EA006168B1

EA006168B1 - Фармацевтические композиции для регулируемого высвобождения 4-амино-6,7-диметокси-2-(5-метансульфонамидо-1,2,3,4-тетрагидроизохинол-2-ил)-5-(2-пиридил)хиназолина

Info

Publication number: EA006168B1
Application number: EA200400431A
Authority: EA
Inventors: Джон Дуглас Дэвис; Майкл Джон Хамфри; Росс Джеймс Макрае; Джанет Сара Смит
Original assignee: Пфайзер Инк.
Priority date: 2001-10-11
Filing date: 2002-09-30
Publication date: 2005-10-27
Also published as: DE60205925D1; HRP20040261A2; OA12709A; HUP0600064A2; ATE303135T1; EP1434570B1; DOP2002000464A; CA2461168A1; UY27477A1; JP2005507909A; CO5560534A2; EP1434570A1; GB0124455D0; HUP0600064A3; SV2004001279A; ES2246017T3; IS7179A; MA27075A1; PA8556001A1; BR0213196A

Abstract

Настоящее изобретение предусматривает фармацевтическую композицию пролонгированного действия для перорального введения, содержащую 4-амино-6,7-диметокси-2-(5-метансульфонамидо-1,2,3,4-тетрагидроизохинол-2-ил)-5-(2-пиридил)хиназолин или его фармацевтически приемлемую соль; а также фармацевтически приемлемый адъювант, разбавитель или носитель; отличающуюся тем, что она адаптирована для высвобождения по меньшей мере 50 мас.% 4-амино-6,7-диметокси-2-(5-метансульфонамидо-1,2,3,4-тетрагидроизохинол-2-ил)-5-(2-пиридил)хиназолина или его фармацевтически приемлемой соли через 6 ч обработки в устройстве Аппарат 1, описанном в United States Pharmacopoeia 24 (2000), стр. 1941-1943, содержащем сосуды емкостью 1 л, сетки размером 40 меш (отверстия диаметром 0,4 мм), при скорости вращения 100 об/мин и использовании среды растворения, состоящей из 900 мл 0,01М хлористо-водородной кислоты, содержащей 0,7 мас./об.% хлористого натрия при 37°С. Композиции настоящего изобретения применяются для лечения ВРН.

Description

Настоящее изобретение относится к пероральным фармацевтическим композициям антагонистов αадренергических рецепторов регулируемого высвобождения, содержащим 4-амино-6,7-диметокси-2-(5метансульфонамидо-1,2,3,4-тетрагидроизохинол-2-ил)-5-(2-пиридил)хиназолин и его фармацевтически приемлемые соли.

Известны фармацевтические композиции регулируемого высвобождения. Назначение таких композиций заключается в изменении скорости высвобождения лекарственного средства, например, для обеспечения постоянной скорости высвобождения лекарственного средства в желудочно-кишечном тракте пациента или замедления высвобождения лекарственного средства в желудочно-кишечный тракт пациента (см. 6ир1а апй КоЬшкоп, Ога1 соп1то11ей те1еа8е йеНуегу' С11ар1ег 6 ίη: Ттеайке оп Соп1го11ей Эгид ИеНуету, Еййог А. Куйошеик, Эеккег. Иете Уотк, 1992).

81геиЬе1 е1 а1 (1оитпа1 о£ Соп1го11ей Ке1еа8е, 67 (2000) р. 101-110) описывают таблетки верапамил гидрохлорида, содержащие гидроксипропилметилцеллюлозу и органические кислоты.

Описаны многочисленные соединения, являющиеся антагонистами α-адренергических рецепторов. Эти соединения назначаются для лечения гипертонии, застойной сердечной недостаточности, доброкачественной гиперплазии предстательной железы (ВРН) и синдрома Каупаий. Празосин (ргахомп) и алфузосин (аМигозт) могут служить примерами антагонистов α-адренергических рецепторов и их композиции регулируемого высвобождения в Международной заявке на патент \УО 94/27582.

Лечению ВРН уделяется большое внимание, и особый интерес в этом отношении вызывают композиции, содержащие соединения-антагонисты αι-адренергического рецептора, особенно (а1_А-подтип (известный ранее как а1_с-подтип). Такое соединение представляет собой 4-амино-6,7-диметокси-2-(5метансульфонамидо-1,2,3,4-тетрагидроиэохинол-2-ил)-5-(2-пиридил)хиназолин и его фармацевтически приемлемые соли.

4-Амино-6,7-диметокси-2-(5-метансульфонамидо-1,2,3,4-тетрагидроизохинол-2-ил)-5-(2-пиридил)хиназолин и его фармацевтически приемлемые соли раскрыты в Международной заявке на патент \УО 98730560 (см. в частности пример 19). Мезилатная соль такого соединения раскрыты в \УО 01/64672 (см., например, пример 2). Оба патента, \¥О 98/30560 и \УО 01/64672, включены в настоящее описание в качестве ссылки.

4-Амино-6,7-диметокси-2-(5-метансульфонамидо-1,2,3,4-тетрагидроизохинол-2-ил)-5-(2пиридил)хиназолин и его фармацевтически приемлемые соли показаны для лечения доброкачественной гиперплазии предстательной железы.

Рассматриваемое соединение в виде свободного основания имеет следующую структуру:

•Ν.

Проблема, которая может возникать при пероральном введении соединений-антагонистов αадренергического рецептора, заключается в плохом или непредсказуемом всасывании такого соединения из желудочно-кишечного тракта. Другой возможной проблемой может оказаться внезапное падение кровяного давления, особенно в том случае, когда происходит слишком быстрое высвобождение лекарственного средства в желудочно-кишечный тракт. В \УО 94/27582 первую проблему пытаются решать путем формирования таких соединений-антагонистов α-адренергического рецептора, как алфузосин и празосин для обеспечения профиля двухфазного высвобождения. Предпочтительным является высвобождение лекарств двумя порциями при предпочтительном соотношении между ними 3:7, в результате чего поддерживается высокая концентрация лекарственного средства в толстой кишке, где, как было установлено, наблюдается плохое всасывание лекарственных средств.

Тестирование на биопригодность 4-амино-6,7-диметокси-2-(5-метансульфонамидо-1,2,3,4тетрагидроизохинол-2-ил)-5-(2-пиридил)хиназолина и его фармацевтически приемлемых солей, проведенное авторами изобретения (неопубликованные данные), дало неожиданные результаты, состоящие в том, что была установлена низкая и высоковариабельная абсорбция из толстой кишки. Неожиданно было установлено, что межобъектная вариабельность может быть минимизирована введением 4-амино-6,7диметокси-2-(5-метансульфонамидо-1,2,3,4-тетрагидроизохинол-2-ил)-5-(2-пиридил)хиназолина и его фармацевтически приемлемых солей в виде дозированных форм с регулируемым высвобождением, которые доставляют большую часть лекарственного средства в верхнею часть желудочно-кишечного тракта. К удивлению, не наблюдалось неприемлемого внезапного падения кровяного давления, и при этом поддерживалась достаточно устойчивая ίη νί\Ό концентрация лекарственного средства в крови, что позволяло сразу применять суточную дозу лекарственного средства.

В соответствии с настоящим изобретением предусматривается фармацевтическая композиция регулируемого высвобождения для перорального введения, содержащая 4-амино-6,7-диметокси-2-(5- 1 006168 метансульфонамидо-1,2,3,4-тетрагидроизохинол-2-ил)-5-(2-пиридил)хиназолин или его фармацевтически приемлемые соли; а также фармацевтически приемлемый адъювант, разбавитель или носитель; причем такая композиция отличается тем, что она адаптирована для высвобождения по меньшей мере 50 мас.% 4-амино-6,7-диметокси-2-(5-метансульфонамидо-1,2,3,4-тетрагидроизохинол-2-ил)-5-(2-пиридил)хиназолина или его фармацевтически приемлемой соли через 6 ч обработки в устройстве Аппарат 1, описанном в Ипйеб Б1а1е5 Р1агтасорое1а 24 (2000), стр. 1941-1943, содержащем сосуды емкостью 1 л, сетки размером 40 меш (отверстия диаметром 0,4 мм), при скорости вращения 100 об/мин в присутствии среды растворения, состоящей из 900 мл 0,01М хлористо-водородной кислоты, содержащей 0,7 мас./об.% хлористого натрия при 37°С.

Предполагается, что описанное выше устройство для растворения и условия его работы моделируют условия в верхней части желудочно-кишечного тракта. Термин «верхняя часть желудочно-кишечного тракта» относится к части желудочно-кишечного тракта, расположенной между ротовой полостью и илеоцекальным соединением, включительно. Кроме того, считается, что время, в течение которого проглоченный препарат достигает илеоцекального соединения и проходит в нижнюю часть желудочнокишечного тракта, составляет около 6 ч (см. лекцию проф. Б1бпеу РЫШрк под названием «Са51го1п1е511па1 рйу8ю1оду апб ίΐδ ге1егапсе Ю 1агде1еб бгид бейуегу», прочитанную 22 Апреля 1993 г в Б1юг1 Нйк (Яете кгаеу, ИБА), представляющую собой часть серии Сар8иде1 Бутроса «Сиггеп! 81а1и8 оп 1агде1еб бгид бейуегу 1о Не Са51гот1е51та11гас1». опубликованную в дальнейшем как часть Сар8иде1 ЫЬгагу).

В этой связи объектом настоящего изобретения является фармацевтическая композиция регулируемого высвобождения для перорального введения, содержащая 4-амино-6,7-диметокси-2-(5метансульфонамидо-1,2,3,4-тетрагидроизохинол-2-ил)-5-(2-пиридил)хиназолин или его фармацевтически приемлемую соль; а также фармацевтически приемлемый адъювант, разбавитель или носитель; причем такая композиция отличается тем, что она адаптирована для высвобождения по меньшей мере 50 мас.% 4-амино-6,7-диметокси-2-(5-метансульфонамидо-1,2,3,4-тетрагидроизохинол-2-ил)-5-(2-пиридил)хиназолина или его фармацевтически приемлемой соли в верхней части желудочно-кишечного тракта пациента.

Предпочтительно по меньшей мере 30 мас.% 4-амино-6,7-диметокси-2-(5-метансульфонамидо-

1,2,3,4-тетрагидроизохинол-2-ил)-5-(2-пиридил)хиназолина или его фармацевтически приемлемой соли высвобождается через 3 ч пребывания в устройстве для растворения (или после проглатывания).

Предпочтительно, менее 30 мас.% 4-амино-6,7-диметокси-2-(5-метансульфонамидо-1,2,3,4тетрагидроизохинол-2-ил)-5-(2-пиридил)хиназолина или его фармацевтически приемлемой соли высвобождается через 1 ч пребывания в устройстве для растворения (или после проглатывания).

Предпочтительные композиции настоящего изобретения содержат 0,1-20 мг (например, 1-15 мг) 4амино-6,7-диметокси-2-(5-метансульфонамидо-1,2,3,4-тетрагидроизохинол-2-ил)-5-(2-пиридил)хиназолина или его фармацевтически приемлемой соли. Предпочтительно, чтобы такие композиции вводились пациенту (человеку) один раз в день.

Предпочтительно, чтобы в композициях настоящего изобретения 4-амино-6,7-диметокси-2-(5метансульфонамидо-1,2,3,4-тетрагидроизохинол-2-ил)-5-(2-пиридил)хиназолин или его фармацевтически приемлемая соль в указанные дозировке:

(a) внедрялся в матрицу, из которой он может высвобождаться в результате диффузии или эрозии;

(b) присутствовал в виде множества мелких частиц (которые иногда называют гранулированными композициями);

(c) высвобождался через отверстия, предусмотренные в непроницаемом покрытии (так называемые осмотические композиции);

(б) высвобождался через покрытие с низкой растворимостью в воде;

(е) высвобождался через полупроницаемое покрытие;

(1) присутствовал в виде ионообменной смолы и (д) высвобождался в определенных точках желудочно-кишечного тракта с помощью пульсирующего устройства.

Особенно интересны матричные, гранулированные и осмотические композиции.

Относительно каждой из указанных категорий можно отметить следующее:

(a) В матричных системах активное соединение залито или диспергировано в матрице другого материала, функция которых заключается в замедлении высвобождения активного соединения в окружающую водную среду. Подходящие для этой цели матричные материалы включают гидроксипропилметилцеллюлозу и гидроксипропилцеллюлозу. Предпочтительные матричные композиции настоящего изобретения содержат высокомолекулярную (например, 85000-95000 единиц массы) гидоксипропилметилцеллюлозу.

Специалисту в данной области должно быть понятно, что высвобождение активного компонента в результате диффузии и эрозии может происходить одновременно.

(b) В композициях из множества мелких частиц активное соединение присутствует в ряде частиц, которые также содержат адъюванты, разбавители и носители. Подходящие адъюванты, разбавители и носители включают микрокристаллическую целлюлозу (предпочтительно с номинальным размером час

- 2 006168 тиц 50 мкм) и лактозу. Обычно смесь ингредиентов формуют во влажную массу, которую подвергают экструзии и придают сферическую форму с образованием гранул, которые затем сушат. Далее полученные частицы могут быть помещены в капсулы. Перед капсулированием частицы могут быть необязательно покрыты полупроницаемой или низкорастворимой мембраной (см. ниже пункты (б) и (е)).

(с) Непроницаемые покрытия применяют на таблетках, содержащих активное соединение. Термин «непроницаемый» означает отсутствие заметного транспорта активного соединения через покрытие во время предполагаемого высвобождения из композиции, хотя вода может проходить через покрытие. Подходящие материалы включают пленкообразующие полимеры и воски [например, такие термопластичные полимеры, как поли(сополимер этилена и винилацетата), поли(винилхлорид), этилцеллюлоза и ацетат целлюлозы], причем предпочтительная толщина покрытия составляет более 100 мкм. Отверстие можно проделывать высверливанием или в том случае, когда композиция с покрытием имеет коническую форму, срезанием верхушки.

(б) Покрытия, обладающие низкой растворимостью в воде, включают полимеры. Растворимость таких полимеров может зависеть от значения рН, т. е. они могут быть практически нерастворимы в воде при рН<5 (вследствие чего не происходит растворения в желудке) и обладать растворимостью в воде при рН>5. Предпочтительные рН-чувствительные полимеры включают шеллак, фталатные производные (включающие фталат ацетата целлюлозы, фталат поливинилацетата), производные полиакриловой кислоты и сополимеры винилацетата и кротоновой кислоты.

(е) Полупроницаемые мембранные покрытия позволяют активному соединению диффундировать через мембрану или через заполненные жидкостью поры внутри нее. Подходящие материалы покрытия включают такие полимеры, как сложный или простой эфир целлюлозы, и акриловые полимеры. Предпочтительные материалы включают этилцеллюлозу, ацетат целлюлозы и бутират ацетата целлюлозы.

(1) Резинаты могут быть получены путем обработки гранул анионообменной смолы (например, полистиролсульфоната натрия) аддитивной солью кислоты активного ингредиента.

(д) Пульсирующие устройства обладают способностью высвобождать лекарственное средство в различных точках желудочно-кишечного тракта. Они могут зависеть от осмотического потенциала, вызывающего высвобождение (см. И8 Ра1еи1 № 3952741) или эрозии полимерных материалов за счет изменения рН или деградации микробов. Подходящие для этой цели полимерные материалы включают пектин [ВиЫп81еш е! а1, 1991, Ресйс ьаП ак со1ошс бейуегу 5у51еш. Ргосееб. 1и1еги. 8утр. Сои1го1. Ре1. Вюас!. Ма1ег.], метакрилат-галактоманнан [Ьейшаи е! а1, 1991, Ме1йасгу1а1е-да1ас1ошаипап соайид Гог со1ои1с кресШс бгид бейуегу, 1Ыб], вещества, содержащие азосвязи [Корескоуа е! а1, 1991, Вюабйеыуе ро1утегк Гог со1ои кресШс бгид бейуегу, 1Ыб], хондротин [8ш!оу е! а1, 1991, Со1ошс абт1шк!га!юи оГ шботе!йасш икшд шобШеб сйоибгойи ш а саиии1а!еб бод тобе1, 1Ыб], декстрановые, гидрогели [Вгоик!еб е! а1, 1993, А иоуе1 йубгоде1 кук!ет бещдиеб Гог сои!го11еб бгид бейуегу !о 1йе со1ои, 1Ыб], сополимеры метакриловой кислоты [81еГке е! а1, 1993, 3-Сус1обех!пи тайгх Й1тк Гог со1ои кресШс бгид бейуегу, 1Ыб] и амилозу [Мйо]еу1к е! а1, 1и уйго аиб ш у1уо еуа1иайои оГ ату1аке соа!еб ре11е!к Гог со1ои кресШс бгид бейуегу, ГЫб]. Доставка в определенные точки желудочно-кишечного тракта также может осуществляться с помощью многослойных таблеток |Саххашда е! а1, 1993, Т1те береибеи! ога1 бейуегу кук!ет Гог со1ои кресШс ге1еаке, 1Ы1б] или гидрогелевых пробок в капсуле [Βίππκ, е! а1, Аррйсайои оГ рН-шбереибеи! РЕО-Ыакеб йубгоде1 !о аГГогб ри1кай1е бгид бейуегу].

Особый интерес представляют собой композиции, в которых 4-амино-6,7-диметокси-2-(5метансульфонамидо-1,2,3,4-тетрагидроизохинол-2-ил)-5-(2-пиридил)хиназолин или его фармацевтически приемлемая соль включены в матрицу, из который они высвобождаются в результате диффузии или эрозии. Такие композиции предпочтительно содержат 4-амино-6,7-диметокси-2-(5-метансульфонамидо-

1,2,3,4-тетрагидроизохинол-2-ил)-5-(2-пиридил)хиназолин или его фармацевтически приемлемую соль; один или несколько модификаторов скорости высвобождения; одну или несколько органических кислот; один или несколько инертных эксципиентов для изготовления таблеток.

Можно отметить такие модификаторы скорости высвобождения лекарственных средств, как гидроксипропилметилцеллюлоза, метилцеллюлоза, натрийкарбоксиметилцеллюлоза, этилцеллюлоза, ацетат целлюлозы, полиэтиленоксид, ксантановая смола, карбомер, аммонийметакрилатный сополимер, гидрированное касторовое масло, карнаубский воск, парафиновый воск, фталат ацетата целлюлозы, фталат гидроксипропилметилцеллюлозы и сополимер метакриловой кислоты. Особый интерес вызывает гидроксипропилметилцеллюлоза.

Предпочтительные гидроксипропилметилцеллюлозы обладают одним или предпочтительно большим числом следующих отличительных признаков:

- их среднечисловая молекулярная масса составляет 20000-250000, например 20000-125000, более предпочтительно 25000-100000 (например, 27000 или 89000)

- степень замещения метильной группы имеет значение в интервале приблизительно 15-35%, таком как 19-30% (например, 19-24%)

- степень замещения гидроксигруппы имеет значение в интервале приблизительно от 2 до 15%, таком как 4-12% (например, 7-12%)

- 3 006168

- номинальная вязкость их 2% водного раствора имеет значение в интервале приблизительно 50150000 сантипуаз, например 50-100000 сантипуаз, более предпочтительно 50-15000 сантипуаз (например, 75-5000 сантипуаз).

Ряд полимеров гидроксипропилметилцеллюлозы являются коммерчески доступными продуктами, выпускаемыми под торговой маркой МеШосе1™, и некоторые из них, пригодные для использования в композициях настоящего изобретения, представлены в следующей ниже таблице:_______

Сорт ΜβΠιοσΘί⁰¹	Среднечисловой МВ	Степень замещения метила	Степень замещения . гидрокси групп	Номинальная вязкость 2% водного р-ра	Обозна чение по изр
К4М	89000	19-24%	7-12%	4000 спз	2208
К15м	125000	п	ГТ	15000 спз	н
К100М	215000	н·	1»	100000 спз	н
КЮОЬУ	27000	η	η	100 спз	η
Е4М	93000	28-30%	7-12%	4000 спэ	2910
Е10М	113000	η		10000 спз
Е4М	90000	27-30%	4-7,5%	4000 спз	2906

Особенно интересными характеристиками обладают Ме1Ьосе1™, К100ЬУ и особенно К4М.

Специалисту в данной области техники должно быть понятно, что гидроксипропилметилцеллюлоза может состоять из молекул с различной длиной цепи, однако средняя длина цепи дает значение молекулярной массы в указанном интервале.

Таблетирующие эксципиенты, используемые в композициях настоящего изобретения, могут включать такие разбавители, как моногидрат лактозы и безводный гидрофосфат кальция, а также такие смазочные агенты, как стеарат магния.

Органические кислоты, предназначенные для использования в композициях настоящего изобретения, представляют собой фармацевтически приемлемые органические кислоты или их смеси и могут содержать одну или несколько карбоксильных групп. Предпочтительно, чтобы одна или несколько из таких кислот имела рКа (или низшее/наименьшее значение рКа для ди-/поликарбоновых кислот) в интервале 1,75-5,5, например 3,25-5,0, более предпочтительно 4,0-5,0 (например, 4,1-4,8).

Одну или несколько из присутствующих органических кислот предпочтительно выбирают из адипиновой кислоты, аскорбиновой кислоты, аспарагиновой кислоты, бензойной кислоты, лимонной кислоты, фумаровой кислоты, глутаминовой кислоты, молочной кислоты, малеиновой кислоты, яблочной кислоты, миндальной кислоты, сорбиновой кислоты, янтарной кислоты и винной кислоты.

Более предпочтительно, когда одну или более из присутствующих кислот выбирают из адипиновой кислоты, сорбиновой кислоты и янтарной кислоты.

Предпочтительно, чтобы в системе присутствовала только одна органическая кислота. Более предпочтительно, когда такая единственная органическая кислота представляет собой адипиновую кислоту.

Предпочтительно, чтобы количество 4-амино-6,7-диметокси-2-(5-метансульфонамидо-1,2,3,4тетрагидроизохинол-2-ил)-5-(2-пиридил)хиназолина или его фармацевтически приемлемой соли составляло до 0,05-25%, например 0,5-20% (например, 1-15%) от массы композиции в расчете на свободное основание.

Предпочтительное количество гидроксипропилметилцеллюлозы составляет до 10-60%, например 15-50%, более предпочтительно 20-40% (например, 22,5-30%) от массы композиции.

Предпочтительное количество органической кислоты составляет 5-40%, например 10-30% (например, 15-25%) в расчете на массу композиции.

Матричные таблетированные композиции настоящего изобретения могут иметь цветное покрытие. Приведенные выше процентные значения относятся к количествам в таблетках до любого необязательного нанесения покрытия.

В соответствии с особенно предпочтительным аспектом настоящее изобретение обеспечивает композицию пролонгированного действия в форме матричной таблетки, содержащей 1-15 мас.% 4-амино6,7-диметокси-2-(5-метансульфонамидо-1,2,3,4-тетрагидроизохинол-2-ил)-5-(2-пиридил)хиназолина или его фармацевтически приемлемой соли, 15-50 мас.% гидроксипропилметилцеллюлозы, 5-15 мас.% моногидрата лактозы, 15-40 мас.% безводного гидрофосфата кальция, 10-30 мас.% адипиновой кислоты, и 0,52% стеарата магния. Кроме того, предусматривается матричная таблетка с цветным покрытием (которое не учитывается при указании приведенных выше процентных значений).

Настоящее изобретение также предусматривает фармацевтическую композицию пролонгированного действия для перорального введения, включающую 4-амино-6,7-диметокси-2-(5-метансульфонамидо1,2,3,4-тетрагидроизохинол-2-ил)-5-(2-пиридил)хиназолин или его фармацевтически приемлемую соль;

гидроксипропилметилцеллюлозу; одну или несколько органических кислот и один или несколько эксципиентов для приготовления таблеток.

- 4 006168

Преимущество композиций настоящего изобретения, особенно матричных композиций, содержащих органическую кислоту, заключается в том, что скорость высвобождения из них 4-амино-6,7диметокси-2-(5-метансульфонамидо-1,2,3,4-тетрагидроизохинол-2-ил)-5-(2-пиридил)хиназолина в водной среде не зависит от рН среды. Этот факт является неожиданным, поскольку 4-амино-6,7-диметокси2-(5-метансульфонамидо-1,2,3,4-тетрагидроизохинол-2-ил)-5-(2-пиридил)хиназолин является основным соединением, в связи с чем можно ожидать его более высокой растворимости (и, следовательно, более быстрого высвобождения) в кислых условиях (существующих в желудке), чем в нейтральных условиях (существующих в нижних участках желудочно-кишечного тракта). Однако в организме пациента не все лекарственное средство сразу высвобождается в желудке, а распределяется по длине желудочнокишечного тракта. В результате этого происходит длительное высвобождение и реализуется пролонгированное действие лекарственного средства. Несмотря на это, рассматриваемые композиции очень просты и могут быть легко получены при сравнительно низкой стоимости.

Таким образом, настоящее изобретение дополнительно предусматривает такие композиции, отличающиеся тем, что скорость высвобождения из них 4-амино-6,7-диметокси-2-(5-метансульфонамидо-

1,2,3,4-тетрагидроизохинол-2-ил)-5-(2-пиридил)хиназолина или его фармацевтически приемлемой соли практически не зависит от значения рН окружающей среды.

Термин «по существу не зависит от значения рН окружающей среды» означает, что при измерении профиля высвобождения из композиции при рН 2 и рН 7,5 процент высвобожденного лекарственного средства в некоторой временной точке после начала теста на растворение (например, через 6 ч) для двух указанных значений рН отличается не более чем на 20%, например на 15%, предпочтительно не более, чем на 10%, например приблизительно на 5%.

4-Амино-6,7-диметокси-2-(5-метансульфонамидо-1,2,3,4-тетрагидроизохинол-2-ил)-5-(2-пиридил)хиназолин предпочтительно присутствует в композиции в виде фармацевтически приемлемой соли, например в виде мезилата.

Другой аспект настоящего изобретения, предусматривает применение 4-амино-6,7-диметокси-2-(5метансульфонамидо-1,2,3,4-тетрагидроизохинол-2-ил)-5-(2-пиридил)хиназолина или его фармацевтически приемлемой соли в производстве медикамента для лечения доброкачественной гиперплазии предстательной железы, отличающееся тем, что медикамент представляет собой описанную выше фармацевтическую композицию регулируемого высвобождения.

Кроме того, предусматривается способ лечения доброкачественной гиперплазии предстательной железы, заключающийся во введении пациенту, нуждающемуся в лечении, эффективного количества описанной выше фармацевтической композиции регулируемого высвобождения.

Кроме того, настоящее изобретение предусматривает способ производства фармацевтической композиции, содержащей 4-амино-6,7-диметокси-2-(5-метансульфонамидо-1,2,3,4-тетрагидроизохинол-2ил)-5-(2-пиридил)хиназолин или его фармацевтически приемлемую соль; гидроксипропилметилцеллюлозу; одну или более органических кислот и один или более эксципиентов для приготовления таблеток; причем данный способ включает смешивание указанных ингредиентов и последующее прессование смеси в таблетки.

Р. Айигккои и 1. Кагккои в Согге1а!юи ЬсАуссп ога1 йгид аЬкогрйои ίη йитаик апй аррагей йгид регтеайййу соеГПс1еп15 ίη йитаи 1йейта1 ерННеНа1 (Сасо-2) сеНз. Вюсйстюа1 апй Вюрйуыса1 Резеагсй Соттишсайоик, Уо1 175 (3), рр. 880-885, 1991 описывают использование монослоев Сасо-2 клеток с целью создания коэффициентов кажущейся проницаемости (значения Рарр) для абсорбции лекарственного средства при прохождении через кишечный эпителий.

Авторами изобретения было установлено, что поглощение соединений-антагонистов αадренергических рецепторов или их фармацевтически приемлемых солей со значениями Рарр ниже 15х10^-6 см/с, может быть улучшено и может стать более предсказуемым в результате доставки большей части соединения в верхнюю часть желудочно-кишечного тракта.

Таким образом в рамках более широкого аспекта настоящее изобретение может быть определено как фармацевтическая композиция регулируемого высвобождения для перорального введения, содержащая соединение-антагонист α-адренергического рецептора или его фармацевтически приемлемую соль, т.е. соединение со значением Рарр менее 15х10^-6 см/с при прохождении через монослой клеток Сасо-2; а также фармацевтически приемлемый адъювант, разбавитель или носитель; отличающаяся тем, что данная композиция адаптирована для высвобождения по меньшей мере 50 мас.% соединения-антагониста αадренергического рецептора или его фармацевтически приемлемой соли после 6-часового пребывания в устройстве Аппарат 1, описанном в ИиДей 81а1е< Рйагтасоройа 24 (2000), стр. 1941-1943, имеющем сосуды емкостью 1 л, сетки размером 40 меш (отверстия размером 0,4 нм), вращающимся со скоростью 100 об/мин и содержащем среду растворения, состоящую из 900 мл 0,01М хлористо-водородной кислоты, содержащей 0,7 мас./об.% хлористого натрия при 37°С.

При измерении величины Рарр предпочтительно, чтобы начальная концентрация испытуемого соединения в донорской камере составляла релевантную терапевтическую концентрацию, например, 25 мМ. При тестировании мезилата 4-амино-6,7-диметокси-2-(5-метансульфонамидо-1,2,3,4- 5 006168 тетрагидроизохинолин-2-ил)-5-(2-пиридил)хиназолина, взятого в такой концентрации, было обнаружено, что значение Рарр составляет 11х10^-6 см/с.

Помимо 4-амино-6,7-диметокси-2-(5-метансульфонамидо-1,2,3,4-тетрагидроизохинол-2-ил)-5-(2пиридил)хиназолина и его фармацевтически приемлемой соли интересным антагонистом αадренергического рецептора является силодозин [также известный, как ΚΜΌ-3213; см. Эги§5 о£ Еи1иге (2001), 26(6), 553-560].

Настоящее изобретение иллюстрируется следующими ниже примерами со ссылкой на прилагаемые фигуры, на которых на фиг. 1 показана зависимость высвобожденного процентного количества лекарственного средства от времени при высвобождении из композиции согласно примеру 2 в стандартном тесте на растворение при двух различных значениях рН и на фиг. 2 показана полученная в аналогичных условиях временная зависимость процентного количества лекарственного средства высвобожденного из композиции, аналогично той, что получена в соответствие с примером 2, но не содержащей адипиновую кислоту.

Могут использоваться следующие сокращения:

АТСС коллекция Американских типовых культур

НВ88 сбалансированный солевой раствор Ханкса

ВЭЖХ высокоэффективная жидкостная хроматография

НРМС гидроксипропилметилцеллюлоза

ЖХ-МС жидкостная хроматография-масспектроскопия

ΜΕΜ минимально необходимая среда

Рй Еиг Европейская фармакопея

8К.С стандартная круглая выпуклость

Примеры 1-5

Таблетированные композиции мезилата 4-амино-6,7-диметокси-2-(5-метансульфонамидо-1,2,3,4тетрагидроизохинол-2-ил)-5-(2-пиридил)хиназолина, содержащие Ме1йоее1™ Κ4Μ

В следующей таблице перечислены ингредиенты для приготовления пяти таблетированных композиций, содержащих 1, 3, 6, 9 и 12 мг активного ингредиента в расчете на свободнее основание.

Ингредиент (мг) (относитель но стандарта)	Прим.1	Прим. 2	Прим.3	Прим.4	Прим.5
Мезилат 4-амино- 6,7-диметокси-2-(5метансульфонамидо1,2,3,4- тетрагидроизохинол- 2-ил)-5-(2пиридил)хиназолина (ΡίίΖΘΓ)	Т, 18 9⁽¹⁾	3,567	7,134	10,701	14,268
НРМС (МеЫюсе1 К4М, Рй.Еиг)	30,000	30,000	30,000	22,500	22,500
Моногидрат лактозы (Рй.Еиг)	13,203	10,108	9,216	10,200	9,308
Гидрофосфат кальция (Рй.Еиг)	39,608	30,325	27,650	30,599	27,924
Адипиновая кислота [ΏΑΒ^ί2)]	15,000	25,000	25,000	25,000	25,000
Стеарат магния (РЬ.Еиг)	1,000	1,000	1, 000	1,000	1,000
Вес таблетки (мг)	100,000	100,000	100,000	100,000	100,000

⁽¹⁾ Эквивалентно 1,0 мг 4-амино-6,7-диметокси-2-(5-метансульфонамидо-1,2,3,4тетрагидроизохинол-2-ил)-5-(2-пиридил)хиназолина в виде свободного основания ⁽²⁾ ΌΆΒ - Эеи15сйе5 Аг/неФисй (Фармакопея Германии)

Методика

Сначала адипиновую кислоту просеивали через подходящее сито (например, с размером отверстий в 500 мкм). Затем моногидрат лактозы, гидроксипропилметилцеллюлозу, мезилат 4-амино-6,7диметокси-2-(5-метансульфонамидо-1,2,3,4-тетрагидроизохинол-2-ил)-5-(2-пиридил)хиназолина, просеянную адипиновую кислоту и безводный гидрофосфат кальция помещали в подходящий смеситель (например, в барабанную мельницу) и перемешивали. Полученную смесь пропускали через подходящее сито (с размером отверстий 500 мкм) и повторно перемешивали. Около 50% смазочного агента (стеарат магния) пропускали через сито, добавляли в смесь и кратковременно перемешивали.

- 6 006168

Смесь уплотняли вальцеванием, пропуская ее через подходящий вальцовый компактор. Затем смесь в виде ленты подвергали грануляции, пропуская через подходящее сито (например, с размером отверстий в 500 мкм), и повторно перемешивали. Оставшийся смазочный материал просеивали, добавляли в смесь и проводили кратковременное перемешивание.

Затем полученные гранулы подвергали таблетированию с использованием соответствующего 6 мм инструмента с получением 6 мм белых таблеток со стандартной закругленной выпуклостью без рельефа, после чего с них удаляли пыль.

Примеры 6-8

Таблетированные композиции мезилата 4-амино-6,7-диметокси-2-(5-метансульфонамидо-1,2,3,4тетрагидроизохинол-2-ил)-5-(2-пиридил)хиназолина, содержащие Ме1йосе1™ К100ЬУ

В следующей ниже таблице перечислены ингредиенты, используемые для приготовления трех таблетированных композиций, соответственно содержащих 9, 12 и 1 мг активного ингредиента в расчете на свободное основание.

Ингредиент (мг) (относительно стандарта)	Прим.6	Прим.7	Прим.8
Мезилат 4-амино-6,7-диметокси-2(5-метансульфонамидо-1,2,3,4тетрагидроизохинол~2-ил)-5-(2~ пиридил)хиназолина (Ρίϊζβτ)	10, 702¹¹’	14,269	1,189
НРМС (Меййосе1 КЮОЬУ, Рй.Еиг)	100,000	100,000	40,00
Моногидрат лактозы (Рй.Еиг)	11,825	10,933	10,703
Безводный гидрофосфат кальция (Рй.Еиг)	35,473	32,798	32,108
Адипиновая кислота [ПАВ]	40,000	40,000	15,000
Стеарат магния (Рй.Еиг)	2, 000	2,000	1,000
Вес таблетки (мг)	200,000	200,000	100,000

⁽¹⁾ Эквивалентно 9,0 мг 4-амино-6,7-диметокси-2-(5-метансульфонамидо-1,2,3,4тетрагидроизохинол-2-ил)-5-(2-пиридил)хиназолина в виде свободного основания

Методика

Таблетки примеров 6, 7 и 8 получали по методике, аналогично описанной в примерах 1-5. Однако в примерах 6-8 использовали инструмент, позволяющий получать 8 мм белые таблетки со стандартной закругленной выпуклостью.

Пример 9

Таблетированные композиции мезилата 4-амино-6,7-диметокси-2-(5-метансульфонамидо-1,2,3,4тетрагидроизохинол-2-ил)-5-(2-пиридил)хиназолина, содержащие МеШосеГ™ К100М

В следующей ниже таблице перечислены ингредиенты, используемые для приготовления таблетированной композиции, содержащей 3 мг активного ингредиента, в расчете на свободное основание.

Ингредиент (мг) (относительно стандарта)	Эксп.9
Мезилат 4-амино-б,7-диметокси-2-(5метамсульфонамидо-1,2,3,4тетрагидроиэохинол-2-ил)-5-(2пиридил)хиназолина (ΡίϊζβΓ)	3,567⁽¹⁾
НРМС (Меййосе1 К100М, Рй.Еиг)	40,000
Моногидрат лактозы (Рй.Еиг)	7,608
Безводный гидрофосфат кальция (Рй.Еиг)	22,825
Адипиновая кислота [ϋΑΒ]	25,00
Стеарат магния (Рй.Еиг)	1,000

Вес таблетки (мг) 100,000 ⁽¹⁾ Эквивалентно 9,0 мг 4-амино-6,7-диметокси-2-(5-метансульфонамидо-1,2,3,4тетрагидроизохинол-2-ил)-5-(2-пиридил)хиназолина в виде свободного основания

Методика

Таблетки примера 9 готовили по методике, аналогично используемой в примерах 1-5.

Пример 10. Исследование растворения при различных значениях рН

Испытание на растворимость проводили в соответствии с Ипйеб 81а1ек Рйатшасорое1а 24 (2000), стр.

1941-1943, «Аппарат 1» (включенной в настоящее описание в качестве ссылки), но с использованием закрытого сосуда с номинальной емкостью 5000 мл (внутренний диаметр 150 мм, высота 345 мм). Ком- 7 006168 позиции, полученные по методике примера 2, растворяли в водном буфере с рН 2 (состав: 0,01М НС1 и 0,12М ЫаС1) и в водном буфере с рН 7,5 (состав: 0,06М КС1, 0,03М ЫаС1, 0,006М КН₂РО₄ и 0,005М ΝαΟΗ). Объем жидкости растворения составлял 3000 мл, растворение проводили при температуре 37°С, скорости вращения сеток 100 об/мин, а детекцию высвободившегося лекарственного средства проводили методом УФ спектроскопии при длине волны 246 нм. Зависимость процентного количества высвободившегося активного ингредиента от времени опыта приведена на фиг. 1.

Как можно видеть из представленных данных, профиль высвобождения при рН 2 и профиль высвобождения при рН 7,5 почти идентичны, что вероятно связано с распределением лекарственного средства из композиции по всей длине желудочно-кишечного тракта пациента при пероральном введении лекарственного средства, причем такое распределение приводит к длительному высвобождению и пролонгированному действию лекарственного средства.

В целях сравнения была приготовлена композиция аналогичная композиции примера 2, но не содержащая адипиновой кислоты. Профиль высвобождения лекарственного средства такой композицией измеряли при рН 2 и 7,5, и на фиг. 2 представлена зависимость процентного количества высвободившегося лекарственного вещества от времени опыта. Из представленных данных видно сильное различие профилей высвобождения при рН 2 и рН 7,5. Соответственно, такая композиция не способна доставлять лекарственное средство по длине желудочно-кишечного тракта и обеспечивать длительное высвобождение и пролонгированное действие при пероральном введении на пациенте.

Пример 11. Гранулированная композиция для модифицированного высвобождения

Гранулированная (или состоящая из множества мелких частиц) композиция для модифицированного высвобождения состоит из гранулированных ядер, покрытых мембраной, изменяющей скорость высвобождения, которыми заполнена жесткая желатиновая капсула. Подробный состав такой гранулированной композиции представлен в табл. 1, а подробный состав готовой дозировки представлен в табл. 2.

Таблица 1

Ингредиенты ядра гранулы

Ингредиент	Спецификация	Масс (мг)
Мезилат 4-амино-б,7-диметокси-2~ (5-метансульфонамидо-1,2,3, 4тетрагидроизохинол-2-ил)-5-(2пиридил)хиназолина^а	ΡίίΖβΓ	1,189
Моногидрат лактозы⁶	РЬ.Еиг/ΝΕ	73,811
Адипиновая кислота	ϋΑΒ	15,000
Микрокристаллическая ц,еллюлоза^с	РЬ. Еиг/ΝΓ	10,000
Очищенная вода”	рЬ.Еиг	(26,000)
		100,000

а - эквивалентно 1,000 мг 4-амино-6,7-диметокси-2-(5-метансульфонамидо-1,2,3,4тетрагидроизохинол-2-ил)-5-(2-пиридил)хиназолина в расчете на теоретическую активность 84,1%

Ь - в виде Р11агша105С 110М (спецификация размера частиц: 0-20% менее 63 мкм, 30-60% менее 100 мкм, 75-90% менее 150 мкм, 100% менее 315 мкм) с - Луюе1™ РН 101 б - удаляется на стадии сушки и не присутствует в конечном продукте

Таблица 2. Ингредиенты гранулы для модифицированного высвобождения

Ингредиент	Спецификация	мг/единица
4-Амино-6,7-диметокси-2-(5метансульфонамидо-1,2,3,4тетрагидроизохинол-2-ил)-5-(2пиридил)хиназолин^а в ядре гранулы	Р£1гег	100,000
Аммонийметакрилатный сополимер, Тип В^ь	пзр/ыг	16,200
Аммонийметакрилатный сополимер. Тип А~	изр/мг	1,800
Тальк	РЬ.Еиг	9,000
Триэтилцитрат	изр/иг	3,600
Очищенная вода*¹	РЬ.Еиг	(147,000)
Тальк®	РЬ.Еиг	(5,000)

- 8 006168

Всего		136,000
Белая непрозрачная твердая желатиновая капсула размера 4

а - эквивалентно 1,000 мг 4-амино-6,7-диметокси-2-(5-метансульфонамидо-1,2,3,4тетрагидроизохинол-2-ил)-5-(2-пиридил)хиназолина

Ь - Еибгадй™ Β830Ό. Эквивалентно 54 г Еибгадй™ Β830Ό в виде водной дисперсии содержащей 30 мас./мас.% твердых веществ с - Еибгадй™ ΒΕ30Ό. Эквивалентно 6 г Еибгадй™ ΒΕ30Ό в виде водной дисперсии содержащей 30 мас./мас.% твердых веществ б - вода теряется в ходе процесса и отсутствует в конечном продукте е - этот тальк применяется в ходе обработки для улучшения смазки и удаляется просеиванием.

Способ получения гранул

Ядра гранул получали экструзией и придавали им сферическую форму. Ингредиенты, перечисленные в табл. 1, сначала смешивали с использованием методики, включающей смешивание, просеивание и смешивание. Затем полученную смесь подвергали влажному гранулированию в смесителе Рсспс55 ЕС2. Полученную влажную массу пропускали через экструдер №са™ 140 (размер отверстий 1,0 мм) с последующей обработкой в устройстве для придания сферической формы Са1еуа™. Полученные в результате ядра помещали на лотки и сушили в печи при 40°С в течение 22 ч.

Затем на ядра гранул (размер от 850 мкм до 1,40 мм) наносили полимерную дисперсию. Такую дисперсию готовили путем смешивания полимеров Еибгадй™ Β830Ό и Еибгадй™ ΒΕ30Ό, талька и триэтилцитрата. В систему добавляли воду до содержания твердых веществ 14%. Нанесение покрытия проводили с использованием устройства для нанесения покрытий в псевдоожиженном слое 8(геа, включающего колонку \цг81ег, со скоростью около 6 г/мин, при температуре воздуха на входе 40°С, давлении распыляющего воздуха 0,8 бар (8х10⁴ Ν/м²), при регулировке сжижающего воздуха 4, с использованием труб с внутренним диаметром 0,093 и толщиной стенки 0,062 (2,3 мм х 1,6 мм) и насадки размером 1 мм. После нанесения покрытия на ядра их смешивали с 5% талька и давали отвердевать в течение 31 ч при 40°С. После отверждения тальк удаляли просеиванием. Ядра гранул с покрытием помещали в капсулы (130,600 мг на капсулу).

Пример 12. Осмотическая таблетированная композиция

Осмотическую композицию, предназначенную для изменения высвобождения, содержащую двухслойное таблетированное ядро, с непроницаемым покрытием (описанным выше), имеющим отверстия для высвобождения лекарственного средства, готовили с использованием ингредиентов, перечисленных в приведенной ниже табл. 3 (композиция ядра таблетки) и табл. 4 (конечная дозировка).

Таблица 3. Состав ядра осмотической таблетки

Ингредиент	Масса (мг/еданица)
Слой 1:
4-Амино-6,7-диметокси-2-(5-метансульфонамидо- 1,2,3,4-тетрагидроизохинол-2-ил)-5-(2пиридил)хиназолин (свободнее основание)	10,000
ХуИСаЬ**’· 20(?	92,000
Полиэтиленоксид®	88,000
Натрий крахмал гликолят^в	8,000
Стеарат магния	2,000
Слой 2:
Натрий крахмал гликолят“	37,200
Силикатизированная микрокристаллическая целлюлоза'	12,400
Краситель (ГВ&С красный № 40)	0,250
Стеарат магния	0,150
Всего:	250,000 мг
Форма таблетки: 11/32 (8,7 мм) ЗКС

а - Ро1уох™ \\'8Н-205

Ь - Ехр1о1аЬ™ с - Рго§о1у™ 8МСС 90 б - смесь ксилита (минимальное количество 96,5%) и натрий карбоксиметилцеллюлозы (максимальное количество 2,0%), производимая Иаиексо 5\гее1епег5

- 9 006168

Таблица 4. Осмотическая композиция с модифицированным высвобождением активного компонента

Ингредиент	Масса (мг/единица)
Ядро таблетки с 4-амино-6,7-диметокси-2-(5метансульфонамидо-1,2,3,4-тетрагидроизохинол-2ил)-5-(2-пиридил)хинаволином³	250,000
Ацетат целлюлозы⁰	16,975
Яолиэтиленгликоль^с	7,275
Всего	274,250
Описание: 11/32 (8,7 мм) таблетка с ЗКС двухслойным пленочным покрытием и 5x900 мкм отверстиями со стороны лекарственного средства

а - подробности в табл. 1

Ь - производитель ЕаЧшап. тип СА 398-10 с - номинальная средняя молекулярная масса 3350

Способ получения

Ядра двухслойных таблеток получали прессованием двух сухих порошкообразных смесей. Сначала эксципиенты слоя 1 (за исключением стеарата магния) смешивали с 4-амино-6,7-диметокси-2-(5метансульфонамидо-1,2,3,4-тетрагидроизохинол-2-ил)-5-(2-пиридил)хиназолином, полученную смесь пропускали через соответствующее сито и снова перемешивали. Эксципиенты слоя 2 (за исключением стеарата магния) также смешивали друг с другом, просеивали через подходящее сито и снова перемешивали. Затем в каждую из полученных смесей добавляли стеарат магния в качестве смазочного материала. Далее обе смеси подвергали совместному прессованию с использованием подходящего таблеточного пресса для получения двухслойных таблеток.

На таблетки наносили пленочное покрытие распылением полимерного раствора по поверхности таблеточных ядер. Указанный раствор готовили смешиванием ацетата целлюлозы, полиэтиленгликоля, воды и ацетона. Нанесение покрытия осуществляли с использованием подходящего лоткового устройства для нанесения покрытий. После нанесения покрытия в нем с лекарственной стороны таблетки просверливали 5x900 мкм отверстий.

Пример 13. Исследования растворения

Ряд композиций из предыдущих примеров подвергали испытанию на растворение в соответствие с методикой, описанной в Ипйеб 81а1ек Ркагтасорое1а 42 (2000), стр. 1941-1943, «Аппарат 1», с использованием сосудов емкостью 1 л, сеток размером 40 меш (размер отверстия 0,4 мм), при скорости вращения 100 об/мин и с использованием среды растворения, состоящей из 900 мл 0,01М хлористо-водородной кислоты (рН 2), содержащей 0,7 мас./мас. хлорида натрия при 37°С (если не имеется иных указаний). Процентное количество высвободившегося лекарственного средства определяли методом УФ спектроскопии при длине волны 246 нм, и полученные результаты представлены в следующей таблице.

Результаты

Время (час)	Прим. 1 Ч иг 9 ч' п=6°	Прим.2 '3 мг 9 п®6	Прим.З ’б мг 9 ч* п=6	Прим.4 '9 иг 9 ч' п=6	Прим. 8 Ί мг б ч^гП— 6	Прим. 9 '3 мг 15 ч' п—б	Прим. 11’ гранулы п=3	Прим. 12^ьосмотиче ский п-3
0,0	0,00	0,00	0,00	0,00	0, 00	0,00	0,00	0,00
1,0	24,00	20,00	15,00	16,00	27,00	16,00	5,00	-
2,0	39,00	34,00	26,00	27,00	48,00	26, 00	9,00	38,00
3,0	52,00	45,00	36,00	37,00	66,00	35,00	23,00	-
4,0	64,00	56,00	46,00	47,00	83,00	43,00	43,00	67,00
5,0	75,00	65,00	55,00	55,00	91,00	51,00	61,00
6,0	83,00	73,00	63,00	63,00	96,00	58,00	77,00	-
7,0	92,00	80,00	70,00	70,00	97,00	64,00	83,00	-
8,0	98,00	86,00	77,00	77,00	-	70,00	88,00	97,00
9,0	102,00	91,00	83,00	83,00	-	75,00	91, 00	-
10,0	107,00	-	87,00	88,00	-	80,00	93,00	-
11,0	-		92,00	92,00	-	84,00	95, 00	-
12,0	-	-	95,00	96,00	-	88,00	96,00

- 10 006168

13,0	-	-	98,00	98,00	-	91,00	97,00	-
14,0	-	-	99,00	101,00	-	93,00	98,00	98,00
15,0	-	-	101,00	101,00	-	95,00	99,00

Примечания:

^а объем растворения 100 мл вместо 900 мл ^Ь через 2 ч эксперимента растворяющую среду заменяли на 0,03 5М ИаС1, О,О26М КН₂РО₄, 0,064М КС1 (рН 7,5 вместо рН 2). Из-за низкой растворимости лекарственного средства при рН 7,5 его высвобождение не может быть измерено непосредственно. В связи с этим, в последующие моменты времени одну из таблеток анализировали на содержание остаточного лекарственного средства путем ее растворения в регенерационном растворе (рН 2), анализа раствора методом УФ спектроскопии при длине волны 246 нм и рассчитывали количество высвободившегося лекарственного средства. Кроме того, в ходе данного опыта скорость вращения составляла 50 об/мин вместо 100 об/мин ^с η обозначает число испытанных композиций для определения среднего результата

Пример 14. Исследование ίη νίνο

Ряд композиций из предыдущих примеров вводили пациентам. Через определенные промежутки времени брали образцы крови и концентрацию лекарственного средства в плазме крови измеряли методом ВЭЖХ с последующей детекцией флуоресценции. Совокупный процент абсорбированного лекарственного средства оценивали путем деконволюции полученных данных с использованием дозы растворителя в качестве стандарта. Полученные результаты представлены в следующей таблице.

Время (час)	Прим.1 '1 мг 9 ч^гп=16^а	Прим. 2 '3 мг 9 ч' п=16	Прим.3 '6 мг 9 ч' п==15	Прим.4 '9 мг 9 Ч' П=15	Прим.Э '1 мг 6 ч' п=16	Прим.9 ’З мг 15 ч' п=16
0,0	0,000	0,000	0,000	0,000	0, 000	0,000
0,5	11,265	10,412	12,331	11,931	15,042	10,168
1,0	20,055	19,701	12,331	11,931	26,152	20,705
2,0	35,361	42,634	25,977	31,243	45,840	23,246
3,0	43,499	49,403	31,113	41,141	58,511	35,610
4,0	59,187	60,685	44,658	51,640	74,125	35,610
6,0	60,499	60,685	45,721	55,536	74,125	38,239
8,0	60,792	61,948	48,387	55,755	74,125	39,210
10,0	62,381	61,948	50,004	56,054	74,125	39,754
12,0	62,381	61,948	50,017	56,054	74,125	40,636
15,0	63,570	61,948	51,718	56,054	74,125	40,636
18,0	63,989	62,985	-	-	74,125	41,780
24,0	70,099	68,967	57,323	62,932	79,591	47,020

Примечания:

а - η обозначает число пациентов, принимавших композицию

Представленные результаты показывают, что композиции настоящего изобретения обладают хорошей биодоступностью и демонстрируют профиль гладкого, длительного высвобождения, подходящий для одной суточной дозы.

Пример 15. Измерение значений Рарр

Сасо-2 клетки карциномы толстой кишки человека получали из АТСС (НТВ-37) и использовали между проходами 24-44. Клетки выдерживали в МЕМ в присутствии солей Еаг1с5. содержащей 2 мМ Ьглутамина, 1мМ пирувата натрия, 1% (об/об) не существенных для МЕМ аминокислот (С1Ьсо) и 20% фетальной телячьей сыворотки (8фша) при 37°С в атмосфере, содержащей 5% СО₂, при относительной влажности 90%. Ра1соп 24-луночные фильтрующие вставки (ВссЮп ΩχΕίηδοη) засеивали 4х10⁴ клеток/лунка. Среду меняли каждые 2-3 дня. Через 15 дней клетки образовывали сливающиеся монослои дифференцированных клеток и их использовали для изучения транспортных свойств в период с 15 по 25 день опыта.

Сасо-2 клетки выращивали на фильтрационных носителях для получения монослоя с хорошо выраженными и развитыми плотными соединениями. Для мониторинга целостности монослоя во всех экспе риментах применяли манит, а в данном исследовании использовали лишь монослои со скоростью истечения манита <1х10^-6 см/с.

Исследование транспортных свойств проводили в тройных лунках с использованием лекарственного средства в НВ88 (С1Ьсо) с концентрацией 25 мкМ или менее. Готовили 25 микромолярные растворы испытуемых соединений и 250 мкл аликвоты добавляли в апикальную полость, тогда как 1 мл НВ88 до- 11 006168 бавляли в базолатеральную полость. Лунки инкубировали при 37°С с использованием пластинчатого вибратора Осп1су ^е11ш1хх и образцы, отобранные из апикальной и базолатеральной полости через 2 ч, анализировали методом ЖХ-МС на содержание лекарственного средства.

Данные, характеризующие транспорт черед монослои клеток Сасо-2, выражали в виде значений Рарр. Значения Рарр рассчитывали по следующему уравнению Артурссона и Карлссона (Айигззоп и Каг188оп):

Рарр = (0О/б1)(1/АС_о).

где άθ/ά1 обозначает скорость проницаемости, С_о - исходная концентрация в полости донора, а А - площадь поверхности монослоя.

Установлено, что при исходной концентрации 25 мкм мезилат 4-амино-6,7-диметокси-2-(5метансульфонамидо-1,2,3,4-тетрагидроизохинол-2-ил)-5-(2-пиридил}хиназолина имеет значение Рарр 11х10^-6 см/с.

Claims

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. Фармацевтическая композиция регулируемого высвобождения для перорального введения, содержащая 4-амино-6,7-диметокси-2-(5-метансульфонамидо-1,2,3,4-тетрагидроизохинол-2-ил)-5-(2-пиридил)хиназолин или его фармацевтически приемлемую соль, а также фармацевтически приемлемый адъювант, разбавитель или носитель, отличающаяся тем, что она адаптирована для высвобождения по меньшей мере 50 мас. % 4-амино-6,7-диметокси-2-(5-метансульфонамидо-1,2,3,4-тетрагидроизохинол-2ил)-5-(2-пиридил)хиназолина или его фармацевтически приемлемой соли через 6 ч и менее 30 мас.% через 1 ч в устройстве для растворения, содержащем сосуды емкостью 1 л, сетки с размерами отверстий 40 меш (отверстия диаметром 0,4 мм), при скорости вращения 100 об/мин в среде растворения, состоящей из 900 мл 0,01М хлористо-водородной кислоты, содержащей 0,7 мас./об.% хлорида натрия при 37°С.
2. Композиция по п.1, в которой по меньшей мере 30 мас.% 4-амино-6,7-диметокси-2-(5метансульфонамидо-1,2,3,4-тетрагидроизохинол-2-ил)-5-(2-пиридил)хиназолина или его фармацевтически приемлемой соли высвобождается через 3 ч.
3. Фармацевтическая композиция регулируемого высвобождения для перорального введения, со- держащая 4-амино-6,7-диметокси-2-(5-метансульфонамидо-1,2,3,4-тетрагидроизохинол-2-ил)-5-(2-пиридил)хиназолин или его фармацевтически приемлемую соль, а также фармацевтически приемлемый адъювант, разбавитель или носитель, отличающаяся тем, что она адаптирована для высвобождения менее 30 мас.% 4-амино-6,7-диметокси-2-(5-метансульфонамидо-1,2,3,4-тетрагидроизохинол-2-ил)-5-(2-пиридил)хиназолина или его фармацевтически приемлемой соли через 1 ч и по меньшей мере 50 мас.% в верхней части желудочно-кишечного тракта пациента.
4. Композиция по любому из предыдущих пунктов, содержащая от 0,1 до 20 мг 4-амино-6,7диметокси-2-(5-метансульфонамидо-1,2,3,4-тетрагидроизохинол-2-ил)-5-(2-пиридил)хиназолина или его фармацевтически приемлемой соли.
5. Композиция по любому из предыдущих пунктов, в которой 4-амино-6,7-диметокси-2-(5метансульфонамидо-1,2,3,4-тетрагидроизохинол-2-ил)-5-(2-пиридил)хиназолин или его фармацевтически приемлемая соль в указанной дозированной форме (a) внедрена в матрицу, из которой она высвобождается в результате диффузии или эрозии;

(b) присутствует в ядре из множества мелких частиц;

(c) высвобождается через отверстие, предусмотренное в непроницаемом покрытии;

(ά) высвобождается через покрытие, обладающее низкой растворимостью в воде;

(е) высвобождается через полупроницаемое покрытие;

(1) присутствует в виде ионообменной смолы или (д) высвобождается в определенных точках желудочно-кишечного тракта с помощью пульсирующего устройства.
6. Композиция по п.5, в которой 4-амино-6,7-диметокси-2-(5-метансульфонамидо-1,2,3,4тетрагидроизохинол-2-ил)-5-(2-пиридил)хиназолин или его фармацевтически приемлемая соль внедрен в матрицу, из которой он высвобождается в результате диффузии или эрозии.
7. Композиция по п.6, содержащая 4-амино-6,7-диметокси-2-(5-метансульфонамидо-1,2,3,4тетрагидроизохинол-2-ил)-5-(2-пиридил)хиназолин или его фармацевтически приемлемую соль; один или несколько модификаторов скорости высвобождения; одну или более органических кислот; один или более таблетирующих эксципиентов.
8. Композиция по п.7, в которой модификатор скорости высвобождения представляет собой гидроксипропилметилцеллюлозу.
9. Композиция по п.8, в которой гидроксипропилметилцеллюлоза имеет среднечисловую молекулярную массу в интервале 20000-250000.
10. Композиция по п.8 или 9, в которой степень замещения метильной группы гидроксипропилметилцеллюлозы составляет приблизительно от 15 до 35%.

- 12 006168
11. Композиция по любому из пп.8-10, в которой степень замещения гидроксильной группы гидроксипропилметилцеллюлозы составляет приблизительно от 2 до 15%.
12. Композиция по любому из пп.8-11, в которой номинальная вязкость 2%-водного раствора гидроксипропилметилцеллюлозы имеет значение в интервале приблизительно от 50 до 150000 сантипуаз.
13. Композиция по любому из пп.8-12, в которой одна или более органических кислот имеет значение рКа (или низшего/наименьшего значения рКа для ди-/поликарбоновых кислот) в интервале приблизительно от 1,75 до 5,5.
14. Композиция по любому из пп.8-13, в которой одна или несколько органических кислот выбраны из адипиновой кислоты, аскорбиновой кислоты, аспарагиновой кислоты, бензойной кислоты, лимонной кислоты, фумаровой кислоты, глутаминовой кислоты, молочной кислоты, малеиновой кислоты, яблочной кислоты, миндальной кислоты, сорбиновой кислоты, янтарной кислоты и винной кислоты.
15. Композиция по любому из пп.8-14, в которой инертные наполнители для изготовления таблеток включают моногидрат лактозы и безводный гидрофосфат кальция.
16. Композиция по любому из пп.8-15, в которой 4-амино-6,7-диметокси-2-(5-метансульфонамидо1,2,3,4-тетрагидроизохинол-2-ил)-5-(2-пиридил)хиназолин или его фармацевтически приемлемая соль составляют приблизительно от 0,05 до 25 мас.% от массы композиции в расчете на свободное основание.
17. Композиция по любому из пп.8-16, в которой гидроксипропилметилцеллюлоза составляет приблизительно от 10 до 60 мас.% композиции.
18. Композиция по любому из пп.8-17, содержащая приблизительно от 5 до 40% органической кислоты в расчете на массу композиции.
19. Композиция по любому из пп.8-18, содержащая только одну органическую кислоту.
20. Композиция по п.19, в которой органическая кислота представляет собой адипиновую кислоту.
21. Композиция по любому из пп.8-20, отличающаяся тем, что скорость высвобождения из нее 4амино-6,7-диметокси-2-(5-метансульфонамидо-1,2,3,4-тетрагидроизохинол-2-ил)-5-(2-пиридил)хиназолина или его фармацевтически приемлемой соли практически не зависит от рН окружающей среды.
22. Матричная таблетированная композиция регулируемого высвобождения, содержащая 1-15 мас.% 4-амино-6,7-диметокси-2-(5-метансульфонамидо-1,2,3,4-тетрагидроизохинол-2-ил)-5-(2-пиридил)хиназолина или его фармацевтически приемлемой соли, 15-50 мас.% гидроксипропилметилцеллюлозы, 5-15% моногидрата лактозы, 15-40 мас.% безводного гидрофосфата кальция, 10-30 мас.% адипиновой кислоты и 0,5-2% стеарата магния.
23. Композиция по любому из предыдущих пунктов, в которой 4-амино-6,7-диметокси-2-(5метансульфонамидо-1,2,3,4-тетрагидроизохинол-2-ил)-5-(2-пиридил)хиназолин присутствует в виде мезилата.
24. Применение 4-амино-6,7-диметокси-2-(5-метансульфонамидо-1,2,3,4-тетрагидроизохинол-2-ил)5-(2-пиридил)хиназолина или его фармацевтически приемлемой соли для производства медикамента, предназначенного для лечения доброкачественной гиперплазии предстательной железы.
25. Способ лечения доброкачественной гиперплазии предстательной железы, включающий введение композиции по любому из пп.1-23 пациенту, нуждающемся в таком лечении.
26. Способ получения фармацевтической композиции по любому из пп.8-23, включающий смешивание 4амино-6,7-диметокси-2-(5-метансульфонамидо-1,2,3,4-тетрагидроизохинол-2-ил)-5-(2-пиридил)хиназолина или его фармацевтически приемлемой соли (например, мезилата); гидроксипропилметилцеллюлозы; одной или несколько органических кислот (например, адипиновой кислоты) и одного или несколько таблетирующих инертных эксципиентов с последующим прессованием полученной смеси в таблетки.