[go: up one dir, main page]

EA005671B1 - Производные биариловых эфиров, полезные в качестве ингибиторов обратного захвата моноамина - Google Patents

Производные биариловых эфиров, полезные в качестве ингибиторов обратного захвата моноамина Download PDF

Info

Publication number
EA005671B1
EA005671B1 EA200200291A EA200200291A EA005671B1 EA 005671 B1 EA005671 B1 EA 005671B1 EA 200200291 A EA200200291 A EA 200200291A EA 200200291 A EA200200291 A EA 200200291A EA 005671 B1 EA005671 B1 EA 005671B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
dichlorophenoxy
methylamine
formula
ylbenzyl
hydrogen
Prior art date
Application number
EA200200291A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200200291A1 (ru
Inventor
Гарри Ралф мл. Хауард
Мейвис Дайан Адам
Original Assignee
Пфайзер Продактс Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Пфайзер Продактс Инк. filed Critical Пфайзер Продактс Инк.
Publication of EA200200291A1 publication Critical patent/EA200200291A1/ru
Publication of EA005671B1 publication Critical patent/EA005671B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • C07D207/263—2-Pyrrolidones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms
    • C07D207/27—2-Pyrrolidones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals directly attached to the ring nitrogen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A61P29/02—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID] without antiinflammatory effect
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/14—Vasoprotectives; Antihaemorrhoidals; Drugs for varicose therapy; Capillary stabilisers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/45—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by at least one doubly—bound oxygen atom, not being part of a —CHO group
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/54—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C217/56—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C217/58—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by singly-bound oxygen atoms with amino groups and the six-membered aromatic ring, or the condensed ring system containing that ring, bound to the same carbon atom of the carbon chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/30—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by doubly-bound oxygen atoms
    • C07C233/33—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by doubly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/34—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups
    • C07C233/42—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C233/43—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring having the carbon atom of the carboxamide group bound to a hydrogen atom or to a carbon atom of a saturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/49—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C255/56—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/68—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/68—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
    • C07C45/70—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction with functional groups containing oxygen only in singly bound form
    • C07C45/71—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction with functional groups containing oxygen only in singly bound form being hydroxy groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C47/00—Compounds having —CHO groups
    • C07C47/52—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings
    • C07C47/575—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D211/72—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/74—Oxygen atoms
    • C07D211/76—Oxygen atoms attached in position 2 or 6
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/38—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms having only hydrogen or hydrocarbon radicals attached to the substituent nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/44—Radicals substituted by doubly-bound oxygen, sulfur, or nitrogen atoms, or by two such atoms singly-bound to the same carbon atom
    • C07D213/46—Oxygen atoms
    • C07D213/48—Aldehydo radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D231/38—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/04—1,2,3-Triazoles; Hydrogenated 1,2,3-triazoles
    • C07D249/06—1,2,3-Triazoles; Hydrogenated 1,2,3-triazoles with aryl radicals directly attached to ring atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D257/04—Five-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/28—Radicals substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/40—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C07D307/46—Doubly bound oxygen atoms, or two oxygen atoms singly bound to the same carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/52—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
    • C07D333/20—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/22—Radicals substituted by doubly bound hetero atoms, or by two hetero atoms other than halogen singly bound to the same carbon atom

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Abstract

Настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям. Соединения формулы (I) демонстрируют активность ингибиторов обратного захвата серотонина, норэпинефрина и дофамина и могут быть использованы при лечении расстройств центральной нервной системы и других расстройств.

