[go: up one dir, main page]

EA006553B1 - Твердые фармацевтические композиции, содержащие 4-амино-3-замещенные производные бутановой кислоты, способ их получения и применение увлажнителя для их стабилизации - Google Patents

Твердые фармацевтические композиции, содержащие 4-амино-3-замещенные производные бутановой кислоты, способ их получения и применение увлажнителя для их стабилизации Download PDF

Info

Publication number
EA006553B1
EA006553B1 EA200001154A EA200001154A EA006553B1 EA 006553 B1 EA006553 B1 EA 006553B1 EA 200001154 A EA200001154 A EA 200001154A EA 200001154 A EA200001154 A EA 200001154A EA 006553 B1 EA006553 B1 EA 006553B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
amino
stabilizer
gabapentin
solid pharmaceutical
butanoic acid
Prior art date
Application number
EA200001154A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200001154A1 (ru
Inventor
Акира Аоматсу
Original Assignee
Варнер-Ламберт Компани
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=15097314&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=EA006553(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Варнер-Ламберт Компани filed Critical Варнер-Ламберт Компани
Priority claimed from PCT/US1999/010186 external-priority patent/WO1999059572A1/en
Publication of EA200001154A1 publication Critical patent/EA200001154A1/ru
Publication of EA006553B1 publication Critical patent/EA006553B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1682—Processes
    • A61K9/1688—Processes resulting in pure drug agglomerate optionally containing up to 5% of excipient
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A61K9/282—Organic compounds, e.g. fats
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/284—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Cosmetics (AREA)
  • Arrangement Of Transmissions (AREA)
  • Body Structure For Vehicles (AREA)

Abstract

Настоящее изобретение относится к стабилизированной твердой композиции, содержащей 4-амино-3-замещенное производное бутановой кислоты, которая может быть получена включением увлажнителя в качестве стабилизатора.

Description

Область изобретения
Настоящее изобретение относится к твердой фармацевтической композиции, включающей 4-амино3-замещенное производное бутановой кислоты, способу ее получения и применению увлажнителя для ее стабилизации.
Уровень техники
1-(Аминометил)циклогексан-уксусная кислота, одно из 4-амино-3-замещенных производных бутановой кислоты, имеющее следующую структурную формулу, описано в патентах США № 4024175 и 4087544 и было названо габапентином - это родовое название, обусловленное структурной принадлежностью вещества к γ-аминомасляной кислоте (английская аббревиатура САБА).
НгИ-СНг снг-соон о
Габапентин легко проходит через гематоэнцефалический барьер. Благодаря этому свойству, это вещество применяют как лекарство для лечения некоторых церебральных заболеваний, таких как некоторые формы эпилепсии, обморок и гипокинезия, а также черепно-мозговые травмы, и, кроме того, для улучшения церебральных функций у престарелых пациентов.
Более того, в патенте США №5084479 описано, что габапентин используют для лечения нейродегенеративных расстройств, таких как болезнь Альцгеймера, хорея Гентингтона или болезнь Паркинсона и латеральный амиотрофический склероз. В патенте США № 5025035 описано, что габапентин используют для лечения депрессии. В патенте США № 5510381 описано, что это вещество используют для лечения мании и биполярного расстройства. Кроме того, предполагается, что это вещество, обладающее анальгетической активностью, может быть использовано в качестве анальгетика. С учетом сказанного, применимость габапентина в качестве терапевтического средства для упомянутых заболеваний, расстройств или состояний в дополнение к церебральным заболеванием, таким как эпилепсия и ей подобные, расширяется весьма значительно.
Как отмечалось выше, габапентин является очень эффективным средством при церебральных заболеваниях, таких как эпилепсия и ей подобных, при чрезвычайно низкой собственной токсичности. Однако, с целью сохранения ожидаемого эффекта, взрослым его назначают обычно в виде одной дневной дозы 900-1800 мг, или, в некоторых случаях, в виде дневной дозы до 2400 мг, разделенной на три приема. Таким образом, доза однократного приема находится в диапазоне 300-600 мг или, в некоторых случаях, до 800 мг.
Вместе с тем, габапентин имеет некоторые неудобства в применении, связанные с тем, что он обладает чрезвычайно горьким вкусом, а также очень плохой растворимостью, в результате чего для назначения в форме порошка требуется экстремально высокая его дозировка. Поскольку рецептуру габапентина разрабатывать очень трудно, в силу его нестабильности, на зарубежных рынках в настоящее время габапентин поступает в виде капсул, полученных путем простого сухого смешивания габапентина с необходимыми добавками и последующей инкапсуляцией в твердые капсулы.
Однако доза однократного приема, как отмечалось выше, составляет весьма значительное количество - 300-600 мг или, в некоторых случаях, даже до 800 мг, что требует капсул большого размера: например при содержании 400 мг на одну капсулу, следует применять капсулы № 0. Соответственно, рассасывание такой капсулы проблематично даже для взрослого, не говоря уж о детях. Хотя габапентиновые капсулы уже имеются на рынке, все еще сохраняется необходимость в улучшении и упрощении способов его назначения, а в клинических условиях существует необходимость в фармацевтических препаратах габапентина меньшего размера.
Сам по себе габапентин представляет собой порошок с плохой сжимаемостью/пластичностью и текучестью. Обычно для компактизации и флюидизации таких порошков применяют прессование или гранулирование, при этом компрессионные свойства порошка улучшают с помощью фармацевтических добавок. Однако многие из добавок, применяемых при прессовании, способны реагировать с габапентином в течение времени, с образованием 4-циклогексилпирролидона (соответствующая лактамная форма) путем ускорения реакции дегидратации между аминогруппой и карбоксильной группой внутри молекулы габапентина. Эта реакция дегидратации тем более ускоряется, чем больше порошок габапентина сжат. Более того, реакция между габапентином и такими добавками в течение времени ускоряется еще более при использовании воды или органических растворителей в процессе производства фармацевтического препарата.
В целях безопасности, имеющиеся в продаже капсулы габапентина стандартизованы по допустимому содержанию лактама так, чтобы до истечения срока хранения оно не превышало 1%. В соответствии с этим, при производстве фармацевтического препарата необходимо предотвращать образование лактама путем замедления реакции дегидратации между аминогруппой и карбоксильной группой внутри молекулы габапентина. С другой стороны, существует спрос на малоразмерные формы дозировки для более легкого рассасывания, как это обсуждалось выше. В этих условиях, в течение многих лет были
- 1 006553 опробованы различные способы. Однако эти попытки не были успешными либо потому, что в силу большого количества добавок получались крупноразмерные капсулы, либо потому, что образовывалось слишком большое количество лактама, либо по обеим этим причинам.
Нестабильность, подобная той, с которой сталкиваются при производстве препарата габапентина, также наблюдается и с другими производными 4-амино-3-замещенными производными бутановой кислоты, структурными аналогами габапентина, имеющими структурно громоздкие заместители по положению 3, подобно габапентину.
Например, 5-метил-3-аминометилгексановая кислота, представленная следующей структурной формулой и имеющая родовое название прегабалин сн2-сн(сн3)2 н2ы-н2с-сн-сн2-соон также является лекарственным средством, который также плохо сжимается, формуется и флюидизируется как габапентин. Прессование или гранулирование, применяемые для компактизации или флюидизации лекарственных средств, могут быть более эффективными с применением фармацевтических добавок. Однако многие из добавок, применяемых при прессовании, способны реагировать с габапентином в течение времени, с образованием 4-циклогексилпирролидона (соответствующая лактамная форма) путем ускорения реакции дегидратации между аминогруппой и карбоксильной группой внутри молекулы вещества. Эта реакция дегидратации тем более ускоряется, чем больше порошок габапентина сжат, и еще более ускоряется при использовании воды или органических растворителей в процессе производства фармацевтического препарата, как и в случае габапентина. Можно сказать, что механизм деградации путем самоконденсации является особенностью 4-амино-3-замещенных производных бутановой кислоты, имеющих структурно громоздкие заместители в своей 3-й позиции.
В противоположность этому, производные γ-аминомасляной кислоты, не имеющие вообще или имеющие менее громоздкие заместители в своей 3-й позиции, такие как γ-аминомасляная кислота или 4амино-3-гидроксибутановая кислота, не подвержены реакции дегидратации даже при содержании в сухом состоянии, например при температуре 105°С более 2-3 ч, и образование 4-циклогексилпирролидона (соответствующая лактамная форма) не наблюдается. Другими словами, 4-амино-3-замещенное производное бутановой кислоты, где заместитель в 3-й позиции имеет громоздкую структуру, легко подвергается реакции дегидратации между аминогруппой и карбоксильной группой внутри молекулы.
В связи с вышесказанным, для лекарственных средств, которые представляют собой 4-амино-3замещенные производные бутановой кислоты, включая габапентин, имеющие структурно громоздкий заместитель в своей 3-й позиции, желательны новые фармацевтические препараты, содержащие упомянутые средства, которые могут быть компактизированы или флюидизированы в такие формы дозировки как таблетки или гранулы, и могли бы иметь стабильность, сравнимую с имеющимися в настоящее время в продаже фармацевтическими препаратами, включая имеющиеся в продаже габапентиновые капсулы, и способ их получения.
Из документов ΌΕ 3928183 и ЕР 0414263 известны твердые фармацевтические композиции, содержащие 4-амино-3-замещенное производное бутановой кислоты и определенные вспомогательные вещества, которые не являются катализатором нежелательного образования соответствующего лактама активного вещества.
Таким образом, задачей данного изобретения является расширение арсенала стабильных твердых фармацевтических композиций, содержащих 4-амино-3-замещенное производное бутановой кислоты и вспомогательные вещества, а также расширение технологических возможностей их производства.
Краткое описание изобретения
Нами были проведены серьезные исследования для разрешения упомянутой выше проблемы, и в конце концов мы обнаружили, что деградация 4-амино-3-замещенных производных бутановой кислоты, включая габапентин, благодаря образованию лактама в ходе получения и хранения препарата, может быть предотвращена путем блокировки испарения и движения очень малых количеств остаточной воды в твердых композициях, содержащих 4-амино-3-замещенные производные бутановой кислоты, полученных независимо от использованных способов формулирования, что эффективным является добавление увлажнителя, как стабилизатора, предотвращающего деградацию и что твердая композиция, содержащая
4-амино-3-замещенное производное бутановой кислоты, стабилизированная упомянутым увлажнителем, и твердый фармацевтический препарат, содержащий упомянутую композицию, такой как таблетки, гранулы и им подобные, имеют отличную стабильность при хранении, на основе чего и было выполнено настоящее изобретение.
Подробное описание изобретения
Поставленная задача решается твердой фармацевтической композицией, содержащей 4-амино-3замещенное производное бутановой кислоты и вспомогательное вещество за счет того, что в качестве 4амино-3-замещенного производного бутановой кислоты она содержит соединение, выбранное из группы,
- 2 006553 включающей габапентин, прегабалин и их смеси, а в качестве вспомогательного вещества - стабилизатор, представляющий собой один или более увлажнителей, выбранных из этиленгликоля, пропиленгликоля, бутиленгликоля, сорбита, глицерина и глицеринового эфира алифатической кислоты с цепью низшей или средней длины, имеющей от 2 до 14 атомов углерода, при условии, что если 4-амино-3замещенное производное бутановой кислоты представляет собой габапентин, то стабилизатор не может означать сорбит.
Настоящее изобретение также относится к твердым композициям, содержащим 4-амино-3замещенные производные бутановой кислоты, которые представляют собой твердый фармацевтический препарат в таких формах дозировки как таблетки, порошки, гранулы или капсулы.
Кроме того, настоящее изобретение относится к способу получения твердых композиций, содержащих 4-амино-3-замещенные производные бутановой кислоты, выбранные из группы, включающей габапентин, прегабалин и их смеси, включающий объединение 4-амино-3-замещенного производного бутановой кислоты с увлажнителем в качестве стабилизатора, включающим одно или более веществ, выбранных из этиленгликоля, пропиленгликоля, бутиленгликоля, сорбита и глицерина и его эфир алифатической кислоты с цепью низшей или средней длины, имеющей от 2 до 14 атомов углерода, при условии, что если 4-амино-3-замещенное производное бутановой кислоты представляет собой габапентин, то стабилизатор не может означать сорбит, и если необходимо, обычными добавками для производства фармацевтического препарата.
Настоящее изобретение, кроме того, относится к способом получения твердых композиций, содержащих 4-амино-3-замещенные производные бутановой кислоты, которые представляют собой твердый фармацевтический препарат в таких формах дозировки как таблетки, порошки, гранулы или капсулы.
Далее, настоящее изобретение относится к применению увлажнителя в качестве стабилизатора габапентина и/или прегабалина в твердых фармацевтических препаратах.
Настоящее изобретение представляет чрезвычайно эффективное стабилизирующее средство для производства фармацевтических препаратов, содержащих 4-амино-3-замещенное производное бутановой кислоты с громоздким заместителем в его 3-й позиции, как было показано выше, и средство настоящего изобретения является чрезвычайно эффективным при получении фармацевтических препаратов габапентина и прегабалина.
Увлажнитель, который может быть применен в настоящем изобретении в комбинации с 4-амино-3замещенным производным бутановой кислоты, представляет собой один или более увлажнителей, выбранных из этиленгликоля, пропиленгликоля, бутиленгликоля, сорбита, глицерина и глицеринового эфира алифатической кислоты с цепью низшей или средней длины, имеющей от 2 до 14 атомов углерода, при условии, что если 4-амино-3-замещенное производное бутановой кислоты представляет собой габапентин, то стабилизатор не может означать сорбит.
Демонстрационные примеры глицериновых эфиров алифатических кислот могут включать эфиры низших алифатических кислот глицерина, такие как моноацетилглицерид, диацетилглицерид, триацетилглицерид (триацетин), моноглицериды кислот с цепями средней длины, такие как моногексаноилглицерид, монооктаноилглицерид, монодеканоилглицерид, полиглицериновые эфиры алифатических кислот с цепями средней длины, такие как полиглицерид монолауриновой кислоты или полиглицерид мономиристиновой кислоты и им подобные.
Твердые фармацевтические препараты настоящего изобретения могут быть получены в обычных формах дозировки, в типичных случаях это порошки, гранулы, гранулы с покрытием, капсулы, таблетки или таблетки с покрытием, путем проведения в соответствующий момент стадии гранулирования, в ходе которой увлажнитель в качестве стабилизатора и, если необходимо, вспомогательный компонент для производства фармацевтического препарата добавляют к порошкам 4-амино-3-замещенного производного бутановой кислоты, таким как габапентин, прегабалин, баклофен и им подобным, а полученную смесь гранулируют с помощью гранулятора, стадии инкапсуляции, в ходе которой полученные гранулированные порошки инкапсулируют под давлением с помощью заполнителя капсул или стадии таблетирования, в ходе которой полученные гранулированные порошки прессуют с помощью таблетирующей машины, и, если необходимо, стадии покрытия, в ходе которой на гранулированные порошки, таблетки или гранулы, полученные на предыдущих стадиях, наносят покрытие.
Гранулирование 4-амино-3-замещенного производного бутановой кислоты в ходе производства фармацевтических препаратов, как описано выше, таких как габапентин, может быть проведено любым известным способом гранулирования, например способом флюидизирующей грануляции, способом высокоскоростного перемешивания, способом плавления и им подобными. С целью эффективного связывания стабилизатора с порошком 4-амино-3-замещенного производного бутановой кислоты, предпочтительно может быть использован способ флюидизирующей грануляции, в ходе которого порошок упомянутого вещества флюидизируют и затем распрыскивают стабилизатор на флюидизированный порошок. На этой стадии флюидизирующей грануляции, стабилизатор добавляют в форме его раствора в воде или органическом растворителе, таком как спирты и им подобные, в результате чего для равномерного покрытия поверхности порошка 4-амино-3-замещенного производного бутановой кислоты вполне достаточно малого количества стабилизатора.
- 3 006553
На стадии гранулирования, с применением упомянутой флюидизирующей грануляции, процесс можно проводить с добавлением к порошку 4-амино-3-замещенного производного бутановой кислоты стабилизирующего раствора, как описано выше и, если необходимо, связующего компонента, такого как кукурузный крахмал, производные целлюлозы, (например, гидроксипропилцеллюлоза), поливиниловый спирт, поливинилпирролидон (например, КоШбои-К30 или КоШбои-К25), кополивидон (например, Ко111бои-УЛ64) и им подобных в форме раствора или суспензии.
Упомянутый выше стабилизирующий раствор может быть нанесен на порошок 4-амино-3замещенного производного бутановой кислоты до гранулирования, с использованием связующих или других вспомогательных компонентов для производства фармацевтических препаратов. На этой стадии гранулирования, если необходимо, могут быть также включены осладители, такие как маннит, сорбит, ксилит или им подобные, и другие вспомогательные компоненты для производства фармацевтических препаратов.
Полученные таким образом гранулированные порошки могут быть использованы в качестве фармацевтических препаратов 4-амино-3-замещенных производных бутановой кислоты как таковые, либо инкапсулированные под давлением в капсулы, содержащие 4-амино-3-замещенное производное бутановой кислоты. Кроме того, они могут быть затем спрессованы в таблетки.
Более конкретно, гранулированные порошки 4-амино-3-замещенного производного бутановой кислоты, полученные как описано выше, могут быть спрессованы в таблетки с помощью таблетирующей машины. На этой стадии прессования весьма существенным является использование смазки, как это обычно делают при производстве фармацевтических препаратов. Однако было показано, что некоторые традиционные смазки, применяемые на стадии прессования лекарственных средств, могут с течением времени влиять на стабильность фармацевтического препарата 4-амино-3-замещенного производного бутановой кислоты и в дальнейшем приводить к замедлению растворения лекарства, в силу чего эти смазки в ряде случаев не являются предпочтительными.
Однако мы также обнаружили, что некоторые нейтральные аминокислоты, которые практически не использовали в качестве смазок при прессовании лекарственных средств, такие как Ь-лейцин, Ьизолейцин, Ь-валин, Ό-лейцин, Ό-изолейцин, Ό-валин, ΌΕ-лейцин, ΌΕ-изолейцин или ОЬ-валин или их смесь, могут оказывать значительный эффект как смазки при прессовании в таблетки производных настоящего изобретения, таких как габапентин, и что в таблетках, полученных таким образом, не было обнаружено неблагоприятного влияния применяемого стабилизатора как на стабильность в течение времени, так и на растворимость.
Таким образом, на стадии прессования гранулы могут быть смешаны с Ь-лей-цином, Ьизолейцином, Ь-валином, Ό-лейцином, Ό-изолейцином, Ό-валином, ΌΕ-лейцином, ΌΕ-изолейцином или ΌΕ-валином или их смесью в качестве смазки и, если необходимо, с вспомогательным компонентом для производства фармацевтического препарата, например, связывающим компонентом или разрыхлителем, таким как производное целлюлозы (например, гидроксипропилцеллюлоза) кристаллическая целлюлоза, кукурузный крахмал, частично желатинизированный крахмал, лактоза или подобные или другие традиционные вспомогательные компоненты, с помощью подходящего смесителя, такого как сухосмешивающий миксер, например, У-образный смеситель или ему подобный, и затем полученную смесь прессуют в таблетки с помощью подходящей таблетирующей машины.
Гранулированные порошки, гранулы или таблетки, полученные таким образом, могут быть при необходимости снабжены покрытием. Стадия нанесения покрытия для таблеток не является существенной и может быть необязательной. Например, в случае габапентина, имеющего очень горький вкус, может быть желательным нанести покрытие на таблетки для более удобного приема. На стадии нанесения покрытия в качестве материала, образующего поверхностную пленку, используют полимерные компоненты, такие как производные целлюлозы, например, гидроксипропилцеллюлоза (ГПЦ), гидроксипропилметилцеллюлоза (ГПМЦ) и т.д., поливинилпирролидон, КоШбои-УЛ64, ЕибгащЕ и т.д., а в качестве осладителя - маннит, сорбит, ксилит, аспартам и им подобные.
К таким материалам, образующим поверхностную пленку, могут быть добавлены, если необходимо, увлажнитель, такой как пропиленгликоль, глицерин, триацетин, или подобные, и нейтральная аминокислота, такая как Ь-лейцин, Ь-изо-лейцин, Ь-валин, Ь-аланин, Ό-лейцин, Ό-изолейцин, Ό-валин, Όаланин, ΌΌ-лей-цин, ΌΌ-изолейцин, ΌΌ-валин, ΌΌ-аланин или глицин. Среди перечисленных веществ пропиленгликоль, глицерин и триацетин могут быть не только увлажнителем, но также и пластификатором для поверхностной пленки, тогда как Ь-лейцин, Ь-изолейцин, Ь-валин, Ό-лейцин, Ό-изолейцин, Όвалин, ΌΌ-лейцин, ΌΌ-изолейцин и ΌΌ-валин могут выступать в качестве модификаторов поверхностной пленки. Более того, если 4-амино-3-замещенным производным бутановой кислоты является габапентин, глицин, Ь-аланин, Ό-аланин и ΌΕ-аланин могут выступать в качестве веществ, маскирующих горький вкус габапентина. Покрытие гранулированных порошков, гранул или таблеток может быть нанесено на поверхность гранулированных порошков, гранул или таблеток в соответствии с хорошо известным способом, использующим флюидизационный слой или вращающийся поддон.
В твердых композициях, содержащих 4-амино-3-замещенное производное бутановой кислоты в соответствии с настоящим изобретением, увлажнитель может быть использован в общем количестве 0,01
- 4 006553
25% от веса 4-амино-3-замещенного производного бутановой кислоты или в количестве 0,01-25% от суммарного количества 4-амино-3-замещенного производного бутановой кислоты и вспомогательного компонента, когда его добавляют при производстве фармацевтического препарата. Общее используемое количество может варьировать в зависимости от типа используемого увлажнителя, конкретной формы дозировки твердой композиции, содержащей 4-амино-3-замещенное производное бутановой кислоты, то есть таблетки, порошки, гранулы или капсулы, а также от типа и количества добавляемого вспомогательного компонента.
В любом случае увлажнитель следует использовать для стабилизации 4-амино-3-замещенного производного бутановой кислоты в эффективном количестве, надежно удерживающем влагу в фармацевтическом препарате. Во многих случаях общее количество увлажнителя может быть предпочтительно в диапазоне 0,02-20% от веса 4-амино-3-замещенного производного бутановой кислоты или в диапазоне 0,02-20% от общего веса 4-амино-3-замещенного производного бутановой кислоты и вспомогательного компонента, когда последний используют при производстве фармацевтического препарата. Однако, когда сорбит применяют вместе с другими увлажнителями, используемое количество не ограничено указанным выше диапазоном.
При получении покрытых таблеток 4-амино-3-замещенного производного бутановой кислоты, количество используемого на стадии формирования поверхностной пленки увлажнителя может находиться в диапазоне 0,1-50 вес.% от общего количества материалов покрытия.
Более того, мы обнаружили, что при получении твердых фармацевтических препаратов 4-амино-3замещенного производного бутановой кислоты, использование некоторых нейтральных аминокислот, включая Ь-лейцин, Ь-изолейцин, Ь-валин, Ь-аланин, Ό-лейцин, Ό-изолейцин, Ό-валин, Ό-аланин, ОБлейцин, ЭЬ-изолейцин, ЭЬ-валин, ЭЬ-аланин и глицин, вместо обычно применяемого при производстве фармацевтических препаратов вспомогательного компонента, позволяет получить желаемый фармацевтический препарат без какого-либо вредного влияния на эффект удерживания влаги увлажнителем, являющимся стабилизатором настоящего изобретения. Другими словами, упомянутая нейтральная аминокислота может служить в качестве вспомогательного компонента для стабилизации. Упомянутая аминокислота может быть использована сама по себе или в комбинации с одной или более другими нейтральными аминокислотами. Упомянутую нейтральную аминокислоту можно вводить на любой стадии получения фармацевтического препарата 4-амино-3-замещенного производного бутановой кислоты, включая стадию гранулирования. Общее количество упомянутой нейтральной аминокислоты, например, в твердом препарате габапентина, составляет 0,05-40% от веса габапентина. Способ получения твердого препарата 4-амино-3-замещенного производного бутановой кислоты в соответствии с настоящим изобретением, как пояснялось выше, включает, например, стадию гранулирования, в ходе которой увлажнитель, то есть стабилизатор, связующий компонент и вспомогательный компонент для производства фармацевтического препарата добавляют к порошку упомянутого вещества, после чего полученную смесь гранулируют в грануляторе, стадию таблетирования, в ходе которой в полученный гранулированный порошок вводят добавки, такие как смазка, после чего гранулы прессуют с помощью таблетирующей машины, и, если необходимо, стадию покрытия поверхности, в ходе которой на поверхность полученной таблетки наносят покрытие. Однако гранулированные порошки, полученные в ходе стадии гранулирования, возможно применять как таковые, в форме дозировки порошка или гранул, как фармацевтический препарат 4-амино-3-замещенного производного бутановой кислоты, без проведения стадии таблетирования, либо гранулы, полученные в ходе стадии гранулирования, могут быть снабжены покрытием, как это описано выше. Альтернативным образом, гранулы, полученные в ходе стадии гранулирования, можно смешивать со смазкой или подобным компонентом и полученной смесью заполнять твердые желатиновые капсулы с помощью заполнителя капсул. В твердых препаратах 4-амино-3-замещенного производного бутановой кислоты, полученных таким образом, например, в случае препарата габапентина, габапентин находится в прессованном или флюидизированном состоянии, в силу чего препарат легко усваивается при пероральном назначении людям.
Настоящее изобретение более полно может быть объяснено с помощью следующих ниже примеров, которые не следует рассматривать как ограничивающие пределы настоящего изобретения.
Пример 1. 1) Получение гранулированного порошка А габапентина
Над 250 г исходного порошка габапентина распрыскивали 72 г воды с помощью флюидизирующего гранулятора (производства ΡΒΕυΝΏ Со., Ыб., 8РС-ЬаЬо) с получением гранулированного порошка А габапентина.
2) Получение гранулированного порошка В габапентина
Над 250 г исходного порошка габапентина распрыскивали раствор 5 г пропиленгликоля в 67 г воды с помощью упомянутого флюидизирующего гранулятора и затем сушили с получением гранулированного порошка В габапентина.
Гранулированные порошки габапентина А и В, полученные как описано в п.1) и 2), содержали в условиях, указанных в следующей ниже табл. 3, и затем с помощью ВЭЖХ определяли содержание лактама в каждом гранулированном порошке. Содержание лактама в этом и нижеследующих примерах выражается в весовых процентах относительно габапентина.
- 5 006553
Таблица 3
Условия содержания Гранулированные порошки
А В
В начальный момент 0.003 0.003
60°С/1 неделя (закрыто) 0.017 0.011
60°С/2 недели (закрыто) 0.020 0.013
50°С/85% влажности/2 недели (открыто) 0.003 0.003
50°С/85% влажности/4 недели (открыто) 0.003 0.003
Приведенная выше таблица демонстрирует, что исходный порошок габапентина может быть предохранен от деградации с течением времени (образование лактама) путем добавления пропиленгликоля.
Пример 2. 1) Получение гранулированного порошка С габапентина
Над 250 г исходного порошка габапентина распрыскивали 72 г воды с помощью флюидизирующего гранулятора (производства ΕΚΕυΝΏ Со., Ый., 8ЕС-ЬаЬо) затем раствор 5 г гидроксипропилцеллюлозы в 58 г воды, после чего сушили с получением гранулированного порошка С габапентина.
2) Получение гранулированного порошка Ό габапентина
Над 250 г исходного порошка габапентина распрыскивали раствор 5 г пропиленгликоля в 67 г воды с помощью флюидизирующего гранулятора (производства ΕΚΕυΝΏ Со., Ий.. 8РС-ЬаЬо). а затем раствор 5 г гидроксипропилцеллюлозы в 58 г воды, после чего сушили с получением гранулированного порошка Ό габапентина.
3) Получение гранулированного порошка Е габапентина
Над 250 г исходного порошка габапентина распрыскивали раствор 5 г триацетина в 67 г воды с помощью флюидизирующего гранулятора, а затем раствор 5 г гидроксипропилцеллюлозы в 58 г воды, после чего сушили с получением гранулированного порошка Е габапентина.
4) Получение гранулированного порошка Е габапентина
Над 250 г исходного порошка габапентина распрыскивали раствор 2,5 г пропиленгликоля и 2,5 г триацетина в 67 г воды с помощью упомянутого флюидизирующего гранулятора, а затем раствор 5 г гидроксипропилцеллюлозы в 58 г воды, после чего сушили с получением гранулированного порошка Е габапентина.
Гранулированные порошки С-Е габапентина, полученные как было описано в пп.1-4, содержали в условиях, указанных в табл. 4, после чего определяли содержание образующегося в каждом порошке лактама с помощью ВЭЖХ.
Таблица 4
Условия содержания Гранулированные порошки
С Ό Е Е
В начальный момент 0.004 0.003 0.003 0.003
60°С/1 неделя (закрыто) 0.131 0.076 0.044 0.072
60°С/2 недели (закрыто) 0.214 0.130 0.118 0.124
50°С/85% влажности/2 недели (открыто) 0.011 0.008 0.006 0.007
50°С/85% влажности/4 недели 0.012 0.013 0.010 0.011
(открыто)
В этой таблице показано, что исходный порошок габапентина может быть предохранен от деградации с течением времени (образование лактама) с помощью добавления либо пропиленегликоля, либо триацетина, либо и того и другого вместе.
Пример 3.
1) Получение гранул габапентина
Над 700 г исходного порошка габапентина распрыскивали раствор 14 г кополивидона и 14 г пропилен гликоля в 252 г воды с помощью флюидизирующего гранулятора (производства ΕΚΕυΝΏ Со., Ь!й., 8ЕС-ЬаЬо), затем сушили с получением гранулированного порошка габапентина.
2) Прессование таблеток
Сухие гранулы, полученные в соответствии с п.1, смешивали с Ь-валином, 7% от веса гранул, затем прессовали в таблетки диаметром 9 мм и весом 336 мг, с помощью ротационной машины для таблетирования (производства ΚΙΚυ8υΐ 8ΕΙ8ΑΚυ8ΗΟ К.К.). Каждая таблетка содержала 300 мг габапентина и имела твердость 6-10 кг.
3) Нанесение покрытия на таблетки
Поверхность таблеток, полученных в соответствии с п.2, покрывали пленкой, применяя раствор, состав которого указан в следующей ниже табл. 5, с помощью машины для нанесения покрытий (производ
- 6 006553 ства ΕΚΕυΝΌ Со., Ш., ΗΙ-СОАТОК НСТ-30).
Таблица 5
Кополивидон 34.0 г
Б-изолейцин 13.5 г
Глицин 13.5 г
Пропиленгликоль 7.0 г
Стеарат кальция 7.0 г
Вода 432.0 г
Таблетки без покрытия (I) и таблетки с покрытием (II), полученные в соответствии с пп.2 и 3 и имеющиеся в продаже капсулы габапентина (III) содержали в условиях, указанных в следующей ниже табл. 6, после чего определяли образовавшийся в каждой упомянутой таблетке и капсуле лактам.
Таблица 6
Условия содержания Содержание лактама
Препараты габапентина
I II III*
В начальный момент 0.005 0.004 0.018
40°С/75% влажности/2 месяца (закрыто) 0.048 0.066 0.072
40°С/75% влажности/4 месяца (закрыто) 0.123 0.119 0.129
40°С/75% влажности/6 месяцев 0.229 0.172 0.219
(закрыто) [Примечание] Имеющиеся в продаже капсулы габапентина были получены способом сухого смешивания, каждая капсула содержала 300 мг габапентина.
Табл. 6 показывает, что значительного увеличения содержания лактама не наблюдалось для таблеток с поверхностным покрытием и такие таблетки имели отличную стабильность с течением времени, подобную стабильности габапентиновых капсул, полученных способом сухого смешивания.
Более того, таблетки с покрытием, полученные как описано выше, подвергали тестированию на растворимость в соответствии с процедурой, предписываемой Японской Фармакопеей XIII (используя 900 мл воды и мешалку при 50 об./мин.). Условия тестирования и результаты теста показаны в следующей ниже табл. 7, где числовые значения представляют величину растворимости, выраженную в процентах.
Таблица 7
Время растворения (мин.) Условия содержания
В начальный момент 60°С/4 часа (закрыто)
15 90.3 91.5
30 103.1 103.3
60 103.2 103.3
Этот тест подтвердил, что таблетки габапентина с покрытием, полученные в соответствии со способом настоящего изобретения, могут демонстрировать хорошую растворимость в соответствующем тесте, и при этом иметь хорошую стабильность с течением времени после растворения.
Пример 4.
1) Получение порошка баклофена, образец С
200 мг кристаллического баклофена увлажняли 0,04 мг воды, смесь превращали в гранулированный порошок в ступке, затем сушили с получением порошка баклофена, образец С.
2) Получение порошка баклофена, образец Н
200 мг кристаллического баклофена увлажняли 0,04 мг 20% водного раствора пропиленгликоля, смесь превращали в гранулированный порошок в ступке, затем сушили с получением порошка баклофена, образец Н.
Образцы порошка баклофена С и Н, полученные, как указано выше, и необработанные кристаллы баклофена содержали в условиях, указанных в следующей ниже таблице 8, после чего в каждом образце определяли содержание дегидратированных конденсатов с помощью ВЭЖХ. В этом примере содержание дегидратированных конденсатов выражено в весовых процентах от веса баклофена.
- 7 006553
Таблица 8
Условия содержания Образцы
Необработанный баклофен Θ Н*
В начальный момент 0.10 0.10 0.10
60°С/1 неделя (закрыто) 0.36 0.95 0.45
60оС/2 недели (закрыто) 0.57 1.26 0.61
60°С/3 недели (закрыто) 0.70 1.54 0.82
Эта таблица демонстрирует, что гранулированный баклофен, полученный с помощью воды, подвергается усиленной деградации с течением времени (конденсация при дегидратации), и что эта деградация может быть предотвращена добавлением пропиленгликоля в качестве увлажнителя.
Пример 5
1) Получение порошка прегабалина, образец I г кристаллического прегабалина увлажняли 0,1 мл воды, после чего смесь превращали в гранулированный порошок с помощью ступки, затем сушили с получением порошка прегабалина, образец I.
2) Получение порошка прегабалина, образец I г кристаллического прегабалина увлажняли 0,1 мл 1% водного раствора декаглицерилмонолаурата, после чего смесь превращали в гранулированный порошок с помощью ступки, затем сушили с получением порошка прегабалина, образец I.
3) Получение порошка прегабалина, образец К г кристаллического прегабалина увлажняли 0,1 мл 10% водного раствора бутиленгликоля, после чего смесь превращали в гранулированный порошок с помощью ступки, затем сушили с получением порошка прегабалина, образец К.
Образцы I, I и К, полученные, как описано выше, и необработанные кристаллы прегабалина содержали в условиях, указанных в следующей ниже табл. 9, после чего в каждом образце определяли содержание дегидратированных конденсатов с помощью ВЭЖХ. В этом примере и в последующем примере 6 содержание дегидратированных конденсатов выражено в весовых процентах от веса прегабалина.
Таблица 9
Условия содержания Образцы К <0.001
В начальный момент Необработанный прегабалин <0.001 I <0.001 6 <0.001
60°С/1 неделя 0.001 0.009 0.001 0.001
(закрыто)
60°С/2 недели 0.001 0.010 0.002 0.002
(закрыто)
Эта таблица демонстрирует, что гранулированный прегабалин, полученный с помощью воды, подвергается усиленной деградации с течением времени (конденсация при дегидратации), и что эта деградация может быть предотвращена добавлением декаглицерилмонолаурата или бутиленгликоля в качестве увлажнителя.
Пример 6. 1) Получение порошка прегабалина, образец Ь г кристаллического прегабалина увлажняли 0,1 мл 10% водного раствора гидроксипропилцеллюлозы, после чего смесь превращали в гранулированный порошок с помощью ступки, затем сушили с получением порошка прегабалина, образец Ь.
3) Получение порошка прегабалина, образец М г кристаллического прегабалина увлажняли 0,1 мл водного раствора, содержащего 10% гидроксипропилцеллюлозы и 10% пропиленгликоля, после чего смесь превращали в гранулированный порошок с помощью ступки, затем сушили с получением порошка прегабалина, образец М.
Образцы Ь и М, полученные, как описано выше, содержали в условиях, указанных в следующей ниже табл. 10, после чего в каждом образце определяли содержание дегидратированных конденсатов с помощью ВЭЖХ.
- 8 006553
Таблица 10
Условия содержания Образцы
Б М
В начальный момент <0.001 <0.001
60°С/1 неделя (закрыто) 0.005 0.001
60°С/2 недели (закрыто) 0.010 0.002
60°С/4 недели 0.014 0.004
(закрыто)
Эта таблица демонстрирует, что деградация с течением времени (конденсация при дегидратации) прегабалина может быть предотвращена добавлением гидроксипропилцеллюлозы и пропиленгликоля в качестве увлажнителя.
Считалось, что избыток влаги, остающийся обычно в твердых препаратах, включая препарат 4амино-3-замещенного производного бутановой кислоты, является нежелательным, поскольку может вызывать обесцвечивание, деградацию, проблемы при таблетировании и тому подобное. Наиболее значительное достижение настоящего изобретения состоит в том, что неожиданно было обнаружено, что стабильность твердых препаратов 4-амино-3-замещенного производного бутановой кислоты может быть значительно улучшена добавлением увлажнителя, обладающего влагоудерживающей активностью, хотя ранее он бы рассматривался как виновник упомянутых неприятных особенностей, связанных с избыточной влагой. Таким образом, настоящее изобретение дает средство для стабилизации фармацевтически нестабильных 4-амино-3-замещенных производных бутановой кислоты, включая габапентин, и, кроме того, разъясняет принципы такой стабилизации, а эта проблема стояла перед специалистами в течение многих лет. Значительный эффект настоящего изобретения состоит в том, что способ влажной грануляции с использованием воды, который широко применяли для фармацевтических препаратов малых размеров для более легкого приема пациентами, может быть применен к габапентину, обладающему крайне плохой прессуемостью, не вызывая при этом какой-либо деградации габапентина. Настоящее изобретение, по-видимому, внесет большой вклад в развитие стабилизированных фармацевтических композиций, содержащих 4-амино-3-замещенное производное бутановой кислоты.

Claims (17)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Твердая фармацевтическая композиция, содержащая 4-амино-3-замещенное производное бутановой кислоты и стабилизатор, отличающаяся тем, что в качестве 4-амино-3-замещенного производного бутановой кислоты она содержит соединение, выбранное из группы, включающей габапентин, прегабалин и их смеси, а в качестве стабилизатора - увлажнитель, выбранный из этиленгликоля, пропиленгликоля, бутиленгликоля, сорбита, глицерина и глицеринового эфира алифатической кислоты, содержащей от 2 до 14 атомов углерода, при условии, что если 4-амино-3-замещенное производное бутановой кислоты представляет собой габапентин, то стабилизатор не может означать сорбит.
  2. 2. Твердая фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что она дополнительно содержит обычные добавки для производства фармацевтического препарата.
  3. 3. Твердая фармацевтическая композиция по п.1 или 2, отличающаяся тем, что упомянутый стабилизатор представляет собой этиленгликоль.
  4. 4. Твердая фармацевтическая композиция по п.1 или 2, отличающаяся тем, что упомянутый стабилизатор представляет собой пропиленгликоль.
  5. 5. Твердая фармацевтическая композиция по п.1 или 2, отличающаяся тем, что упомянутый стабилизатор представляет собой бутиленгликоль.
  6. 6. Твердая фармацевтическая композиция по п.1 или 2, отличающаяся тем, что упомянутый стабилизатор представляет собой глицерин или его эфир алифатической кислоты, содержащей от 2 до 14 атомов углерода.
  7. 7. Твердая фармацевтическая композиция по пп.1-6, отличающаяся тем, что общее количество упомянутого стабилизатора составляет 0,01-25 вес.% относительно 4-амино-3-замещенного производного бутановой кислоты.
  8. 8. Твердая фармацевтическая композиция по пп.1-7, отличающаяся тем, что общее количество упомянутого стабилизатора составляет 0,01-25 вес.% к общему количеству 4-амино-3-замещенного производного бутановой кислоты и обычных добавок для производства фармацевтического препарата.
  9. 9. Твердая фармацевтическая композиция по пп.1-8, отличающаяся тем, что она представляет собой твердый фармацевтический препарат в форме таблеток, порошка, гранул или капсул.
  10. 10. Твердая фармацевтическая композиция по пп.1-9, отличающаяся тем, что она дополнительно
    - 9 006553 содержит нейтральную аминокислоту.
  11. 11. Твердая фармацевтическая композиция по п.10, где упомянутая нейтральная аминокислота представляет собой одну или более нейтральных аминокислот, выбранных из списка: Ь-лейцин, Ьизолейцин, Ь-валин, Ь-аланин, Ό-лейцин, Ό-изолейцин, Ό-валин, Ό-аланин, ОЬ-лейцин, ОЬ-изолейцин, ОЬ-валин, ОЬ-аланин и глицин.
  12. 12. Способ получения твердой фармацевтической композиции, содержащей 4-амино-3-замещенное производное бутановой кислоты, выбранное из группы, включающей габапентин, прегабалин и их смеси, включающий объединение 4-амино-3-замещенного производного бутановой кислоты с увлажнителем в качестве стабилизатора, включающим одно или более веществ, выбранных из этиленгликоля, пропиленгликоля, бутиленгликоля, сорбита и глицерина и его эфира алифатической кислоты, содержащей от 2 до 14 атомов углерода, при условии, что если 4-амино-3-замещенное производное бутановой кислоты представляет собой габапентин, то стабилизатор не может означать сорбит.
  13. 13. Способ по п.12, отличающийся тем, что дополнительно используют обычные добавки для производства фармацевтического препарата.
  14. 14. Способ по п.12 или 13, отличающийся тем, что твердая композиция, представляет собой фармацевтический препарат в форме дозировочной единицы, включающей таблетки, порошки, гранулы или капсулы.
  15. 15. Применение увлажнителя в качестве стабилизатора габапентина и/или прегабалина в твердых фармацевтических препаратах.
  16. 16. Применение по п.15, где увлажнитель представляет собой одно или более соединений, выбранных из группы, включающей этиленгликоль, пропиленгликоль, бутиленгликоль, сорбит и глицерин и его эфир алифатической кислоты, содержащей от 2 до 14 атомов углерода.
  17. 17. Применение по п.15 или 16, где твердый фармацевтический препарат представляет собой фармацевтический препарат в форме таблеток, порошка, гранул или капсул.
EA200001154A 1998-05-15 1999-05-10 Твердые фармацевтические композиции, содержащие 4-амино-3-замещенные производные бутановой кислоты, способ их получения и применение увлажнителя для их стабилизации EA006553B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP13312298A JP3761324B2 (ja) 1998-05-15 1998-05-15 乗用田植機
PCT/US1999/010186 WO1999059572A1 (en) 1998-05-15 1999-05-10 Gamma-aminobutyric acid derivatives containing, solid compositions and process for preparing the same

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200001154A1 EA200001154A1 (ru) 2001-06-25
EA006553B1 true EA006553B1 (ru) 2006-02-24

Family

ID=15097314

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200001154A EA006553B1 (ru) 1998-05-15 1999-05-10 Твердые фармацевтические композиции, содержащие 4-амино-3-замещенные производные бутановой кислоты, способ их получения и применение увлажнителя для их стабилизации

Country Status (16)

Country Link
JP (1) JP3761324B2 (ru)
CN (1) CN1171587C (ru)
AT (1) ATE407668T1 (ru)
CA (1) CA2325045C (ru)
CY (1) CY1108488T1 (ru)
DE (1) DE69939532D1 (ru)
DK (1) DK1077691T3 (ru)
EA (1) EA006553B1 (ru)
EE (1) EE05530B1 (ru)
EG (1) EG26287A (ru)
ES (1) ES2312208T3 (ru)
GE (1) GEP20032987B (ru)
IL (2) IL139202A0 (ru)
NZ (1) NZ507162A (ru)
PT (1) PT1077691E (ru)
UA (1) UA76398C2 (ru)

Families Citing this family (54)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP4904636B2 (ja) * 2001-05-29 2012-03-28 井関農機株式会社 トラクタフレーム
JP5047022B2 (ja) * 2008-03-24 2012-10-10 ヤンマー株式会社 上下分割式のエンジン収納用パッケージの結合構造
WO2013008182A1 (en) * 2011-07-10 2013-01-17 Mahesh Kandula Prodrugs of gaba analogs
US9303038B2 (en) 2011-09-06 2016-04-05 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of epilepsy and neurological diseases
US9399634B2 (en) 2012-05-07 2016-07-26 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of depression
WO2013168021A1 (en) 2012-05-07 2013-11-14 Mahesh Kandula Compositions and methods for treatment of neuromuscular disorders and neurodegenerative disorders
EP2847169A4 (en) 2012-05-07 2015-09-30 Cellix Bio Private Ltd COMPOSITIONS AND METHODS FOR TREATING NEUROLOGICAL DISORDERS
WO2013168019A1 (en) * 2012-05-07 2013-11-14 Mahesh Kandula Compositions and methods for the treatment of neuropathic pain
WO2013167993A1 (en) 2012-05-08 2013-11-14 Mahesh Kandula Compositions and methods for the treatment of neurological degenerative disorders
US9522884B2 (en) 2012-05-08 2016-12-20 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of metabolic disorders
WO2013168023A1 (en) 2012-05-08 2013-11-14 Mahesh Kandula Compositions and methods for treatment of parkinson's disease
US9403826B2 (en) 2012-05-08 2016-08-02 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of inflammatory disorders
WO2013168025A1 (en) 2012-05-08 2013-11-14 Mahesh Kandula Compositions and methods for treatment of blood clotting disorders
WO2013168005A2 (en) 2012-05-10 2013-11-14 Mahesh Kandula Compositions and methods for the treatment of restless leg syndrome and fibromyalgia
WO2013168016A1 (en) 2012-05-10 2013-11-14 Mahesh Kandula Compositions and methods for the treatment of metabolic syndrome
WO2013168001A1 (en) 2012-05-10 2013-11-14 Mahesh Kandula Compositions and methods for the treatment of moderate to severe pain
US9499526B2 (en) 2012-05-10 2016-11-22 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of neurologic diseases
WO2013168004A2 (en) 2012-05-10 2013-11-14 Mahesh Kandula Compositions and methods for the treatment of fibromyalgia pain
US9315478B2 (en) 2012-05-10 2016-04-19 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of metabolic syndrome
WO2013168000A1 (en) 2012-05-10 2013-11-14 Mahesh Kandula Compositions and methods for the treatment of severe pain
WO2013168002A1 (en) 2012-05-10 2013-11-14 Mahesh Kandula Compositions and methods for the treatment of neurological conditions
WO2013168011A1 (en) 2012-05-10 2013-11-14 Mahesh Kandula Compositions and methods for the treatment of chronic pain
WO2013167999A2 (en) 2012-05-10 2013-11-14 Mahesh Kandula Compositions and methods for the treatment of neurologic diseases
US9242939B2 (en) 2012-05-10 2016-01-26 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of respiratory disorders
US9499527B2 (en) 2012-05-10 2016-11-22 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of familial amyloid polyneuropathy
US9394288B2 (en) 2012-05-10 2016-07-19 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of asthma and allergy
WO2013168010A1 (en) * 2012-05-10 2013-11-14 Mahesh Kandula Compositions and methods for treatment of severe pain
WO2013175376A2 (en) 2012-05-23 2013-11-28 Mahesh Kandula Compositions and methods for the treatment of local pain
EP2852570B1 (en) 2012-05-23 2020-04-22 Cellixbio Private Limited Composition for the treatment of inflammatory bowel disease
EP2852569B1 (en) 2012-05-23 2020-10-14 Cellixbio Private Limited Compositions and methods for the treatment of multiple sclerosis
US9434729B2 (en) 2012-05-23 2016-09-06 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of periodontitis and rheumatoid arthritis
US9227974B2 (en) 2012-05-23 2016-01-05 Cellex Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of respiratory disorders
CA2873104A1 (en) 2012-05-23 2013-11-28 Cellixbio Private Limited Compositions and methods for the treatment of mucositis
US9108942B1 (en) 2014-11-05 2015-08-18 Mahesh Kandula Compositions and methods for the treatment of moderate to severe pain
WO2014020480A2 (en) 2012-08-03 2014-02-06 Mahesh Kandula Compositions and methods for the treatment migraine and neurologic diseases
WO2014037833A2 (en) 2012-09-06 2014-03-13 Mahesh Kandula Compositions and methods for the treatment inflammation and lipid disorders
SG11201407325YA (en) 2012-09-08 2014-12-30 Cellix Bio Private Ltd Compositions and methods for treatment of inflammation and lipid disorders
US9333187B1 (en) 2013-05-15 2016-05-10 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of inflammatory bowel disease
WO2014195961A1 (en) 2013-06-04 2014-12-11 Mahesh Kandula Compositions and methods for the treatment of diabetes and pre-diabetes
US9096537B1 (en) 2014-12-31 2015-08-04 Mahesh Kandula Compositions and methods for the treatment of mucositis
WO2016046835A1 (en) 2014-09-26 2016-03-31 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of epilepsy and neurological disorders
CN107207403A (zh) 2014-09-29 2017-09-26 塞尔利克斯生物私人有限公司 用于治疗多发性硬化的组合物和方法
CN104352476A (zh) * 2014-10-21 2015-02-18 齐宏 一种加巴喷丁胶囊及其制备方法
AU2014414316B2 (en) 2014-10-27 2020-04-09 Cellix Bio Private Limited Three component salts of fumaric acid monomethyl ester with piperazine or ethylene diamine for the treatment of multiple sclerosis
US9150557B1 (en) 2014-11-05 2015-10-06 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of hyperglycemia
US9175008B1 (en) 2014-11-05 2015-11-03 Cellix Bio Private Limited Prodrugs of anti-platelet agents
US9284287B1 (en) 2014-11-05 2016-03-15 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the suppression of carbonic anhydrase activity
US10208014B2 (en) 2014-11-05 2019-02-19 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of neurological disorders
US9290486B1 (en) 2014-11-05 2016-03-22 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of epilepsy
US9173877B1 (en) 2014-11-05 2015-11-03 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of local pain
US9321716B1 (en) 2014-11-05 2016-04-26 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of metabolic syndrome
US9932294B2 (en) 2014-12-01 2018-04-03 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of multiple sclerosis
US9206111B1 (en) 2014-12-17 2015-12-08 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of neurological diseases
JP6679616B2 (ja) 2015-01-06 2020-04-22 セリックス バイオ プライヴェート リミテッドＣｅｌｌｉｘ Ｂｉｏ Ｐｒｉｖａｔｅ Ｌｉｍｉｔｅｄ 炎症及び疼痛の治療のための組成物及び方法

Also Published As

Publication number Publication date
CN1171587C (zh) 2004-10-20
IL139202A0 (en) 2001-11-25
CA2325045C (en) 2005-05-03
DK1077691T3 (da) 2008-10-27
PT1077691E (pt) 2008-11-04
GEP20032987B (en) 2003-06-25
UA76398C2 (en) 2006-08-15
EE05530B1 (et) 2012-04-16
CA2325045A1 (en) 1999-11-25
JPH11318133A (ja) 1999-11-24
EG26287A (en) 2013-06-12
CN1300213A (zh) 2001-06-20
JP3761324B2 (ja) 2006-03-29
ATE407668T1 (de) 2008-09-15
IL139202A (en) 2014-12-31
CY1108488T1 (el) 2014-04-09
EE200000671A (et) 2002-04-15
EA200001154A1 (ru) 2001-06-25
DE69939532D1 (de) 2008-10-23
NZ507162A (en) 2003-11-28
ES2312208T3 (es) 2009-02-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA006553B1 (ru) Твердые фармацевтические композиции, содержащие 4-амино-3-замещенные производные бутановой кислоты, способ их получения и применение увлажнителя для их стабилизации
JP4564607B2 (ja) ４−アミノ−３−置換−ブタン酸誘導体含有固形組成物およびその製造法
KR100602047B1 (ko) 감마-아미노부티르산 유도체의 안정화된 제약 제제 및그의 제조 방법
US5151433A (en) Stabilized medicinal substances, a process for the preparation thereof, and stable medicinal formulations
US6056975A (en) Stabilized thyroid hormone preparations and methods of making same
IL148126A (en) Use of Rampril or Ramiprilat or their pharmaceutical salt preparation to prepare a heart failure medication in patients without previous heart failure
JP7336388B2 (ja) 錠剤及びその製造方法
JP2002515421A (ja) レボチロキシンナトリウム含有医薬製剤
AU2003240164A1 (en) Extended release formulation of divalproex sodium
WO1999020276A1 (fr) Composition medicamenteuse stable
KR100267525B1 (ko) 시타라빈 옥포스페이트 경질 캡슐제
EP4262759A1 (en) Immediate release solid dosage form comprising teriflunomide and method of preparation thereof
AU2004234176B2 (en) Solid pharmaceutical preparation containing levothyroxine and/or liothyronine salts
WO2007049626A1 (ja) カベルゴリン含有経口固形製剤
MXPA00009535A (en) Gamma-aminobutyric acid derivatives containing, solid compositions and processfor preparing the same
HU204997B (en) Process for producing carrier system suitable for ensuring controlled biological access to dihydropyridines, as well as new oral dosage form ensuring improved biological access
JP2000336026A (ja) 造粒組成物及び錠剤
JPS61293912A (ja) 配合剤及びその製造法
MXPA00010737A (en) Stabilized pharmaceutical preparations of gamma-aminobutyric acid derivatives and process for preparing the same

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU