)	АЫСинф, (часнанограмм/мл)	Полупериод (час)	Клиренс Ь/час
Средний	108	137	98.9	99,0	93,7	105
Срединный	109	133	96.9	95,9	88,4	104
Стандартное отклонение	18,5	61,9	20,8	20,1	17,1	20,2
Стандартная ошибка	3,22	10,8	3,62	3,50	2,97	3,52
% СУ	17,1	45,2	21,0	20,3	18,2	193

Скорость поглощения гвайфенезина из экспериментальной композиции согласно величине С_макс, не биоэквивалентна скорости поглощения тестируемой композиции в условиях приема очень жирной пищи. Степень поглощения гвайфенезина из экспериментальной таблетки согласно величине АПСинф эквивалентна степени поглощения испытательной композиции в условиях присутствия очень жирной пищи.

-53007156

Скорость и степень поглощения псевдоэфедрина из экспериментальной композиции были биоэквивалентны скорости и степени поглощения стандартной композиции в условиях присутствия очень жирной пищи.

В заключение следует отметить, что скорость поглощения гвайфенезина из экспериментальной композиции не биоэквивалентна скорости поглощения стандартной композиции; в то время как степень поглощения гвайфенезина биоэквивалентна степени поглощения стандартной композиции в присутствии очень жирной пищи. Скорость и степень поглощения псевдоэфедрина из экспериментальной композиции биоэквивалентны скорости и степени поглощения стандартной композиции в присутствии очень жирной пищи.

Пример 18.

В другом эксперименте с нормальными добровольцами было сравнено относительное бионакопление гвайфенезина и декстрометорфана: из экспериментальной композиции модифицированного высвобождения, содержащей гвайфенезин и декстрометорфан, с одной стороны, и из стандартных лекарственных продуктов гвайфенезина и декстрометорфана, с другой стороны, по системе открытой метки, рандомизированно, путем четырехвариантного перекрёстного исследования 36 субъектов.

Субъекты рандомизировались и были включены в одну из четырех опытных групп. Группа 1 получила таблетку экспериментальной композиции, содержащую 1200 мг регулируемо высвобождающего гвайфенезина и 60 мг регулируемо высвобождающего гидробромида декстрометорфана (режим лечения А) с 240 мл воды, после ночного голодания. Группа 2 получила стандартную регулируемо высвобождающую таблетку, содержащую 1200 мг гвайфенезина [муцинекс (Мистех), режим лечения В] с 240 мл воды, после ночного голодания. Группа 3 получила 60 мг гидробромида декстрометорфана в виде стандартной, немедленно высвобождающей жидкой композиции, по 2 различным режимам дозирования [одна половина добровольцев получила 30 мг декстрометорфана и спустя 6 ч - другую 30 мг дозу (режим лечения С)], в то время как другая половина получала 20 мг декстрометорфана каждые 4 ч в виде трех доз (режим лечения Ό) с 240 мл воды, после ночного голодания. Группа 4 получила 30 мг гидробромида декстрометорфана в виде стандартной, немедленно высвобождающей жидкой композиции, по 2 различным режимам дозирования [одна половина добровольцев получила 15 мг декстрометорфана и спустя 6 ч - другую 15 мг дозу (режим лечения Е)], в то время как другая половина получала 10 мг декстрометорфана каждые 4 ч в виде трех доз (режим лечения Р) с 240 мл воды, после ночного голодания. Те субъекты, которые получили 30 мг гидробромида декстрометорфана за один период лечения, получили 15 мг декстрометорфана за другой период лечения; точно так же те, которые получили 20 мг декстрометорфана за один период лечения, получили 10 мг декстрометорфана за последующий период лечения. В этом эксперименте между дозами был 14-дневный промежуток.

Были взяты образцы крови (по 7 мл, с добавлением натрий-гепарина в качестве антикоагулянта) перед дозировкой и после дозировки, через 0,5; 0,75; 1; 1,5; 2; 3; 4; 5; 6; 7; 8; 9; 10; 11; 12; 14; 16; 24; 36; 48; 72; и 96 ч (общее количество потерянной крови во время анализов гвайфенезина и декстрометорфана было 644 мл).

Субъекты, которым давали 1200 мг гвайфенезина в виде муцинекса (Мистех) (стандарт, режим лечения В), достигали среднего значения С_макс 2145 нг/мл за 0,9 ч и имели среднее значение АиС_инф 8953 чнг/мл. Субъекты, которым давали 1200 мг гвайфенезина в виде экспериментальной композиции, содержащей также и 60 мг гидробромида декстрометорфана (режим лечения А), имели среднее значение для гвайфенезина С_макс 2176 нг/мл через 1,4 ч и среднее значение АиСинф 8766 ч-нг/мл.

Субъекты, которым давали 60 мг гидробромида декстрометорфана совместно с 1200 мг гвайфенезина в виде экспериментальной композиции (режим лечения А), достигали среднего значения для декстрометорфана С_макс 4834 пг/мл за 5 ч и имели среднее значение АИСинф 68851 ч-пг/мл. Субъекты, которым давали 60 мг гидробромида декстрометорфана в виде 30 мг дозы каждые 6 ч (режим лечения С), достигали среднего значения для гвайфенезина С_макс 4711 пг/мл через 8,3 ч и среднее значение АИСинф 82655 чпг/мл. Субъекты, которьм давали 60 мг гидробромида декстрометорфана в виде 20 мг дозы каждые 4 ч (режим лечения Ό), достигали среднего значения для декстрометорфана С_макс 3344 пг/мл за 7 ч и имели среднее значение АиС_инф 44683 ч-пг/мл. Субъекты, которым давали 30 мг гидробромида декстрометорфана в виде 15 мг дозы каждые 6 ч (режим лечения Е), достигали среднего значения для декстрометорфана С_макс 2180 пг/мл через 8 ч и имели среднее значение АИСинф 40324 ч-пг/мл. Субъекты, которым давали 30 мг гидробромида декстрометорфана в виде 10 мг дозы каждые 4 ч (режим лечения Р), достигали среднего значения для декстрометорфана С_макс 1286 пг/мл через 7,7 ч и имели среднее значение АиСинф 20114 ч-пг/мл.

Плазменные концентрации гвайфенезина изображены на фиг. 33. Полученные фармакокинетические данные приведены в табл. 50-52. Субъекты, которым давали 1200 мг гвайфенезина в виде муцинекса (Мистех) (режим лечения В), достигали среднего значения С_макс 2145±997 нг/мл (среднее ± стандартное отклонение) за 0,91±0,5 ч и имели среднее значение АИСинф 8953±4272 ч-нг/мл. Субъекты, которым давали 1200 мг гвайфенезина в виде экспериментальной композиций, содержащей также и 60 мг гидробромида декстрометорфана (режим лечения А), имели среднее значение для гвайфенезина С_макс 2176 ± 1320 нг/мл [101,36±29,88% препарата муцинекс (Мистех)] через 1,44±0,67 ч [178,57±82,70% препарата

- 54 007156 муцинекса (Мистех)] и среднее значение АиС_инф 8761±4755 ч-нг/мл [99,57±24,27% препарата муцинекса (Мистех)]. Эти данные указывают, что присутствие декстрометорфана не влияет на фармакокинетику гвайфенезина._______________________________________________________________________

Таблица 50. Фармакокинетические параметры гвайфенезина, после введения нормальным добровольцам 1200 мг гвайфенезина совместно с 60 мг гидробромида декстрометорфана - Режим лечения А.
Субъект	Смаке (нанограмм/мл	Тмакс (час)	Аисщ, (часнанограмм/мл)	АЩиф, (часнанограмм/мл)	Полупериод (час)	Клиренс Ь/час
Средний	2176	1,44	8732	8761	131	179
Среднный	1830	1,50	7579	7734	1,08	155
Стандартное отклонение	1320	0,67	4761	4755	1,12	93,93
Стандартная ошибка	237,15	0,12	855	854	0,20	16,87
% СУ	60.67	46,88	54,52	54,27	85,67	52,59

Таблица 51. Фармакокинетические параметры гвайфенезина, после введения
нормальным	добровольцам одного 1200 мг гвайфенезина - Режим лечения В.
Субъект	Смаке (нанограмм/мл	Тмакс (час)	лисщ, (часнанограмм/мл)	Аис^, (часнанограмм/мл)	Полупериод (час)	Клиренс Ь/час
Средний	2145	0,91	8657	8953	4,79	171
Среднный	1915	0,75	8346	8826	3,03	136
Стандартное отклонение	997	0,50	4268	4272	4,85	94,28
Стандартная ошибка	179	0,09	766	767	0,87	16,93
% СУ	46,49	54,97	49,29	47,71	101,41	55,17

Таблица 51. Соотношение между фармакокинетическими параметрами гвайфенезина, после введения нормальным добровольцам 1200 мг гвайфенезина в виде экспериментальной композиции, совместно с 60 мг гидробромида декстрометорфана, и соответствующими параметрами после введения одного гвайфенезина, (%).
Субъект	Смаке (нанограмм/мл	Тмакс (час)	АиСщ, (часнанограмм/мл)	лис^, (часнанограмм/мл)	Полупериод (час)	Клиренс Ь/час
Средний	101,36	178,57	102,78	99,57	47,71	106,07
Срединный	100,00	200,00	98,64	95,57	34,50	104,64
Стандартное отклонение	29,88	82,70	23,27	24,27	39,04	25,35
Стандартная ошибка	5,46	15,10	4,25	4,43	7,13	4,63
% СУ	29,48	46,31	22,64	24,37	81,83	23,90

Плазменные концентрации декстрометорфана изображены на фиг. 34. Полученные фармакокинетические данные приведены в табл. 53-61. Субъекты, которым давали 60 мг гидробромида декстрометорфана в виде экспериментальной композиции, содержащей также 1200 мг гвайфенезина (режим лечения А), достигали для декстрометорфана среднего значения С_макс 4834±6182 пг/мл за 5,06±0,93 ч и имели АиС_инф 68851±112906 ч-пг/мл. Субъекты, которым давали 60 мг гидробромида декстрометорфана в виде 30 мг доз каждые 6 ч (режим лечения С), имели для декстрометорфана С_макс 4711±6124 пг/мл (141,85± 82,73% экспериментальной таблетки, режим лечения А) через 8,31±1,58 ч (62,07±23,12% режима лечения А) и АиСинф 82655±123509 ч-пг/мл (108±44,44% режима лечения А). Субъекты, которым давали 60 мг гидробромида декстрометорфана в виде 20 мг доз каждые 4 ч (режим лечения ϋ), достигали для декстрометорфана среднего значения С_макс 3130±2355 пг/мл (100,31±37,06% стандарта) за 7,01±1,93 ч (80,2± 22,83% режима лечения А) и имели АиС_инф 44683±37119 ч-пг/мл (82,77±22,93% режима лечения А). Эти данные указывают, что таблетка не биоэквивалентна любому режиму дозирования декстрометорфана,

- 55 007156 однако, эквивалентна диапазону, созданному этими двумя режимами дозирования. Эти данные указывают также, что присутствие гвайфенезина не влияет на фармакокинетику декстрометорфана.

Субъекты, которым давали 30 мг гидробромида декстрометорфана в виде 15 мг доз каждые 6 ч (Режим лечения Е), достигали для декстрометорфана среднего значения С_макс 2180±2650 пг/мл (53,89± 17,62% режима лечения С) за 8,03±2,52 ч (96,08±24,88% режима лечения С) и имели АиС_инф 40324± 62644 ч-пг/мл (51,73±16,77% режима лечения С). Субъекты, которым давали 30 мг гидробромида декстрометорфана в виде 10 мг доз каждые 4 ч (режим лечения Р), имели для декстрометорфана С_макс 1286± 903 пг/мл (53,41±12,82% режима лечения ϋ) через 7,73±2,43 ч (142,42±67,86% режима лечения ϋ) и АиС_Инф 6945±16158 ч-пг/мл (54,32±16,37% режима лечения ϋ). Эти данные показывают, что фармакокинетика декстрометорфана линейна по исследуемому диапазону.

Таблица 53. Фармакокинетические параметры декстрометорфана, после введения нормальным добровольцам экспериментальной композиции, содержащей 60 мг гидробромида декстрометорфана и 1200 мг гвайфенезина - Режим лечения А.
Субъект	Смаке (пикограмм/мл	Тмакс (час)	Аисщ, (часпикограмм/мл)	АиСщф, (часпикограмм/мл)	Полупериод (час)	Клиренс Ь/час
Средний	4834	5,06	68189	68851	7,73	1697
Среднный	2550	5,00	27821	28088	6,94	1088
Стандартное отклонение	6182	0,929	112242	112906	1,78	1585
Стандартная ошибка	1129	0,170	20493	20614	0,33	289
% СУ	127,88	18,34	164,61	163,99	23,04	93,39

Таблица 54. Фармакокинетические параметры декстрометорфана, после введения нормальным добровольцам 60 мг гидробромида декстрометорфана в виде двух 30 мг доз, каждую за 6 часов - Режим лечения С.
Субъект	Смаке (пикограмм/мл	Тмакс (час)	лисф, (часпикограмм/мл)	Αυο,φ, (часпикограмм/мл)	Полупериод (час)	Клиренс Ь/час
Средний	4711	831	82279	82655	7,46	1291
Среднный	1665	8,50	23483	23860	6,76	999
Стандартное отклонение	6124	1,58	123157	123509	1,94	1078
Стандартная ошибка	1581	0,41	31799	31890	0,50	278
% СУ	129,99	19,01	149,68	149,43	25,97	83,45

Таблица 55. Фармакокинетические параметры декстрометорфана, после введения нормальным добровольцам 60 мг гидробромида декстрометорфана в виде

трех 20 мг доз, каждую за 4 часа - Режим лечения ϋ.
Субъект	Смаке (пикограмм/мл	Тмакс (час)	лисф, (часпикограмм/мл)	АЫСщ\|), (часпикограмм/мл)	Полупериод (час)	Клиренс Ь/час
Средний	3130	7,01	44287	44683	7,04	1335
Среднный	2720	6,00	26142	26321	6,60	1124
Стандартное отклонение	2355	1,93	36759	37119	1,57	1098
Стандартная ошибка	630	0,515	9824	9920	0,44	293
% СУ	75,26	27,50	83,00	83,07	22,32	82,26

-56007156

Таблица 56. Фармакокинетические параметры декстрометорфана, после введения нормальным добровольцам 30 мг гидробромида декстрометорфана в виде двух 15 мг доз, каждую за 6 часов-Режим лечения Е.
Субъект	Смаке (пикограмм/мл	Тмакс (час)	Лион, (часпикограмм/мл)	АиСтф, (часпикограмм/мл)	Полупериод (час)	Клиренс Ь/час
Средний	2180	8,03	39746	40324	7,32	2940
Среднный	1180	9,00	16061	16226	6,48	2735
Стандартное отклонение	2650	2,52	61502	62644	228	2234
Стандартная ошибка	684	0,65	15880	16175	0,59	577
% СУ	121,59	31,37	154,74	155,35	31,13	75,98

Таблица 57. Фармакокинетические параметры декстрометорфана, после введения нормальным добровольцам 30 мг гидробромида декстрометорфана в виде трех 10 мг доз, каждую за 4 часа - Режим лечения Е.
Субъект	Смаке (пикограмм/мл	Тмакс (час)	лион, (часпикограмм/мл)	Аис^ф, (часпикограмм/мл)	Полупериод (час)	Клиренс Е/час
Средний	1286	7,73	19833	20114	7,44	3894
Среднный	795	6,00	12940	13170	6,95	2860
Стандартное отклонение	903	2,43	16162	16158	2,02	3274
Стандартная ошибка	241	0,650	4319	4318	0,54	875
% СУ	70,19	31,47	81,49	80,33	27,18	84,09

Таблица 58. Соотношение между фармакокинетическими параметрами декстрометорфана, после введения нормальным добровольцам 60 мг гидробромида декстрометорфана в виде Режима лечения А, и соответствующими параметрами при введении того же препарата в виде двух

30 мг доз, каждую за 6 часов (Режим лечения С), %.
Субъект	Смаке	Тмакс	лиои,	Аис^нф,	Полупериод	Клиренс
Средний	141,85	62,07	106,81	108,00	107,71	122,40
Срединный	121,79	59,03	95,92	96,02	108,89	107,97
Стандартное отклонение	82,73	23,12	43,92	44,44	9,65	60,31
Стандартная ошибка	21,36	5,97	11,34	11,47	2,49	15,57
% СУ	58,32	37,25	41,12	41,15	8,96	49,28

Таблица 59. Соотношение между фармакокинетическими параметрами декстрометорфана, после введения нормальным добровольцам 60 мг гидробромида декстрометорфана в виде Режима лечения А, и соответствующими параметрами после введения того же препарата в виде трех 20 мг доз, каждую за 4 часа (Режим лечения ϋ), %.
Субъект	Смаке	Тмакс	лиои,	АиСмнф,	Полупериод	Клиренс
Средний	100,31	80,02	83,01	82,77	107,26	164,60
Срединный	94,35	83,33	77,49	77,84	101,62	158,65
Стандартное отклонение	37,06	22,83	23,39	22,93	16,71	88,09
Стандартная ошибка	10,70	6,59	6,75	6,62	4,82	25,43
% СУ	36,94	28,53	28,18	27,71	15,57	53,52

-57007156

Таблица 60. Соотношение между фармакокинетическими параметрами декстрометорфана, после введения нормальным добровольцам 30 мг гидробромида декстрометорфана в виде двух 15 мг доз, каждую за 6 часов (Режим лечения Е), и соответствующими параметрами после введения 60 мг гидробромида декстрометорфана в виде двух 30 мг доз, каждую за 6 часов (Режим лечения С), %.
Субъект	Смаке	Тмакс	лисщ,	АиСнф,	Полупериод	Клиренс
Средний	53,89	96,08	51,35	51,73	98,33	278,94
Срединный	57,20	100,00	50,70	50,64	103,29	214,90
Стандартное отклонение	17,62	24,88	16,64	16,77	14,88	172,08
Стандартная ошибка	4,55	6,42	4,30	4,33	3,84	44,43
% СУ	32,70	25,89	32,40	32,42	15,14	61,69

Таблица 61. Соотношение между фармакокинетическими параметрами декстрометорфана, после введения нормальным добровольцам 30 мг гидробромида декстрометорфана в виде трех 10 мг доз, каждую за 4 часа (Режим лечения Е), и соответствующими параметрами после введения 60 мг гидробромида декстрометорфана в виде трех 20 мг доз, каждую за 4 часа (Режим лечения ϋ), %.
Субъект	Смаке	Тмакс	Лио»,	АиСщф,	Полупериод	Клиренс

Средний	53,41	142,42	54,28	54,32	103,46	313,85
Срединный	56,73	166,67	52,75	52,23	89,13	255,28
Стандартное отклонение	12,82	67,86	16,26	16,37	35,81	143,22
Стандартная ошибка	6,41	33,93	8,13	8,19	17,91	71,61
% СУ	24,00	47,65	29,95	30,14	34,62	45,63

В заключение следует отметить, что присутствие другого компонента не оказывает никакого влияния на фармакокинетику гвайфенезина и декстрометорфана и фармакокинетика декстрометорфана линейна по исследуемому диапазону.

Пример 19.

В другом эксперименте с нормальными добровольцами, было сравнено относительное бионакопление гвайфенезина и декстрометорфана: из экспериментальной композиции модифицированного высвобождения, содержащей гвайфенезин и декстрометорфан, с одной стороны, и из стандартных гвайфенезина и декстрометорфана - с другой, по системе открытой метки в виде отдельной дозы, рандомизированно, путем трехвариантного перекрёстного исследования 36 субъектов.

Субъекты рандомизировались и были включены в одну из трех опытных групп. Группа 1 получила регулируемо высвобождающий продукт гвайфенезина в виде муцинекса (Мистех) на 1200 мг плюс 60 мг гидробромида декстрометорфана, (вводимого в виде 30 мг доз каждые 6 ч) с 240 мл воды, после ночного голодания (стандарт). Группа 2 получила регулируемо высвобождающий продукт гвайфенезина в виде муцинекса (Мистех) на 1200 мг плюс 60 мг гидробромида декстрометорфана (вводимого в виде 20 мг доз каждые 4 ч) с 240 мл воды, после ночного голодания (стандарт). Группа 3 получила экспериментальную, регулируемо высвобождающую таблетку, содержащую 1200 мг гвайфенезина и 60 мг гидробромида декстрометорфана, с 240 мл воды, после ночного голодания (тест). В этом эксперименте между дозами был 14-дневный промежуток.

Были взяты образцы крови (по 7 мл с добавлением натрий-гепарина в качестве антикоагулянта) перед дозировкой и после дозировки, через 0,5; 0,75; 1; 1,5; 2; 3; 4; 4,5; 4,75; 5; 5,5; 6; 6,5; 6,75; 7; 7,5; 8; 9; 10; 11; 12; 14; 16; 24; 36; 48; 72 и 96 ч (общее количество потерянной крови во время анализов гвайфенезина и декстрометорфана составило 609 мл). Субъекты, которым давали 1200 мг гвайфенезина в виде муцинекса (Мистех) совместно с 60 мг гидробромида декстрометорфана в виде двух 30 мг доз через 6 ч каждую (режим лечения А, стандарт), достигали плазменной концентрации гвайфенезина в среднем С_макс1743 нг/мл через 1,25 ч и имели АиС_инф 7836 ч-нг/мл. Субъекты, которым давали 1200 мг гвайфенезина в виде муцинекса (Мистех) совместно с 60 мг гидробромида декстрометорфана в виде трех 20 мг доз, через 4 ч каждую (режим лечения В, стандарт), достигали плазменной концентрации гвайфенезина в среднем С_Макс 1783 нг/мл через 1,27 ч и имели АиС_инф 7616 ч-нг/мл. Субъекты, которым давали 1200 мг гвайфенезина в виде экспериментальной композиции, а также 60 мг гидробромида декстрометорфана (режим

-58 007156 лечения С, тест), достигали плазменной концентрации гвайфенезина в среднем С_макс 1710 нг/мл через 1,55 ч и имели АиС_инф 7102 ч-нг/мл.

Субъекты, которым давали 1200 мг гвайфенезина в виде муцинекса (Мистех) совместно с 60 мг гидробромида декстрометорфана в виде 30 мг лекарства Вика от кашля 44 (Укк'з Рогти1а 44 Со1щ11 МесНсте) и спустя 6 ч другую 30 мг дозу гидробромида декстрометорфана (режим лечения А, стандарт), достигали значения плазменной концентрации для декстрометорфана в среднем С_макс 7946 пг/мл за 8,32 ч и имели АиСинф 294267 ч-пг/мл. Субъекты, которым давали 1200 мг гвайфенезина в виде муцинекса (Мистех) совместно с 60 мг гидробромида декстрометорфана в виде 20 мг лекарства Вика от кашля 44 (У1ск'8 Рогти1а 44 Со1щ11 Месйсте), спустя 4 ч - вторую 20 мг дозу и спустя ещё 4 ч - третью 20 мг дозу гидробромида декстрометорфана (режим лечения В, стандарт), достигали значения плазменной концентрации для декстрометорфана в среднем С_макс 8598 пг/мл через 8,90 ч и имели АиС_инф 339447 ч-пг/мл. Субъекты, которым давали 1200 мг гвайфенезина совместно с 60 мг гидробромида декстрометорфана в виде экспериментальной композиции (режим лечения С, тест), достигали значения плазменной концентрации для декстрометорфана в среднем С_макс 7483 пг/мл через 6,30 ч и имели АиС_инф 316592 ч-пг/мл.

Р1лазменные концентрации гвайфенезина изображены на фиг. 35. Полученные фармакокинетические данные приведены в табл. 62-64. Субъекты, которым давали 1200 мг гвайфенезина в виде муцинекса (Мистех) совместно с 60 мг гидробромида декстрометорфана в виде двух 30 мг доз, через 6 ч каждую (режим лечения А, стандарт), достигали значения плазменной концентрации для гвайфенезина в среднем Смаке 1743±903 нг/мл (среднее ± стандартное отклонение) за 1,25±0,660 ч и имели АиС_инф 7836±3616 чнг/мл. Субъекты, которым давали 1200 мг гвайфенезина в виде муцинекса (Мистех) совместно с 60 мг гидробромида декстрометорфана в виде трех 20 мг доз через 4 ч каждую (режим лечения В, стандарт), достигали значения плазменной концентрации для гвайфенезина в среднем С_макс 1783±808 нг/мл за 1,27± 0,833 ч и имели АиС_инф 7616±3398 ч-нг/мл. Субъекты, которым давали 1200 мг гвайфенезина в виде экспериментальной композиции совместно с 60 мг гидробромида декстрометорфана (режим лечения С, тест), достигали значения плазменной концентрации для гвайфенезина в среднем С_макс 1710±807 нг/мл за 1,55±0,789 ч и имели АиС_инф 7102±2807 ч-нг/мл.

Таблица 62. Фармакокинетические параметры гвайфенезина, после введения нормальным добровольцам 1200 мг гвайфенезина в виде Муцинекса (Мистех), совместно с 60 мг гидробромида декстрометорфана в виде 30 мг Лекарства Вика от Кашля 44 (Угск'з Рогти1а 44 Сои§й МесНсте), и спустя 6 часов, другой 30 мг дозы гидробромида декстрометорфана (Режим лечения А, Стандарт)
Субъект	Смаке (нанограмм/мл	Тмакс (час)	лисщ, (часнанограмм/мл)	Αυο,φ, (часнанограмм/мл)	Полупериод (час)	Клиренс Ь/час
Средний	1743	1,25	7730	7836	2,60	192
Среднный	1545	1,00	6854	6956	2,27	173
Стандартное отклонение	903	0,660	3578	3616	1,37	109
Стандартная ошибка	147	0,107	580	587	0,221	17,7
% СУ	51,8	52,7	46,3	46,1	52,4	57,0

Таблица 63. Фармакокинетические параметры гвайфенезина, после введения нормальным добровольцам 1200 мг гвайфенезина в виде Муцинекса (Мистех), совместно с 60 мг гидробромида декстрометорфана в виде 20 мг Лекарства Вика от Кашля 44 (Уюк'з Роппи1а 44 Сои§Ь Месйсте), спустя 4 часа, второй 20 мг дозы, и спустя 4 часа - третьей 20 мг дозы гидробромида декстрометорфана (Режим лечения В, Стандарт),
Субъект	Смаке (нанограмм/мл	Тмакс (час)	лиои, (часнанограмм/мл)	АиСнф, (часнанограмм/мл)	Полупериод (час)	Клиренс Ь/час
Средний	1783	1,27	7477	7616	3,19	191
Среднный	1615	1,00	6948	7268	2,77	165
Стандартное отклонение	808	0,833	3369	3398	1,83	90,1
Стандартная ошибка	137	0,141	570	574	0,307	15,2
% СУ	45,3	65,5	45,1	44,6	56,9	47,2

- 59007156

Таблица 64. Фармакокинетические параметры гвайфенезина, после введения нормальным добровольцам 1200 мг гвайфенезина, совместно с 60 мг гидробромида декстрометорфана в виде экспериментальной композиции (Режим лечения С, Тест).

Субъект	Смаке (нанограмм/мл	Тмакс (час)	Аисф, (часнанограмм/мл)	лис^ф, (часнанограмм/мл)	Полупериод (час)	Клиренс Ь/час
Средний	1710	1,55	7082	7102	1,24	201
Среднный	1525	1,50	6847	6899	1,05	174
Стандартное отклонение	807	0,789	2805	2807	0,501	100
Стандартная ошибка	141	0,137	488	489	0,087	17,4
% СУ	47,2	51,0	39,6	39,5	40,5	49,8

Плазменные концентрации декстрометорфана изображены на фиг. 36. Полученные фармакокинетические данные приведены в табл. 65-67. Субъекты, которым давали 1200 мг гвайфенезина в виде муцинекса (Мистех) совместно с 60 мг гидробромида декстрометорфана в виде 30 мг лекарства Вика от кашля 44 (У1ск'§ коптка 44 Соидк Месйсте), и спустя 6ч- другую 30 мг дозу гидробромида декстрометорфана (режим лечения А, стандарт), достигали значения плазменной концентрации для декстрометорфана в среднем С_макс 7946±12386 пг/мл за 8,32±2,88 ч и имели АиС_инф 294267±724235 ч-пг/мл. Субъекты, которым давали 1200 мг гвайфенезина в виде муцинекса (Мистех) совместно с 60 мг гидробромида декстрометорфана в виде 20 мг лекарства Вика от кашля 44 (У1ск'§ Еогти1а 44 Соидк Месйсте), спустя 4 чвторую 20 мг дозу и спустя ещё 4ч- третью 20 мг дозу гидробромида декстрометорфана (режим лечения В, стандарт), достигали значения плазменной концентрации для декстрометорфана в среднем С_макс 8598± 13559 пг/мл за 8,90±3,62 ч и имели АиС_инф 339447±850232 ч-нг/мл. Субъекты, которым давали 60 мг гидробромида декстрометорфана совместно с 1200 мг гвайфенезина в виде экспериментальной композиции (режим лечения С, тест), достигали значения плазменной концентрации для декстрометорфана в среднем С_макс 7483±12332 пг/мл за 6,30±2,64 ч и имели АиС_инф 316592±796975 ч-пг/мл.

Таблица 65. Фармакокинетические параметры декстрометорфана, после введения нормальным добровольцам 1200 мг гвайфенезина в виде Муцинекса (Мистех), совместно с 60 мг гидробромида декстрометорфана в виде 30 мг Лекарства Вика от Кашля 44 (У1ск'з Гогти1а 44 Соидк МесНсте), и спустя 6 часов, другой 30 мг дозы гидробромида декстрометорфана (Режим лечения А, Стандарт)

Субъект	Смаке (пикограмм/мл	Тмакс (час)	Аисф, (часпико-	АиСщф, (часпико-	Полупериод (час)	Клиренс Ь/час
			грамм/мл)	грамм/мл)
Средний	7946	8,32	248123	294267	10,9	2044
Среднный	2375	8,00	31290	31544	7,57	1394
Стандартное отклонение	12386	2,88	575122	724235	9,42	2153
Стандартная ошибка	2009	0,468	93297	1 17486	1,53	349
% СУ	156	34,7	232	246	86,2	105

-60007156

Таблица 66. Фармакокинетические параметры декстрометорфана, после введения нормальным добровольцам 1200 мг гвайфенезина в виде Муцинекса (Мистех), совместно с 60 мг гидробромида декстрометорфана в виде 20 мг Лекарства Вика от Кашля 44 (Уюк'з РогтЫа 44 Сои§Ь МесНсте), спустя 4 часа, второй 20 мг дозы, и спустя 4 часа - третьей 20 мг дозы гидробромида декстрометорфана (Режим лечения В, Стандарт),
Субъект	Смаке (пикограмм/мл	Тмакс (час)	лиом, (часпикограмм/мл)	АиСдаф, (часпикограмм/мл)	Полупериод (час)	Клиренс Г/час
Средний	8598	8,90	271074	339447	11,3	1920
Среднный	2470	7,75	31698	31978	7,11	1374
Стандартное отклонение	13559	3,62	641451	850232	11,4	1655
Стандартная ошибка	2292	0,612	108425	143715	1,93	280
% СУ	158	40,7	237	250	101	86,2

Таблица 67. Фармакокинетические параметры декстрометорфана, после введения нормальным добровольцам 1200 мг гвайфенезина и 60 мг гидробромида декстрометорфана в виде экспериментальной композиции (Режим лечения С, Тест).
Субъект	Смаке (пикограмм/мл	Тмакс (час)	лисщ, (часпикограмм/мл)	Аис^, (часПИКОграмм/мл)	Полупериод (час)	Клиренс Ь/час
Средний	7483	6,30	253196	316592	12,6	2756
Среднный	2550	5,50	24730	24981	8,64	1760
Стандартное отклонение	12332	2,64	604557	796975	11,5	3530
Стандартная ошибка	2115	0,453	105240	138735	2,00	614
% СУ	165	42,00	239	252	91,7	128

Гидробромид декстрометорфана широко известен как препарат с очень изменчивым эффектом, и поэтому ширину его доверительного интервала считают биоэквивалентной 70-143%, а не классическим 80-125%. В заключение следует отметить, что гвайфенезин в виде экспериментальной таблетки, отчетливо биоэквивалентен стандарту, муцинексу (Мистех), по параметрам С_маКс, АиС₀-1 или АиС_инф, поскольку все 90%-ые доверительные интервалы находятся в пределах 80-125%. Гидробромид декстрометорфана в виде экспериментальной таблетки, по параметрам С_маКс, АиС₀₄ или АиС_инф, можно счесть биоэквивалентным 30 мг гидробромиду декстрометорфана каждые 6 ч и 20 мг каждые 4 ч, так как 90%-ые интервалы доверительности находятся в пределах 70-143%.

Пример 20.

В другом эксперименте с нормальными добровольцами, было сравнено относительное бионакопление гвайфенезина и декстрометорфана: из экспериментальной композиции модифицированного высвобождения, содержащей гвайфенезин и декстрометорфан, после приема очень жирной пищи, с одной стороны, и после ночного голодания - с другой, по системе открытой метки, в виде отдельной дозы, рандомизированно, путем двухвариантного перекрёстного исследования 36 субъектов.

Субъекты рандомизировались и были включены в одну из двух опытных групп. Опытная группа А получила 1200 мг гвайфенезина и 60 мг гидробромида декстрометорфана с 240 мл воды, после ночного голодания (стандарт). Опытная группа В получила 1200 мг гвайфенезина и экспериментальную таблетку гидробромида декстрометорфана с 240 мл воды в течение 30 мин после начала приема очень жирной пищи (тест). В этом эксперименте между дозами был 14-дневный промежуток.

Были взяты образцы крови (по 7 мл, с добавлением натрий-гепарина в качестве антикоагулянта) перед дозировкой и после дозировки, через 0,5; 0,75; 1; 1,5; 2; 3; 4; 5; 6; 8; 10; 12; 14; 16; 24; 36; 48; 72; и 96 ч (общее количество потерянной крови во время анализов гвайфенезина и декстрометорфана будет 280 мл). Субъекты, которым давали 1200 мг гвайфенезина и 60 мг гидробромида декстрометорфана в виде экспериментальной композиции после ночной голодовки (режим лечения А, стандарт), достигали в среднем С_макс 2030 нг/мл через 1,61 ч и имели АиС_инф 8128 ч-нг/мл. Субъекты, которым давали 1200 мг гвайфенезина и 60 мг гидробромида декстрометорфана после приема очень жирной пищи (режим лечения В, тест), достигали в среднем С_макс 1825 нг/мл (98,0% режима лечения А) за 2,93 ч (248% режима лечения А) и имели АиСинф 7093 ч-нг/мл (92,9% режима лечения А).

-61 007156

Субъекты, которым давали 60 мг гидробромида декстрометорфана и 1200 мг гвайфенезина в виде экспериментальной композиции после ночного голодания (режим лечения А, стандарт), достигали значения плазменной концентрации для декстрометорфана в среднем С_маКс 10772 пг/мл за 6,23 ч и имели АиС_инф 466518 ч-пг/мл. Субъекты, которым давали 60 мг гидробромида декстрометорфана и 1200 мг гвайфенезина в виде экспериментальной композиции после приема очень жирной пищи (режим лечения В, тест), достигали значения плазменной концентрации для декстрометорфана в среднем С_маКс 12757 пг/мл (132% режима лечения А) через 5,74 ч (104% режима лечения А) и имели АиС_инф 472064 ч-пг/мл (117% режима лечения А).

Плазменные концентрации гвайфенезина изображены на фиг. 37. Полученные фармакокинетические данные приведены в табл. 68-70. Субъекты, которым давали 1200 мг гвайфенезина и 60 мг гидробромида декстрометорфана в виде экспериментальной композиции после ночного голодания (режим лечения А, стандарт), достигали в среднем С_макс 2030±882 нг/мл (среднее ± стандартное отклонение) за 1,61±1,15 ч и имели АиС_инф 8128±3497 ч-нг/мл. Субъекты, которым давали 1200 мг гвайфенезина и 60 мг гидробромида декстрометорфана в виде экспериментальной композиции после приема очень жирной пищи (режим лечения В, тест), достигали в среднем С_макс 1825±789 пг/мл (98,0±40,3% режима лечения А) за 2,93±1,44 ч (248±164% режима лечения А) и имели АиС_инф 7093±2787 ч-нг/мл (92,9±23,6% режима лечения А).

Таблица 68. Фармакокинетические параметры гвайфенезина, после введения нормальным добровольцам 1200 мг гвайфенезина и 60 мг гидробромида декстрометорфана в виде экспериментальной композиции, после ночного голодания (Режим лечения А, Стандарт)
Субъект	Смаке (нанограмм/мл	Т_макс (час)	лисщ, (часнанограмм/мл)	АиСиф, (часнанограмм/мл)	Полупериод (час)	Клиренс Ь/час
Средний	2030	1,61	8107	8128	1,15	172
Среднный	1760	1,5	111	7789	1,04	154
Стандартное отклонение	882	1,15	3485	3497	0,356	65,7
Стандартная ошибка	151	0,198	598	600	0,0611	11,3
% СУ	43,4	71,4	43,0	43,0	30,97	38,1

Таблица 69. Фармакокинетические параметры гвайфенезина, после введения нормальным добровольцам 1200 мг гвайфенезина и 60 мг гидробромида декстрометорфана в виде экспериментальной композиции, после приема очень жирной пищи (Режим лечения В, Тест)

Субъект	Смаке (нанограмм/мл	Тмакс (час)	АиСщ, (часнанограмм/мл)	АЦСдаф, (часнанограмм/мл)	Полупериод (час)	Клиренс Ь/час
Средний	1825	2,93	7077	7093	0,849	190
Среднный	1520	3	6201	6228	0,854	193
Стандартное отклонение	789	1,44	2788	2787	0,115	60,6
Стандартная ошибка	133	0,243	471	471	0,0194	10,2
% СУ	43,2	49,1	39,4	39,3	13,5	31,9

-62007156

Таблица 70. Соотношение между фармакокинетическими параметрами гвайфенезина, после введения нормальным добровольцам 1200 мг гвайфенезина и 60 мг гидробромида декстрометорфана, после приема очень жирной пищи, с одной стороны, и после ночного голодания, с другой. (%).
Субъект	Смаке	Тмакс	лисщ,	АиСиф,	Полупериод	Клиренс
Средний	98,0	248	92,9	92,9	79,5	114
Срединный	89,8	250	88,9	88,3	79,5	113
Стандартное отклонение	40,3	163,7	23,7	23,6	19,4	26,8
Стандартная ошибка	6,92	28,1	4,07	4,05	3,33	4,60
% СУ	41,1	66,0	25,6	25,4	24,4	23,5

Плазменные концентрации декстрометорфана изображены на фиг. 38. Полученные фармакокинетические данные приведены в табл. 71-73. Субъекты, которым давали 60 мг гидробромида декстрометорфана и 1200 мг гвайфенезина в виде экспериментальной композиции после ночного голодания (режим лечения А, стандарт), достигали значения плазменной концентрации для декстрометорфана в среднем Смаке Ю722±15966 пг/мл за 6,23±3,55 ч и имели АиС_инф 466518±987204 ч-пг/мл. Субъекты, которым давали 60 мг гидробромида декстрометорфана и 1200 мг гвайфенезина в виде экспериментальной композиции после приема очень жирной пищи (режим лечения В, тест), достигали значения плазменной концентрации для декстрометорфана в среднем С_маКс 12757±17914 пг/мл (132±69,8% режима лечения А) за 5,74± 2,27 ч (104±43,4% режима лечения А) и имели АиС_инф 472064±977485 ч-пг/мл (117±61,5% режима лечения А).

Таблица 71. Фармакокинетические параметры декстрометорфана, после введения нормальным добровольцам 60 мг гидробромида декстрометорфана и 1200 мг гвайфенезина в виде экспериментальной композиции, после ночного голодания Режим лечения А (Стандарт)

Субъект	Смаке (пикограмм/мл	Тмакс (час)	лисщ, (часпикограмм/мл)	АиСщф, (часпикограмм/мл)	Полупериод (час)	Клиренс Ь/час
Средний	10722	6,23	372897	466518	13,8	2343
Среднный	3020	6,0	33799	34134	8,52	1287
Стандартное отклонение	15966	3,55	753127	987204	12,8	3352
Стандартная ошибка	2738	0,609	129160	169304	2,19	575
% СУ	149	57,0	202	212	92,7	143

Таблица 72. Фармакокинетические параметры декстрометорфана, после введения нормальным добровольцам 60 мг гидробромида декстрометорфана и 1200 мг гвайфенезина в виде экспериментальной композиции, после приема очень жирной пищи - Режим лечения В (Тест)
Субъект	Смаке (пикограмм/мл	Тмакс (час)	лиси, (часпикограмм/мл)	АЛСдаф, (часпикограмм/мл)	Полупериод (час)	Клиренс Ь/час
Средний	12757	5,74	381391	472064	13,5	2246
Среднный	3470	5	37515	37808	7,98	1174
Стандартное отклонение	17914	2,27	753249	977485	133	2905
Стандартная ошибка	3028	0,384	127322	165225	2,3	491
% СУ	140	39,6	198	207	98,5	129

- 63 007156

Таблица 73. Соотношение между фармакокинетическими параметрами декстрометорфана, после введения нормальным добровольцам 60 мг гидробромида декстрометорфана и 1200 мг гвайфенезина, после приема очень
жирной пищи	, с одной стороны, и после ночного голодания, с другой, (%).
Субъект	С_макс	Тмакс	АиСм,	лис^,	Полупериод	Клиренс
Средний	132	104	118	117	98.6	100
Срединный	124	100	106	106	100	94,4
Стандартное отклонение	69,8	43,4	62,2	61,5	18,8	35,6
Стандартная ошибка	12,0	7,5	10,7	10,5	3,22	6,10
% СУ	52,8	41,9	52,8	52,6	19,0	35,7

В заключение следует отметить, что присутствие пищи не оказывает никакого влияния на поглощение гвайфенезина из экспериментальной таблетки. Пища влияет на скорость поглощения декстрометорфана из таблетки экспериментальной композиции (незначительное повышение скорости поглощения), но не на степень поглощения.

Пример 21.

С целью определения относительного бионакопления гвайфенезина и декстрометорфана в эксперименте с нормальными добровольцами было сравнено относительное бионакопление: из экспериментальной композиции модифицированного высвобождения, содержащей гвайфенезин и декстрометорфан, с одной стороны, и из стандартных продуктов гвайфенезина и декстрометорфана - с другой, по системе открытой метки в виде многократной дозы, рандомизированно, путем трехвариантного перекрёстного исследования 36 субъектов.

Субъекты рандомизировались и были включены в одну из трех опытных групп. Группа 1 получила регулируемо высвобождающий продукт гвайфенезина в виде 1200 мг муцинекса (Мисшех) плюс 60 мг гидробромида декстрометорфана (вводимого в виде 30 мг доз каждые 6 ч) с 240 мл воды после ночного голодания и еще, 12 ч спустя, в течение 11 двенадцатичасовых периодов дозирования (режим лечения А, стандарт). Группа 2 получила регулируемо высвобождающий продукт гвайфенезина в виде 1200 мг муцинекса (Мисшех) плюс 60 мг гидробромида декстрометорфана (вводимого в виде 20 мг доз каждые 4 ч) с 240 мл воды после ночного голодания и еще 12 ч спустя, в течение 11 двенадцатичасовых периодов дозирования (режим лечения В, стандарт). Группа 3 получила экспериментальную, регулируемо высвобождающую таблетку, содержащую 1200 мг гвайфенезина и 60 мг гидробромида декстрометорфана, с 240 мл воды, после ночного голодания и еще 12 ч спустя, в течение 11 двенадцатичасовых периодов дозирования (режим лечения С, (тест). В этом эксперименте между дозами был 14-дневный промежуток.

Были взяты образцы крови (по 7 мл с добавлением натрий-гепарина в качестве антикоагулянта) день 1 - перед полуденной дозой, день 4 - перед полуденной дозой и день 5 - перед полуденной дозой для всех трех опытных групп. На 6-й день лечения у субъектов опытной группы А брали кровь перед дозировкой и после дозировки через 0,5; 0,75; 1; 1,5; 2; 3; 4; 5; 6; 6,5; 6,75; 7; 7,5; 8; 9; 10; 11; 12; 14; 16; 24; 36; 48; 72 и 96 ч. У субъектов опытной группы В брали кровь перед дозировкой и после дозировки через 0,5; 0,75; 1; 1,5; 2; 3; 4; 4,5; 4,75; 5; 5,5; 6; 7; 8; 8,5; 8,75; 9; 9,5; 10; 11; 12; 14; 16; 24; 36; 48; 72 и 96 ч. На 6-й день лечения у субъектов опытной группы С брали кровь перед дозировкой и после дозировки через 0,5; 0,75; 1; 1,5; 2; 3; 4; 5; 6; 8; 10; 12; 14; 16; 24; 36; 48; 72 и 96 ч (общее количество потерянной крови во время анализов гвайфенезина и декстрометорфана составило 588 мл).

Субъекты, которым давали 1200 мг гвайфенезина в виде муцинекса (Мисшех) совместно с 60 мг гидробромида декстрометорфана в виде двух 30 мг доз через 6 ч каждую (режим лечения А, стандарт), достигали плазменной концентрации гвайфенезина в среднем С_макс 1935 нг/мл через 1,27 ч после последней дозы (121 ч после первой дозы) и имели С_мин 75,5 нг/мл. С_сред 631 нг/мл и АиС_стациОнарного состояния 7540 ч-нг/мл. Субъекты, которым давали 1200 мг гвайфенезина в виде муцинекса (Мисшех) совместно с 60 мг гидробромида декстрометорфана в виде трех 20 мг доз через 4 ч каждую (режим лечения В, стандарт), достигали стационарной плазменной концентрации гвайфенезина в среднем С_макс 1938 нг/мл через 0,850 ч после последней дозы (121 ч после первой дозы) и имели С_мин 59,6 нг/мл. С_сред 618 нг/мл и АиС_стациОнарного состояния 7403 ч-нг/мл. Субъекты, которым давали 1200 мг гвайфенезина в виде экспериментальной композиции, а также 60 мг гидробромида декстрометорфана (режим лечения С, тест), достигали стационарной плазменной концентрации гвайфенезина в среднем С_макс 1780 нг/мл через 1,35 ч после последней дозы (121 ч после первой дозы) и имели С_мин 18,2 нг/мл. С_сред 601 нг/мл и АиС_стацИо_Нарного состояния 7138 ч-нг/мл.

Субъекты, которым давали 60 мг гидробромида декстрометорфана в виде 30 мг лекарства Вика от кашля 44 (Хбск'з Гопшйа 44 Сощф Месксше) совместно с 1200 мг гвайфенезина в виде муцинекса (Мисшех), и спустя 6 ч другую 30 мг дозу гидробромида декстрометорфана (режим лечения А, стандарт), достигали значения стационарной плазменной концентрации для декстрометорфана в среднем С_макс

-64007156

17960 пг/мл за 5,03 ч после последней дозы (125 ч после первой дозы) и имели С_мин 11949 пг/мл. С_сред 15167 пг/мл и АиСстационарного состояния 181904 ч-пг/мл. Субъекты, которым давали 60 мг гидробромида декстрометорфана в виде 20 мг лекарства Вика от кашля 44 (У1ск'8 Рошш1а 44 СоьщН Месйсте) каждые 4 ч совместно с 1200 мг гвайфенезина в виде муцинекса (Мисшех) (режим лечения В, стандарт), достигали значения стационарной плазменной концентрации для декстрометорфана в среднем С_макс 17251 пг/мл через 5,91 ч после последней дозы (126 ч после первой дозы), и имели С_мин 11018 пг/мл. С_сред 14097 пг/мл и АиСстационарного состояния 169160 ч-пг/мл. Субъекты, которым давали 60 мг гидробромида декстрометорфана и 1200 мг гвайфенезина в виде экспериментальной композиции (режим лечения С, тест), достигали значения стационарной плазменной концентрации для декстрометорфана в среднем С_макс 17213 пг/мл через 5,10 ч после последней дозы (125 ч после первой дозы), и имели С_мин 10978 пг/мл, С_сред 14609 пг/мл и Аис_{стационарного состояния} 175309 ч-пг/мл.

Плазменные концентрации гвайфенезина изображены на фиг. 39 и 40. Полученные фармакокинетические данные приведены в табл. 74-76. Субъекты, которым давали 1200 мг гвайфенезина в виде муцинекса (Мисшех) совместно с 60 мг гидробромида декстрометорфана в виде двух 30 мг доз через 6 ч каждую (режим лечения А, стандарт), достигали значения стационарной плазменной концентрации для гвайфенезина в среднем С_макс 1935±746 нг/мл за 121±0,854 ч после первой дозы (1,27 ч после последней дозы) и имели С_мин 75,7±73,9 нг/мл, С_сред 631±212 нг/мл и АиС_СТациона_Рного состояния 7540±2570 ч-нг/мл. Субъекты, которым давали 1200 мг гвайфенезина в виде муцинекса (Мистех) совместно с 60 мг гидробромида декстрометорфана в виде трех 20 мг доз через 4 ч каждую (режим лечения В, стандарт), достигали значения стационарной плазменной концентрации для гвайфенезина в среднем С_макс 1938±637 нг/мл за 1,21±0,463 ч после первой дозы (0,850 ч после последней дозы) и имели С_мин 59,6±51,9 нг/мл. С_сред618±205 нг/мл и АиС_СТациона_Рного состояния 7403±2474 ч-нг/мл. Субъекты, которым давали 1200 мг гвайфенезина в виде экспериментальной композиции, содержащей также и 60 мг гидробромида декстрометорфана (режим лечения С, тест), достигали значения плазменной концентрации для гвайфенезина в среднем С_макс1780±633 нг/мл за 121±0,864 ч после первой дозы (1,35 ч после последней дозы) и имели С_митт 18,2±18,3 нг/мл, С_сред 601±189 нг/мл И АиСстационарного состояния 7138±2268 Ч-НГ/МЛ.

Таблица 74. Стационарные фармакокинетиче введения нормальным добровольцам 1200 (Мистех) в количестве 11 доз, каждые 12 ча декстрометорфана в виде 30 мг Лекарства Βι Сои§й Месйсте), в количестве 22 доз, каждые (
Субъ ект	С_й(чнгр/ мл	Смин (нгр/мл)	Смаке (нгр/мл)	Тмакс (час)
Сред ний	7540	75,5	1935	122
Сре дин.	7366	59,0	1910	121
Ст.. откл.	2570	73,9	746	0,854

Ст. ошиб	441	12,7	128	0,146
% СУ	34,1	97,9	38,6	0,704

ские параметры гвайфенезина, после > мг гвайфенезина в виде Муцинекса зсов, и 60 мг гидробромида ика от Кашля 44 (У1ск'$ Роппи1а 44 6 часов (Режим лечения А, Стандарт)
Серини (нгр/ мл)	%Р£ (%)	% Колеб. (%)	ь₂ (час¹)	т_1/2(час)
631	296	5828	0,270	3,11
614	297	2962	0,226	3,07
212	56,2	6702	0,151	1,26

36,4	9,64	1149	0,026	0,217
33,7	19,0	115	55,8	40,6

Таблица 75. Стационарные фармакокинетические параметры гвайфенезина, после введения нормальным добровольцам 1200 мг гвайфенезина в виде Муцинекса (Мистех) в количестве И доз, каждые 12 часов, и 60 мг гидробромида декстрометорфана в виде 20 мг Лекарства Вика от Кашля 44 (Хйск'з Гогши1а 44 Сои§Ь МесИсше), в количестве 22 доз, каждые 4 часа (Режим лечения В, Стандарт)

Субъ ект	«4нгр/ мл	Смин (нгр/мл)	Смаке (нгр/мл)	Тмакс (час)	Серини (нгр/ мл)	%Ρί£ (%)	% Колеб. (%)	ь₂(час¹)	Т1/2 (час)
Сред ний	7403	59,6	1938	121	618	313	7215	0,269	3,22
Сре дин.	7230	36,1	1910	121	603	294	3173	0,227	3,05
Ст., откл.	2474	51,9	637	0,463	205	72	8948	0,164	1,36
Ст. ошиб	424	8,90	109	0,079	35,2	12,4	1535	0,028	0,232
% СУ	33,4	87,1	32,9	0,383	332	23,2	124	61,0	42,1

-65007156

Таблица 76. Стационарные фармакокинетические параметры гвайфенезина, после введения нормальным добровольцам 1200 мг гвайфенезина и 60 мг гидробромида декстрометорфана в виде экспериментальной композиции, 11 доз, каждые 12 часов (Режим лечения С, Стандарт)
Субъ ект	С_а(чнгр/ мл	Смин (нгр/мл)	Смаке (нгр/мл)	Тмакс (час)	Ссредня (нгр/ мл)	%Ρί£ (%)	% Калеб. (%)	ь₂ (час¹)	Т1/2 (час)
Сред НИЙ	7138	18,2	1780	121	601	292	14215	0,431	1,91
Сре ДИН.	6992	13,7	1770	121	583	291	10240	0,414	1,67
Ст., откл.	2268	183	633	0,864	189	45,2	11362	0,177	0,832
Ст. ошиб	395	3,18	110	0,150	32,8	7,88	1978	0,031	0,145
% СУ	31,8	101	35,6	0,712	31,4	153	79,9	41,1	43,6

Плазменные концентрации декстрометорфана изображены на фиг. 41 и 42. Полученные фармакокинетические данные приведены в табл. 77-79. Субъекты, которым давали 60 мг гидробромида декстрометорфана в виде 30 мг лекарства Вика от кашля 44 (Уюк'з Еопни1а 44 СоиуИ МесНсте) совместно с 1200 мг гвайфенезина в виде муцинекса (Мистех), и спустя 6 ч - другую 30 мг дозу гидробромида декстрометорфана (режим лечения А, стандарт), достигали значения стационарной плазменной концентрации для декстрометорфана в среднем С_макс 17960±37537 пг/мл за 125±2,94 ч после первой дозы (5,03 ч после последней дозы) и имели С_мин 11949±28101 пг/мл, С_сред 15167±33349 пг/мл и АиС_СТационарного состояния 181904± 400226 ч-пг/мл. Субъекты, которым давали 60 мг гидробромида декстрометорфана в виде трех 20 мг доз лекарства Вика от кашля 44 (Хйск'з Еогти1а 44 СоиуИ МеШсте) каждые 4 ч совместно с 1200 мг гвайфенезина в виде муцинекса (Мистех) (режим лечения В, стандарт), достигали значения стационарной плазменной концентрации для декстрометорфана в среднем С_макс 17251±39562 пг/мл через 126±1,73 ч после первой дозы (5,91 ч после последней дозы) и имели С_мин 11018±26007 пг/мл, С_сред 14097±33537 пг/мл и АиСстационарного состояния 169160±402449 ч-пг/мл. Субъекты, которым давали 60 мг гидробромида декстрометорфана и 1200 мг гвайфенезина в виде экспериментальной композиции (режим лечения С, тест), достигали значения стационарной плазменной концентрации для декстрометорфана в среднем Смаке 17213±33703 пг/мл через 125±1,62 ч (5,10 ч после последней дозы) и имели С_мин 10978±24713 пг/мл. Ссред 14609±30804 пг/мл И АиСстационарного состояния 175309±369653 ч-пг/мл.

Таблица 77. Стационарные фармакокинетические параметры декстрометорфана, после введения нормальным добровольцам 1200 мг гвайфенезина в виде Муцинекса (Мистех) в количестве 11 доз, каждые 12 часов, и 60 мг гидробромида декстрометорфана в виде 30 мг Лекарства Вика от Кашля 44 (У1ск'з Гопшйа 44 СоидЬ МесНсте), в количестве 22 доз, каждые 6 часов (Режим лечения А, Стандарт)
Субъ ект	С85(Чнгр/ мл	Смин (нгр/ мл)	С_Макс (нгр/мл)	Тмакс (час)	Сфбдаи (нгр/ мл)	%Ρί£ (%)	% Калеб. (%)	ь₂ (час¹)	Т_ш(час)
Сред ний	181904	11949	17960	125	15167	56,4	80,0	0,108	8,67
Сре дин.	39400	2270	4100	124	3312	53,1	73,1	0,113	6,13
Ст., откл.	400226	28101	37537	2,94	33349	19,7	37,7	0,045	8,50
Ст. ошиб	68638	4819	6438	0,503	5719	3,38	6,47	0,008	1,46
% СУ	220	235	209	2,35	220	35,0	47,2	41,4	98,1

- 66 007156

Таблица 78. Стационарные фармакокинетические параметры декстрометорфана,

после введения нормальным добровольцам 1200 мг гвайфенезина в виде Муцинекса (Мистех) в количестве 11 доз, каждые 12 часов, и 60 мг гидробромида декстрометорфана в виде 20 мг Лекарства Вика от Кашля 44 (Уюк'з Роппи1а 44 Сои§к Мебюте), в количестве 22 доз, каждые 4 часа (Режим лечения В, Стандарт)
Субъ ект	С_а(чнгр/ мл	Смин (нгр/ мл)	Смаке (нгр/мл)	Тмакс (час)	Ссренм (нгр/ мл)	%Р£ (%)	% Колеб. (%)	Ьг (час¹)	(час)
Сред НИЙ	169160	11018	17251	126	14097	57,2	78,4	0,090	11,8
Сре ДИН.	36778	2280	4250	126	3065	58,7	75,6	0,075	9,27
Ст.. откл.	402449	26007	39562	1,73	33537	19,0	32,1	0,054	9,54
Ст. ошиб	69019	4460	6785	0,297	5752	3,26	5,51	0,009	1,64
% СУ	238	236	229	1,38	238	33,2	41,0	59,7	80,9

Таблица 79. Стационарные фармакокинетические параметры декстрометорфана, после введения нормальным добровольцам 1200 мг гвайфенезина и 60 мг гидробромида декстрометорфана в виде экспериментальной композиции, в количестве 11 доз, каждые 12 часов (Режим лечения В, Стандарт)
Субъ ект	С_а(чнгр/ мл	Смин (нгр/ мл)	Смаке (нгр/мл)	Тмакс (час)	Ссреаия (нгр/ мл)	%Р£ (%)	% Колеб. (%)	ь₂ (час¹)	Т1/2 (час)
Сред НИЙ	175309	10978	17213	125	14609	74,0	129	0,112	7,84
Сре дин.	37663	1855	4355	125	3139	73,4	126	0,113	6,12
Ст.. откл.	369653	24713	33703	1,62	30804	23,2	56,3	0,042	5,71
Ст. ошиб	64348	4302	5867	0,282	5362	4,04	9,80	0,007	0,994
% СУ	211	225	196	1,30	211	31,4	43,6	37,6	72,8

В заключение следует отметить, что гвайфенезин в виде экспериментальной таблетки является биоэквивалентным препарату муцинекс (Мистех) по параметрам С_макс и АиС₈₈, поскольку все 90%-ые интервалы доверительности содержатся в пределах 80-125%. Гидробромид декстрометорфана в виде экспериментальной таблетки биоэквивалентен гидробромиду декстрометорфана в дозах как 30 мг каждые 6 ч, так и 20 мг каждые 4 ч по параметрам С_макс и АЦС₈₈, поскольку все 90%-ые доверительные интервалы содержатся в пределах 80-125%.

Другие аспекты осуществления и использования изобретения будут очевидны специалистам после рассмотрения изложенных здесь спецификаций и практики использования данного изобретения. Спецификации и примеры должны рассматриваться в качестве примера только в аспекте истинных возможностей и духа изобретения в соответствии с последующей формулой данного изобретения. Специалисты должны иметь в виду, что в пределах возможностей данного изобретения и в соответствие с последующими пунктами формулы, допустимы различные вариации и модификации.

Список аббревиатур

АиС₈₈ - 8!еабу-з!а!е тах1тит р1азта сопсеп!гайоп - Стационарная максимальная плазменная концентрация

АЦСинф - Область плазменной концентрации против кривой времени от 0 до бесконечности

СЕМ - СиЫс Гее! рег пнпи!е - (число) кубических футов в минуту

ОС - Опес! Сотргеззеб - Непосредственно Прессованный

ΕϋΑ - Еооб апб Эгид Абппшзйайоп - Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (США)

НРЕС - жидкостный хроматограф высокого давления/разрешения

ΙΚ - 1ттеб1а!е Ке1еазе 1огти1а!юп - немедленно высвобождающая композиция

РК У-смеситель - Райтск Ке11у У-Ыепбег - У-смеситель Патрика Келли

Κδϋ - Ке1ай νε Мапбагб Оеу1а!юп - Относительное стандартное отклонение

-67007156 зСи - з!гопд-СоЬЬ Ипйь - Единица Стронга-Коба

Ы/А - Ыо! ЛуаПаЫе (нет данных, отсутствует)

ЫЕ - Ыа!юпа1 Еогти1агу - Добавление к американской фармакопее

ВРМ - Веуо1и!юп8 Рег Мти!е - Обороты в минуту зВ - зийашеб Ве1еа§е Гогти1а!юп - замедленно высвобождающая композиция изР - Ма!епа1 тее!§ кресйюайопк оГ Т1е Иш!еб з!а!е§ Рйагтасореа - Материал соответствует спецификации Фармакопеи США

ЗВ слой - Замедленно высвобождающий слой

НВ слой - Немедленно высвобождающий слой %СУ -% СоеГПс1еп1 Уапайоп - % коэффициента вариации

Claims

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. Система доставки лекарственного препарата, в которой единица дозированной формы включает замедленно высвобождающую часть, включающую гвайфенезин, произвольно второй лекарственный препарат и медленно высвобождающую матрицу, включающую гидрофильный полимер и не растворимый в воде полимер; немедленно высвобождающую часть, включающую гвайфенезин, где гвайфенезин, в виде единичной дозы, биодоступен на терапевтически эффективном уровне в течение по крайней мере 12 ч.
2. Система доставки лекарственного препарата согласно п.1 отличается тем, что указанный произвольный лекарственный препарат отобран из декстрометорфана и псевдоэфедрина.
3. Система доставки лекарственного препарата согласно п.2 отличается тем, что указанный произвольный лекарственный препарат содержится только в замедленно высвобождающей части.
4. Система доставки лекарственного препарата согласно п.2 отличается тем, что указанный произвольный лекарственный препарат содержится только в немедленно высвобождающей части.
5. Система доставки лекарственного препарата согласно п.2 отличается тем, что указанный произвольный лекарственный препарат содержится как в немедленно высвобождающей части, так и в замедленно высвобождающей части.
6. Система согласно п.2 отличается тем, что замедленно высвобождающая матрица включает гидрофильный полимер и нерастворимый в воде полимер в весовом отношении приблизительно 1:1-9:1, приблизительно 3:2-6:1 и приблизительно 2:1-4:1.
7. Система согласно п.2 отличается тем, что общее количество гвайфенезина находится в пределах 500-1300 мг.
8. Система согласно п.7 отличается тем, что общее количество гвайфенезина в указанной форме единичной дозы находится в пределах приблизительно 600-1200 мг.
9. Система согласно п.8 отличается тем, что для гвайфенезина указанная форма единичной дозы имеет С_макс, который является биоэквивалентным С_макс, определенному ЕЭЛ (Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов) для таблетки, немедленно высвобождающей гвайфенезин, силой - треть дозы.
10. Система согласно п.9 отличается тем, что указанная форма единичной дозы содержит 1200 мг гвайфенезина.
11. Система согласно п.10 отличается тем, что С_макс для гвайфенезина отобран в пределах 10003000, 1200-3500, 1350-3000 и 1450-2750 нг/мл.
12. Система согласно п.9 отличается тем, что указанная форма единичной дозы содержит 600 мг гвайфенезина.
13. Система согласно п.12 отличается тем, что С_макс для гвайфенезина отобран в пределах 320-1875, 400-1500, 500-1375 и 625-1250 нг/мл.
14. Система согласно п.8 отличается тем, что терапевтически эффективный уровень измеряется по Смин.
15. Система согласно п.14 отличается тем, что форма единичной дозы для гвайфенезина имеет См_ин, который является биоэквивалентным С_мин, определенному ЕЭЛ для таблетки, немедленно высвобождающей гвайфенезин и содержащей 400 мг гвайфенезина.
16. Система согласно п.14 отличается тем, что См_ин для гвайфенезина отобран в пределах 35-75, 4070, 45-65 и 50-60 нг/мл.
17. Система согласно п.8 отличается тем, что терапевтически эффективный уровень измеряется по АИСинф (область плазменной концентрации против кривой времени от 0 до бесконечности).
18. Система согласно п.17 отличается тем, что указанная форма единичной дозы содержит 1200 мг гвайфенезина.
19. Система согласно п.18 отличается тем, что АИС^ для гвайфенезина отобран в пределах 400012500, 5000-10000, 5500-9500 и 6000-9000 ч-нг/мл.
20. Система согласно п.8 отличается тем, что указанная форма единичной дозы содержит 600 мг гвайфенезина.

- 68 007156
21. Система согласно п.20 отличается тем, что АИСинф для гвайфенезина отобран в пределах 20006250, 2500-5000, 2250-4750 и 3000-4500 ч-нг/мл.
22. Система согласно п.2 отличается тем, что немедленно высвобождающая часть содержит далее микрокристаллическую целлюлозу, натрий-гликолят крахмала и стеарат магния.
23. Система согласно п.2 отличается тем, что отношение общего количества гвайфенезина к декстрометорфану находится в пределах приблизительно 1:1-30:1 по весу.
24. Система согласно п.2 отличается тем, что отношение общего количества гвайфенезина к декстрометорфану находится в пределах приблизительно 8:1-12:1 по весу.
25. Система согласно п.2 отличается тем, что отношение общего количества гвайфенезина к псевдоэфедрину находится в пределах приблизительно 1:1-30:1 по весу.
26. Система согласно п.2 отличается тем, что отношение общего количества гвайфенезина к псевдоэфедрину находится в пределах приблизительно 8:1-12:1 по весу.
27. Система согласно п.1 отличается тем, что отношение количества немедленно высвобождающегося гвайфенезина к количеству замедленно высвобождающегося гвайфенезина находится в пределах приблизительно 1:1-1:15 по весу.
28. Система согласно п.1 отличается тем, что отношение количества немедленно высвобождающегося гвайфенезина к количеству замедленно высвобождающегося гвайфенезина находится в пределах приблизительно 2:3-1:11 по весу.
29. Система согласно п.1 отличается тем, что приблизительно 60% частиц гвайфенезина, использованных для приготовления формы единичной дозы, имеют размеры в пределах приблизительно 150 мкм - 2,0 мм.
30. Система согласно п.1 отличается тем, что форма единичной дозы имеет С_макс для гвайфенезина по меньшей мере приблизительно 1900 нг/мл и АИС_инф для гвайфенезина по меньшей мере 7000 ч-нг/мл.
31. Система согласно п.1 отличается тем, что форма единичной дозы имеет С_макс для гвайфенезина по меньшей мере приблизительно 1000 нг/мл и АИС_инф для гвайфенезина по меньшей мере 3500 ч-нг/мл.
32. Система согласно п.1 отличается тем, что согласно анализу сыворотки крови полупериод формы единичной дозы составляет по меньшей мере 3 ч.
33. Система согласно п.1 отличается тем, что замедленно высвобождающая часть включает приблизительно 75-95 вес.% гвайфенезина, приблизительно 1-15% декстрометорфана, приблизительно 0,5-10% гидрофильного полимера и приблизительно 0,5-2,5% не растворимого в воде полимера по весу.
34. Система согласно п.1 отличается тем, что форма единичной дозы включает немедленно высвобождающую и замедленно высвобождающую части, каждая из которых, по существу, состоит из плоских прилегающих слоев, формирующих двухслойную таблетку.
35. Система согласно п.1 отличается тем, что бионакопление декстрометорфана на терапевтически эффективном уровне происходит по меньшей мере за 12 ч после приема единичной дозы.
36. Система согласно п.1 отличается тем, что замедленно высвобождающая часть включает приблизительно 75-80 вес.% гвайфенезина, приблизительно 5-10 вес.% декстрометорфана, приблизительно 3-6 вес.% гидроксипропилцеллюлозы и приблизительно 1-1,5 вес.% акриловой смолы.
37. Система согласно п.1 отличается тем, что форма единичной дозы имеет С_макс для гвайфенезина приблизительно 1600-2500 нг/мл и АИСинф для гвайфенезина приблизительно 5600-8750 ч-нг/мл.
38. Система согласно п.1 отличается тем, что форма единичной дозы имеет С_макс для гвайфенезина приблизительно 800-1250 нг/мл и АИС_инф для гвайфенезина приблизительно 2800-4375 ч-нг/мл.
39. Система согласно п.1 отличается тем, что форма единичной дозы включает капсулу, которая содержит немедленно высвобождающую и замедленно высвобождающую части в дискретном или ассоциированном виде.
40. Система согласно п.7 отличается тем, что она приблизительно одинаково эффективна при ее введении пациенту на пустой или полный желудок.
41. Система согласно п.7 отличается тем, что указанная форма единичной дозы имеет профиль плазменной концентрации гвайфенезина, показанный на фиг. 10.
42. Лекарственный продукт, который включает немедленно высвобождающую часть, включающую гвайфенезин и, произвольно, второй лекарственный препарат, указанная часть обеспечивает бионакопление гвайфенезина в желудке субъекта; и замедленно высвобождающую часть, включающую гвайфенезин и, произвольно, второй лекарственный препарат, где отношение немедленно высвобождаемого гвайфенезина к замедленно высвобождаемому гвайфенезину находится в пределах приблизительно 1:1-1:15; в человеческом организме продукт обеспечивает С_макс гвайфенезина, эквивалентный С_макс, который достигается при дозировании первых 3 доз одобренной РИА композиции, содержащей одну треть количества гвайфенезина, каждые 4 ч за период 12 ч, и согласно анализу сыворотки крови продукт обеспечивает в организме человека терапевтически эффективное бионакопление гвайфенезина в течение по крайней мере 12 ч после единичной дозы.
43. Лекарственный продукт согласно п.42 отличается тем, что второй лекарственный препарат отобран из декстрометорфана или псевдоэфедрина.

- 69 007156
44. Лекарственный продукт согласно п.43 отличается тем, что немедленно высвобождающая и замедленно высвобождающая части, обе, по существу, включают плоские прилегающие слои, формирующие двухслойную таблетку.
45. Лекарственный продукт согласно п.43 отличается тем, что замедленно высвобождающая часть покрыта слоем немедленно высвобождающей части.
46. Лекарственный продукт согласно п.43 отличается тем, что продукт включает капсулу, которая содержит немедленно высвобождающую и замедленно высвобождающую части.
47. Способ лечения субъекта, нуждающегося во временном облегчении от накопления бронхиальной слизи, включает введение указанному субъекту терапевтически эффективного количества одной из систем доставки лекарственного препарата согласно п.2.
48. Способ согласно п.47 отличается тем, что система доставки лекарственного препарата вводится орально.
49. Способ лечения субъекта, нуждающегося во временном облегчении от бронхиальной слизи и кашля, включает введение указанному субъекту терапевтически эффективного количества модифицировано высвобождающего лекарственного продукта, включающего гвайфенезин и декстрометорфан в состав немедленно высвобождающей композиции, обеспечивающей бионакопление гвайфенезина в желудке субъекта; и гвайфенезин, декстрометорфан и замедленно высвобождающую матрицу - в состав замедленно высвобождающей части, где замедленно высвобождающая матрица включает гидрофильный полимер и нерастворимый в воде полимер, где весовое отношение гидрофильного полимера к не растворимому в воде полимеру приблизительно 1:1-9:1, где в человеческом организме продукт обеспечивает С_максгвайфенезина, эквивалентный С_макс, который достигается при дозировании первых 3 доз одобренной ΕΌΛ композиции, содержащей одну треть количества гвайфенезина, каждые 4 ч за период 12 ч и согласно анализу сыворотки крови продукт обеспечивает в организме человека терапевтически эффективное бионакопление гвайфенезина в течение по крайней мере 12 ч после единичной дозы.
50. Способ лечения субъекта, нуждающегося во временном облегчении от бронхиальной слизи и закупорки носового канала, включает введение указанному субъекту терапевтически эффективного количества модифицировано высвобождающего лекарственного продукта, включающего гвайфенезин в состав немедленно высвобождающей композиции, обеспечивающей бионакопление гвайфенезина в желудке субъекта; и гвайфенезин, псевдоэфедрин и замедленно высвобождающую матрицу в состав замедленно высвобождающей части, где замедленно высвобождающая матрица включает гидрофильный полимер и нерастворимый в воде полимер, где весовое отношение гидрофильньного полимера к не растворимому в воде полимеру приблизительно 1:1-9:1, где продукт обеспечивает в человеческом организме С_макс гвайфенезина, эквивалентный С_макс, который достигается при дозировании первых 3 доз одобренной ЕЭА композиции, содержащей одну треть количества гвайфенезина, каждые 4 ч за период 12 ч и согласно анализу сыворотки крови продукт обеспечивает в организме человека терапевтически эффективное бионакопление гвайфенезина в течение по крайней мере 12 ч после единичной дозы.
51. Система доставки лекарственного препарата, которая включает замедленно высвобождающую часть, включающую гвайфенезин, декстрометорфан и замедленно высвобождающую матрицу, включающую гидрофильный полимер и нерастворимый в воде полимер; и немедленно высвобождающую часть, включающую гвайфенезин и декстрометорфан; где согласно анализу сыворотки крови бионакопление гвайфенезина на терапевтически эффективном уровне происходит в течение по меньшей мере 12 ч после единичной дозы и где форма единичной дозы в организме человека демонстрирует С_макс выше 640 нг/мл и Т_макс в пределах 8 ч, а С_мин поддерживается выше 80 нг/мл в течение 12 и более часов.
52. Система доставки лекарственного препарата, которая включает замедленно высвобождающую часть, включающую гвайфенезин, псевдоэфедрин и замедленно высвобождающую матрицу, включающую гидрофильный полимер и не растворимый в воде полимер; и немедленно высвобождающую часть, включающую гвайфенезин; где согласно анализу сыворотки крови бионакопление гвайфенезина на терапевтически эффективном уровне происходит в течение по меньшей мере 12 ч после единичной дозы и где форма единичной дозы в организме человека демонстрирует С_макс выше 640 нг/мл и Т_макс в пределах 8 ч, а С_мин поддерживается выше 80 нг/мл в течение 12 и более часов.
53. Система доставки лекарственного препарата, форма единичной дозировки которой включает замедленно высвобождающую часть, включающую гвайфенезин, псевдоэфедрин и замедленно высвобождающую матрицу, включающую гидрофильный полимер и не растворимый в воде полимер; немедленно высвобождающую часть, включающую гвайфенезин; при этом бионакопление гвайфенезина на терапевтически эффективном уровне происходит в течение по меньшей мере 12 ч после единичной дозы.
54. Система доставки лекарственного препарата, форма единичной дозировки которой включает замедленно высвобождающую часть, включающую гвайфенезин, декстрометорфан и замедленно высвобождающую матрицу, включающую гидрофильный полимер и не растворимый в воде полимер; и немедленно высвобождающую часть, включающую гвайфенезин и декстрометорфан; при этом бионакопление гвайфенезина на терапевтически эффективном уровне происходит в течение по меньшей мере 12 ч после единичной дозы.