Description

Предшествующий уровень техники
Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС) в настоящее время обеспечивают эффективность при лечении большого депрессивного расстройства (БДР) и обычно рассматриваются психиатрами и врачами первичной медико-санитарной помощи как эффективные, хорошо переносимые и легко вводимые. Тем не менее, они ассоциируются с нежелательными свойствами, такими как сообщения о сексуальной дисфункции, замедленное начало действия и уровень невосприимчивости, оцениваемый как 30% (см. М.1. Θΐίΐΐπ, 1оигпа1 о£ СБшса1 РзусЫа!гу, 1994, 55, 406-413 и КТ. Бедгауез, 1оита1 о£ С11П1са1 РзусЫа!гу, 1992, 10(2), 4-10). Преклинические и клинические данные указывают на то, что сексуальная дисфункция, ассоциированная с лечением при помощи СИОЗС, может быть уменьшена путем использования ингибиторов обратного захвата дофамина (ИОЗД), таких как бупропион (см. А.К. АЧйоп, 1оита1 о£ СБшса1 РзусЫайу, 1998, 59(3), 112-115). Кроме того, комбинация ингибиторов обратного захвата серотонина (ИОЗС) и ИОЗД может ускорить начало действия, а также принести облегчение не поддающимся лечению пациентам, возможно посредством синергического механизма (см. ΚΌ. МагзйаН е! а1., 1оита1 о£ Р8усйорйагтасо1оду, 1995, 9(3), 284-286), и оказаться полезной при лечении злоупотребления веществами и болезни гиперактивного дефицита внимания (БГДВ), в соответствии с Ватсктап е! а1., 1оита1 о£ !йе Атепсап Асабету о£ СЫ16 апб Або1езсеп! Р8усйо1оду, 1995, 34 (5), 649 и 811екпп е! а1., 1оита1 о£ Ыегуоиз апб Меп!а1 Бшеазе, 1989, 177 (5), 296.
Данное изобретение относится к новым производным биариловых эфиров, которые проявляют активность ингибиторов обратного захвата моноамина (например, дофамина, серотонина), к фармацевтическим композициям, содержащим такие соединения, и к способам применения таких соединений для лечения расстройств центральной нервной системы (ЦНС) и других расстройств.
Патент США 4018830, выданный 19 апреля 1997 года, относится к фенилтиоаралкиламинам и 2фенилтиобензиламинам, которые являются активными в качестве антиаритмических средств.
\¥О 97/17325, дата международной публикации 15 мая 1997 г., относится к производным Ν,Νдиметил-2-(арилтио)бензиламина, которые селективно влияют на транспорт серотонина в центральной нервной системе и полезны в качестве антидепрессантов.
Патент США 5190965, выданный 2 марта 1993 г., и патент США 5430063, выданный 4 июля 1995 г., относятся к феноксифенильным производным, которые полезны при лечении депрессии.
Патент США 4161529, выданный 17 июля 1979 г., относится к пирролидиновым производным, которые обладают антихолестеримической и гиполипемической активностью.
Предварительная заявка на патент США № 60/121313, поданная 23 февраля 1999 г., относится к биариловым эфирам, которые обладают активностью при ингибировании обратного захвата как серотонина, так и дофамина.
Краткое изложение сущности изобретения
Настоящее изобретение относится к соединениям формулы
где п и т независимо выбраны из единицы и двух;
В1 и В2 независимо выбраны из водорода и (С1-С4)алкила;
В3 и В4 независимо выбраны из водорода и (С1-С4)алкила;
каждый X независимо выбран из фенила и 5- или 6-членного гетероцикла, содержащего от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из Ν, О и 8, где каждый Х может быть дополнительно замещен водородом, галогено, (С1-С4)алкилом, оксо, амино и группировкой NΚ5(С=О)(С1-С4)алкил, где В5 представляет собой водород;
каждый Υ независимо выбран из водорода и галогено; и каждый Ζ независимо выбран из водорода и галогено;
или его фармацевтически приемлемая соль.
Еще в одном воплощении данное изобретение относится к соединениям формулы I или их фармацевтически приемлемым солям, как описано выше, где Х выбран из фурана, тиофена, пиридина, 1,2,3триазола и 1-пирролидин-2-она, и где Х может быть дополнительно замещен.
Еще в одном воплощении данное изобретение относится к соединениям формулы I или их фармацевтически приемлемым солям, как описано выше, где один или оба В3 и В4 представляют собой водород.
-1005671
К предпочтительным соединениям формулы I относятся соединения, выбранные из группы, состоящей из [4-(3,4-дихлорфенокси)бифенил-3-илметил] метиламина; [2-(3,4-дихлорфенокси)-5-тиофен-3-илбензил]метиламина; [2-(3,4-дихлорфенокси)-4-тиофен-3-илбензил]метиламина;
[2-(3,4-дихлорфенокси)-4-фуран-2-илбензил]метиламина; [2-(3,4-дихлорфенокси)-5-фуран-2-илбензил]метиламина; М-[4'-(3,4-дихлорфенокси)-3'-метиламинометил-бифенил-3-ил]ацетамида; [2-(3,4-дихлорфенокси)-5-тиофен-2-илбензил]метиламина; [4-(3,4-дихлорфенокси)-4'-фтор-бифенил-3-илметил]метиламина; [2-(3,4-дихлорфенокси)-5-[1,2,3]триазол-1-илбензил]метиламина; [2-(3,4-дихлорфенокси)-5-[1,2,3]триазол-2-илбензил]метиламина; [2-(3,4-дихлорфенокси)-5-пиридин-2-илбензил]метиламина; [2-(3,4-дихлорфенокси)-5-пиридин-3-илбензил]метиламина;
1-[4-(3,4-дихлорфенокси)-3-метиламинометил-фенил]-1Н-пиразол-3-иламина; [2-(3,4-дихлорфенокси)-5-пиридин-4-илбензил]метиламина;
[3-(3,4-дихлорфенокси)бифенил-4-илметил]метиламина; [4-(3,4-дихлорфенокси)-4'-метил-бифенил-3-илметил]метиламина; [2-(3,4-дихлорфенокси)-4-тиофен-2-илбензил]метиламина; [2-(3,4-дихлорфенокси)-5-тиазол-2-илбензил]метиламина; [2-(3,4-дихлорфенокси)-5-фуран-3-илбензил]метиламина;
{1-[2-(3,4-дихлорфенокси)-5-[1,2,3]триазол-1-илфенил]этил}метиламина; {1-[2-(3,4-дихлорфенокси)-5-[1,2,3]триазол-2-илфенил]этил}метиламина; {1-[2-(3,4-дихлорфенокси)-5-тиазол-2-илфенил]этил}метиламина;
{1-[2-(3,4-дихлорфенокси)-4-[1,2,4]триазол-1-илфенил]этил}метиламина; [2-(3,4-дихлорфенокси)-5-(5-метилтиофен-2-ил)бензил]метиламина; [2-(3,4-дихлорфенокси)-5-[1,2,4]триазол-4-илбензил]метиламина; 1-[4-(3,4-дихлорфенокси)-3-(метиламинометил)фенил]пирролидин-2-она; 1-[4-(3,4-дихлорфенокси)-3 -(1 -метиламиноэтил)фенил]пирролидин-2-она; 1-[4-(3,4-дихлорфенокси)-3-(метиламинометил)фенил]пиперидин-2-она и их фармацевтически приемлемых солей.
В соответствии с еще одним аспектом изобретения предложена фармацевтическая композиция, содержащая эффективное количество соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли, как они описаны выше, и фармацевтически приемлемый носитель.
В соответствии еще с одним аспектом изобретения предложено соединение формулы
η и т независимо выбраны из единицы и двух;
Х выбран из фенила и 5- или 6-членного гетероцикла, содержащего от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из Ν, О и 8, где Х может быть дополнительно замещен водородом, галогено, (С1-С4)алкилом, (С1С4)алкокси, оксо и группировкой NΚ5(С=Ο)(С1-С4)алкил, где В5 представляет собой водород;
каждый Υ независимо выбран из водорода и галогено;
каждый Ζ независимо выбран из водорода и галогено;
О представляет собой -С(=О)В3, и В3 представляет собой Н или С1-С4алкил. Соединения формулы XVIII являются полезными в качестве промежуточных соединений для получения соединений формулы I.
Данное изобретение также относится к фармацевтически приемлемым солям присоединения кислоты соединений формулы I. Примеры фармацевтически приемлемых солей присоединения кислоты соединений формулы I представляют собой соли соляной килоты, пара-толуолсульфоновой кислоты, фумаровой кислоты, лимонной кислоты, янтарной кислоты, салициловой кислоты, щавелевой кислоты, бромоводородной кислоты, фосфорной кислоты, метансульфоновой кислоты, винной кислоты, малеиновой кислоты, ди-пара-толуоилвинной кислоты, уксусной кислоты, серной кислоты, йодоводородной кислоты и миндальной кислоты.
Если не указано иначе, используемый здесь термин галогено включает в себя фторо, хлоро, бромо и йодо.
-2005671
Если не указано иначе, используемый здесь термин алкил может быть линейным, разветвленным или циклическим и может включать в себя линейные и циклические группировки, а также разветвленные и циклические группировки.
Если не указано иначе, используемый здесь термин гетероцикл относится, во-первых, к ароматическим группам, содержащим один или более чем один гетероатом (О, 8 или Ν), предпочтительно от одного до четырех гетероатомов. Мультициклическая группа, содержащая один или более чем один гетероатом, где по меньшей мере одно кольцо группы является ароматическим, также, если не указано иначе, представляет собой гетероарильную группу для целей настоящего изобретения. Примеры таких гетероциклических групп представляют собой пиридинил, пиридазинил, имидазолил, пиримидинил, пиразолил, триазолил, пиразинил, хинолил, изохинолил, тетразолил, фурил, тиофенил, изоксазолил, тиазолил, оксазолил, изотиазолил, пирролил, индолил, бензимидазолил, бензофуранил, циннолинил, индазолил, индолицинил, фталазинил, триазинил, изоиндолил, пуринил, оксадиазолил, тиадиазолил, фуразанил, бензофуразанил, бензотиофенил, бензотриазолил, бензотиазолил, бензизотиазолил, бензоксазолил, бензизоксазолил, бензимидазолил, хиназолинил, хиноксалинил, нафтиридинил, дигидрохинолил, тетрагидрохинолил, дигидроизохинолил, тетрагидроизохинолил, бензофурил, фуропиридинил, пирролопиримидинил и азаиндолил.
Термин гетероцикл также относится к неароматическим циклическим группам, содержащим один или более чем один гетероатом, предпочтительно от одного до четырех гетероатомов, каждый из которых выбран из О, 8 и Ν. Гетероцикл, если не указано иначе, включает гетеробициклические группы. Гетеробицикл относится к неароматическим двухкольцевым циклическим группам, где указанные кольца разделяют один или два атома, и где по меньшей мере одно из колец содержит гетероатом (О, 8 или Ν). Гетеробициклические группы для целей настоящего изобретения, и если не указано иначе, включают в себя спирогруппы и конденсированные кольцевые группы. В первом воплощении каждое кольцо в гетеробицикле содержит до четырех гетероатомов (то есть от нуля до четырех гетероатомов, при условии, что по меньшей мере одно кольцо содержит по меньшей мере один гетероатом). Примеры таких гетероциклических групп включают в себя азиридинил, азетидинил, пирролидинил, пиперидинил, азепинил, пиперазинил, 1,2,3,6-тетрагидропиридинил, оксиранил, оксетанил, тетрагидрофуранил, тетрагидротиенил, тетрагидропиранил, тетрагидротиопиранил, оксазолидинил, морфолино, тиоморфолино, тиазолидинил, тиоксанил, пирролинил, индолинил, 2Н-пиранил, 4Н-пиранил, диоксанил, 1,3-диоксоланил, пиразолинил, дигидропиранил, дигидротиенил, дигидрофуранил, пиразолидинил, имидазолинил, имидазолидинил, 3-азабицикло[3,1,0]гексанил, 3-азабикло[4,1,0]гептанил, хинолизинил, хинуклидинил, 1,4диоксаспиро [4,5] децил, 1,4-диоксаспиро[4,4]нонил, 1,4-диоксаспиро[4,3]октил и 1,4-диоксаспиро[4,2]гептил, но не ограничиваются ими.
Вышеупомянутые гетероциклические группы могут быть С-присоединенными или Νприсоединенными, там, где такое присоединение является возможным. Например, группа, полученная из пиррола, может представлять собой пиррол-1-ил (Ν-присоединенный) или пиррол-3-ил (Сприсоединенный). Термины, относящиеся к группам, также охватывают все возможные таутомеры.
Термины лечение, лечить и тому подобное относятся к реверсированию, ослаблению или ингибированию прогрессирования заболевания или состояния, к которому применяется такой термин, или одного или более чем одного симптома такого заболевания или состояния. Используемые здесь эти термины также охватывают в зависимости от состояния пациента предотвращение заболевания или состояния, включая предотвращение начала заболевания или состояния или симптомов, ассоциированных с заболеванием или состоянием, и включая снижение тяжести заболевания или состояния или симптомов, ассоциированных с ними, перед тем, как указанное заболевание или состояние поражает пациента. Такое предотвращение или снижение перед тем, как заболевание поражает пациента, относится к введению соединения по данному изобретению субъекту, который в момент введения не страдает этим заболеванием или состоянием. Предотвращение также охватывает предотвращение рецидива заболевания или состояния или симптомов, ассоциированных с ними.
Используемый здесь термин млекопитающее относится к любому представителю класса Млекопитающие, включая людей, собак и кошек, но не ограничен ими.
Когда здесь ссылаются на расстройство или состояние, которое можно лечить путем ингибирования обратного захвата серотонина, дофамина или норэпинефрина, это означает, что расстройство или состояние имеет в качестве способствующего фактора по меньшей мере один тип нейропередачи, опосредованный серотонином, дофамином или норэпинефрином. Расстройство или состояние может иметь в качестве способствующего фактора один, два или все три вышеупомянутые типа нейропередачи. Кроме того, фактор или факторы, отличающиеся от путей нейропередачи, опосредованных серотонином, дофаином или норэпинефрином, могут также способствовать этому расстройству или состоянию. Расстройства или состояния, которым способствуют пути нейропередачи, опосредованные серотонином, дофамином или норэпинефрином, могут быть установлены специалистом в данной области техники, и включают в себя, например, привыкание к веществам и злоупотребление ими, депрессию и фобию, но не ограничиваются ими.
-3005671
Соединения формулы I могут иметь оптические центры и поэтому могут находиться в различных энантиомерных конфигурациях. Данное изобретение включает в себя все энантиомеры, диастереоизомеры и другие стереоизомеры таких соединений формулы I, а также их рацемические и другие смеси. Данное изобретение также включает в себя таутомеры соединений формулы I.
Объектом изобретения также являются соединения, меченные изотопами, которые идентичны соединениям, соответствующим формуле I, но за исключением того, что один или более чем один атом заменен атомом, имеющим атомную массу или массовое число, отличающиеся от атомной массы или массового числа, обычно встречающихся в природе. Примеры изотопов, которые могут быть включены в соединения по данному изобретению, включают в себя изотопы водорода, углерода, азота, кислорода, фосфора, фтора, йода и хлора, такие как Н, С, С, Р, I и I. Соединения по настоящему изобретению и фармацевтически приемлемые соли указанных соединений, которые содержат вышеупомянутые изотопы и/или другие изотопы других атомов, находятся в объеме данного изобретения. Соединения по настоящему изобретению, меченные изотопами, например соединения, в которые включены радиоактивные изотопы, такие как 3Н и 14С, являются полезными в анализах распределения в тканях лекарственного средства и/или субстрата. Изотопы тритий, то есть 3Н, и углерод-14, то есть 14С, особенно предпочтительны по причине их легкого получения и обнаруживаемое™. Кроме того, замещение более тяжелыми изотопами, такими как дейтерий, то есть 2Н, может представить некоторые терапевтические преимущества, являющиеся результатом большей метаболической устойчивости, например увеличенным периодом полураспада ίη νίνο или уменьшенными потребностями в дозировке и, следовательно, могут быть предпочтительны в некоторых случаях. Соединения формулы I по данному изобретению, меченные изотопами, обычно могут быть получены путем осуществления процедур, раскрытых на схемах и/или в следующих ниже примерах, путем замещения реактива, не меченного изотопами, легко доступным реактивом, меченным изотопом.
Использованный здесь термин химическая зависимость обозначает ненормальную потребность или желание лекарственного средства или привыкание к лекарственному средству. Такие лекарственные средства обычно вводят страдающему индивидууму посредством любого из множества способов введения, включая пероральное, парентеральное, назальное введение или введение путем ингаляции. Примеры химических зависимостей, которые можно лечить при помощи способов по настоящему изобретению, представляют собой зависимости от спирта, никотина, кокаина, героина, фенобарбитала и бензодиазепинов (например Уайит (товарный знак)). Используемый здесь термин лечение химической зависимости обозначает уменьшение или ослабление такой зависимости.
Соединения формулы I можно использовать в комбинации с антагонистом ΝΚ-1-рецепторов или антагонистом 5НТ1С-рецепторов.
Антагонист ΝΚ-1-рецепторов, как изложено выше, представляет собой вещество, которое способно к антагонизации ΝΚ-1-рецепторов, посредством этого ингибируя реакции, опосредованные тахикининами, такие как реакции, опосредованные веществом Р. Различные антагонисты ΝΚ-1-рецепторов известны из области техники, и любой такой антагонист ΝΚ-1-рецепторов может быть использован по настоящему изобретению, как описано выше, в комбинации с соединением формулы I. Антагонисты ΝΚ-1-рецепторов описаны, например, в патенте США 5716965 (выданном 10 февраля 1998 г.); патенте США 5852038 (выданном 22 декабря 1998 г.); XV О 90/05729 (дата международной публикации 31 мая 1990 г.); патенте США 5807867 (выданном 15 сентября 1998 г.); патенте США 5886009 (выданном 23 марта 1999 г.); патенте США 5939433 (выданном 17 августа 1999 г.); патенте США 5773450 (выданном 30 июня 1998 г.); патенте США 5744480 (выданном 28 апреля 1998 г.); патенте США 5232929 (выданном 3 августа 1993 г.); патенте США 5332817 (выданном 26 июля 1994 г.); патенте США 5122525 (выданном 16 июня 1992 г.); патенте США 5843966 (выданном 1 декабря 1998 г.); патенте США 5703240 (выданном 30 декабря 1997 г.); патенте США 5719147 (выданном 17 февраля 1998 г.) и патенте США 5637699 (выданном 10 июня 1997 г.). Каждый из вышеупомянутых патентов США и вышеуказанная опубликованная международная заявка согласно РСТ включены здесь путем ссылки. Соединения, описанные в указанных ссылках, обладающие антагонистической активностью в отношении ΝΚ-1-рецепторов, могут быть использованы по настоящему изобретению. Тем не менее, другие антагонисты ΝΚ-1-рецепторов могут также быть использованы по данному изобретению.
Антагонист 5НТ1С-рецепторов, как здесь изложено, представляет собой вещество, которое является антагонистом подтипа 5НТШ серотонинового рецептора. Любое такое вещество может быть использовано по настоящему изобретению, как описано выше, в комбинации с соединением формулы I. Вещества, обладающие антагонистической активностью в отношении 5НТш-рецепторов. могут быть определены специалистом в данной области техники. Например антагонисты 5НТш-рецепторов описаны в νθ 98/14433 (дата международной публикации 9 апреля 1998 г.); νθ 97/36867 (дата международной публикации 9 октября 1997 г.); νθ 94/21619 (дата международной публикации 29 сентября 1994 г.); патенте США 5510350 (выданном 23 апреля 1996 г.); патенте США 5358948 (выданном 25 октября 1994 г.); и ОБ 2276162 А (опубликованном 21 сентября 1994 г.). Эти антагонисты 5НТ1С-рецепторов, а также другие, могут быть использованы по настоящему изобретению. Вышеупомянутые опубликованные заявки на патент и патенты включены здесь путем ссылки.
-4005671
Соединения формулы XVIII могут иметь оптические центры и поэтому могут находиться в различных энантиомерных конфигурациях. Данное изобретение включает в себя все энантиомеры, диастереоизомеры и другие стереоизомеры таких соединений формулы XVIII, а также их рацемические и другие смеси. Данное изобретение также включает в себя таутомеры соединений формулы XVIII.
Подробное описание изобретения
Соединения формулы I могут быть получены в соответствии со следующими схемами реакций и обсуждением. Если не указано иначе, О, К1, К2, К3, К4, К5, X, Υ, Ζ, т и η и структурные формулы I и XVIII в следующих ниже схемах реакций и обсуждении являются такими, как определено выше.
-5005671
-6005671
Схема 4
Схема 5
Схема 1 относится к получению соединений формулы I из соединений формул II и III. Ь представляет собой подходящую уходящую группу, такую как фторо, хлоро, нитро или трифлат. На схеме 1 Ζ представляет собой водород. Тем не менее, используя подходящее исходное соединение формулы II, в соответствии с той же самой схемой могут быть получены соединения формулы I, где Ζ является иным, чем водород. Соединения формул Па, ПЬ, Ша и ШЬ имеются в продаже или могут быть получены с использованием способов, хорошо известных специалистам в данной области техники. Например, соединения общих формул Па и ПЬ, где К3 представляет собой Н, могут быть получены путем введения альдегидной функциональной группы (СНО) в соединение формулы XV или XVI, соответственно, с использованием способов, хорошо известных специалистам в данной области техники.
Когда Ь=Р, способ Ά.Ι. ВПбдек е! а1., Те1гайебгоп ЬеИега, 1992, 33(49), 7499-7502, особенно полезен для синтеза замещенных орто-фторбензальдегидов. Другие такие превращения были описаны в С.Р.Н. А11еп е! а1., Огдаше ЗупШекщ 1951, 31, 92; Т. ОеРаиШ е! а1., 1оигиа1 о! Меб1ета1 СйетЩгу, 1986, 29, 61; ТМ. СобГгеу е! а1., I. Сйет1еа1 8ое1е!у, Регкш ТгаикаеПопк 1, 1974, 1353; К.М. ТгатроШ е! а1., 1оигиа1 о! Меб1ета1 СйетщПу, 1983, 26(2), 121; и М.Е. СгаекиеП е! а1., СйетЩгу апб ШбизПу, (Еопбоп), 1985, (9), 309.
-7005671
Ссылаясь на схему 1, соединение (то есть альдегид или кетон) формулы Па подвергают взаимодействию с соединением (то есть фенолом) формулы Ша в присутствии основания с образованием соответствующего соединения формулы IV. Эту реакцию обычно осуществляют при температуре от приблизительно 0 до приблизительно 150°С, в течение от приблизительно 1 ч до приблизительно 3 дней, предпочтительно при приблизительно 90-95°С в течение приблизительно 18 ч, в полярном растворителе, таком как диметилсульфоксид (ДМСО), Ν,Ν-диметилформамид (ДМФ), НН-диметилацетамид (ДМА) или Νметил-2-пирролидинон (ММП), предпочтительно ДМФ. Подходящие основания включают в себя безводный карбонат натрия (№12С.’О3). карбонат калия (К2СО3), гидроксид натрия (ΝαΟΗ), гидроксид калия (КОН) и амины, такие как пирролидин, триэтиламин и пиридин, причем безводный К2СО3 является предпочтительным. Подробности осуществления этого способа могут быть найдены в С.\У. ΥοαβΟΓ е! а1., 8уп!йе818, 1995, 28-30; БК. Эпптоек е! а1., 1оита1 ок Мебюша1 СйетШгу, 1996, 39(20), 3984-3997. В качестве альтернативы, фенолы формулы ПЬ и соединения формулы ШЬ могут быть превращены в альдегиды или кетоны общих формул IV в соответствии со способами, описанными К. Тотщага е! а1., С11епиеа1 апб Р11агтасеибса1 Ви11е!ш, 1984, 32(8), 3066-3074.
Затем соединение формулы IV, где I представляет собой уходящую группу, например бром, йод, трифлат, фторсульфонат или метансульфонат, может быть превращено в соединение формулы V путем взаимодействия с соединением общей формулы К-С, где С определен как реакционноспособная уходящая группа, такая как В(ОН)2, 8п[(С1-С6)алкил], Ζ^Ή^) и тому подобное, обычно в присутствии каталитического количества катализатора, например, среди прочих, тетракис(трифенилфосфин)палладия(0), тетракис(трифенилфосфин)никеля(0) или дихлорбис(трифенилфосфин)палладия (II), и в присутствии основания, такого как карбонат натрия, карбонат калия или триэтиламин. Эти реакции могут быть проведены во множестве органических растворителей (например бензоле, диметоксиэтане) или в смесях, таких как водный Ν,Ν-диметилформамид или водный этанол, при температурах, находящихся в диапазоне от приблизительно 0 до приблизительно 100°С. Хорошая общая ссылка на этот способ может быть найдена в обзоре 8!ерйеп 81апког1й, Те1гайебгоп, 1998, 54, 263-303. Другие специфические ссылки включают в себя М.1. 811агр е! а1., 8уп!йеПс СоттишсаИопк, 1981, 11(7), 513; К.В. МШег е! а1., Те!гайебгоп Бе!1ег8, 1989, 30(3), 297; XV.! Тйотркоп е! а1., 1оита1 ок Огдашс СйетЦйу, 1984, 49(26), 5237. Соединения общей формулы X-С во многих случаях имеются в продаже или могут быть получены специалистом в области органического синтеза (например, см. способы в М.1. 8йагр апб V. Зшескик, Те1гайебгоп Бе!!ег§, 1985, 26(49), 5997-6000; С.№. КаЬа1ка е! а1., 1оигпа1 ок Огдапоте!аШс СйетШгу, 1983, 259, 269-274).
В качестве альтернативы, промежуточное соединение формулы На может быть превращено в соединение формулы Ис, где Х является таким, как определено выше, с использованием способов, описанных выше для превращения соединений формулы IV в V. Эти промежуточные соединения формулы Ис затем можно подвергать взаимодействию с соединением общей формулы Ша с получением простых эфиров общей формулы V с использованием способов, описанных выше для превращения соединений формулы Иа в IV.
Дополнительно, соединения формул Иа или IV, где I представляет собой функциональную группу, как СН могут быть превращены в соединения формулы Ис или V, где Х представляет собой группировку, такую как
и где К10 независимо выбран из водорода, (С1-С6)алкила, арил-(С1-С6)алкила или арила, возможно замещенного водородом, галогено, (С1-С6)алкилом, (С1-С6)алкоксилом или (С1-С6)8ОГ, где г равно нулю, единице или двум. Способы для этого превращения хорошо описаны в химической литературе; например, путем использования азида натрия и хлорида лития в 2-метоксиэтаноле в соответствии со способом, описанным I. 8аиег е! а1., Те!гайебгоп, 1960, 11, 241. В этих условиях может быть необходимо сначала ввести защиту в группу СОК3 соединения Иа или IV для эффективного превращения группы I в соответствующую группу Х соединений Ис или V (промежуточные соединения формулы XVШ), соответственно. Существует множество доступных защитных групп, которые могут быть использованы в этом способе, включая ацетали и кетали, которые описаны и на которые ссылаются Р.С.М. \νιιΐ5 и Έ.ν. Сгееп в Рго!ес!1уе Сгоирк ш Огдашс 8уп1йе515, 2'1 еб., 1ойп \νίΚ\· апб 8оп§, №\ν Υο^к. 1991, стр. 175-223. Выбор подходящей защитной группы может быть осуществлен, исходя из присутствия других реакционноспособных групп в молекуле.
Затем соединения формулы V (К3=Н или (С1-С4)алкил) могут быть превращены в соединения формулы I путем подвергания их воздействию условий гидроаминирования. Например, соединение формулы V можно подвергать взаимодействию с соединением формулы ΗΝΡ'Ρ2 с образованием промежуточного соединения формулы XVII:
-8005671
которое может быть выделено или превращено непосредственно на той же самой реакционной стадии в соединение формулы I. Это превращение, или осуществляемое ίη 8Йи, или начинающееся с выделенного соединения формулы XVII, может быть осуществлено с использованием одного или более чем одного способа, известного специалистам в данной области техники.
Например, соединение формулы V и подходящее соединение формулы ΗΝΚίΚ2 можно объединять в присутствии дегидратирующего реактива, такого как тетрахлорид титана (IV) или изопропоксид титана (IV), в реакционно-инертном растворителе, таком как бензол, толуол, этанол или похожий растворитель, до тех пор, пока взаимодействие не посчитают завершившимся, в соответствии со способом 8. Вйайагсйагууа (1оигпа1 о£ Огдашс Сйетщйу, 1995, 60(15), 4928-4929). В качестве альтернативы, соединение формулы V и соединение формулы ΗΝΚίΚ2 можно объединять в инертном растворителе, таком как бензол или толуол, в присутствии или отсутствии акцептора воды, такого как молекулярные сита, и можно нагревать для удаления воды, образовавшейся в процессе образования промежуточного соединения формулы XVII. О степени завершения превращения соединений формулы IV в вышеуказанное промежуточное(ые) соединение(ия) формулы XVII можно судить, используя один или более чем один известный аналитический способ, включая 1Н-ЯМР спектроскопию.
В некоторых случаях может быть возможным или желательным выделить промежуточное(ые) соединение(ия) формулы XVII, или их дополнительно можно подвергать взаимодействию с восстановителем, избирательным для восстановления промежуточного соединения до желаемых соединений формулы I. Такие восстановители широко известны специалистам в данной области техники и включают в себя, например, борогидрид натрия (№-1ВН4). цианоборогидрид натрия ^аВН3СЦ) и триацетоксиборогидрид натрия ^аВН(ОАс)3), как описано Л.Р. АЬбе1-Мад1б е! а1. в Те1гайебгоп Ьейега, 1990, 31, 5595. Это восстановление обычно осуществляют в полярном растворителе, таком как метанол, этанол, изопропанол или похожий растворитель, и температурах от приблизительно 0 до приблизительно 100°С, предпочтительно при комнатной температуре. В способе, описанном Вйайагсйагууа, промежуточное соединение формулы XVII образуется в этанольном растворителе, и его без выделения восстанавливают до продукта формулы I с использованием NаВΗ4.
В качестве альтернативы альдегидным или кетоновым промежуточным соединениям формул IV и V, специалист в данной области техники может также получить соединения формулы VII (то есть нитрилы), начиная с соединений формул Ша и VI, как проиллюстрировано на схеме 2, используя способ образования дифенилового эфира, описанный на схеме 1. Эти соединения могут затем служить в качестве промежуточных соединений для синтезов желаемых соединений формулы I. Способы получения соединений формулы VI, используемые в этом способе, могут быть адаптированы из способов, имеющихся в литературе. (См., например, Э.С. Вету е! а1., 1оита1 о£ Мебюта1 Сйетщйу, 1975, 18(2), 142-148; Е.А. 8сйтй!1тд е! а1., 1оита1 о£ Огдашс Сйетщйу, 1993, 58(12), 3229-3230).
Превращение нитрилов формулы VII, полученных таким образом, в желаемые продукты формулы I, может быть достигнуто несколькими путями, как изображено на схеме 2. Например, нитрильная группа VII может быть гидролизована в кислотных условиях с использованием способов, хорошо известных специалистам в данной области техники, с получением производного карбоновой кислоты формулы VIII (см., например, АТ. Меуега е! а1., Тейайебгоп Ьейега, 1984, 25 (28), 2941; и Β\ν. Нщщщ е! а1., 1оигпа1 о£ Огдашс Сйетщйу, 1951, 16, 1275). Это производное карбоновой кислоты может затем быть превращено в соединение формулы V (В3=ОН) с использованием способов, ранее описанных на схеме 1 для превращения IV в V; затем соединение V (В3=ОН) может быть превращено в соединение V (Β3=ΝΒ!Β2) и затем в соединения формулы I, как описано ниже.
В качестве альтернативы, соединение VIII может быть превращено в карбоксамидное производное формулы IX с использованием одного или более чем одного стандартного способа, который раскрыт в химической литературе, например путем взаимодействия галоидангидрида, полученного из соединения формулы VIII, с амином общей формулы ΗΝΒ'Β2 (см. В.Е. Кеп! е! а1., Огдашс 8уп1йе518, Со11. Уо1. III, 1955, 490; и В.М. НегЬк! е! а1., Огдашс 8уп!йе8Щ, Со11. Уо1. II, 1943, 11 для обсуждений реакции ШоттенБаумана). Эти карбоксамиды формулы IX затем могут быть превращены в соответствующие карбоксамиды формулы V (Β3=NΒ1Β2) путем замены заместителя 1 подходящей группой Х с использованием условий, похожих на условия, описанные для превращения IV в V на схеме 1.
Карбоксамиды формул V, полученные таким образом, могут затем быть восстановлены до конечных продуктов формул I с использованием подходящего способа восстановления. В зависимости от при
-9005671 сутствия заместителей X, Υ и Ζ в карбоксамидах V, это восстановление может быть осуществлено с использованием одного или более чем одного из различных реактивов, включающих в себя алюмохлорид лития (например, 1. Ьсйшапп с! а1., АгсЫу. Рйагт. (\Уст11сип. Сег.), 1982, 315 (11), 967; N.8. Шгакппйап апб Р.А. Ра!11, 1оита1 о£ 111с Сйст1са1 8ос1с1у, Сйст1са1 Соттцшсайопк, 1987, (3), 191), диборан (Н.С. ΒΐΌ\νη с! а1., 1оита1 о£ 111с Атспсап С11ст1са1 8ос1с1у, 1970, 92, 1637 и 1973, 38, 912; Ν.Μ. Мооп с! а1., 1оита1 о£ Огдашс СйстЩгу, 1973, 38, 2786; Н.С. Вго\\п апб V. Vс^та, 1оита1 о£ Огдашс СйстЩгу, 1974, 39, 1631), тексилборан/диэтиланилин (А. Рс1!сг с! а1., Тс1гайс6гоп Ьс!!сг8, 1978, 4715), трихлорид фосфора/толуол с последующим этанольным борогидридом натрия (А. Вайтап с! а1., Тс1гайс6гоп Ьсйсгк, 1976, 219) или гидрид алюминия (Н.С. Вгслгп с! а1., 1оигпа1 о£ !йс Атспсап Сйст1са1 8ос1с1у, 1966, 88, 1464; А.Р. Вигсйа! с! а1., 1оита1 о£ Огдашс СйстЩгу, 1996, 61(21), 7627-7630).
Получающиеся в результате карбоксамиды формулы IX, где В1 и В2 представляют собой водород, могут также быть получены непосредственно из соответствующих нитрилов формулы VII с использованием способов специфического гидролиза, используя например пероксид водорода или сильные водные соли щелочных металлов. (См. Сйстщ!гу & Шбикйу, 1961, 1987; С.В. ШПсп Огдашс 8уп1йск1к, Со11. Мо1. II, 1943, 586; и ЕН. На11 апб М. СЫсг 1оита1 о£ Огдашс СйстЩгу, 1976, 41, 3769). Затем карбоксамидные производные формулы IX могут быть превращены в карбоксамидные соединения формулы V (Β3=ΝΒ!Β2) с использованием способа, только что описанного для превращения VIII в V.
Наконец, нитрилы формулы X, полученные из нитрилов формулы VII, аналогично превращению соединений формул IV в V, могут быть восстановлены до желаемых соединений общей формулы I, где В1 и В2 оба представляют собой водород, путем использования одного из множества восстановителей, раскрытых в химической литературе, которые являются избирательными для этого превращения (включая каталитическое гидрирование с использованием газа водорода и оксида платины(П), как описано 1.А. 8ссп51 III и МУ. Ьодис в 1оигпа1 о£ Огдашс сйстщ!гу, 1972, 37, 335; гидрата гидразина и никеля Ренея в этаноле, как описано Ζηίηα 1г. с! а1., в 1оигпа1 о£ Огдашс СйстЩгу, 1971, 36, 3539; и трифторацетоксиборогидрида натрия в ТГФ (тетрагидрофуране), как описано Ν. Итто с! а1., в Тс!гайс6гоп Ьсйсгк, 1976, 2875). Такие восстановители могут также включать в себя алюмогидрид лития в нереакционноспособном растворителе, таком как диэтиловый эфир или тетрагидрофуран (см., например, А.С. Соре с! а1., Огдашс 8уп1йск1к, Со11. Мо1. IV, 1963, 339, для использования алюмогидрида лития в растворителе диэтиловом эфире или ТГФ).
Нитрилы формулы VII могут также быть превращены в соответствующие альдегиды общей формулы IV, где В3 представляет собой водород, с использованием реактивов и условий, которые являются специфическими для этого превращения, такие как триэтоксиалюмогидрид лития в растворителе, таком как ТГФ или диэтиловый эфир, как описано Н.С. Вгслгп и С.Р. Сагд в 1оигпа1 о£ !йс Атспсап Сйст1са1 8ос1с1у, 1964, 86, 1085 и 1. Ма1ск апб М. Ссту в 8уп!йск1к, 1972, 217.
В дополнение к способам, описанным выше на схемах 1 и 2 для получения промежуточных соединений альдегидов и кетонов формулы I, существуют другие способы, которые могут дать возможность получить соединения формулы I. Например, в способе, изображенном на схеме 3, соединение формулы XIIа,Ь, где Е представляет собой атом водорода, можно подвергать взаимодействию в условиях ацилирования по Фриделю-Крафтсу (например А1С13/СН2С12/В3СОС1) с получением кетонов формулы IV или V, где В3 представляет собой С1-С4алкил (С.Е.Н. А11сп, Огдашс 8уп1йск1к, Со11. ¥о1. II, 3, 1943). В качестве альтернативы, ангидрид кислоты, то есть (В3СО)2О можно подвергать взаимодействию в похожих условиях (О. Сгцттй! с! а1., Огдашс 8уп!йск1к, Со11. ¥о1. III, 109, 1955) с получением промежуточных соединений формулы IV или V. Когда желательно получить соединения формулы IV или V, где В3 представляет собой водород, указанное соединение может быть получено из соединений формулы XIIа,Ь путем ацилирования по Вильсмайеру-Хааку с использованием способов, описанных Е. Сашра1дпс апб ^.Ь. Агсйсг, Огдашс 8уп!йскщ, Со11. ¥о1. IV, 331, 1963 и ГН. \Уооб апб В.\У. Вок!, Огдашс 8уп1йск1к, Со11. ¥о1. IV, 98, 1955.
Расположение ацильной группы (СОВ3), введенной таким образом, может быть определено по природе и расположению присутствующих заместителей 1, Х и/или Υ, а также по условиям, используемым в реакции. В тех случаях, когда желательно получить соединения формулы IV (В3=Н) из XIIа (Е=Н), введение альдегидной функциональной группы (СНО) может также быть достигнуто с использованием условий, описанных выше для получения промежуточных соединений Па и ПЬ на схеме 1. Например, получение соединений формулы IV, где В3=Н (то есть альдегидов) может быть осуществлено с использованием одного или более чем одного из известных способов для формилирования ароматических колец, включая взаимодействие дихлорметилметилового эфира и тетрахлорида титана (IV) в метиленхлориде в соответствии со способом, описанным М.Ь. Мапсш1 с! а1., 8уп1йсПс Сотшцшсайопк, 1989, 2001-2007, или Н. СЫкакйПа с! а1., 1оита1 о£ Огдашс Сйстщйу, 1991, 56, 1692.
Для получения соединений общей формулы I, где В2 и В3, взятые вместе с атомом азота, к которому присоединен В2, и атомом углерода, к которому присоединен В3, образуют кольцо, содержащее азот, может быть использована модификация способа, описанного Ь.8. В1с1сйсг с! а1. (1оигпа1 о£ Огдашс СйстЩгу, 1998, 63, 1109), как изображено на схеме 4. Так, сложный эфир общей формулы V (В3=Оалкил) (промежуточное соединение формулы XVIII), полученный путем этерификации соответствующей
-10005671 карбоновой кислоты формулы V (Я3=ОН) (также формулы XVIII), подвергают взаимодействию с циклическим лактамом общей формулы XXV
О
XXV где Ь4 представляет собой реакционно-лабильную группу, такую как -СН=СН2, в присутствии сильного основания, такого как метоксид натрия, с получением дикето-промежуточного соединения общей формулы XXI. Это промежуточное соединение затем может быть превращено в соответствующий циклический имин формулы XXII в присутствии сильной кислоты, такой как соляная кислота, обычно в условиях дефлегмации. Затем соединения формулы XXII могут быть восстановлены с образованием циклических аминов формулы XXIII (где К/=Н) с использованием, например, борогидрида натрия в метаноле, как описано ранее. Такие соединения формулы XXIII могут дополнительно быть превращены в соединения формулы XXIII (где Я1 является таким, как определено для соединений формулы I), как обсуждалось ранее.
Для получения соединений общей формулы I, где группа Х представляет собой лактам, присоединенный к фенильному или нафтильному кольцу А через атом N лактама, предпочтительным является способ, изображенный на схеме 5. В этом способе альдегид или кетон общей формулы IV (Я3=Н или С1С4алкил, соответственно), где О представляет собой ΝΟ2, превращают в амин общей формулы XIX, где Я1 является таким, как определено ранее, в соответствии со способом, описанным на схеме 1. Это промежуточное соединение XIX затем превращают в соединение общей формулы XX, где Я2 представляет собой защитную группу, предпочтительно трет-бутоксикарбонильную группу (трет-БОК), которая устойчива к условиях гидрирования, но может быть легко удалена на более поздней стадии последовательности синтеза; предложения относительно таких групп могут быть найдены у \Уи15 апб С гее η ранее, на стр. 309. Это последнее промежуточное соединение XX, где О представляет собой ΝΟ2, может затем быть обработано в условиях восстановления с образованием аналогичного промежуточного соединения формулы XX, где О представляет собой ΝΗ2, в то же время, оставляя группу трет-БОК нетронутой. Такие условия восстановления для этого превращения известны специалистам в данной области техники и включают в себя использование газа водорода и катализатора, предпочтительно палладия на углероде, в реакционно-инертном растворителе, таком как низший спирт (например, метанол, этанол), сложный эфир (например, этилацетат) или простой эфир (например, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан) и в присутствии или отсутствии небольшого количества кислоты, предпочтительно небольшого количества уксусной кислоты. Группа ΝΗ2 получающихся в результате соединений формулы XX может затем быть превращена в циклические амиды (лактамы), где Я2 остается трет-БОК, путем их взаимодействия с омегахлоралканоилхлоридом или -бромидом или омега-бромалканоилхлоридом или -бромидом в нейтральном растворителе, таком как ТГФ, и в присутствии акцептора кислоты, такого как №ьС.'О3. К2СО3, С82СО3 и тому подобное, и нагревания смеси при температуре кипения растворителя. В результате этого происходит замыкание кольца и образуется циклический амид (то есть лактам). Наконец, защитная группа может быть удалена с получением соединений общей формулы I, где Х представляет собой лактам, и Я2 представляет собой Н; в случае защитной группы трет-БОК, смесь этилацетата, насыщенного газом НС1, эффективна при таком удалении.
Фармацевтически приемлемые соли соединения формулы I могут быть получены обычным образом путем обработки раствора или суспензии соответствующих свободного основания или кислоты одним химическим эквивалентом фармацевтически приемлемых кислоты или основания.
Обычные способы концентрирования или кристаллизации могут быть использованы для выделения солей. В качестве иллюстрации подходящих кислот выступают уксусная, молочная, янтарная, малеиновая, винная, лимонная, глюконовая, аскорбиновая, бензойная, коричная, фумаровая, серная, фосфорная, соляная, бромоводородная, йодоводородная, сульфаминовая, сульфоновые кислоты, такие как метансульфоновая, бензолсульфоновая, пара-толуолсульфоновая и родственные кислоты. В качестве иллюстрации оснований выступают натрий, калий и кальций.
Соединение по данному изобретению может быть введено само по себе или в комбинации с фармацевтически приемлемыми носителями в виде разовой или множественных доз. Подходящие фармацевтические носители включают в себя инертные твердые разбавители или наполнители, стерильные водные растворы и различные органические растворители. Фармацевтические композиции, образованные путем объединения соединения формулы 1 или его фармацевтически приемлемой соли, могут затем быть легко введены в виде множества лекарственных форм, таких как таблетки, порошки, лепешки, сиропы, инъекционные растворы и тому подобное. Эти фармацевтические композиции могут, если желательно, содержать дополнительные ингредиенты, такие как корригенты, связывающие вещества, эксципиенты и тому подобное. Таким образом, для целей перорального введения могут использоваться таблетки, содержащие различные эксципиенты, такие как цитрат натрия, карбонат кальция и фосфат кальция, наряду с различ-11005671 ными разрыхлителями, такими как крахмал, метилцеллюлоза, альгиновая кислота и некоторые комплексные силикаты, вместе со связывающими агентами, такими как поливинилпирролидон, сахароза, желатин и аравийская камедь. Дополнительно, смазывающие вещества, такие как стеарат магния, лаурилсульфат натрия и тальк, часто полезны для целей таблетирования. Твердые композиции похожего типа могут также использоваться в качестве наполнителей в твердых и мягких наполненных желатиновых капсулах. Предпочтительные для этого вещества включают в себя лактозу, или молочный сахар, и полиэтиленгликоли с высокой молекулярной массой. Когда для перорального введения желательны водные суспензии или эликсиры, необходимый активный ингредиент в них можно объединить с различными подсластителями или корригентами, окрашивающими веществами или красителями и, если желательно, эмульгаторами или суспендирующими агентами, вместе с разбавителями, такими как вода, этанол, пропиленгликоль, глицерин и их комбинации.
Для парентерального введения могут использоваться растворы, содержащие соединение по данному изобретению или его фармацевтически приемлемую соль в кунжутном или арахисовом масле, водном пропиленгликоле или в стерильном водном растворе. Такие водные растворы должны быть в случае необходимости подходящим образом забуферены, и жидкий разбавитель сначала делают изотоническим, используя достаточное количество физиологического раствора или глюкозы. Эти специфические водные растворы особенно подходят для внутривенного, внутримышечного, подкожного и внутрибрюшинного введения. Используемые стерильные водные среды легко доступны путем использования стандартных способов, известных специалистам в данной области техники.
Соединение формулы I или его фармацевтически приемлемую соль можно вводить перорально, трансдермально (например, путем использования пластыря), парентерально (например, внутривенно или ректально) или местно. Как правило, суточная дозировка для лечения расстройства или состояния в соответствии со способами, описанными выше, обычно будет находиться в диапазоне от приблизительно 0,01 до приблизительно 10,0 мг/кг массы тела пациента, подлежащего лечению. В качестве примера, соединение формулы I или его фармацевтически приемлемая соль могут быть введены для лечения, например, депрессии взрослому человеку со средней массой тела (приблизительно 70 кг) в дозе, находящейся в диапазоне от приблизительно 0,7 мг до приблизительно 700 мг в сутки, предпочтительно от приблизительно 1 до приблизительно 500 мг в сутки, в виде разовой или дробных (то есть множественных) доз. Изменения, основанные на вышеупомянутых диапазонах дозировок, могут быть сделаны врачом, обладающим обычной квалификацией, принимая во внимание такие факторы, как масса, возраст и состояние лица, подлежащего лечению, тяжесть заболевания и конкретный выбранный путь введения.
Активность ίη νίΐΓΟ соединений по настоящему изобретению в отдельных сайтах обратного захвата моноамина может быть определена с использованием синаптосом крыс или клеток НЕК-293, трансфицированных переносчиком серотонина, дофамина или норэпинефрина человека, в соответствии со следующим способом, адаптированным из способа, описанного 8. 8пубег е! а1., (Мо1еси1аг Рйагтасо1оду, 1971, 7, 66-80), ^.Τ. \Уопд е! а1., (Вюсйет1са1 Рйагтасо1оду, 1973, 22, 311-322), Н.Р. ВгабГогб (1оита1 оГ №игосйет181гу, 1969, 16, 675-684) и ^^.К. Ва1Гоиг (Еигореап 1оита1 оГ Рйагтасо1оду, 1973, 23, 19-26).
Синаптосомы. Самцов крыс Бргадие Эа\\'1еу декапитируют и головной мозг быстро вынимают. Кору головного мозга, гиппокамп и полосатое тело вырезают и помещают в ледяной сахарозный буфер, 1 г в 20 мл буфера (буфер готовят, используя 320 мМ сахарозу, содержащую 1 мг/мл глюкозы, 0,1 мМ этилендиаминтетрауксусную кислоту (ЭДТА), доведенную до рН 7,4 основанием трис(гидроксиметил)аминометаном (ТШ8)). Ткани гомогенизируют в стеклянной гомогенизационной пробирке пестиком из ТеПоп™ при 350 об./мин, используя гомогенизатор Ройегк. Гомогенат центрифугируют при 1000 х д в течение 10 мин при 4°С. Получающуюся в результате надосадочную жидкость повторно центрифугируют при 17000 х д в течение 20 мин при 4°С. Конечный осадок ресуспендируют в подходящем объеме сахарозного буфера, что позволяет получить менее чем 10% выход.
Приготовление клеток: клетки НЕК-293, трансфицированные переносчиком серотонина (5-ГТ), норэпинефрина (НЭ) или дофамина (ДА) человека, выращивают на среде Игла, модифицированной по способу Дульбекко (СИМД) (ЬгГе Тесйпо1од1е8 1пс., 9800 Мебюа1 Сеп1ег Эг.. ОаййегкЬигд, МЭ. номер по каталогу 11995-065), дополненной 10% диализованной фетальной бычьей сывороткой (ФБС) (от ПГе Тесйпо1од1е8, номер по каталогу 26300-053), 2 мМ Ь-глутамином и 250 мкг/мл 6418 для переносчика 5-ГТ и НЭ или 2 мкг/мл пуромицина для переносчика ДА для давления отбора. Клетки растут в трехгорлых колбах 61Ьсо, их собирают с помощью забуференного фосфатом физиологического раствора (Ь1Ге Тесйпо1од1е8, номер по каталогу 14190-136) и разбавляют подходящим количеством для того, чтобы выход составлял менее 10%.
Анализ захвата нейромедиатора: анализы захвата проводят в стеклянных пробирках, содержащих 50 мкл растворителя, ингибитора или 10 мкМ сертралина, дезипрамина или номифензина для анализа неспецифического захвата 5-ГТ, НЭ или ДА, соответственно. В каждой пробирке содержится 400 мкл [3Н]5-ГТ (конечная концентрация 5 нМ), [3Н]НЭ (конечная концентрация 10 нМ) или [3Н]ДА (конечная концентрация 5 нМ), приготовленные в модифицированном растворе Кребса, содержащем 100 мкМ паргилина и глюкозу (1 мг/мл). Пробирки помещают на лед и в каждую пробирку добавляют 50 мкл синаптосом или клеток. Пробирки затем инкубируют при 37°С в течение 7 мин (5-ГТ, ДА) или 10 мин (НЭ).
-12005671
Инкубацию останавливают путем фильтрации (фильтры СВ/Р), используя коллектор клеток Вгапбе1 на 96 лунок, фильтры промывают модифицированным буфером Кребса и подсчитывают, используя сцинтилляционный счетчик или ^а11ае Мобе1 1214 или ^а11ае Ве1а Р1а1е Мобе1 1205.
Определение активности ингибирования обратного захвата серотонина ίη νίνο и силы действия соединений по настоящему изобретению может быть осуществлено путем измерения способности соединения блокировать утечку серотонина из передней части коры головного мозга крыс, вызванную (+/-)пара-хлорамфетамином (ПХА), в соответствии со способом, адаптированным из О;. Ри11ег, Η.Ό. 8поббу апб М.Ь. Сойеп в Хеигорйагтаео1оду 23: 539-544 (1984).
Как правило, самцов белых крыс 8ргадие-0а\\1еу массой 160-230 г каждый распределяют или в контрольную (получают носитель), или тестируемую группу. Когда тестируемое соединение вводят подкожно (пк) в заданной дозе, его вводят вместе с 5 мг/кг пара-хлорамфетамина (ПХА). Через 3 ч после введения дозы животных умерщвляют путем декапитации и переднюю часть коры головного мозга удаляют, заключают в парафильм и замораживают в сухом льду (-78°С). Когда крысам вводят дозы перорально (по), крысам не дают есть в течение ночи перед экспериментом и затем обрабатывают тестируемым соединением в заданной дозе за 30 мин перед введением ПХА (5 мг/кг, пк). Через 3 ч животных умерщвляют и ткани удаляют, как изложено выше.
Для определения уровней серотонина (5-ГТ) замороженные ткани гомогенизируют с помощью ультразвукового дезинтегратора Вгапкоп в 0,5 мл подвижной фазы в центрифужных пробирках Эппендорфа. Образцы затем центрифугируют при 11000 об./мин в течение двадцати минут в роторе 8огуа1 8ΗМТ в центрифуге 8огуа1 К.С5С. Полученную таким образом надосадочную жидкость отбирают пипеткой в пробирки для высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ) и уровни 5-ГТ измеряют на приборе ВЭЖХ с электрохимическим детектором ВЭЖХ-ЭХ.
Объяснение результатов следующее. В каждом эксперименте имеется группа животных, обработанных носителем, и группа животных, обработанных лишь ПХА. Среднее значение 5-ГТ у животных, обработанных ПХА, вычитают из среднего значения 5-ГТ у животных, обработанных носителем. Эта величина представляет собой сигнал или окно ответа. Определяют среднее значение 5-ГТ каждой тестируемой группы, из него вычитают среднее значение группы ПХА, и полученная величина, деленная на окно, представляет собой процент защиты от воздействия ПХА для этой дозы. Для представления ГО50 математически проводится линия через процентные величины защиты и рассчитывается 50-процентный уровень.
Все указанные соединения формулы I в следующих примерах анализировали т ν 11го в отношении ингибирования обратного захвата серотонина, дофамина и норэпинефрина, и все они имели значения 1С50 приблизительно менее чем 250 нМ или равные ей в отношении ингибирования обратного захвата серотонина, приблизительно менее чем 1000 нМ или равные ей в отношении ингибирования обратного захвата дофамина и приблизительно менее чем 1000 нМ или равные ей в отношении ингибирования обратного захвата норэпинефрина.
Примеры
Получение 1. 5-Бром-2-(3,4-дихлорфенокси)бензальдегид.
В атмосфере Ν2 в круглодонную колбу на 1 л, оснащенную дефлегматором и магнитной мешалкой помещали 51,1 г (370 ммоль) К2СО3 и 20,1 г (123 ммоль) 3,4-дихлорфенола (А1бпс11 Сйет. Со., МП\саикее. XVI) в 500 мл безводного Ν,Ν-диметилформамида (ДМФ). После перемешивания смеси в течение 30 мин добавляли 25 г (123 ммоль) 5-бром-2-фторбензальдегида (А1бпс11) в 150 мл ДМФ и смесь нагревали до 90-100°С в течение ночи. После того, как реакционную смесь оставляли охлаждаться до комнатной температуры, ее концентрировали при пониженном давлении на роторном испарителе, и получающийся в результате маслянистый остаток затем разбавляли водой и Е1ОАс. Водный слой затем экстрагировали дополнительным количеством Е1ОАс и органические слои объединяли, промывали Н2О и насыщенным №101 и сушили над №ь8О4. Удаление растворителя в вакууме позволяло получить светложелтое масло, которое дополнительно сушили в вакууме в течение ночи с получением указанного в заголовке продукта в виде бледно-желтого твердого вещества, 40,2 г; т.пл. 129-132°С.
Ή-ЯМР (СПС13, 400 МГц): δ 10,4 (8, 1Η), 8,03 (ά, 1Η), 7,64 (бб, 1Η), 7,45 (бб, 1Η), 7,15 (б, 1Η), 6,91 (бб, 1Η), 6,89 (бб, 1Η).
Масс-спектр (газовая хроматография - масс-спектрометрия (ГХМС), т/ζ): 344 (т+), 346.
Таким же образом, взаимодействие 12,06 г 4-бром-2-фторбензальдегида и 9,68 г 3,4-дихлорфенола позволяло получить 9,64 г 4-бром-2-(3,4-дихлорфенокси)бензальдегида в виде бледно-желтых кристаллов.
’Η-ЯМР (СПС13, 400 МГц): δ 10,37 (8, 1Η), 7,79 (бб, 1Η), 7,47 (т, 1Η), 7,37 (т, 1Η), 7,19 (т, 1Η), 7,03 (т, 1Η), 6,94 (т, 1Η).
Масс-спектр (ГХМС, т/ζ): 346 (т+2), 344 (т+).
Получение 2. 2-(3,4-Дихлорфенокси)-5-фенилбензальдегид.
В атмосфере Ν2 в круглодонную колбу на 50 мл, оснащенную магнитной мешалкой, помещали следующие реактивы в следующем порядке: 15 мл толуола, 500 мг (1,4 ммоль) 5-бром-2-(3,4
-13005671 дихлорфенокси)бензальдегида (из получения 1), 341 мг (2,8 ммоль) фенилборной кислоты (ЛИпей Сйет. Со.), 1,5 мл этанола и 774 мг (5,6 ммоль) Ыа2СО3 в 3 мл воды. К ним добавляли 45 мг (0,04 ммоль) тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) (ЛИпей Сйет. Со.) и смесь дегазировали с использованием Ν2. Реакционную смесь затем нагревали до температуры дефлегмации в течение 4 ч, по истечении которых тонкослойная хроматография (ТСХ) с использованием смеси 1:1 СН2С12:гексан на пластинках, покрытых силикагелем, показала отсутствие исходного альдегида. После охлаждения эту смесь разбавляли 100 мл ЕЮАс, дважды промывали водой, дважды 2 н. ΝαΟΗ, дважды водой, и наконец, насыщенным водным №С1. После сушки над М§804 растворитель удаляли в вакууме с получением маслянистого остатка, 690 мг. Его подвергали хроматографии на силикагеле, элюируя смесью СН2С12:гексан (1:1) с получением указанного в заголовке продукта в виде масла, 462 мг.
1Н-ЯМР (СВС1з, 400 МГц): δ 10,45 (δ, 1Η), 8,16 (т, 1Η), 7,78 (т, 1Η), 7,59 (т, 2Н), 7,45 (т, 3Η), 7,37 (т, 1Η), 7,20 (т, 1Η), 7,00 (άά, 1Η), 6,96 (т, 1Η).
Масс-спектр (ГХМС, т/ζ): 344 (т+2), 342 (т+).
Таким же образом были получены 4- или 5-замещенные 2-(3,4-дихлорфенокси)бензальдегиды:
Получение № Х(п) Υ(ΓΠ) К3 Выход (%) т. пл. (°С) т/ζ (т+) 'Н-ЯМР (СОС13, δ)
3 4-(фенил) 3,4-С12 Н 99 масло 342 10,41 (8, 1Н), 8,01 (ά, 1Н), 7,45 (т, 7Н), 7,20 (8, 1Н), 7,12 (δ, 1Н), 6,95 (т, 1Н).
4 5-(4-метилфенил) 3,4-С12 Н 99 139-141 356 10,44 (з, 1Н), 8,14 (ά, 1Н), 7,76 (άά, 1Н), 7,46 (т, ЗН), 7,22 (т, 2Н), 6,96 (т, 2Н), 2,39 (з, ЗН).
5 4-(4-метилфенил) 3,4-С12 Н 99 белое твердое вещест во 356 10,39 (з, 1Н), 7,99 (ά, 1Н), 7,44 (т, 4Н), 7,24 (т, 2Н), 7,19 (ά, 1Н), 7,00 (ά, 1Н), 6,94 (άά, 1Н), 2,78 (з, ЗН).
6 5-(4-фторфенил) 3,4-С12 Н 85 масло 360 10,44 (з, 1Н), 8,10 (т, 1Н), 7,72 (т, 1Н), 7,53 (т, 2Н), 7,46 (т, 1Н), 7,18 (т, 1Н), 7,13 (т, 2Н),
-14005671
6,97 (т, 2Н).
7 4-(4-фторфенил) 3,4-С12 Н 72 102-106 360 10,40 (8, 1Н), 8,00 (дф 1Н), 7,46 (т, 4Н), 7,19 (аа, 1Н), 7,12 (т, 2Н), 7,06 (8, 1Н), 6,94 (άφ 1Н).
8 5-(4-хлорфенил) 3,4-С12 Н 73 134-138 376 10,45 (з, 1Н), 8,12 (φ 1Н), 7,73 (άφ 1Н), 7,46 (т, 5Н), 7,19 (а, 1Н), 6,99 (т, 2Н).
9 4-(4-хлорфенил) 3,4-С12 Н 98 157-160 376 10,40 (з, 1Н), 8,00 (ά, 1Н), 7,42 (т, 6Н), 7,19 (ά, 1Н), 7,07 (ά, 1Н), 6,94 (άφ 1Н).
10 5-(4метоксифенил) 3,4-С12 Н 65 104-106 372 10,43 (з, 1Н), 8,11 (с1, 1Н), 7,74 (аа, 1Н), 7,48 (т, 2Н), 7,44 (ά, 1Н), 7,17 (ά, 1Н), 6,96 (т, 4Н).
11 4-(4метоксифенил) 3,4-С12 Н 74 <100 372 10,38 (з, 1Н), 7,98 (ά, 1Н), 7,46 (т, 4Н), 7,19 (ά, 1Н), 7,08 (а, 1Н), 6,96 (т, ЗН), 3,84 (з, ЗН).
12 5-(3ацетиламино)- 3,4-С12 Н 89 масло 400 Не определен
-15005671
фенил
13 5-(3тиенил) 3,4-С12 Н 65 <100 348 10,43 (5, 1Н), 8,15 (т, 1Н), 7,78 (т, 1Н), 7,44 (т, 4Н), 7,18 (т, 1Н), 6,96 (т, 2Н).
14 5-(2тиенил) 3,4-С12 Н 88 <100 348 10,46 (8, 1Н), 8,15 (б, 1Н), 7,77 (б, 1Н), 7,44 (б, 1Н), 7,29 (т, 2Н), 7,18 (б, 1Н), 7,09 (д, 1Н), 6,96 (т, 2Н).
15 4-(3тиенил) 3,4-С12 Н 98 <100 348 10,40 (8, 1Н), 7,97 (б, 1Н), 7,51 (т, 2Н), 7,42 (т, 2Н), 7,32 (бб, 1Н), 7,18 (ά, 1Н), 7,12 (б, 1Н), 6,94 (бб, 1Н).
16 4-(2тиенил) 3,4-С12 Н 98 масло 348 10,34 (з, 1Н), 7,95 (б, 1Н), 7,51 (т, 1Н), 7,44 (б, 1Н), 7,37 (т, 2Н), 7,18 (б, 1Н), 7,13 (б, 1Н), 7,09 (бб, 1Н), 6,94 (бб, 1Н).
17 5-(2фуранил) 3,4-С12 Н 89 масло 332 10,41 (з, 1Н), 8,19 (б, 1Н), 7,84 (б, 1Н), 7,45 (т, 2Н), 7,16 (б, 1Н),
-16005671
6,94 (т, 2Н), 6,68 (ά, 1Н), 6,48 (т, 1Н).
18 5-(3пиридил) 3,4-С12 Н 71 масло 344 10,42 (5, 1Н), 8,84 (5, 1Н), 8,62 (άά, 1Н), 8,15 (ά, 1Н), 7,89 (т, 1Н), 7,77 (άά, 1Н), 7,45 (ά, 1Н), 7,39 (άά, 1Н), 7,21 (ά, 1Н), 7,04 (ά, 1Н), 6,97 (άά, 1Н).
19 5-(4пиридил) 3,4-С12 Н 80 масло 344 10,37 (δ, 1Н), 8,54 (т, 2Н), 8,10 (ά, 1Н), 7,72 (ς, 1Н), 7,53 (т, 2Н), 7,38 (т, 2Н), 7,12 (ά, 1Н), 6,90 (т, 2Н).
Получение 20. 5-(2-Пиридил)бензальдегид.
В атмосфере Ν2 в высушенную пламенем круглодонную колбу на 25 мл, оборудованную магнитной мешалкой, помещали 200 мг (0,58 ммоль) 5-бром-2-(3,4-дихлорфенокси)бензальдегида, 162 мг (0,64 ммоль) бис(пинаколато)диборана (Ггопйег 8с1епййс Со.), 170 мг (1,7 ммоль) ацетата калия и 13 мг (0,018 ммоль) дихлорметанового аддукта дихлор[1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладия(11) (РдС12(дффф)) (81геш Сйеш1са18) в 5 мл безводного ДМФ. Смесь дегазировали с использованием Ν2 в течение 5 мин и затем нагревали при 80°С в течение 2,5 ч. К ней добавляли 110 мкл (1,2 ммоль) 2бромпиридина с последующими 13 мг РдС12(дффф) и 0,7 мл 2 н. водного №2СО3. Смесь снова нагревали до 80°С в атмосфере Ν2 в течение 10,5 ч, затем оставляли охлаждаться до комнатной температуры в течение ночи. Смесь затем распределяли между ЕЮАс и Н2О, органический слой промывали водой, рассолом и сушили над №2СО3, затем концентрировали в вакууме до масла, 359 мг. Хроматография на силикагеле с элюцией градиентной системой СНС13 (100-97%) и СН3ОН (0-3%) позволяла получить указанный в заголовке продукт в виде светло-коричневого масла, 44 мг.
Масс спектр (ГХМС, т/ζ): 346 (т+2), 344 (т+).
Получение 21. 5-Циано-2-(3,4-дихлорфенокси)бензальдегид.
В атмосфере Ν2 в высушенной пламенем трехгорлой круглодонной колбе, оснащенной дефлегматором и магнитной мешалкой, при комнатной температуре при дегазировании с использованием Ν2 в течение 5 мин перемешивали смесь 5-бром-2-(3,4-дихлорфенокси)бензальдегида (3,0 г, 8,7 ммоль), цианида цинка(11) (1,5 г, 13 ммоль) и тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) (1,5 г, 1,3 ммоль) в безводном ДМФ (145 мл). После нагревания при приблизительно 80°С в течение 90 мин о завершении реакции судили по тонкослойной хроматографии (1:1 СН2С12: гексаны) и реакционную смесь оставляли охлаждаться до комнатной температуры. Реакционную смесь затем разбавляли водой и этилацетатом и перемешивали в течение дополнительных 10 мин. Водный слой отделяли, дважды экстрагировали ЕЮАс и объединяли с исходным органическим слоем, и промывали водным раствором сегнетовой соли (тетрагидрат тартрата калия-натрия) с последующим водным №С1. Органический слой сушили над Να28Ο4, фильтровали и концентрировали в вакууме до масла. Это масло подвергали флэш-хроматографии на колонке с силикагелем 5х15 см (230-400 меш), элюируя смесью СН2С12: гексаны (1:1) с получением указанного в заголовке продукта в виде белого твердого вещества, 1,5 г (60%), т.пл. 122-126°С.
Масс-спектр (ГХ/МС, т/ζ): 291 (т+), 262.
1Н-ЯМР (СЭС13): δ 10,47 (δ, 1Н), 8,22 (ά, 1Н), 7,75 (άά, 1Н), 7,53 (ά, 1Н), 7,25 (т, 1Н), 6,98 (άά, 1Н), 6,92 (ά, 1Н).
Таким же образом был получен 4-циано-2-(3,4-дихлорфенокси)бензальдегид из соответствующего 4-бром-2-(3,4-дихлорфенокси)бензальдегида в виде прозрачного масла, 16%. Масс-спектр (ГХ/МС, т/ζ): 291 (т+).
1Н-ЯМР (СЭС13): δ 10,45 (δ, 1Н), 8,02 (ά, 1Н), 7,55 (т, 2Н), 7,23 (т, 1Н), 7,14 (т, 1Н), 6,96 (άά, 1Н).
-17005671
Пример 1. 2-(3,4-Дихлорфенокси)-5-Фенил-1\[-метилбензиламин.
В круглодонную колбу, оснащенную магнитной мешалкой и входом для Ν2, помещали 1,34 мл (2,68 ммоль) метиламина (2,0 М раствор в метаноле, А1бпс11 С11списа1 Со.) в 8,0 мл этанола при перемешивании до тех пор, пока раствор не становился прозрачным. При комнатной температуре через шприц добавляли 0,8 мл (2,68 ммоль) изопропоксида титана (IV) с последующими 0,460 г (1,34 ммоль) 2-(3,4дихлорфенокси)-5-фенилбензальдегида в 15 мл Е1ОН, которые затем перемешивали в течение ночи. К полученному в результате раствору добавляли 0,076 г (2,01 ммоль) борогидрида натрия и перемешивание продолжали в течение дополнительных 24 ч. Реакционную смесь затем гасили приблизительно 3 мл 6 и. НС1 и 10 мл воды, рН доводили до 10,0 насыщенным водным №ьСС);, и перемешивали в течение дополнительных 2 ч перед экстракцией ЕЮ Ас. Слой ЕЮ Ас объединяли с дополнительными экстрактами водного слоя, и объединенные органические слои промывали насыщенным водным №1С1. сушили с использованием Νη28Ο | и концентрировали в вакууме до масла, 0,47 г.
Масс-спектр (химическая ионизация при атмосферном давлении, ш/ζ): 357 (ш+).
Ή-ЯМР (СОС13, 400 МГц): δ 9,94 (Ьз, 2Н), 7,97 (ά, 1Н), 7,60 (ш, 2Н), 7,51 (ш, 1Н), 7,31 (ш, 5Н), 7,05 (ш, 1Н), 6,82 (б, 1Н), 4,37 (ш, 2Н), 2,30 (ш, ЗН).
Это масло, растворенное в безводном ЕЮАс, обрабатывали 1,3 мл 1 и. НС1 в Е12О и затем перемешивали при комнатной температуре, полученное в результате твердое вещество (0,276 мг) фильтровали и промывали Е12О и сушили в вакууме, т.пл. 170-173°С.
Элементарный анализ для С16Н14С12Е3МОНС11/4Н2О: рассчитано: С, 60,17, Н, 4,67, Ν, 3,51. Обнаружено: С 60,17, Н, 4,36, Ν, 3,42.
Таким же образом были получены следующие соединения формулы I:
Пример № Х(П) Υ(ίΌ) В3 т. пл.,°С ΓΪ1/Ζ, ΓΪ1* Элементарный анализ формула: ΟΗΝ рассчитано:
ΟΗΝ обнаружено
2 4-фен ил 3,4-С12 Н ΝΗΟΗ3 186-194 357 Ο20Η17α2ΝΟ·ΗΟΙ: С, 60,86, Н, 4,44, Ν, 3,53. С, 60,36, Н, 4,50, Ν, 3,52.
3 5-(4метил)фенил 3,4-С12 Н ЫНСНз 208-210 372, 374 Ο2ιΗι9ΟΙ2ΝΟ·ΗΟΙ· 0,5Н2О: С 60,37, Н, 5,07, Ν, 3,35. С, 60,63, Н, 4,82, Ν, 3,33.
4 5-(4фтор)фенил 3,4-С12 Н ΝΗΟΗ3 195-197 376, 378 Ο20Ηι5ΟΙ2ΕΝΟ·ΗΟΙ: С, 58,20, Н, 4,15, Ν, 3,39. С, 57,92, Н, 3,76, Ν, 3,38.
5 5-(3ацетиламино)фенил 3,4-С12 Н ΝΗΘΗ3 156-160 415, 417 022Η200Ι2Ν2Ο2·Η0Ι: С, 58,49, Н, 4,69, Ν, 6,20. С, 58,51, Н, 4,84, Ν, 6,03
6 5-(2фуранил) 3,4-С12 Н ЫНСН3 188-191 347, 349 0ι8Ηΐ50Ι2ΝΟ2·Η0Ι· 1/ЗН2О: С, 55,34, Н, 4,30, Ν, 3,59. С, 55,72, Н, 4,04, Ν, 3,58.
7 4-(2- фуранил) 3,4-С12 Н ΝΗΟΗ3 129-134 347, 349 0ΐ8Ηΐ50Ι2ΝΟ2·04Η4θ4 •Н2О: С, 54,79, Н, 4,39, Ν, 2,90. С, 54,47, Н, 4,75, Ν, 3,13.
8 5-(3- тиенил) 3,4-С12 Н ΝΗΟΗ3 169-172 Οΐ8Η15ΟΙ2ΝΟδ·ΗΟΙ: С, 53,95, Н, 4,02, Ν, 3,58. С, 53,83, Н, 3,60, Ν, 3,96.
-18005671
9 4-(3тиенил) 3,4-С12 Н ΝΗΟΗ3 181-184 Οι8Η15ΟΙ2Ν05·ΗΟΙ. 0,25Н2О: С, 53,35, Н, 4,10, Ν, 3,46. С, 53,40, Н, 4,12, Ν, 3,27.
10 битиенил) 3,4-С12 Н ΝΗΟΗ3 207-209 0ι8Η15ΟΙ2ΝΟ5·ΗΟΙ: С, 53,95, Н, 4,02, Ν, 3.58. С, 53,91, Н, 3.59, N,3,16.
11 4-(2- тиенил) 3,4-С12 Н ЫНСНз 180-183 Οι8Η15ΟΙ2ΝΟ8·ΗΟΙ: С, 53,95, Н, 4,02, Ν, 3,58. С, 53,77, Н, 3,69, Ν, 3,27.
12 5-(2пиридил) 3,4-С12 Н ΝΗΟΗ3 359, 361 Οι9Ηι8ΟΙ2Ν2Θ·2ΗΟΙ· Н2О: С, 50,69, Н, 4,48, Ν, 6,22. С, 50,33, Н, 4,49, N,6,51.
13 5-(3пиридил) 3,4-С12 Н ΝΗΘΗ3 168-171 359, 361 Οι9Ηι8ΟΙ2Ν2Ο·ΗΟΙ: С, 57,67, Н, 4,33, Ν, 7,08. С, 57,26, Η, Н, 4,46, Ν, 6,79.
14 5-(4пиридил) 3,4-С!2 Н ΝΗΟΗ3 179-181 359, 361 Ο19Ηι6ΟΙ2Ν2Θ.2ΗΟΙ. Н2О: С, 50,69, Н, 4,48, Ν, 6,22. С, 50,82, Н, Н, 4,48, N,6,11.
Пример 15. 5-Бром-2-(3,4-дихлорфенокси)-Ы-метилбензиламин.
В атмосфере Ν2 раствор метиламина (2,9 мл, 5,8 ммоль, 2,0 М раствор в СН3ОН) в 20 мл этанола обрабатывали изопропоксидом титана (IV) (1,7 мл, 5,8 ммоль) при комнатной температуре. Через 5 мин добавляли суспензию 5-бром-2-(3,4-дихлорфенокси)бензальдегида (1,0 г, 2,9 ммоль, указаное в заголовке соединение из получения 1) в 20 мл этанола и перемешивали в течение 16 ч при комнатной температуре. Затем добавляли борогидрид натрия (0,165 г, 4,4 ммоль) и перемешивание продолжали в течение дополнительных 24 ч, по истечении которых реакцию гасили путем добавления 5 мл 6 н. НС1 и 5 мл воды, перемешивали в течение 30 мин и подщелачивали путем добавления насыщенного водного №2СО3. Полученную в результате смесь экстрагировали ЕЮ Ас и органические экстракты очищали путем фильтрации через диатомовую землю (д.з.), промывали насыщенным №С1, сушили над №ьСО3 и концентрировали в вакууме до получения прозрачного масла, 0,987 мг.
Пример 16. Дигидрохлорид 1-[4-(3,4-дихлорфенокси)-3-метиламинометилфенил]-1Н-пиразол-3иламина.
В атмосфере Ν2 в высушенную пламенем круглодонную колбу на 15 мл, оснащенную магнитной мешалкой, помещали 318 мг (0,88 ммоль) 5-бром-2-(3,4-дихлорфенокси)-Ы-метилбензиламина (указанное в заголовке соединение из примера 15), 1,50 г (18 ммоль) 3-аминопиразола, 56 мг (0,88 ммоль) медного порошка и 122 мг (0,88 ммоль) карбоната калия. Эту смесь нагревали до 130°С в течение, в общей сложности, 1 ч, охлаждали и перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Дегтеобразный остаток распределяли между ЕЮ Ас и разбавленным водным раствором ЭДТА (этилендиаминтетрауксусной кислоты), органический слой промывали водой и насыщенным водным №1С1 и затем сушили над №ь8О.-|. После фильтрации растворитель удаляли в вакууме с получением масла в количестве 287 мг, которое элюировали на силикагеле градиентной системой НН4ОН:СН3ОН:СНС13 (от 2:2:96 до 2:10:88). Фракции продукта концентрировали до масла (110 мг), которое растворяли в 25 мл ЕЮАс и обрабатывали 0,6 мл 1 н. НС1 в Е12О. Твердое вещество, которое осаждалось, фильтровали, промывали небольшим количеством Е12О и сушили в вакууме с получением 60 мг указанного в заголовке продукта, т.пл. 225233°С.
!Н-ЯМР (ДМСО-66, 400 МГц): δ 9,49 (Ье, 2Н), 8,44 (8, 1Н), 8,20 (8, 1Н), 7,74 (6, 1Н), 7,66 (6, 1Н), 7,44 (6, 1Н), 7,10 (66, 1Н), 6,33 (8, 1Н), 4,17 (8, 2Н), 2,56 (8, 3Н).
Масс-спектр (химическая ионизация при атмосферном давлении, т/ζ): 363 (т+), 365.
Элементарный анализ: рассчитано для С17Н16С12ЩО-2НС1-1/3Н2О: С, 46,18, Н, 4,26, Ν, 12,67. Обнаружено: С, 46,37, Н, 4,30, Ν, 12,30.
-19005671
Пример 17. Гидрохлорид [2-(3,4-дихлорфенокси)-5-[1,2,3]триазол-1-ил-бензил]метиламина и гидрохлорид [2-(3,4-дихлорфенокси)-5-[1,2,3]триазол-2-ил-бензил]метиламина.
Смесь 390 мг (1,08 ммоль) 5-бром-2-(3,4-дихлорфенокси)-Ы-метилбензиламина, 1,8 г (26 ммоль) 1,2,3-триазола, 69 мг (1,08 ммоль) медного порошка и 149 мг (1,08 ммоль) карбоната калия нагревали в атмосфере Ν2 при 160°С в течение ночи, затем оставляли охлаждаться до комнатной температуры. Смесь распределяли между ЕЮАс и разбавленным водным раствором ЭДТА, органический слой отделяли, промывали водой, насыщенным водным №1С1 и сушили над №ь8О4. Концентрирование в вакууме позволяло получить 1,25 г масла, которое подвергали хроматографии на силикагеле, элюируя градиентной системой, начиная с СНС13 и заканчивая смесью 2:10:88 триэтиламин:СН3ОН:СНС1з. Были выделены два основных новых продукта.
Первый продукт с КГ=0,54 (2:10:98 - NН4ОН:СН3ОН:СНС13) превращали в соль гидрохлорид [2-(3,4дихлорфенокси)-5-[1,2,3]триазол-2-илбензил]метиламина, 52 мг, т.пл. 235-238°С.
Ή-ЯМР (ДМСО-66, 400 МГц, соль гидрохлорид): δ 9,14 (Ьз, 2Н), 8,32 (б, 1Н), 8,13 (8, 2Н), 8,01 (бб, 1Н), 7,70 (б, 1Н), 7,50 (б, 1Н), 7,17 (бб, 1Н), 7,10 (б, 1Н), 4,25 (!, 2Н), 2,59 (!, 3Н).
Масс-спектр (химическая ионизация при атмосферном давлении, т/ζ): 349 (т+), 351.
Элементарный анализ: рассчитано для С16Н14С12^О-НС1: С, 49,83, Н, 3,92, Ν, 14,53. Обнаружено: С, 49,81, Н, 3,69, Ν, 14,41.
Второй продукт с КГ=0,25 превращали в гидрохлорид [2-(3,4-дихлорфенокси)-5-[1,2,3]триазол-1илбензил] метиламина, т.пл. 180-185°С.
Ή-ЯМР (ДМСО-бб, 400 МГц, соль гидрохлорид): δ 9,26 (Ьз, 2Н), 8,78 (б, 1Н), 8,31 (б, 1Н), 7,98 (б, 1Н), 7,89 (бб, 1Н), 7,70 (б, 1Н), 7,50 (б, 1Н), 7,18 (бб, 1Н), 7,14 (б, 1Н), 4,24 (з, 2Н), 2,60 (з, 3Н).
Масс-спектр (химическая ионизация при атмосферном давлении, т/ζ): 349 (т+), 351.
Элементарный анализ: рассчитано для С16Н14С12К(О-НС1-0,75Н2О: С, 47,86, Н, 4,17 Ν, 15,03. Обнаружено: С, 47,90, Н, 3,72, Ν, 15,26.
Пример 18. Гидрохлорид 1-[4-(3,4-дихлорфенокси)-3-(1-метиламиноэтил)фенил]пирролидин-2-она.
A. 5-Нитро-2-(3,4-дихлорфенокси)ацетофенон.
В атмосфере Ν2 объединяли смесь 2-фтор-5-нитроацетофенона (1,24 г, 6,77 ммоль, полученного в соответствии со способом, обнаруженным в I. Меб. СБет., 1991, 28(3), 673-683), 3,4-дихлорфенола (1,15 г, 7,1 ммоль), К2СО3 (2,8 г, 20,3 ммоль) и 15 мл ДМФ и перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. В этот момент времени ТСХ (40% ЕЮАс:60% гексаны) показала, что реакция завершилась. Реакционную смесь гасили 50 мл воды и экстрагировали ЕЮ Ас. Органические экстракты несколько раз промывали водой и водным №1С1 и сушили над №28О4. После фильтрации растворитель удаляли в вакууме с получением 2,14 г желтого твердого вещества, которое очищали посредством флэшхроматографии, элюируя 10% ЕЮ Ас в гексанах. Продукт (2,02 г (92%)) представлял собой белое твердое вещество, т.пл. 118-126°С. Масс-спектр (М+): 325, 327.
Б. {1-[2-(3-Дихлорфенокси)-5-нитрофенил]этил}метиламин.
Смесь ацетофенона, полученного на стадии А (2,0 г, 6,1 ммоль), и 2,0 М метиламина в метаноле (6,1 мл, 12,2 ммоль) в 25 мл этанола перемешивали в течение ночи при 25°С. Добавляли изопропоксид титана(ГУ) (3,6 мл, 12,2 ммоль) и смесь перемешивали в течение дополнительных 24 ч. Затем добавляли борогидрид натрия (0,346 г, 9,4 ммоль) и перемешивание продолжали в течение дополнительных 24 ч, по истечении которых ТСХ (тонкослойная хроматография) (10% метанол:хлороформ) показала, что реакция завершилась. Реакционную смесь гасили путем добавления 5 мл 6 н. НС1, перемешивания в течение 20 мин и затем добавления водного NаНСО3 до тех пор, пока рН не стал щелочным. Эту смесь экстрагировали ЕЮ Ас и объединенные экстракты промывали Н2О, сушили над №28О4, фильтровали и концентрировали до 1,7 г бесцветного масла. Это масло подвергали флэш-хроматографии с использованием 2% МеОН в СНС13 и очищенный продукт выделяли в виде масла, 1,37 г.
B. трет-Бутиловый эфир {1-[2-(3,4-дихлорфенокси)-5-нитрофенил]этил}метилкарбаминовой кислоты.
Раствор амина, полученного на стадии Б (1,36 г, 4 ммоль), в 20 мл СН2С12 перемешивали с ди-третбутилдикарбонатом (БОК ангидрид, 0,96 г, 4,4 ммоль) и триэтиламином (1,2 мл, 8,6 момль) при комнатной температуре в течение ночи. Удаление растворителя в вакууме позволило получить желтое масло, 2,04 г, которое очищали с использованием флэш-хроматографии (15% ЕЮАс:гексаны) с получением 1,6 г (94%) желаемого промежуточного нитросоединения в виде бледно-желтого масла.
Г. трет-Бутиловый эфир {1-[5-амино-2-(3,4-дихлорфенокси)фенил]этил}метилкарбаминовой кислоты.
Нитросоединение, полученное на стадии В (0,839 г), в 20 мл этанола обрабатывали 120 мг 10% Рб на углероде в атмосфере Ν2 и затем гидрировали на шейкере Парра при давлении 50 фунт/кв.дюйм (344,75 кПа) в течение 25 мин. Реакционную смесь затем фильтровали, например, через д.з., фильтровальный осадок промывали СН2С12. Объединенные фильтраты концентрировали в вакууме с получением 1,3 г бесцветного масла, которое подвергали флэш-хроматографии, элюируя 40% смесью ЕЮАс: гексаны.
-20005671
Концентрирование фракций элюанта позволило получить 0,62 г указанного в заголовке промежуточного амино-соединения данной стадии в виде пены.
Д. трет-Бутиловый эфир {1-[2-(3,4-дихлорфенокси)-5-(2-оксо-пирролидин-1-ил)фенил]этил}метилкарбаминовой кислоты.
Указанное в заголовке соединение стадии Г выше (0,615 г, 1,5 ммоль) в 20 мл безводного ТГФ объединяли с карбонатом цезия (1,0 г, 3,1 ммоль) и перемешивали в атмосфере Ν2 при комнатной температуре, добавляя с помощью шприца 4-хлорбутирилхлорид (0,17 мл, 1,5 ммоль). Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 24 ч, охлаждали до комнатной температуры и распределяли между ЕЮАс и водой. Органический слой сушили над №28О4, концентрировали в вакууме с получением 740 мг твердого вещества. Это твердое вещество подвергали флэш-хроматографии, элюируя 40% ЕЮАс в гексанах с получением двух основных фракций. Менее полярную фракцию, представляющую собой 250 мг бесцветного масла, идентифицировали как нециклическое промежуточное соединение, основываясь на его 'Н-ЯМР спектре. Более полярную фракцию, представляющую собой 558 мг белого твердого вещества, идентифицировали как пактам, защищенный ВОС.
!Н-ЯМР (СЭС13, δ) 7,72 (Ьз, 1Н), 7,44 (бб, 1Н), 7,30 (б, 1Н), 6,92 (Ьз, 1Н), 6,89 (б, 1Н), 6,73 (бб, 1Н), 5,55 (Ьз, 1Н), 3,86 (!, 2Н), 2,60 (т, 5Н), 2,18 (т, 2Н), 1,45 (б, 3Н), 1,30 (з, 9Н).
Е. Г идрохлорид 1-[4-(3,4-дихлорфенокси)-3-(1-метиламиноэтил)фенил]пирролидин-2-она.
Указанную более полярную фракцию из предыдущей стадии Д растворяли в 20 мл ЕЮАс. охлаждали на льду и ацетоновой бане и насыщали газом НС1 приблизительно в течение 5 мин, затем оставляли нагреваться до комнатной температуры в течение ночи. Растворитель затем удаляли в вакууме и остаток растирали с Е!2О с образованием белых твердых веществ, которые фильтровали и сушили в вакууме с получением 429 мг указанной соли гидрохлорида в виде белого твердого вещества, т.пл. 195-200°С. Элементарный анализ: рассчитано для С19Н20С12Н2О2-НС1: С, 54,89; Н, 5,09; Ν, 6,74. Обнаружено: С, 54,86; Н, 5,40; Ν, 6,94.
Получение 22. [2-(3,4-Дихлорфенокси)-5-нитробензил]метиламин.
Указанное в заголовке соединение получали в виде масла таким же образом, как указанное в заголовке соединение из примера 18, стадия Б.
Масс-спектр (М+): 326, 328.
'Н-ЯМР (СЭС13, δ) 8,36 (б, 1Н), 8,08 (бб, 1Н), 7,46 (б, 1Н), 7,15 (б, 1Н), 6,90 (бб, 1 Н), 6,85 (б, 1 Н), 3,87 (з, 2Н), 2,48 (з, 3Н).
Получение 23. трет-Бутиловый эфир [2-(3,4-дихлорфенокси)-5-нитробензил]метилкарбаминовой кислоты.
Указанное в заголовке соединение получали в виде белого твердого вещества таким же образом, как указанное в заголовке соединение из примера 18, стадия В. Т.пл. 102-108°С.
Получение 24. трет-Бутиловый эфир [5-амино-2-(3,4-дихлорфенокси)бензил]метилкарбаминовой кислоты.
Указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного масла таким же образом, как указанное в заголовке соединение из примера 18, стадия Г.
Получения 25 и 26.
Следующие промежуточные соединения получали таким же образом, как указанное в заголовке соединение из примера 18, стадия Д.
трет-Бутиловый эфир [2-(3,4-дихлорфенокси)-5-(2-оксопиперидин-1-ил)бензил]метилкарбаминовой кислоты.
Бесцветное масло, 1,82 г (76%).
трет-Бутиловый эфир [2-(3,4-дихлорфенокси)-5-(2-оксопирролидин-1-ил)бензил]метилкарбаминовой кислоты.
Бесцветное масло, 0,867 г (98%).
'Н-ЯМР (СЭС13, δ) 7,65 (бб, 1Н), 7,41 (б, 1Н), 7,33 (б, 1Н), 6,96 (б, 1Н), 6,92 (б, 1Н), 6,75 (бб, 1Н), 4,39 (Ьз, 2Н), 3,83 (!, 2Н), 2,82 (б, 3Н), 2,60 (!, 2Н), 2,16 (т, 2Н), 1,43 (з,9Н).
Следующее соединение получали таким же образом, как соединение со стадии Е из примера 18.
Пример 19. 1-[4-(3,4-Дихлорфенокси)-3-(метиламинометил)фенил]пирролидин-2-он.
Т.пл. 166-170°С.
Элементарный анализ: рассчитано для С^Н^СД^ОуНСЕ С, 53,82; Н, 4,77; Ν, 6,97. Обнаружено: С, 54,03; Н, 4,80; Ν, 6,88.
Пример 20. Гидрохлорид 1-[4-(3,4-дихлорфенокси)-3-(метиламинометил)фенил]пиперидин-2-она. Т.пл. 191-196°С.
'Н-ЯМР (свободное основание, СЭС13, δ) 9,75 (з, 2Н), 7,70 (з, 1Н), 7,41 (б, 1Н), 7,27 (б, 1Н), 7,22 (бб, 1Н), 7,04 (бб, 1Н), 6,77 (б, 1Н), 4,13 (з, 2Н), 3,65 (!, 2Н), 2,58 (!, 3Н), 2,59 (!, 2Н), 1,95 (т, 4Н).
Элементарный анализ: рассчитано для С19.Н20СЕНЮ-НСЕ3/4НЮ: С, 53,16; Н, 5,28; Ν, 6,53. Обнаружено: С, 52,91; Н, 5,28; Ν, 6,85.

Claims (6)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение формулы где η и т независимо выбраны из единицы и двух;
    Я1 и Я2 независимо выбраны из водорода и (С1-С4)алкила;
    Я3 и Я4 независимо выбраны из водорода и (С1-С4)алкила;
    каждый Х независимо выбран из фенила и 5- или 6-членного гетероцикла, содержащего от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из Ν, О и 8, где каждый Х может быть дополнительно замещен водородом, галогено, (С1-С4)алкилом, оксо, амино и группировкой NΚ5(С=Ο)(С1-С4)алкил, где Я5 представляет собой водород;
    каждый Υ независимо выбран из водорода и галогено и каждый Ζ независимо выбран из водорода и галогено;
    или его фармацевтически приемлемая соль.
  2. 2. Соединение или соль по п.1, где Х выбран из фурана, тиофена, пиридина, 1,2,3-триазола и 1пирролидин-2-она и где Х может быть дополнительно замещен.
  3. 3. Соединение или соль по п.1, где один или оба Я3 и Я4 представляют собой водород.
  4. 4. Соединение по п.1, выбранное из группы, состоящей из [4-(3,4-дихлорфенокси)бифенил-3-илметил]метиламина; [2-(3,4-дихлорфенокси)-5-тиофен-3-илбензил]метиламина; [2-(3,4-дихлорфенокси)-4-тиофен-3-илбензил]метиламина; [2-(3,4-дихлорфенокси)-4-фуран-2-илбензил]метиламина; [2-(3,4-дихлорфенокси)-5-фуран-2-илбензил]метиламина; №[4'-(3,4-дихлорфенокси)-3'-метиламинометилбифенил-3-ил]ацетамида; [2-(3,4-дихлорфенокси)-5-тиофен-2-илбензил]метиламина;
    [4-(3,4-дихлорфенокси)-4'-фторбифенил-3-илметил]метиламина;
    [2-(3,4-дихлорфенокси)-5-[1,2,3]триазол-1-илбензил]метиламина; [2-(3,4-дихлорфенокси)-5-[1,2,3]триазол-2-илбензил]метиламина;
    [2-(3,4-дихлорфенокси)-5-пиридин-2-илбензил]метиламина;
    [2-(3,4-дихлорфенокси)-5-пиридин-3-илбензил]метиламина; 1-[4-(3,4-дихлорфенокси)-3-метиламинометилфенил]-1Н-пиразол-3-иламина;
    [2-(3,4-дихлорфенокси)-5-пиридин-4-илбензил]метиламина; [3-(3,4-дихлорфенокси)бифенил-4-илметил]метиламина; [4-(3,4-дихлорфенокси)-4'-метилбифенил-3-илметил]метиламина;
    [2-(3,4-дихлорфенокси)-4-тиофен-2-илбензил]метиламина;
    [2-(3,4-дихлорфенокси)-5-тиазол-2-илбензил]метиламина;
    [2-(3,4-дихлорфенокси)-5-фуран-3-илбензил]метиламина;
    {1-[2-(3,4-дихлорфенокси)-5-[1,2,3]триазол-1-илфенил]этил}метиламина;
    {1-[2-(3,4-дихлорфенокси)-5-[1,2,3]триазол-2-илфенил]этил}метиламина; {1-[2-(3,4-дихлорфенокси)-5-тиазол-2-илфенил]этил}метиламина;
    {1-[2-(3,4-дихлорфенокси)-4-[1,2,4]триазол-1-илфенил]этил}метиламина; [2-(3,4-дихлорфенокси)-5-(5-метилтиофен-2-ил)бензил]метиламина;
    [2-(3,4-дихлорфенокси)-5-[1,2,4]триазол-4-илбензил]метиламина; 1-[4-(3,4-дихлорфенокси)-3-(метиламинометил)фенил]пирролидин-2-она;
    1-[4-(3,4-дихлорфенокси)-3-(1 -метиламиноэтил)фенил]пирролидин-2-она;
    1-[4-(3,4-дихлорфенокси)-3-(метиламинометил)фенил]пиперидин-2-она и их фармацевтически приемлемых солей.
  5. 5. Фармацевтическая композиция, содержащая эффективное количество соединения по п.1 и фармацевтически приемлемый носитель.
    -22005671
  6. 6. Соединение формулы где η и т независимо выбраны из единицы и двух;
    Х выбран из фенила и 5- или 6-членного гетероцикла, содержащего от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из Ν, О и 8, где Х может быть дополнительно замещен водородом, галогено, (С1-С4)алкилом, (С1С4)алкокси, оксо и группировкой ХК5(С=О)(С1-С4)алкил, где К5 представляет собой водород;
    каждый Υ независимо выбран из водорода и галогено;
    каждый Ζ независимо выбран из водорода и галогено;
    О представляет собой -С(=О)К3 и
    К3 представляет собой Н или С1-С4алкил.
EA200200291A 1999-10-13 2000-09-27 Производные биариловых эфиров, полезные в качестве ингибиторов обратного захвата моноамина EA005671B1 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US15927699P 1999-10-13 1999-10-13
US16776199P 1999-11-29 1999-11-29
PCT/IB2000/001373 WO2001027068A1 (en) 1999-10-13 2000-09-27 Biaryl ether derivatives useful as monoamine reuptake inhibitors

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200200291A1 EA200200291A1 (ru) 2002-08-29
EA005671B1 true EA005671B1 (ru) 2005-04-28

Family

ID=26855804

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200200291A EA005671B1 (ru) 1999-10-13 2000-09-27 Производные биариловых эфиров, полезные в качестве ингибиторов обратного захвата моноамина

Country Status (43)

Country Link
EP (1) EP1220831B1 (ru)
JP (1) JP2003511434A (ru)
KR (1) KR100524159B1 (ru)
CN (1) CN1203047C (ru)
AP (1) AP2002002481A0 (ru)
AR (1) AR030533A1 (ru)
AT (1) ATE297374T1 (ru)
AU (1) AU769430B2 (ru)
BG (1) BG106603A (ru)
BR (1) BR0014733A (ru)
CA (1) CA2387517C (ru)
CO (1) CO5261551A1 (ru)
CR (1) CR6616A (ru)
CZ (1) CZ20021180A3 (ru)
DE (1) DE60020726T2 (ru)
DK (1) DK1220831T3 (ru)
DZ (1) DZ3192A1 (ru)
EA (1) EA005671B1 (ru)
EE (1) EE200200191A (ru)
ES (1) ES2240155T3 (ru)
GE (1) GEP20043160B (ru)
GT (1) GT200000167A (ru)
HK (1) HK1047577B (ru)
HR (1) HRP20020324A2 (ru)
HU (1) HUP0203448A3 (ru)
IL (1) IL149105A0 (ru)
IS (1) IS6313A (ru)
MA (1) MA26827A1 (ru)
MX (1) MXPA02003793A (ru)
NO (1) NO20021659D0 (ru)
NZ (1) NZ517696A (ru)
OA (1) OA12062A (ru)
PA (1) PA8504801A1 (ru)
PE (1) PE20010683A1 (ru)
PL (1) PL355289A1 (ru)
PT (1) PT1220831E (ru)
SK (1) SK4732002A3 (ru)
SV (1) SV2002000197A (ru)
TN (1) TNSN00200A1 (ru)
TR (1) TR200201004T2 (ru)
TW (1) TW200526549A (ru)
WO (1) WO2001027068A1 (ru)
YU (1) YU21602A (ru)

Families Citing this family (71)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6448293B1 (en) 2000-03-31 2002-09-10 Pfizer Inc. Diphenyl ether compounds useful in therapy
US6630504B2 (en) 2000-08-31 2003-10-07 Pfizer Inc. Phenoxyphenylheterocyclyl derivatives as SSRIs
US6610747B2 (en) 2000-08-31 2003-08-26 Pfizer Inc. Phenoxybenzylamine derivatives as SSRIs
US6436938B1 (en) * 2001-01-22 2002-08-20 Pfizer Inc. Combination treatment for depression
US20030207857A1 (en) 2001-04-11 2003-11-06 Adam Mavis D. Phenyl heterocyclyl ethers
GB0109103D0 (en) * 2001-04-11 2001-05-30 Pfizer Ltd Novel compounds
US20020165217A1 (en) * 2001-05-01 2002-11-07 Pfizer Inc. Combination treatment for anxiety and depression
EP1262196A3 (en) * 2001-05-23 2002-12-18 Pfizer Products Inc. Combination of a monoamine reuptake inhibitor and an opioid antagonist for use in alcoholism and alcohol dependence
US20020183306A1 (en) * 2001-05-30 2002-12-05 Pfizer Inc. Combination treatment for sleep disorders including sleep apnea
CZ2004709A3 (cs) * 2001-12-11 2004-10-13 Eliálillyáandácompany Použití inbibitorů vychytávání norepinefrinu pro léčení poruch kognitivních funkcí
US7105526B2 (en) 2002-06-28 2006-09-12 Banyu Pharmaceuticals Co., Ltd. Benzimidazole derivatives
PT1572173E (pt) 2002-12-13 2010-05-10 Warner Lambert Co Ligando alfa-2-delta para tratar sintomas do tracto urinário inferior
US7772188B2 (en) 2003-01-28 2010-08-10 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for the treatment of gastrointestinal disorders
UA81472C2 (en) * 2003-04-04 2008-01-10 Lundbeck & Co As H 4-(2-phenylsulfanyl-phenyl)-piperidine derivatives as serotonin reuptake inhibitors
AR043966A1 (es) * 2003-04-04 2005-08-17 Lundbeck & Co As H Derivados de 4- ( 2-feniloxifenil) - piperidina o 1,2,3,6 -tetrahidropiridina como inhibidores de la recaptacion de la serotonina
US7732463B2 (en) * 2003-04-04 2010-06-08 H. Lundbeck A/S 4-(2-phenylsulfanyl-phenyl)-piperidine derivatives as serotonin reuptake inhibitors
PL1635828T3 (pl) * 2003-04-04 2008-10-31 H Lundbeck As Pochodne 4-(2-fenyloksyfenylo)-piperydyny lub 1,2,3,6-tetrahydropirydyny jako inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny
UA81300C2 (en) * 2003-04-04 2007-12-25 Lundbeck & Co As H Derivates of 4-(2-fenilsulfanilfenil)-1,2,3,6-tetrahydropiridin as retarding agents of serotonin recapture
GB0309440D0 (en) * 2003-04-25 2003-06-04 Lilly Co Eli Quinolone derivatives
JP4765627B2 (ja) 2003-09-22 2011-09-07 Ｍｓｄ株式会社 新規ピペリジン誘導体
MXPA06007172A (es) 2003-12-23 2006-08-23 Lundbeck & Co As H Derivados de 2-(1h-indolilsulfanil)-bencilamina como ssri.
US20080125403A1 (en) 2004-04-02 2008-05-29 Merck & Co., Inc. Method of Treating Men with Metabolic and Anthropometric Disorders
AR052308A1 (es) 2004-07-16 2007-03-14 Lundbeck & Co As H Derivados de 2-(1h-indolilsulfanil)-arilamina y una composicion farmaceutica que contiene al compuesto
US7737155B2 (en) 2005-05-17 2010-06-15 Schering Corporation Nitrogen-containing heterocyclic compounds and methods of use thereof
BRPI0610580B8 (pt) 2005-05-30 2021-05-25 Banyu Pharma Co Ltd composto derivado de piperidina
US7629473B2 (en) 2005-06-17 2009-12-08 H. Lundbeck A/S 2-(1H-indolylsulfanyl)-aryl amine derivatives
AR054393A1 (es) 2005-06-17 2007-06-20 Lundbeck & Co As H Derivados de benzo(b)furano y benzo(b)tiofeno, composiciones farmaceuticas que los contienen y su uso en la fabricacion de un medicamento para el tratamiento de enfermedades mediadas por la inhibicion de la reabsorcion de neurotransmisores de amina biogenicos.
JPWO2007018248A1 (ja) 2005-08-10 2009-02-19 萬有製薬株式会社 ピリドン化合物
DE602006017712D1 (de) 2005-08-24 2010-12-02 Banyu Pharma Co Ltd Phenylpyridonderivat
JPWO2007029847A1 (ja) 2005-09-07 2009-03-19 萬有製薬株式会社 二環性芳香族置換ピリドン誘導体
EP1940842B1 (en) 2005-09-29 2012-05-30 Merck Sharp & Dohme Corp. Acylated spiropiperidine derivatives as melanocortin-4 receptor modulators
CA2625416A1 (en) 2005-10-21 2007-04-26 Novartis Ag Combination of a renin-inhibitor and an anti-dyslipidemic agent and/or an antiobesity agent
JPWO2007049798A1 (ja) 2005-10-27 2009-04-30 萬有製薬株式会社 新規ベンゾオキサチイン誘導体
MY146564A (en) 2005-11-10 2012-08-30 Msd Kk Aza-substituted spiro derivatives
EP2049473A2 (en) 2006-06-29 2009-04-22 Janssen Pharmaceutica N.V. Substituted benzyl amine compounds
EP2083831B1 (en) 2006-09-22 2013-12-25 Merck Sharp & Dohme Corp. Method of treatment using fatty acid synthesis inhibitors
CA2664358A1 (en) 2006-09-28 2008-04-03 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Diarylketimine derivative
KR20090092307A (ko) 2006-12-22 2009-08-31 레코르다티 아일랜드 리미티드 하요도 장애에 대한 α2δ 리간드 및 ＮＳＡＩＤｓ의 복합 치료
CN100413782C (zh) * 2007-02-13 2008-08-27 袁茂豪 一种高纯超细球形硅微粉的制备方法
AU2008233662B2 (en) 2007-04-02 2012-08-23 Msd K.K. Indoledione derivative
US20100120694A1 (en) 2008-06-04 2010-05-13 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of Guanylate Cyclase Useful for the Treatment of Gastrointestinal Disorders, Inflammation, Cancer and Other Disorders
US7879802B2 (en) 2007-06-04 2011-02-01 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders
US8969514B2 (en) 2007-06-04 2015-03-03 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of hypercholesterolemia, atherosclerosis, coronary heart disease, gallstone, obesity and other cardiovascular diseases
JP4827986B2 (ja) 2007-06-08 2011-11-30 マンカインド コーポレ−ション ＩＲＥ−１αインヒビター
CA2714617A1 (en) 2008-03-06 2009-09-11 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Alkylaminopyridine derivative
EP2272841A1 (en) 2008-03-28 2011-01-12 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Diarylmethylamide derivative having antagonistic activity on melanin-concentrating hormone receptor
JPWO2009154132A1 (ja) 2008-06-19 2011-12-01 Ｍｓｄ株式会社 スピロジアミン−ジアリールケトオキシム誘導体
ES2624828T3 (es) 2008-07-16 2017-07-17 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonistas de la guanilato ciclasa útiles para el tratamiento de trastornos gastrointestinales, inflamación, cáncer y otros
AU2009277736A1 (en) 2008-07-30 2010-02-04 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. (5-membered)-(5-membered) or (5-membered)-(6-membered) fused ring cycloalkylamine derivative
CN102264228A (zh) 2008-10-22 2011-11-30 默沙东公司 用于抗糖尿病药的新的环状苯并咪唑衍生物
WO2010051206A1 (en) 2008-10-31 2010-05-06 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel cyclic benzimidazole derivatives useful anti-diabetic agents
WO2010075068A1 (en) 2008-12-16 2010-07-01 Schering Corporation Pyridopyrimidine derivatives and methods of use thereof
EP2379562A1 (en) 2008-12-16 2011-10-26 Schering Corporation Bicyclic pyranone derivatives as nicotinic acid receptor agonists
JP2013520502A (ja) 2010-02-25 2013-06-06 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション 有用な抗糖尿病薬である新規な環状ベンズイミダゾール誘導体
ES2533065T3 (es) 2010-07-09 2015-04-07 Pfizer Limited Bencenosulfonamidas útiles como inhibidores de los canales de sodio
US9616097B2 (en) 2010-09-15 2017-04-11 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use
EP2677869B1 (en) 2011-02-25 2017-11-08 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel cyclic azabenzimidazole derivatives useful as anti-diabetic agents
KR102178590B1 (ko) 2012-07-18 2020-11-13 유니버시티 오브 노트르 담 듀락 5,5-헤테로방향족 항-감염 화합물
RU2015106909A (ru) 2012-08-02 2016-09-27 Мерк Шарп И Доум Корп. Антидиабетические трициклические соединения
WO2014130608A1 (en) 2013-02-22 2014-08-28 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic bicyclic compounds
US9650375B2 (en) 2013-03-14 2017-05-16 Merck Sharp & Dohme Corp. Indole derivatives useful as anti-diabetic agents
AU2014235209B2 (en) 2013-03-15 2018-06-14 Bausch Health Ireland Limited Guanylate cyclase receptor agonists combined with other drugs
CA2905438A1 (en) 2013-03-15 2014-09-25 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase and their uses
EP3004138B1 (en) 2013-06-05 2024-03-13 Bausch Health Ireland Limited Ultra-pure agonists of guanylate cyclase c, method of making and using same
CN104341336B (zh) * 2013-08-02 2018-10-16 上海科胜药物研发有限公司 一种合成阿哌沙班重要中间体的新方法
WO2015051496A1 (en) 2013-10-08 2015-04-16 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic tricyclic compounds
AU2015308350B2 (en) 2014-08-29 2020-03-05 Tes Pharma S.R.L. Inhibitors of alpha-amino-beta-carboxymuconic acid semialdehyde decarboxylase
KR20190065312A (ko) 2016-10-14 2019-06-11 테스 파마 에스.알.엘. 알파-아미노-베타-카복시뮤콘산 세미알데하이드 데카복실라제의 저해제
EP3551176A4 (en) 2016-12-06 2020-06-24 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic heterocyclic compounds
EP3558298A4 (en) 2016-12-20 2020-08-05 Merck Sharp & Dohme Corp. ANTIDIABETIC SPIROCHROMAN COMPOUNDS
AU2019385644A1 (en) 2018-11-20 2021-06-03 Tes Pharma S.R.L. Inhibitors of α-Amino-β-carboxymuconic acid semialdehyde decarboxylase

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ZA923283B (en) * 1991-05-29 1993-01-27 Akzo Nv Phenoxyphenyl derivatives
DE4303676A1 (de) * 1993-02-09 1994-08-11 Bayer Ag 1-Aryltriazolin(thi)one
CZ293595A3 (cs) * 1995-11-09 1999-12-15 Farmak A. S. Deriváty N,N-dimethyl-2-(arylthio)benzylaminu, jejich soli, způsoby jejich přípravy a jejich použití v léčivých přípravcích
DE19853864A1 (de) * 1998-07-09 2000-01-13 Bayer Ag Substituierte Phenyluracile
DE19838706A1 (de) * 1998-08-26 2000-03-02 Bayer Ag Substituierte 3-Aryl-pyrazole
DE19901846A1 (de) * 1999-01-19 2000-07-20 Bayer Ag Substituierte Arylheterocyclen

Also Published As

Publication number Publication date
CA2387517C (en) 2005-11-15
WO2001027068A1 (en) 2001-04-19
EP1220831A1 (en) 2002-07-10
PL355289A1 (en) 2004-04-05
HK1047577A1 (en) 2003-02-28
IS6313A (is) 2002-03-19
SK4732002A3 (en) 2002-12-03
CA2387517A1 (en) 2001-04-19
TR200201004T2 (tr) 2002-11-21
CO5261551A1 (es) 2003-03-31
AR030533A1 (es) 2003-08-27
MXPA02003793A (es) 2002-09-30
NO20021659L (no) 2002-04-08
ATE297374T1 (de) 2005-06-15
GT200000167A (es) 2002-04-03
EP1220831B1 (en) 2005-06-08
SV2002000197A (es) 2002-07-16
EE200200191A (et) 2003-06-16
NO20021659D0 (no) 2002-04-08
ES2240155T3 (es) 2005-10-16
HK1047577B (zh) 2005-09-16
DK1220831T3 (da) 2005-08-29
JP2003511434A (ja) 2003-03-25
NZ517696A (en) 2004-12-24
HUP0203448A3 (en) 2005-07-28
DZ3192A1 (fr) 2001-04-19
BG106603A (bg) 2002-12-29
IL149105A0 (en) 2002-11-10
DE60020726T2 (de) 2006-03-16
EA200200291A1 (ru) 2002-08-29
AU769430B2 (en) 2004-01-29
TNSN00200A1 (fr) 2002-05-30
OA12062A (en) 2006-05-03
AU7307000A (en) 2001-04-23
KR20020040865A (ko) 2002-05-30
CZ20021180A3 (cs) 2002-11-13
PE20010683A1 (es) 2001-07-03
PT1220831E (pt) 2005-09-30
CN1203047C (zh) 2005-05-25
DE60020726D1 (de) 2005-07-14
CN1378527A (zh) 2002-11-06
GEP20043160B (en) 2004-01-26
MA26827A1 (fr) 2004-12-20
PA8504801A1 (es) 2003-12-10
AP2002002481A0 (en) 2002-06-30
YU21602A (sh) 2005-06-10
KR100524159B1 (ko) 2005-10-25
HRP20020324A2 (en) 2003-08-31
TW200526549A (en) 2005-08-16
BR0014733A (pt) 2002-06-11
HUP0203448A2 (hu) 2003-02-28
CR6616A (es) 2004-02-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA005671B1 (ru) Производные биариловых эфиров, полезные в качестве ингибиторов обратного захвата моноамина
US6410736B1 (en) Biaryl ether derivatives useful as monoamine reuptake inhibitors
KR100537843B1 (ko) 아릴피페리디놀및아릴피페리딘유도체및이들을함유하는약제
EA004860B1 (ru) Ингибиторы обратного захвата моноаминов для лечения расстройств цнс
DK2407466T3 (en) Piperazine WHO IS ABLE TO INHIBIT prostaglandin D synthase
JP2661699B2 (ja) ピペリジンオピオイド拮抗剤
JP4880583B2 (ja) 新規なベンジル（ベンジリデン）−ラクタム誘導体
EP0458697B1 (fr) Trifluorométhylphényltétrahydropyridines N-substituées, procédé pour leur préparation, intermédiaires du procédé et compositions pharmaceutiques les contenant
HUT53867A (en) Process for producing new pyrrolidine derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds
EP0929550A1 (fr) DERIVES DE $i(N)-(BENZOTHIAZOL-2-YL)PIPERIDINE-1-ETHANAMINE, LEUR PREPARATION ET LEUR APPLICATION EN THERAPEUTIQUE
AU610492B2 (en) 5-substituted octahydroindolizine analgesics compounds and 7-keto intermediates
US4000274A (en) Pharmaceutical compositions containing an n-aryl-n&#39;-(phenyl-or-phenoxy-alkyl)-piperazine and method of use
TWI254046B (en) Novel 1-[1-(hetero)aryl-1-perhydroxyalkylmethyl]-piperazine compounds, process for their preparation and medicaments containing these compounds
HU204765B (en) Process for producing 5-amino-1-phenylalkanone and alkanol derivatives and pharmaceutical compositions comprising same
CA2272453A1 (fr) Benzoylalkyl-1,2,3,6-tetrahydropyridines

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU