[go: up one dir, main page]

EA004792B1 - Непептидные ингибиторы vla-4-зависимого клеточного связывания, полезные в лечении воспалительных, аутоиммунных и респираторных заболеваний - Google Patents

Непептидные ингибиторы vla-4-зависимого клеточного связывания, полезные в лечении воспалительных, аутоиммунных и респираторных заболеваний Download PDF

Info

Publication number
EA004792B1
EA004792B1 EA200001238A EA200001238A EA004792B1 EA 004792 B1 EA004792 B1 EA 004792B1 EA 200001238 A EA200001238 A EA 200001238A EA 200001238 A EA200001238 A EA 200001238A EA 004792 B1 EA004792 B1 EA 004792B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
phenyl
acetylamino
propionic acid
methyl
ureido
Prior art date
Application number
EA200001238A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200001238A1 (ru
Inventor
Аллен Джейкоб Даплантир
Энтони Джон Майлиси
Луи Стэнли Чупак
Original Assignee
Пфайзер Продактс Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Пфайзер Продактс Инк. filed Critical Пфайзер Продактс Инк.
Publication of EA200001238A1 publication Critical patent/EA200001238A1/ru
Publication of EA004792B1 publication Critical patent/EA004792B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/33—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/333—Radicals substituted by oxygen or sulfur atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/06—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having one or two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/08—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having one or two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with oxygen atoms directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D257/04—Five-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/04—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D261/08—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D263/10—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D263/10—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D263/14—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms with radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/30—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D263/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D271/06—1,2,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,2,4-oxadiazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/24—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/26—Radicals substituted by sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/28—Radicals substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/30—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/58—One oxygen atom, e.g. butenolide
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/10—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Abstract

Описаны соединения формулы (1.0.0), где Апредставляет собой фенил или пиридил; В независимо выбран из группы группировок, наиболее предпочтительными из которых являются группировки формул (1.1.2) и (1.1.6); Е представляет собой одинарную связь, -СН=СН- или группировку формулы (1.9.0); R выбран из группы, состоящей из тетразолила, -C(=O)-OR, -C(=O)(CH)C(=O)OR, -C(=O)-NH-S(=O)R; n равно целому числу 1 или 2; m равно целому числу 0, 1 или 2 и р равно целому числу 1 или 2. Указанные соединения полезны в лечении или предупреждении воспалительных, аутоиммунных или респираторных заболеваний путем ингибирования клеточной адгезии и являющихся ее результатом или ассоциированных с ней последующих патогенных процессов, опосредованных VLA-4.

Description

Настоящее изобретение относится к соединениям, которые являются непептидильными по структуре и обладают активностью сильнодействующих ингибиторов связывания очень позднего антигена-4 (УЬА-4, α4β|. СЭ49б/СЭ29) с такими белками, как фактор васкулярной клеточной адгезии-1 (УСАМ-1), домен Нер11/111С8 (область С8-1) фибронектина и остеопонтин. Как таковые, они полезны в ингибировании клеточной адгезии и являющихся ее результатом или ассоциированных с ней последующих патогенных процессов, опосредованных УЬА-4. Соединения и фармацевтические композиции по настоящему изобретению можно применять для лечения многих воспалительных, аутоиммунных и респираторных заболеваний, особенно астмы.
Предпосылки изобретения
Одним из наиболее фундаментальных процессов, необходимых для нормальной защиты хозяина, является регулируемая направленная миграция лейкоцитов из сосудистой сети. Эта система построена таким образом, чтобы обеспечить нормальную рециркуляцию лейкоцитов, а также обеспечивает быструю экстравазацию лейкоцитов в участки поражения, что является одним из центральных патогенных механизмов воспалительных, респираторных и аутоиммунных заболеваний у млекопитающих. Клеточная адгезия является ключевым фактором в этом процессе и имеет самое непосредственное отношение к настоящему изобретению, касающемуся связывания типа клетка/клетка и клетка/матрикс гемопоэтических клеток, содержащих УЬА-4.
УЬА-4 является членом обширного суперсемейства клеточных поверхностных макромолекулярных рецепторов, называемых интегринами, которые представляют собой не ковалентные гетеродимерные комплексы, состоящие из субъединицы α и субъединицы β (Нет1ег, Апп. Веу. 1ттипо1., 8, р 365, 1990). Восемнадцать различных субъединиц α были идентифицированы и обозначены как αι-αι0, аъ, аМ, ах, αΒ, аькь аПВ, аУ и аЕ; и девять субъединиц β были идентифицированы и обозначены как β1β9. Каждую молекулу интегрина в зависимости от типа ее α- и β-субъединиц можно отнести к одному из подсемейств.
Интегрин α4β1, УЬА-4, представляет собой интегрин, который конститутивно экспрессируется всеми лейкоцитами (например, моноцитами, лимфоцитами, базофилами, эозинофилами, тучными клетками и макрофагами), за исключением полиморфонуклеарных лейкоцитов. Связывание этого интегрина с одним из его лигандов выполняет ряд известных функций клеточной адгезии и активации (Нет1ег, Апп. Веу. 1ттипо1., 8, р. 365, 1990; \Уа1кй е! а1., С1ш. апб Ехр. А11егду, 25, р. 1128, 1995; Ний!а1а е! а1., 1. Се11 В1о1., 129, р. 867, 1995). В частности, он являет ся рецептором для цитокининдуцибельного поверхностного белка эндотелиальной клетки, который известен как фактор васкулярной клеточной адгезии-1 (УСАМ-1), и для подвергнутых альтернативному сплайсингу форм внеклеточного матриксного белка фибронектина (ΡΝ), содержащего домен С8-1 (Виедд е! а1., 1. Се11 Вю1, 177, р. 179, 1991; №аупет е! а1., 1. Се11 Вю1. 105, р. 1873, 1987; Кгатег е! а1., 1. Вю1. Сйет., 264, р. 4684, 1989; Оей1кеп е! а1., 8е1епее, 24, р. 1228, 1988). Значение УЬА-4 клеточных адгезионных взаимодействий было установлено при помощи специфичных антагонистов моноклональных антител (тАЬ) к α-субъединице УЬА4, которые показали, что ингибиторы УЬА-4зависимой клеточной адгезии предупреждают или ингибируют многочисленные воспалительные, респираторные и аутоиммунные патологические состояния (Сй1кйо1т е! а1., Еиг. 1. 1ттипо1., 23, р. 682, 1993; ЬоЬЬ е! а1., 1. С1ш. 1пуек!, 94, р. 1722, 1994; КГсйагбк е! а1., Ат. 1. Векр1г. Се11 Мо!. Вю1., 15, р. 172, 1996; Зойийаппшеп е! а1., 1. №иго1ттипоЬ, 72, р. 95, 1997; 8адага е! а1., 1п!. Агсй. А11егду 1ттипо1., 112, р., 287, 1997; Ргуег е! а1., 1. С1ш. 1пуек!, 99, р. 2036, 1997). Кроме того, подтверждение тому, что эти патологические процессы можно ингибировать агентами иными, чем антитела, было получено в результате наблюдений на животных моделях после лечения синтетическим пептидом С8-1 или имеющим малый размер молекулы пептидным ингибитором УЬА-4 (Регдикоп е! а1., Ргос.
Асаб. 8с1., 88, р. 8072, 1991; ^ай1 е! а1., 1. Сйп. 1пуек!., 94, р. 655, 1994; Мо1окк1 е! а1., 1. Сйп. 1пуек!, 95, р. 2601, 1995, АЬгайат е! а1., Ат. 1. Векрй. Сп!. Саге Меб., 156, р. 696, 1997; Гасккоп е! а1., Г. Меб. Сйет., 40, р. 3359,1997).
Описание уровня техники
Об исследованиях тАЬ и пептидных антагонистов УЬА-4 в данной области техники уже было упомянуто выше. При определении сайта связывания для α4β1 было установлено, что лимфоидные клетки могут связываться с двумя разными сайтами на фибронектине (Вегпагб1 е! а1., Г. Се11 Вю1., 105, р. 489, 1987). Одна составляющая такой активности клеточного связывания ранее была идентифицирована как трипептид Атд-01у-Акр (ΒΟΌ), который связывается с интегрином α5βι (УЬА-5). Впоследствии была определена минимальная аминокислотная последовательность, требуемая для связывания и антагонизации активности УЬА-4 на лейкоцитах в отношении подвергнутого альтернативному сплайсингу сайту в фибронектине (Нитрйпек е! а1., Г. Вю1. Сйет., 266, р. 6886, 1987; ОагааРагбо е! а1., Г. 1ттипоЬ, 144, р. 3361, 1990; Котопуа е! а1., Г. Вю1. Сйет., 266, р. 15075, 1991). Было обнаружено, что домен связывания УЬА-4 в области С8-1 фибронектина (ΡΝ) представляет собой октапептид О1и-11е-Ьеи-Акр-Уа1-Рго-8егТйг, а также два перекрывающихся пентапепти да С1и-11е-Беи-Азр-Уа1 и Беи-Азр-Уа1-Рго-8ег. Все эти пептиды ингибировали ΡΝ-зависимую клеточную адгезию, и это подтверждает сделанное ранее заключение, что минимальная аминокислотная последовательность, требуемая для ингибирования, представляет собой Беи-Азр-Уа1 (БЭУ). Фактически было установлено, что в связывании активированной формы УБА-4 минимальная ингибирующая последовательность ББУ была столь же эффективна, как и полноразмерный фрагмент С8-1 (Шаупег е! а1., I. Се11 В1о1., 116, р. 489, 1992).
Считается, что различные интегрины связываются с внеклеточными матриксными белками на сайте узнавания Агд-С1у-Азр (ΒΟΏ). Были созданы циклические пептиды на основе ΒΟΏ, которые, как было сказано, способны ингибировать связывание как α4β1, так и α5β1 с ΡΝ (Νοα1ϊπ е! а1., I. Βίοί. Сйет. 268, р. 20352, 1993; РСТ/И8 91/04862), даже если первичным сайтом узнавания на ΡΝ для α4β1 является ББУ. Этот циклический пептид представляет собой
Агд--- Суз---Азр---ТРго--- Суз где ТРго обозначает 4-тиопролин.
Другими пептидильными ингибиторами УБА-4 являются ингибиторы, о которых сообщается в Аггйепшз, Т.8.; ЕБсез, М.Т; Сае! а, Р.С.А.; С8-1 Рерйбот1тейсз, ШО 95/15973, и представителем соединений этого типа является следующее соединение:
^Фенилацетил-Беи-Азр-РБе-МСу3, где NСу3 выбран, среди прочего, из морфолинамидо, тиоморфолинамидо, 4-(тиадиоксо)пиперидинамидо и Б-2-(карбоксамид)пирролидинамидо, пиперидинамидо и замещенного пиперидинамидо.
Трипептид Беи-Азр-Уа1 был использован в качестве ядра группы ингибиторов УБА-4зависимой клеточной адгезии, имеющих форму лу
К3 где Β1 может представлять собой 4-(Ν'-(2 метилфенил)мочевина)фенилметил; Υ может представлять собой С=О; Β2 может представлять собой Н; Β3 может представлять собой изобутил; и Β14 может представлять собой 1,3бензодиоксол-5-ил. См. Абатз, 8.Р.; Бт, К.-С.;
Бее, Ш.-С.; Саз1го, А.С.; Б1ттегтап, С.К;
Наттопб, С.Е.; Б1ао, Υ.-8.; Сиегуо, Ι.Η.; 81пдБ, I.; Се11 Абйезюп 1пБ1ЬБогз, ШО 96/22966, ко торая относится к соединениям, таким как следующее:
он
сн3
Другие пептидильные ингибиторы УБА-4зависимой клеточной адгезии, о которых сообщалось, включают ингибиторы формулы
Ζ-(Υ')-(Υ2)-(Υ3)η-Χ, где Ζ может представлять собой 4-(Ν'-(2метилфенил)мочевина)фенилацетил;
(Υ1)-(Υ2)-(Υ3)η представляет собой ряд аминокислот, образующих пептидную цепь; и
Χ может представлять собой ОН.
См. Бт, К.-С.; Абатз, 8.Р.; Саз1го, А.С.; Ζ^тте^таη, С.К; Сиегуо Ι.Η.; Бее, Ш.-С.; Наттопб, С.Е.; Саг1ег, Μ.Β.; А1тдшз1, Β.Ο.; Епзтдег, С.Б.; Се11 АбБезюп 1пБ1ЬБогз, ШО 97/03094, которая относится к соединениям, таким как следующее:
Известны также (/.Кепд, Ζ.; Епзтдег, С.Б.; Абатз, 8.Р.; ШО 98/04247) ингибиторы клеточной адгезии, содержащие соединение формулы А-В, где А включает в себя детерминанту специфичности, которая не придает значительной 11Ь/111а активности, а В включает в себя каркас интегрина. Их представителем является следующее соединение:
Известна также (8тдБ, I.; Ζ^^, Ζ.; 8ргадие, Р.; Уап У1утеп, Н.Ш.Т.; Саз1го, А.; Абатз, 8.Р.; Мо1еси1аг Мобе1 Гог УБА-4 1пБ1ЬБогз, ШО 98/04913) трехмерная фармакофорная модель соединения, имеющего ингибиторную активность в отношении УБА-4, включающая характеристики, определяемые по таблице толерантности и пространственным координатам х, у и ζ. Представителем таких соединений является следующее соединение:
Несмотря на описанные выше успехи в области ингибиторов УБА-4-опосредованной клеточной адгезии, специалист сразу признает, что эти пептидильные ингибиторы склонны к плохой абсорбции, малой растворимости и подвержены метаболизму т νίνο (как системно, так и местно при введении непосредственно в легкое), что снижает возможность ощутимо воздействовать на ход воспалительных, респираторных или аутоиммунных заболеваний. Соответственно, в данной области все еще имеется потребность в непептидильных или полупептидильных терапевтических агентах, которые могут эффектив5 но лечить или предупреждать такие патологические состояния.
Сущность изобретения
Согласно изобретению предложены соединения и композиции, которые ингибируют УЪА-4-зависимую клеточную адгезию у млекопитающего.
Так, настоящее изобретение относится к соединениям формулы (1.0.0)
(1.0.0) и его фармацевтически приемлемым солям и другим пролекарственным производным, где
А1 представляет собой фенил или пиридил, каждый возможно замещен В10 в количестве от 1 до 2;
В независимо выбран из группы, состоя-
группировки, представленной каждой формулой о с (1.1.0) по (1.1.14), к группировке в формуле (1.0.0), а символ показывает место присоединения группировки, представленной каждой формулой с (1.1.0) по (1.1.14), к группировке Е в формуле (1.0.0);
Е представляет собой одинарную связь, -СН=СН- или группировку формулы (1.9.0)
где В1 а представляет собой водород, когда В1 имеет значение одновалентного заместителя; и К.1,, представляет собой одинарную связь, когда В1 имеет значение двухвалентного заместителя;
X представляет собой -О- или -8(=О)Ч-;
т равно целому числу, которое независимо выбрано из 0, 1 и 2;
η равно целому числу, которое независимо выбрано из 1 и 2;
р равно целому числу, которое независимо выбрано из 1 и 2, при условии, что р должно быть выбрано как 1, если В выбрано как формула (1.1.2), (1.1.6), (1.1.13) или (1.1.14);
с.| равно целому числу, которое независимо выбрано из 0 и 2;
В независимо выбран из группы, состоящей из тетразолила, -С(=О)-ОВ5,
-С(=О)(СН2)кС(=О)ОВ5, -С(О)-\11-8(ОЫГ; где к равно целому числу, которое независимо выбрано из 0, 1 и 2;
В1 независимо выбран из группы, состоящей из водорода или (С1-С6)алкила;
В2 и В3, каждый независимо, выбраны из группы, состоящей из водорода; (С1-С4)алкила, замещенного В13 в количестве от 0 до 1; или
В2 и В3, взятые вместе, образуют (С3С7)карбоциклическое кольцо; или
В2 или В3, взятый вместе с В4 и атомами углерода и азота, к которым они соответственно присоединены, образует 5-членный насыщенный азотсодержащий гетероцикл;
В4 представляет собой водород;
В5 представляет собой водород или (С1С4)алкил;
В6 представляет собой водород;
В10 независимо выбран из группы, состоящей из Е, С1, -ОН, (С1-С4)алкила или (Сг С4)алкокси; и
В13 представляет собой фенил.
Настоящее изобретение также относится к фармацевтической композиции для предупреждения, ингибирования, подавления или уменьшения клеточной адгезии и являющихся ее результатом или ассоциированных с ней последующих патогенных процессов, опосредованных УЪА-4 (очень поздним антигеном-4), содержащим соединение формулы (1.0.0) в качестве активного ингредиента вместе с фармацевтически приемлемым носителем для указанного соединения. Фармацевтическая композиция по изобретению помимо соединения по настоящему изобретению дополнительно может содержать один или более чем один терапевтический агент, выбранный из группы, состоящей по существу из противовоспалительных кортикостероидов, нестероидных противовоспалительных агентов, бронхолитических средств, антиастматических агентов и иммунодепрессантов.
Фармацевтические композиции по настоящему изобретению можно применять в лечении многих воспалительных, аутоиммунных и респираторных заболеваний, включая, без ограничений, астму, рассеянный склероз, ревматоидный артрит, остеоартрит, воспалительное кишечное заболевание, псориаз, отторжение трансплантата органа у хозяина, атеросклероз и другие заболевания, опосредованные УЪА-4 или ассоциированные с ним.
Подробное описание изобретения
Настоящее изобретение относится к соединениям, которые ингибируют клеточную адгезию и являющиеся ее результатом патогенные процессы, опосредованные УЪА-4. Эти соединения, которые, таким образом, полезны в лечении многих воспалительных, аутоиммун7 ных и респираторных заболеваний, иллюстрируются формулой (1.0.0)
(1.0.0)
Для соединений формулы (1.0.0) концевая группа, обозначенная как А1, представляет собой фенил или пиридил, каждый возможно замещенный К10 в количестве от 1 до 2.
При наличии замещения, предпочтительно наличие двух заместителей К10, а более предпочтительно наличие только одного заместителя К10.
При наличии заместителя К10, он независимо выбран из группы, состоящей из Г, С1, -ОН, (С1-С4)алкила или (С1-С4)алкокси. Предпочтительно, чтобы был один заместитель и чтобы этим заместителем был Г, С1, ОН, метил или метокси.
Термин алкил, используемый применительно к заместителям К10 на группе А1, а также в других контекстах настоящего описания, и используемый один или в комбинации с другими терминами, относится к алкильному радикалу с прямой цепью или с разветвленной цепью, содержащему указанное число атомов углерода, обычно от 1 до 6, но часто от 1 до 4 атомов углерода. Примеры таких радикалов включают метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, изоамил и гексил.
Термин алкокси, используемый применительно к заместителям К10 на группе А1, а также в других контекстах настоящего описания, вне зависимости от того, используется ли он один или в комбинации с другими терминами, относится к алкилэфирному радикалу, где термин алкил такой, как определено выше. Примеры подходящих алкилэфирных радикалов включают метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси, н-бутокси, изо-бутокси, втор-бутокси и трет-бутокси.
Компонент соединений формулы (1.0.0), который непосредственно связан с компонентом мочевина)фенилметила-, мочевина)фенилметила-, нил)мочевина)фенилметила-, (2-метилфенил)мочевина)фенилметила-, (2-пиридил)мочевина)фенилметила-, фторфенил)мочевина)фенилметила-, хлорфенил)мочевина)фенилметила-, хлорфенил)мочевина)-3-метоксифенилметила-, 4-(№-(4-изопропилфенил)мочевина)фенилметила- и 4-(№-(о-толил)мочевина)пирид-5-илметила-. Эти наиболее предпочтительные группировки могут быть представлены (4.1.1)-(4.1.6) и (4.1.11)-(4.1.16)
3-метокси-4-(И'-фенилмочевина)- ОСН, фенилметил4-М-фенигмочевина)фенилметил4-(М'-(2-метилфенил)-мочевина)фенилметил4-[М'-(2-метоксифенил)-мочевина]фенилметил3-метокси-4-(М'-(2-метипфенил)мочевина)-фенилметил4-[Ν'-(2-π иридил)-мочевина]фенилметил4-[М'-(2-пиридил)-мочевина]фенилметил4-(М'-(2-фторфенил)-мочевина]фенилметил4-[М'-(2-хлорфенил)-мочевина]фенилметил-
представляет собой метиленовый или этиленовый мостиковый элемент, где η = 1 или 2 соответственно. Предпочтительно η равен целому числу 1, что дает метиленовый мостик.
Предпочтительно компонент
4-[Ν'-(4-ωο-π ропилфенил )мочевина]-фенилме™л-
и указанный метиленовый мостик, присоединенный к нему, образуют группировку, выбранную из группы, состоящей из 3-метокси-4-(Ы'фенилмочевина)фенилметила-, 4-(Ы'-фенил6-метокси-54М'-(о-толил)мочевина]-2-пиридил метил4-(Ы'-(2-метилфенил)
4-(Ы'-(2-метоксифе3-метокси-4-(Ы', 4-(Ν'4-(Ν'-(24-(№-(24-(№-(2формулами
4-[М'-(2-хлорфенил)-мочевина]-3метоксифенилметил-
(4.1.1) (4.1.2) (4 1.3) (4.1.4) (4.1.5) (4.1.6) (4.1.11) (4.1.12) (4.1.13) (4.1.14)
Как видно из приведенных структурных тик предпочтительно присоединен к группе
формул, предпочтительный метиленовый мос9
Ν,Ν'-дифенилуреидо в пара-положении по отношению к месту присоединения двухвалентной уреидогруппы к имеющейся фенильной группе.
Следующий компонент, группа В соединений формулы (1.0.0), представляет собой одну из наиболее важных частей молекулы и является ключевым звеном в обеспечении неожиданно хороших биологических свойств, которыми обладают соединения по настоящему изобретению. Группа В выбрана из группы, состоящей из группировок формул с (1.1.0) по (1.1.14)
группировки, представленной каждой формулой о с (1.1.0) по (1.1.14), к группировке в формуле (1.0.0), а символ показывает место присоединения группировки, представленной каждой формулой с (1.1.0) по (1.1.14) к группировке Е в формуле (1.0.0).
Все вышеуказанные формулы с (1.1.0) по (1.1.14) проиллюстрированы как фрагменты, описанные выше, где места присоединения на обоих концах данного фрагмента указаны символами * и
В вышеуказанных формулах, определяющих компонент В соединений формулы (1.0.0), группировка X представляет собой кислород, серу или серу, к которой присоединены два атома кислорода (ц = 2), то есть сульфонил. Однако предпочтительно X представляет собой просто кислород или серу.
Предпочтительными являются соединения формулы (1.0.0), где В выбран из группы, состоящей из группировок формул (1.1.2) и (1.1.6)
где символ * и символ такие, как определено ранее; и где X представляет собой кислород или серу.
В вышеуказанных формулах, определяющих компонент В соединения формулы (1.0.0), К2 и К3, каждый независимо, выбраны из группы, состоящей из водорода; (С1-С4)алкила, за мещенного К.13 в количестве от 0 до 1; или К2 и К3, взятые вместе, образуют (С3-С7) карбоциклическое кольцо; или К2 или К3, взятый вместе с К4 и атомами углерода и азота, к которым они соответственно присоединены, образует 5-членный насыщенный азотсодержащий гетероцикл.
Например, в том случае, когда К2 и К3 взяты вместе с образованием карбоциклического циклопропильного, циклобутильного или цик лопентильного кольца, полученное соединение по настоящему изобретению включает в себя такие группировки, как группировки формул с
(1.2.1)
(1.2.2)
Другой предпочтительной подгруппой соединений по настоящему изобретению является подгруппа, которая образована либо К2, либо К3 вместе с К4 и атомами углерода и азота, к которым они соответственно присоединены, с образованием 5-членного насыщенного азотсодер жащего гетероцикла. Эта подгруппа может быть представлена следующей формулой (1.3.0):
группировки, представленной формулой (1.3.0), к группировке
в формуле (1.0.0), а сим вол указывает место присоединения группировки, представленной формулой (1.3.0), к остальной части группировки В в формуле (1.0.0), которая определена формулами с (1.1.0) по (1.1.14). Заместитель К2/3 указывает на наличие либо заместителя К2, либо заместителя К3. Они не могут присутствовать оба одновременно, так как уже выбрано, что один или другой из них вместе с К4 и атомами углерода и азота, к которым они соответственно присоединены, образует 5-членный насыщенный азотсодержащий гетероцикл формулы (1.3.0) представленной ниже
Следует иметь в виду, что если присутствует группа К2 или К3, то она имеет значение водород или метил.
Соответственно эта подгруппа группы В, представленная формулой (1.3.0), включает, без ограничений, воплощения, которые представлены формулами (1.3.1), (1.3.10) и (1.3.14)
группировки, представленной каждой из формул (1.3.1), (1.3.10) и (1.3.14), к группировке о в формуле (1.0.0), а символ указывает место присоединения группировки, представленной каждой из формул (1.3.1), (1.3.10) и (1.3.14), к группировке Е в формуле (1.0.0).
Относительно возможного заместителя К13, который может присутствовать на заместителях К и К компонента В, следует отметить, что если выбрано 0, то К13 отсутствует. Предпочтительно, чтобы К13 либо отсутствовал, либо присутствовал как единственный заместитель, который представляет собой фенил.
Используемый в отношении В, а также в других контекстах настоящего описания, один или в комбинации с другими терминами, термин (С3-С7)карбоциклическое кольцо относится к циклоалкильной и циклоалкенильной группам, содержащим от трех до семи атомов углерода. Термин циклоалкил означает циклический алкильный радикал, содержащий от 3 до 7, предпочтительно от 3 до 6 атомов углерода. Примеры таких циклоалкильных радикалов включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и циклогептил. Термин циклоалкенил относится к циклическому карбоциклу, содержащему от 4 до 7, предпочтительно 5 или 6, атомов углерода и одну или более чем одну двойную связь. Примеры таких циклоалкенильных радикалов включают, без ограничений, циклопентенил, циклогексенил и цикло пентадиенил.
Предпочтительно, чтобы в том случае, когда один из К2 и К3 представляет собой водород, другой был выбран из группы, состоящей, по существу, из изопропила, втор-бутила, изобутила и трет-бутила.
В предпочтительном воплощении один из К2 и К3 представляет собой водород, а другой представляет собой изобутил.
Присоединенные к компоненту В в соединениях формулы (1.0.0) остальные структурные элементы могут быть представлены формулой (1.4.0)
Прежде всего, следует отметить, что группировка, представленная формулой (1.4.0), непосредственно присоединена к компоненту В в соединении формулы (1.0.0), и что р равно целому числу, независимо выбранному из 1 и 2, так что либо одна, либо две группировки формулы (1.4.0) могут быть присоединены к компо ненту В. Обычно в предпочтительных воплощениях соединений формулы (1.0.0) р выбрано как целое число 1. Кроме того, некоторые определения В в формулах (1.1.2) и т.д. не допускают, чтобы р было выбрано как целое число 2. Соответственно определение р налагает условие, согласно которому р должно быть равно 1, когда В выбран как группировка формулы (1.1.2), (1.1.4), (1.1.6), (1.1.13) или (1.1.14). Тем не менее, имеются воплощения соединений формулы (1.0.0), в которых р выбрано как целое число 2. Пример такого соединения представлен форму-
-СН=СН- или мостиковую группировку формулы (1.9.0)
К1
I —с— (1.9.0)
Если Е представляет собой одинарную связь, то соответствующая ей группа соединений формулы (1.0.0) характеризуется меньшим размером концевой карбоновой кислоты или фрагмента карбоновой кислоты. Таким образом, если т выбрано как целое число 0, концевая группировка, присоединенная к компоненту В, содержит группировку [-К]р, где р предпочтительно выбрано как целое число 1.
Однако в наиболее предпочтительных воплощениях по настоящему изобретению Е представляет собой мостиковую группировку формулы (1.9.0), которая приведена выше. Эта мостиковая группировка содержит замещенную метиленовую группу, к которой присоединены заместители К1 и К1а, где К1а представляет собой водород, когда К1 имеет значение одновалентного заместителя, и К1а представляет собой одинарную связь, когда К1 имеет значение двухвалентного заместителя. В наиболее предпочтительных воплощениях, когда К1 является двухвалентным заместителем, он имеет значение =О. Представителем соединения по настоящему изобретению, в котором Е имеет значение группировки формулы (1.9.0), К1а представляет собой одинарную связь, а К1 имеет значение двухвалентного заместителя =О, является соединение, представленное формулой (1.4.2)
Во фрагментах соединений по настоящему изобретению, представленных вышеуказанной формулой (1.4.0), после группировки Е следует возможный метиленовый или этиленовый мостик (-СН2-)т, где т равно целому числу, независимо выбранному из 0, 1 и 2. Предпочтительно наличие этиленового мостика и еще более предпочтительно наличие метиленового мостика. Таким образом, в сущности, предпочтительные соединения по настоящему изобретению имеют этиленовый или пропиленовый мостик между компонентами В и К формулы (1.0.0), а заместитель К1, следовательно, присоединен в αположении к этому этиленовому или пропиленовому мостику. Возможно отсутствие заместителя К1, то есть К1 может представлять собой водород, и это является предпочтительной структурой для многих соединений формулы (1.0.0). Вместе с тем, имеется ряд других соединений формулы (1.0.0), для которых предпочтительно присутствие заместителя К1.
Помимо водорода, К1 выбран (С1С6)алкила.
Группа (С1-С6)алкнл уже была подробно определена выше. В пределах значений этой группы К1 предпочтительно представляет собой метил, этил, изопропил, трет-бутил.
Наконец, компонент К формулы (1.0.0) независимо выбран из группы, состоящей из -тетразолила, -С(=О)-Ок5, -С(=О)(СН2)к
С(=О)ОК5, -С(=О)-ПН-§(=О)2К5.
Предпочтительно К представляет собой С(=О)-ОН. Однако в дополнение к таким простым карбоновым кислотам, другие предпочтительные воплощения К включают в себя α-, β- и γ-кетокислоты, которые соответствуют формуле -С(=О)(СН2)кС(=О)ОК5. В случае если к равно 0, К включает α-кетокислоту, такую как пировиноградная кислота. В случае если к равно 1, К включает в-кетокислоту, такую как ацетоуксусная кислота. В случае если к равно 2, К включает γ-кетокнслоту, такую как левулиновая кислота.
Компонент К также включает сульфонамидокарбонильные группировки, которые определены формулой -С(=О)-ИН-§(=О)2К5.
В объем настоящего изобретения входят фармацевтически приемлемые производные соединений формулы (1.0.0). Используемое в настоящем описании выражение фармацевтически приемлемое производное означает любую фармацевтически приемлемую соль соединения формулы (1.0.0).
Далее в объем настоящего изобретения входит любое другое соединение, которое при введении пациенту способно прямо или косвенно дать соединение формулы (1.0.0). Такие соединения называются пролекарствами, и для приготовления таких пролекарственных форм соединений формулы (1.0.0) имеется ряд общепринятых методик.
Используемый выше и ниже в настоящем описании термин пациент относится к млекопитающим, включая человека. Используемый термин клетка относится к клеткам млекопитающих, включая клетки человека, если иное не оговорено особо.
В объем настоящего изобретения также входят метаболиты или остатки соединений формулы (1.0.0), которые обладают биологической активностью, заключающейся в том, что они способны ингибировать клеточную адгезию и последующие или ассоциированные патогенные процессы, впоследствии опосредованные УЪА-4. После синтеза ингибиторная активность и УБАИ-специфичность соединений формулы (1.0.0) по настоящему изобретению могут быть определены с использованием анализов ίη νίΐτο и ίη νίνο, которые дополнительно подробно описаны ниже.
Желаемая биологическая активность соединений формулы (1.0.0) может также быть также улучшена введением в него соответствующих функциональных групп, которые функционируют, улучшая имеющиеся биологические свойства соединения, повышая селективность соединения по отношению к имеющейся биологической активности или дополняя имеющуюся биологическую активность еще одной желаемой биологической активностью. Такие модификации известны специалистам, и они включают такие модификации, которые улучшают биологическое проникание в данную биологическую систему, например в кровь, в лимфатическую систему и в центральную нервную систему; повышают пероральную доступность; повышают растворимость, давая возможность осуществлять введение инъекцией; изменяют метаболизм; и изменяют скорость экскреции соединения формулы (1.0.0).
В соответствии с вышеупомянутыми определениями и другими определениями используемые в настоящем описании иные химические и биологические термины будут понятны специалистам в данной области. Некоторые термины могут быть использованы одни или в любой комбинации. Предпочтительные и более предпочтительные длины цепей радикалов, которые были конкретно указаны в этом документе, относятся ко всем таким комбинациям.
Наиболее предпочтительные соединения по изобретению представляют собой
3-(3 -изобутил-2-оксо-4-{[4-(3 -о-толилуреидо)фенил]ацетил}пиперазин-1-ил)масляную кислоту,
3-[3-(3 -метил- 1-{2-[4-(3-о-толилуреидо) фенил] ацетиламино }бутил)изоксазол-5-ил] пропионовую кислоту, [2-(3-метил-1-{2-[4-(3-о-толилуреидо) фенил] ацетиламино }-4,5-дигидрооксазол-5-ил] уксусную кислоту, (3 -бензил-2-оксо-4-{ [4-(3 -о-толилуреидо) фенил]ацетил}пиперазин-1-ил)пропионовую кислоту,
3-бензо [1,3] диоксол-5-ил-3 -(3 -изобутил-2оксо-4-{[4-(3-о-толилуреидо)фенил]ацетил} пиперазин-1-ил)пропионовую кислоту,
3-[5-(2-карбоксиэтил)-3-(3-метил-1-{2-[4(3-о-толилуреидо)фенил]ацетиламино}бутил)4,5-дигидроизоксазол-5 -ил] пропионовую кислоту,
3-[3-(3 -метил- 1-{2-[4-(3-о-толилуреидо) фенил] ацетиламино } бутил)-4,5 -дигидроизоксазол-5-ил] пропионовую кислоту, [2-(3-метил-1-{2-[4-(3-о-толилуреидо) фенил] ацетиламино }бутил)оксазол-5-ил] пропионовую кислоту,
3- [3-(1-{2-[4-(3-о-толилуреидо)фенил] ацетиламино}бутил)изоксазол-5-ил]пропионовую кислоту, [3 -(3-метил-1-{2-[4-(3-пиридин-2-илуреидо)фенил]ацетиламино}бутил)изоксазол-5ил] пропионовую кислоту, [2-{3 -метил-1-{2-[3 -пиридин-2-илуреидо) фенил] ацетиламино }тиазол-5-ил] пропионовую кислоту,
4- [3-(3 -метил- 1-{2-[4-(3-о-толилуреидо) фенил] ацетиламино }бутил)изоксазол-5-ил] масляную кислоту,
3-[2-(3 -метил- 1-{2-[4-(3-о-толилуреидо) фенил] ацетиламино }бутил)тиазол-5-ил] пропионовую кислоту,
3-{3-[3 -метил-1 -(2-{4-[3 -(4-метилпиридин3-ил)уреидо]фенил}бутил]изоксазол-5-ил)пропионовую кислоту,
3-{2-[1-(2-{4-[3-(2-хлорфенил)уреидо] фенил}ацетиламино)-3-метилбутил]тиазол-5ил}пропионовую кислоту,
3-{2-[1-(2-{4-[3-(2-метоксифенил)уреидо] фенил}ацетиламино)-3-метилбутил]тиазол-5ил}пропионовую кислоту,
3-{2-[1-(2-{4-[3-(2-фторфенил)уреидо] фенил}ацетиламино)-3-метилбутил]тиазол-5ил}пропионовую кислоту,
3-[3-(3 -метил- 1-{2-[4-(3-о-толилуреидо) фенил] ацетиламино }бутил)изоксазол-5-ил] акриловую кислоту,
3-{2-[1-(2-{4-[3-(2,6-дихлорфенил)уреидо] фенил}ацетиламино)-3-метилбутил]тиазол-5ил}пропионовую кислоту,
3-{2-[1-(2-{4-[3-(2,6-диметилфенил)уреидо] фенил}ацетиламино)-3 -метилбутил]тиазол5-ил}пропионовую кислоту,
3-{2-[1-(2-{4-[3-(2-хлор-6-метилфенил) уреидо] фенил}ацетиламино)-3 -метилбутил] тиазол-5-ил}пропионовую кислоту,
3-[2-(3 -метил- 1-{2-[4-(3-фенилуреидо) фенил] ацетиламино }бутил)тиазол-5-ил] пропионовую кислоту,
Ы-гидрокси-3-[2-(3 -метил-1-{2-[4-(3 -отолилуреидо) фенил] ацетиламино } бутил) тиазол-5-ил] пропионовую кислоту,
3-{3-[1-(2-{4-[3 -(2-хлорфенил)уреидо] фенил}ацетиламино)-3-метилбутил]изоксазол5-ил}пропионовую кислоту,
3-[2-(1-{2-[4-(3-о-толилуреидо)фенил] ацетиламино }-бут-3 -енил)тиазол-5-ил] пропионовую кислоту, этиловый эфир 3-{3-[1-(2-{4-[3-(2-хлорфенил)уреидо] фенил}ацетиламино)-3 -метилбутил] изоксазол-5 -ил }-3-оксопропионовой кислоты,
3-[2-(1-{2-[4-(3-о-толилуреидо)фенил]ацетиламино}бутил)тиазол-5-ил]пропионовую кислоту,
Ы-{1-[5-(3-метансульфониламино-3-оксопропил)тиазол-2-ил]-3-метилбутил}-2-[4-(3-отолилуреидо)фенил]ацетамид,
2- {4-[3-(2-хлорфенил)уреидо]фенил}-Ы{1-[5-(3-метансульфониламино-3-оксопропил) тиазол-2 -ил]-3-метилбутил } ацетамид,
3- [2-({2-[4-(3-о-толилуреидо)фенил]ацетиламино}метил)тиазол-5-ил]пропионовую кислоту,
3-{2-[(2-{4-[3-(2-хлорфенил)уреидо]фенил}ацетиламино)метил]тиазол-5-ил}пропионовую кислоту,
3-[2-(1-{2-[4-(3-о-толилуреидо)фенил] ацетил}пирролидин-2-ил)тиазол-5-ил]пропионовую кислоту.
Вышеописанные соединения по настоящему изобретению можно применять в форме кислот, эфиров или в форме химических соединений других классов, к которым описанные соединения относятся. Также в объем настоящего изобретения входит применение этих соединений в форме фармацевтически приемлемых солей, получаемых из различных органических и неорганических кислот и оснований в соответствии с методиками, которые хорошо известны специалистам. Такие общеизвестные фармацевтически приемлемые соли включают, без ограничений, ацетат, адипат, альгинат, аспартат, бензоат, бензолсульфонат, безилат, бисульфат, бутират, цитрат, камфорат, камфорсульфонат, циклопентанпропионат, диглюконат, додецилсульфат, этансульфонат, фумарат, глюкогептаноат, глюконат, глицерофосфат, гемисукцинат, гемисульфат, гептаноат, гексаноат, гиппурат, гидрохлорид, гидробромид, гидроиодид, 2гидроксиэтансульфонат, изотионат, лактат, лактобионат, малеат, манделат, метансульфонат, 2нафталинсульфонат, никотинат, нитрат, оксалат, олеат, памоат, пектинат, персульфат, 3фенилпропионат, фосфонат, пикрат, пивалат, пропионат, салицилат, натрийфосфат, стеарат, сукцинат, сульфат, сульфосалицилат, тартрат, тиоцианат, тиомалат, тозилат и ундеканоат.
Основные соли соединений по настоящему изобретению включают, без ограничений, аммониевые соли; соли щелочных металлов, таких как натрий и калий; соли щелочно-земельных металлов, таких как кальций и магний; соли с органическими основаниями, такими как ди17 циклогексиламин, меглумин, Ν-метил-Э-глюкамин, трис-(гидроксиметил)метиламин (трометамин), и соли с аминокислотами, такими как аргинин, лизин и т.д. Соединения по настоящему изобретению, которые содержат основные азотсодержащие группы, могут быть кватернизированы такими агентами, как (С1-С4)алкилгалогениды, например метил-, этил-, изопропили трет-бутилхлориды, -бромиды и -йодиды; ди(С1-С4)алкилсульфаты, например диметил-, диэтил- и диамилсульфаты; (С10-С18)алкилгалогениды, например децил-, додецил-, лаурил-, миристил- и стеарилхлориды, -бромиды и -йодиды; и арил-(С1-С4)алкилгалогениды, например бензилхлорид и фенетилбромид. Такие соли позволяют получать как водорастворимые, так и маслорастворимые соединения по настоящему изобретению.
Среди вышеупомянутых фармацевтических солей предпочтительные соли включают, без ограничений, ацетат, безилат, цитрат, фумарат, глюконат, гемисукцинат, гиппурат, гидрохлорид, гидробромид, изотионат, манделат, меглуминная соль, нитрат, олеат, фосфонат, пивалат, натрийфосфат, стеарат, сульфат, сульфосалицилат, тартрат, тиомалат, тозилат и трометаминная соль.
Настоящее изобретение охватывает множественные солевые формы, если соединение по настоящему изобретению содержит более чем одну группу, способную образовывать такие фармацевтически приемлемые соли. Примеры типичных множественных солевых форм включают, без ограничений, битартрат, диацетат, дифумарат, димеглуминную соль, дифосфат, динатриевую соль и тригидрохлорид.
Фармацевтические композиции по настоящему изобретению содержат любое одно или более чем одно описанное выше ингибиторное соединение по настоящему изобретению или также описанную выше их фармацевтически приемлемую соль вместе с фармацевтически приемлемым носителем согласно свойствам и ожидаемой функции таких носителей, которые общеизвестны в данной области.
Используемый здесь термин носитель включает в себя приемлемые разбавители, эксципиенты, адъюванты и растворителей. Фармацевтически приемлемые носители, которые можно использовать в фармацевтических композициях по настоящему изобретению, включают, без ограничений, ионообменные составы; оксид алюминия; стеарат алюминия; лецитин; сывороточные белки, например сывороточный альбумин человека; фосфаты; глицин; сорбиновую кислоту; сорбат калия; смеси глицеридов насыщенных растительных жирных кислот; воду; соли или электролиты, например проламинсульфат, динатрийгидрофосфат, гидрофосфат калия, хлорид натрия и соли цинка; коллоидный диоксид кремния; трисиликат магния; поливинилпирролидон; вещества на основе целлюлозы, например натрийкарбоксиметилцеллюлозу; полиэтиленгликоль; полиакрилаты; воски; полиэтиленполиоксипропилен-блокполимеры; и ланолин.
Более конкретно, разбавители, эксципиенты, адъюванты и растворители, используемые в фармацевтических композициях по настоящему изобретению, выбирают из групп, состоящих, по существу, из следующего: подкисляющие и подщелачивающие агенты, которые добавляют для достижения желаемого или заданного значения рН, в том числе такие подкисляющие агенты, как уксусная кислота, ледяная уксусная кислота, яблочная кислота и пропионовая кислота, и такие подщелачивающие агенты, как эдэтол, карбонат калия, гидроксид калия, борат натрия, карбонат натрия и гидроксид натрия; аэрозольные пропелленты, которые требуются, когда фармацевтическая смесь предназначена для введения в виде аэрозоля под значительным давлением, например приемлемые галогенированные углеводороды, азот или летучий углеводород, такой как бутан, пропан, изобутан или их смеси; противомикробные агенты, в том числе антибактериальные, противогрибковые и антипротозойные агенты, которые добавляют, когда фармацевтическую композицию применяют местно, например такие антимикробные агенты, как бензиловый спирт, хлорбутанол, фенилэтиловый спирт, фенилмеркуроацетат, сорбат калия и сорбиновая кислота; и такие противогрибковые агенты, как бензойная кислота, бутилпарабен, этилпарабен, метилпарабен, пропилпарабен и бензоат натрия; противомикробные консерванты, добавляемые в фармацевтические композиции для защиты их от роста потенциально вредных микроорганизмов, например алкиловые эфиры п-гидроксибензойной кислоты, соли пропионовой кислоты, феноксиэтанол, метил парабен-натрий, пропилпарабен-натрий, дегидроацетат натрия, бензалконийхлорид, бензэтоний хлорид и бензиловый спирт; антиоксиданты, добавляемые для защиты всех ингредиентов фармацевтической композиции от разрушения или деструкции под воздействием окислителей, которые присутствуют в самой композиции или имеются в окружающей среде, например аноксомер, аскорбилпальмитат, бутилированный гидроксианизол, бутилированный гидрокситолуол, гипофосфорная кислота, метабисульфит калия, пропилоктил и додецилгаллат, метабисульфит натрия, диоксид серы и токоферолы; буферные агенты, используемые для поддержания требуемого значения рН композиции после его установления, например ацетат кальция, метафосфат калия, фосфат калия одноосновный и винно-каменная кислота; и хелатирующие агенты, используемые для поддержания ионной силы фармацевтической композиции и для связывания и эффективного удаления деструктивных соединений и металлов, например дикалия эдэтат, динатрия эдэтат и эдэтовая кислота.
В фармацевтические композиции по настоящему изобретению, предназначенные для местного применения, добавляют дерматологически активные агенты, например агенты для заживления ран, такие как пептидные производные, дрожжи, пантенол, гексилрезорцин, фенол, тетрациклина гидрохлорид, ламин и кинетин; глюкокортикостероиды агенты для лечения воспаления, например гидрокортизон, дексаметазон, бетаметазон, триамцинолон, флюоциналон и метилпреднизолон; ретиноиды для лечения апне, псориаза, старения кожи и рака кожи, например ретинол, третиноин, изотретиноин, этретинат, ацитреин и аротиноид; иммунодепрессанты для лечения воспаления, например дапсон и сульфасалазин; мягкие антибактериальные агенты, например резорцин, салициловая кислота, бензоилпероксид, эритромицинбензоилпероксид, эритромицин, клиндамицин и мупироцин; противогрибковые агенты, например гризеофулвин, азолы, такие как миконазол, эконазол, итраконазол, флюконазол и кетоконазол, и аллиламины, такие как нафтифин и терфинафин; противовирусные агенты, например ацикловир, фамцикловир и вапацикловир; антигистамины, например дифенгидрамин, терфенадин, астемизол, лоратадин, цетиризин, акривастин и темеластин; местные анестезирующие средства, например бензокаин, лидокаин, дибукаин и прамоксина гидрохлорид; местные аналгетики, например метилсалицилат, камфора, ментол и резорцин; местные антисептики для предупреждения инфекции, например бензалконийхлорид и повидон-иод; витамины и их производные, такие как токоферол, токоферола ацетат, ретиновая кислота и ретинол.
Дополнительные примеры разбавителей, эксципиентов, адъювантов и растворителей, используемых в фармацевтических композициях по настоящему изобретению, выбирают из групп, состоящих, по существу, из следующего: диспергирующие и суспендирующие агенты, например полигинан, повидон и диоксид кремния; мягчительные средства, например углеводородные масла и воски, триглицеридные эфиры, ацетилированные моноглицериды, метиловые и другие алкиловые эфиры С10-С20 жирных кислот, С10-С20 жирные кислоты, С10-С20 жирные спирты, ланолин и производные, эфиры многоатомных спиртов, такие как полиэтиленгликоль (200-600), эфиры полиоксиэтиленсорбитановых жирных кислот, эфиры восков, фосфолипиды и стеролы; эмульгирующие агенты, используемые для приготовления эмульсий маслов-воде; эксципиенты, например лаурокапрам и монометиловый эфир полиэтиленгликоля; смачивающие средства, например сорбит, глицерин и гиалуроновая кислота; мазевые основы, например вазелин, полиэтиленгликоль, ланолин и полоксамер; агенты, улучшающие проникание, например диметилизосорбид диэтилгликольмоноэтилэфир, 1-додецилазациклогептан-2-он и диметилсульфоксид (ДМСО); консерванты, например бензалконийхлорид, бензэтонийхлорид, алкиловые эфиры п-гидроксибензойной кислоты, производные гидантоина, цетилпиридинийхлорид, пропилпарабен, четвертичные аммониевые соединения, такие как бензоат калия и тимеросал; пассивирующие агенты, содержащие циклодекстрины; растворители, например ацетон, спирт, амиленгидрат, бутиловый спирт, кукурузное масло, хлопковое масло, этилацетат, глицерин, гексиленгликоль, изопропиловый спирт, изостеариловый спирт, метиловый спирт, метиленхлорид, минеральное масло, арахисовое масло, фосфорная кислота, полиэтиленгликоль, полиоксипропилен 15 стеариловый эфир, пропиленгликоль, пропиленгликольдиацетат, кунжутное масло и очищенная вода; стабилизаторы, например сахарат кальция и тимол; поверхностно-активные вещества, например хлорид лапирия, лаурет 4, то есть а-додецил-ωгидроксиполи(окси-1,2-этандиил) или монододециловый эфир полиэтиленгликоля.
В соответствии с данным изобретением фармацевтические композиции могут быть в форме стерильных препаратов для инъекций, например стерильной водной или масляной суспензии для инъекций. Такая суспензия может быть приготовлена в соответствии со способами, известными в данной области, с использованием подходящих диспергирующих или смачивающих агентов и суспендирующих агентов. Стерильный препарат для инъекций может также представлять собой стерильный инъекционный раствор или суспензию в нетоксичном приемлемом для парентерального введения разбавителе или растворителе, например в виде раствора в 1,3-бутандиоле. Приемлемыми разбавителями и растворителями, которые можно использовать, являются вода, раствор Рингера и изотонический раствор хлорида натрия. Кроме того, обычно в качестве растворителя или суспендирующей среды традиционно используют стерильные нелетучие масла. Для этой цели можно использовать любое мягкое нелетучее масло, включая синтетические моно- или диглицериды. Жирные кислоты, такие как олеиновая кислота и ее глицеридные производные, полезны в приготовлении инъецируемых препаратов, также как и натуральные фармацевтически приемлемые масла, такие как оливковое масло или касторовое масло, особенно их полиоксиэтилированные виды. Эти масляные растворы или суспензии могут также содержать длинноцепочечный спирт-разбавитель или диспергирующий агент, такой как РН. НС1Х или аналогичный спирт.
Фармацевтические композиции по настоящему изобретению можно вводить перорально в любой приемлемой для перорального введения лекарственной форме, включая, без ограничений, капсулы, таблетки, водные суспензии или растворы. В случае таблеток для перорального применения носители, которые обычно используют, включают лактозу и кукурузный крахмал. Также обычно добавляют смазывающие агенты, такие как стеарат магния. Для перорального введения в форме капсул пригодные разбавители включают лактозу и высушенный кукурузный крахмал. В случае, когда для перорального применения требуются водные суспензии, активный ингредиент объединяют с эмульгаторами и суспендирующими агентами. При желании, можно добавлять также определенные подсластители, корригенты или красящие агенты. Альтернативно, фармацевтические композиции по настоящему изобретению можно вводить в форме суппозиториев для ректального введения. Их можно приготовить путем смешивания агента с подходящим не раздражающим эксципиентом, который при комнатной температуре является твердым веществом, а при ректальной температуре является жидким и, следовательно, плавится в прямой кишке с высвобождением лекарственного средства. Такие материалы включают масло какао, пчелиный воск и полиэтиленгликоли.
Фармацевтические композиции по настоящему изобретению можно также вводить местно, особенно если мишенью лечения являются области или органы, легкодоступные для местного применения, в том числе заболевания глаз, кожи или нижнего отдела кишечного тракта. Подходящие препараты для местного применения легко можно приготовить для каждой такой области или для каждого такого органа.
Местное применение для нижнего отдела кишечного тракта может быть осуществлено с использованием ректального суппозиторного препарата, такого как описано выше, или препарата, подходящего для клизмы. Также можно использовать действующие местно трансдермальные пластыри.
Для местного применения фармацевтические композиции могут быть приготовлены в виде препарата в форме подходящей мази, содержащей активный компонент, суспендированный или растворенный в одном или более чем одном носителе. Носители для местного введения соединений по настоящему изобретению включают, без ограничений, минеральное масло, жидкий вазелин, белый вазелин, пропиленгликоль, полиоксиэтилен, полиоксипропиленовое соединение, эмульгирующий воск и воду.
Альтернативно, фармацевтические композиции могут быть приготовлены в виде препарата в форме подходящего лосьона или крема, содержащего активные компоненты, суспендированные или растворенные в одном или более чем одном фармацевтически приемлемом носителе. Подходящие носители включают, без ограничений, минеральное масло, сорбитанмоностеарат, полисорбат, цетилэфирный воск, цетеарильный спирт, 2-октилдодеканол, бензиловый спирт и воду.
Для офтальмического применения фармацевтические композиции могут быть приготовлены в виде препарата в форме микронизированной суспензии в изотоническом стерильном солевом растворе с установленным значением рН или предпочтительно в форме растворов в изотоническом стерильном солевом растворе с установленным значением рН, с использованием консерванта, такого как бензилалконийхлорид, либо без консерванта. Альтернативно, для офтальмических применений фармацевтические композиции могут быть приготовлены в виде препарата в форме мази, например, на основе вазелина.
Фармацевтические композиции по настоящему изобретению можно вводить также посредством назального аэрозоля или ингаляции с использованием распылителя, ингалятора для сухого порошка или дозирующего ингалятора. Такие композиции готовят согласно способам, общеизвестным в области фармацевтических препаратов, и они могут быть приготовлены в виде растворов в солевом растворе, с использованием бензилового спирта или других подходящих консервантов, промоторов абсорбции для улучшения биодоступности, фторуглеводородов и/или других традиционных солюбилизирующих или диспергирующих агентов.
Количество активного ингредиента, которое может быть объединено с носителем для получения разовой лекарственной формы, будет меняться в зависимости от субъекта лечения и конкретного способа введения. Однако следует иметь в виду, что конкретная схема дозирования и лечения для любого конкретного пациента будет зависеть от множества факторов, в том числе от активности применяемого конкретного соединения, возраста, веса тела, общего состояния здоровья, пола, диеты, времени введения, скорости выведения, комбинации лекарственных средств, мнения лечащего врача и серьезности конкретного заболевания, которое лечат. Количество активного ингредиента может также зависеть от терапевтических или профилактических агентов, если таковые имеются, с которыми данный ингредиент совместно вводят.
Дозировка и величина дозы соединения по настоящему изобретению, эффективные для предупреждения, ингибирования, подавления или уменьшения клеточной адгезии и являющихся ее результатом или ассоциированных с ней последующих патогенных процессов, опосредованных УЪА-4, будет зависеть от множества факторов, таких как природа ингибитора, комплекция пациента, цель лечения, природа патологии, которую надо лечить, конкретная применяемая фармацевтическая композиция и наблюдения и заключения лечащего врача.
Например, если лекарственная форма является пероральной, например таблетка или капсула, подходящие уровни дозировки соединений формулы (1.0.0) находятся между при23 близительно 1,0 мкг и приблизительно 10,0 мг/кг веса тела в сутки, предпочтительно между приблизительно 5,0 мкг и приблизительно 5,0 мг/кг веса тела в сутки, более предпочтительно между приблизительно 10,0 мкг и приблизительно 1,0 мг/кг веса тела в сутки и наиболее предпочтительно между приблизительно 20,0 мкг и приблизительно 0,5 мг/кг веса тела в сутки активного ингредиента.
Если лекарственную форму вводят местно в бронхиолы и легкие, например, при помощи порошкового ингалятора или распылителя, подходящие уровни дозировки соединений формула (1.0.0) находятся между приблизительно 0,1 мкг и приблизительно 1,0 мг/кг веса тела в сутки, предпочтительно между приблизительно 0,5 мкг и приблизительно 0,5 мг/кг веса тела в сутки, более предпочтительно между приблизительно 1,0 мкг и приблизительно 0,1 мг/кг веса тела в сутки и наиболее предпочтительно между приблизительно 2,0 мкг и приблизительно 0,05 мг/кг веса тела в сутки активного ингредиента.
Используя примеры веса тела 10 кг и веса тела 100 кг, для иллюстрации пределов суточных местных дозировок, которые можно применять как описано выше, подходящие уровни дозировки соединений формулы (1.0.0) составляют между приблизительно 1,0-10,0 мкг и 10,0100,0 мг в сутки, предпочтительно между приблизительно 5,0-50,0 мкг и 5,0-50,0 мг в сутки, более предпочтительно между приблизительно 100-100,0 мкг и 1,0-10,0 мг в сутки и наиболее предпочтительно между приблизительно 20,0200,0 мкг и приблизительно 0,5-5,0 мг в сутки активного ингредиента, представляющего собой соединение формулы (1.0.0). Эти пределы дозируемых количеств представляют собой общие дозируемые количества активного ингредиента в сутки для данного пациента. Количество раз в сутки, в течение которых вводят дозу, будет зависеть от таких фармакологических и фармакокинетических факторов, как период полувыведения активного ингредиента, который отражает скорость его катаболизма и клиренса, а также минимальные и оптимальные уровни указанного активного ингредиента в плазме крови или в других жидкостях организма, наблюдаемые у пациента, которому требуется терапевтическое воздействие.
При решении вопроса о количестве доз в сутки и о количестве активного ингредиента на дозу, которую будут вводить, необходимо также учитывать другие многочисленные факторы. Немаловажное значение таких других факторов имеет индивидуальная реакция пациента, которого лечат. Так, например, если активный ингредиент применяют для лечения или предупреждения астмы и вводят местно посредством аэрозольной ингаляции в легкие, от одной до четырех доз, состоящих из порций, выдаваемых диспергирующим устройством, то есть пшиков ингалятора, вводят ежесуточно, причем каждая доза содержит от приблизительно 50,0 мкг до приблизительно 10,0 мг активного ингредиента.
В объем настоящего изобретения входят воплощения, представляющие собой композиции, которые в дополнение к соединению по настоящему изобретению в качестве активного ингредиента содержат дополнительные терапевтические агенты - активные ингредиенты, выбираемые из группы, состоящей по существу из противовоспалительных кортикостероидов, бронхолитических средств, антиастматических средств, нестероидных противовоспалительных средств, иммунодепрессантов, иммуностимуляторов, антиметаболитов, противопсориазных средств и противодиабетических средств. Конкретные соединения в пределах каждого из этих классов могут быть выбраны из соединений, перечисленных под соответствующими заголовками в Сотргсйспмус Меб1сша1 СйешЩгу, Регдатоп Рге55. ОхГогб, Епд1апб, рр. 970-986 (1990) и Сообтап апб Сбтап'к Т1:е Рйагтосо1од1са1 Ва818 оГ Тйегареибск, 9(Н еб., Нагбтап, ЕС. апб ЫтЫгб, Ь.Е., еб§., МсСга^-НШ, 1996, полное описание которых включено в настоящий документ ссылкой. Особенно предпочтительными активными ингредиентами, которые предназначены для применения в комбинации с соединениями формулы (1.0.0), являются противовоспалительные соединения, такие как теофиллин, сульфасалазин и аминосалицилаты; иммунодепрессанты, такие как циклоспорин, ЕК-506 и рапамицин; антиметаболиты, такие как циклофосфамид и метотрексат; и иммуномодуляторы, такие как интерфероны.
Как уже было отмечено, связанная с УЪЛ4 клеточная адгезия играет центральную роль в различных воспалительных, иммунных и аутоиммунных заболеваниях. Поэтому ингибирование клеточной адгезии соединениями по настоящему изобретению можно использовать в способах лечения или предупреждения воспалительных, иммунных и аутоиммунных заболеваний. Предпочтительные заболевания, которые можно лечить соединениями и композициями по настоящему изобретению, выбраны из астмы, псориаза, отторжения трансплантата органа у хозяина, рассеянного склероза, диабета и воспалительного кишечного заболевания.
В способах лечения указанных заболеваний соединения формулы (1.0.0) можно применять в виде монотерапии, а также в виде комплексной терапии, при которой одно или более чем одно соединение формулы (1.0.0) совместно вводят в комбинации с известными противовоспалительными агентами, иммуномодуляторами, иммуностимуляторами или иммунодепрессантами. Используемые здесь термины совместно введенный или совместное введение означают терапевтическое использование одного или более чем одного соединения формулы (1.0.0) в комбинации с одним или более чем одним до полнительным терапевтическим агентом, включая, без ограничений, введение комбинации терапевтически активных агентов в виде однократной лекарственной формы или в виде многократных лекарственных форм, соответствующих одному и тому же или разным путям введения, причем указанные многократные лекарственные формы вводят, по существу, в одно и то же время или в разное время.
После синтеза любых вышеуказанных предпочтительных соединений по настоящему изобретению или любых других соединений в пределах объема настоящего изобретения может быть определена биологическая активность указанных соединений относительно УЬА-4специфичности с использованием одного или более чем одного из многочисленных ш νίίτο и ш νίνο анализов, которые прежде были описаны в технической литературе, относящейся к данной области. Например, некоторые из очень хорошо зарекомендовавших себя методов анализа и моделей основаны на измерении УЬА-4активности путем определения концентрации тестируемого ингибитора-кандидата, которая требуется для блокирования связывания клеток, экспрессирующих УЬА-4, на планшетах, лунки которых покрыты фибронектином или С8-1. В этом анализе лунки для микротитрования покрыты либо фибронектином (содержащим последовательность С8-1), С8-1 пептидом, либо растворимым УСАМ-1. После того, как лунки были покрыты, в них добавляют тестируемое соединение в различных концентрациях вместе с соответственно мечеными клетками, экспрессирующими УЬА-4. Альтернативно, вначале можно добавить тестируемое соединение и оставить его для инкубации с покрытыми лунками до добавления клеток. Клетки оставляют инкубироваться в лунках в течение по меньшей мере 30 мин. После инкубации лунки опорожняют и промывают. Ингибирование связывания измеряют количественным определением флуоресценции или радиоактивности, связанной на планшете для каждого значения концентрации тестируемого соединения, а также для контролей, не содержащих тестируемого соединения. Однако только что описанный анализ менее предпочтителен, чем другие анализы, описанные ниже для определения УЬА-4-активности соединений формулы (1.0.0).
Экспрессирующие УЬА-4 клетки, которые могут быть использованы в этом анализе, включают клетки Рамоса (Ватоз се11з), клетки Джарката (1игка1 се11з), клетки меланомы А375, а также периферические лимфоциты крови (ПЛК) человека. Клетки, используемые в этом анализе, могут быть флуоресцентно или радиоактивно мечеными.
Чтобы оценить ингибиторную в отношении УЬА-4 специфичность тестируемых соединений, можно провести анализы с другими основными группами интегринов, т.е. β2 и β3, а также с другими интегринами β1, такими как УЬА-5, УЬА-6 и α4β7. Эти анализы могут быть проведены аналогично описанным выше анализам на ингибирование адгезии и прямого связывания с использованием соответствующей интегрин-экспрессирующей клетки и соответствующего лиганда. Например, полиморфонуклеарные клетки (РМ№) экспрессируют на свою поверхность интегрины β2 и связываются с фактором межклеточной адгезии (1САМ), тогда как интегрины β3 вовлечены в агрегацию тромбоцитов, и ингибирование может быть измерено в стандартном анализе на агрегацию тромбоцитов. УЬА-5 специфично связывается с последовательностями Агд-С1у-Азр. а УЬА-6 связывается с ламинином. Далее, недавно было установлено, что α.·ιβ- представляет собой гомолог УЬА-4, который также связывает фибронектин и УСАМ, а также МАбСАМ-1. В анализе на связывание с использованием С8-1, УСАМ или МАбСАМ-1 и клеточной линии, которая экспрессирует α4β7, но не УЬА-4, такой как клетки ВРМ1-8866, была установлена специфичность по отношению к α4β7.
После идентификации УЬА-4-специфичных ингибиторов они далее могут быть охарактеризованы в анализах ш νίνο. В одном из таких анализов исследуют ингибирование вызванной аллергеном гиперчувствительности дыхательных путей и поступления клеток (Непбегзоп е! а1., В1оскабе о Г СЬ49б (α4 ш!едпп) оп 1Шгари1топагу Ьи! по! с1 гси1а(1 пд 1еикосу!ез шЫЬйз ак\гау тПаттабоп апб ЬуреггезропзКепезз ш а тоизе тобе1 оГ аз!йта, 1. С1т. [пуезЬ, 100(12), рр. 3083-92 (1997)). В этом анализе мышей сенсибилизируют внутрибрюшинным воздействием раздражающего средства, такого как овальбумин. После восстановительного периода мышей подвергают воздействию аэрозоля аллергена. До воздействия аэрозоля мышам дают различные дозы ингибитора УЬА-4 путем интратрахеальной инъекции. 1п νίνο ингибирование воспаления, ассоциированного с клеточной адгезией, оценивается путем измерения числа клеток и цитокинов в бронхиальной альвеолярной лаважной жидкости. Этим способом можно идентифицировать те ингибиторы по настоящему изобретению, которые лучше всего подходят для ингибирования воспаления.
Другим анализом ш νίνο может служить анализ на астму у приматов. В сущности, этот анализ проводят как описано в Тигпег, С. В., е! а1., С11агас1е№а1юп оГ а рпта!е тобе1 оГ аз!йта изтд апйаЛегду/апйазШта адеп!з, 1пГ1атта1юп Везеагсй, 45(5), рр. 239-45 (1996), полное описание которого включено в данное описание изобретения ссылкой. В этом анализе измеряют ингибирование в дыхательных путях реакций в поздней фазе, вызванных антигеном Азсапз, и гиперчуствительность дыхательных путей к аллергену у приматов после введения противоаллергических/противоастматических агентов.
Соединения по настоящему изобретению могут быть введены в состав фармацевтических композиций, которые можно вводить перорально, парентерально, ингаляцией (дозирующий ингалятор, ингалятор для сухого порошка или распылитель), местно, ректально, назально, интраокулярно, буккально, вагинально или посредством имплантированного резервуара. Используемый здесь термин парентеральный включает в себя подкожный, внутривенный, внутримышечный, внутрисуставной, интрасиновиальный, интрастернальный, внутриоболочечный, внутрипеченочный, интралезиональный и интракраниальный способы инъецирования или инфузии. Соединения формулы (1.0.0) могут быть получены в соответствии с общеизвестными методиками проведения синтеза органических соединений, которые имеют непептидильную или полупептидную природу. Имеется ряд различных методик, которые полностью раскрыты в технической литературе и которые известны специалистам. Описание, которое сопровождает несколько таких схем синтеза, является лишь иллюстрацией и не налагает какиелибо ограничения. Использование сокращений в указанном описании предназначено для экономии места. Хотя эти сокращения также хорошо известны специалистам, они приводятся ниже для ясности и удобства
БОФ - бензотриазол-1-илокси-трис(диметиламино)фосфония гексафторфосфат
ДАСТ - диэтиламиносеры трихлорид ДИЭА - диизопропилэтиламин ДМФ - диметилформамид
ЭКДИ - 1-(3-диметиламинопропил)-3этилкарбодиимида гидрохлорид
ГОБТ - 1-гидроксибензотризол
ТГФ - тетрагидрофуран
Группа предпочтительных компонентов
соединений формулы (1.0.0) была описана выше и иллюстрируется формулами (4.1.1)-(4.1.6) и (4.1.11)-(4.1.16). Среди этих компонентов самым важным является компонент формулы (4.1.2), т.е. 4-(И'-фенилмочевина)фенилметил. Следующая ниже схема синтеза иллюстрирует общий способ получения соединений с указанными выше компонентами:
Схема синтеза I - стадия А
СН2С12
Аг-ΝΟΟ + ЫН2-Аг-СН2СО2Н -----► ΑγΝΗ0(Ο)ΝΗ-Αγ-0Η2ΘΟ2Η
ΕΙ3Ν (2.1.0) (2.1.1) (2.1.2)
Исходное соединение Аг-ИСО представляет собой изоцианат, в котором Аг имеет такое же определение, что и компонент А1 в формуле (1.0.0). Исходные изоцианаты для получения компонентов, представленных формулами (4.1.1)-(4.1.6) и (4.1.11)-(4.1.16) коммерчески доступны, например от фирмы ΑΓΙποΙι СБеш1са1 Сотрапу, МИхханкее, ^1 53233, и представляют собой следующие:
фенилизоцианат (1.4.1), (1.4.2) о-толилизоцианат (1.4.3), (1.4.5), (1.4.7), (1.4.16), (1.4.20)
2-хлорфенилизоцианат (1.4.13), (1.4.14)
2-метоксифенилизоцианат (1-4.4)
2-фторфенилизоцианат (1.4.12)
4-изопропилфенилизоцианат (1.4.15)
Пиридильные аналоги вышеуказанных фенилизоцианатов могут быть использованы для получения соответствующих соединений формулы (1.0.0), где указанный выше компонент содержит пиридильную группу.
Один из вышеописанных изоцианатов подвергают взаимодействию с арилуксусной кислотой, имеющей аминогруппу в положении 4. Присоединение аминов к изоцианатам является общеизвестной реакцией, которая с легкостью обеспечивает получение замещенных мочевин. Эту реакцию можно проводить в растворителе, таком как метиленхлорид, с триэтиламином при слегка повышенных температурах. Реагент, используемый для получения большинства компонентов, иллюстрируемых формулами (4.1.1)-(4.1.6) и (4.1.11)-(4.1.16), представляет собой 4-аминофенилуксусную кислоту, коммерчески доступную от вышеупомянутой фирмы АМпбде СНет1са1 Сотрапу.
Дизамещенную мочевину (2.1.2), полученную по вышеуказанной реакционной схеме, которая образует реагент, в конечном счете дающий компонент
соединения формулы (1.0.0), затем подвергают взаимодействию с реагентом, в конечном счете дающим компонент В одной из формул с (1.1.0) по (1.1.14). Например, реагент для получения компонента В может быть реагентом формулы
Реагенты для получения компонента В типа реагента, проиллюстрированного формулой (1.7.0), могут быть получены в соответствии с методиками, которые хорошо известны из технической литературы, относящейся к данной области. Например, см. ВНаН, и. МоНатеб, Ν.; .1иЧ, О.; Те1гаНебгоп ЬеШ, 1997, 38(21), 36793682; и 8и§1Ьага, Н. е! а1., I. Меб. СНет. 1998, 41, 489-502.
Реакция между реагентом, приводящим к образованию компонента
и реагентом, приводящим к образованию компонента В, известна специалисту, имеющему дело с ацилированием амина карбоновой кислотой, и может быть проведена с хорошим выходом при комнатной или слегка повышенной температуре с использованием агентов сочетания, таких как 1-(3-диметиламинопропил)-3этилкарбодиимида гидрохлорид (ЭКДИ) и 1гидроксибензотриазол (ГОБТ); дициклогексилкарбодиимид (ДЦКИ); Ν,Ν-карбонилдиимидазол; РОС13; Т1С14; 8О2С1Р; Т1(Ови)4; Р214;
Βι.ι3Ν; бензотриазол-1 -илдиэтилфосфат, ^^№,№-тетраметил(сукцинимидо)уронийтетрафторборат; и предпочтительно диизопропилэтиламин (ДИЭА) и бензотриазол-1-илокситрис(диметиламино)фосфония гексафторфосфат (БОФ). Эта реакция может быть проиллюстрирована следующей схемой синтеза, которая представляет собой общий способ получения соединений формулы (1.0.0).
Схема синтеза 1-стадия Б
Пиперазинильный реагент (2.1.3) для компонента В используют в форме (С1-С4) алкилового эфира кислоты, который служит блокирующей группой для предотвращения реакции карбоксильной кислотной группы с вторичной аминогруппой, образующей часть пиперазинильной группировки других реагентов (2.1.3), присутствующих в реакционной смеси. Агенты сочетания промотируют конденсацию реагентов (2.1.2) и (2.1.3) с образованием промежуточного соединения (2.1.4), которое представляет собой соединение формулы (1.0.0), где К определен как О(С1-С6)алкил. Для получения конечного продукта формулы (1.0.0) в форме кислоты требуется дополнительная стадия, которая показана на следующей реакционной схе ме.
Схема синтеза 1-стадия В
Как указано, омыление водным гидроксидом проводят в спиртовом растворителе, предпочтительно в трет-бутаноле. Последующую нейтрализацию предпочтительно проводят с использованием 1н. НС1 в качестве водной неорганической кислоты, и эту реакцию проводят при комнатной температуре.
Вышеописанный синтез пригоден для соединений формулы (1.0.0) вообще. Для большей ясности ниже приведена схема синтеза Ι-α, стадии с А по В, со ссылкой на конкретное соединение по настоящему изобретению.
Схема синтеза Ι-α
(2.2.1)
Соединения формулы (1.0.0), в которых компонент В представляет собой группировку формулы (1.1.4), т.е. изоксазолильную группу, могут быть получены способом, при котором две последние стадии аналогичны двум последним стадиям, стадиям Б и В, способа, показанного на схеме синтеза Ι. Получение аминного реагента, который продуцирует компонент В формулы (1.4.4), в общем виде показано для соединений формулы (1.0.0) на следующей ниже схеме синтеза ΙΙ-стадия А.
Схема синтеза ΙΙ-стадия А
На стадии А этого синтеза исходный материал представляет собой 1-формильное производное карбаминовой кислоты, имеющее защитную группу К и имеющее желаемые заместители К2 и К3, формулы КОС(=О)NНС(К2) (К3)СН(=О). Этот исходный альдегид подвергают взаимодействию с гидроксиламина гидрохлоридом и ацетатом натрия в подходящем растворителе, таком как вода и метанол, с образованием соответствующего оксима в соответствии с общеизвестной методикой, включающей в себя присоединение карбонила и удаление воды, при этом поддерживают оптимальное значение рН приблизительно 4.
Получение аминного реагента, который продуцирует компонент В формулы (1.1.6), в общем виде представлено для соединений формулы (1.0.0) на следующей ниже схеме синтеза.
Схема синтеза ΙΙΙ-стадия А
Промежуточный оксим (гидроксииминометил) (2.1.7) превращают в желаемый изоксазолилсодержащий компонент В формулы (Ше), промежуточное соединение (2.1.8), окислением (2.1.7) до образования его соответствующего нитрил-И-оксида гипохлоритом натрия в подходящем растворителе, таком как ТГФ или метиленхлорид; и взаимодействием этого нитрил-Νоксида 1п кШ1 с соответствующим концевым алкилалкеноатом. Эта реакция [2+3] циклоприсоединения общеизвестна из литературы как способ получения изоксалиновой кольцевой структуры. См., например, 8уп!йек1к, 508-9, 1982.
Схема синтеза ΙΙ-стадия В
(2.1.3)
Бензилкарбамат (2.1.8) превращают в первичный амин (2.1.9) по методикам, опублико ванным в литературе, используя один из следующих реагентов: Н2/Рб-С (Вег., 65, р. 1192, 1932); НВг, АсОН (Т Огд. Сйет., 17, р. 1564, 1952); 70% НР, пиридин (I. Сйет. 8ос, Сйет. Соттип., р. 451, 1976) или СР38О3Н (I. Сйет. 8ос, Сйет. Соттип., р. 107, 1974).
Описанный выше синтез пригоден для соединений формулы (1.0.0) вообще. Для большей ясности ниже приведена схема синтеза ΙΙ, стадии с А по Г, со ссылкой на конфетное соединение по настоящему изобретению (при этом стадия Г аналогична стадиям Б и В на схеме Ι).
Схема синтеза ΙΙ-α
компонент В представляет собой группировку формулы (1.1.6), т.е. изоксазольную группу, могут быть получены способом, при котором последние две стадии аналогичны стадиям Б и В способа, представленного на схеме синтеза Ι.
(2.1.11)
Промежуточный оксим (гидроксииминометил) (2.1.7) превращают в желаемый изоксазолсодержащий компонент В формулы (1.1.6), промежуточное соединение (2.1.11), окислением (2.1.7) до образования его соответствующего нитрил-И-оксида гипохлоритом натрия в подходящем растворителе, таком как ТГФ или метиленхлорид, и взаимодействием этого нитрил-Νоксида ш к Ни с соответствующим концевым алкилалкиноатом. Эта реакция [2+3] циклоприсоединения общеизвестна из литературы как способ получения изоксазольной кольцевой структуры. См., например, 8уп!йеДк, 508-9, 1982.
Схема синтеза ΙΙΙ-стадия Б
Бензилкарбамат (2.1.11) превращают в первичный амин (2.1.12) по методикам, опубликованным в литературе, используя один из следующих реагентов: Н2/Рб-С (Вег, 65, р. 1192, 1932); НВг, АсОН (Т Огд. Сйет., 17, р. 1564, 1952); 70% НР, пиридин (I. Сйет. 8ос, Сйет. Соттип., р. 451, 1976) или СР38О3Н (I. Сйет. 8ос, Сйет. Соттип., р. 107,1974).
Описанный выше синтез применим к соединениям формулы (1.0.0) вообще. Для большей ясности ниже приведена схема синтеза ΙΙΙ, стадии с А по В, со ссылкой на конфетное соединение по настоящему изобретению (при этом стадия В аналогична стадиям Б и В на схеме Ι).
Соединения формулы (1.0.0), в которых компонент В представляет собой группировку формулы (1.1.0), т.е. оксазолиновую группу, могут быть получены способом, который в общем виде представлен на следующей ниже схеме синтеза.
Схема синтеза ίν-стадия А
На стадии А показана конденсация карбоновой кислоты (2.1.2) и амина (2.1.14) с образованием трет-бутилового эфира (2.1.15), которая аналогична реакции на схеме синтеза 1, стадия Б. трет-Бутиловый эфир превращают в соответствующую кислоту, (2.1.16), подвергая его воздействию кислотных условий, например путем обработки НС1 в растворителе, таком как диоксан, при комнатной или близкой к комнатной температуре. Превращение (2.1.15) в (2.1.16) показано ниже на стадии Б.
Схема синтеза ίν-стадия Б αγνηο(0)νη-αγ-οη,0(0)Νη НС1, αγνηο(0)νη-αγ-οη,ο(0)νη
Амид 19 (2.1.18) подвергают циклизации с образованием оксазолина (2.1.19) в присутствии диэтиламиносеры трифторида (ДАСТ), как показано ниже на стадии Г, используя известные методики (Ρίηΐο е! а!., Тс1гаНсбгоп Ьей. 30, р. 3349, 1989; 1опез е! а1. ТейаНебгоп Ьей. 31, р. 3649, 1989).
Схема синтеза ίν-стадия В
Схема синтеза ίν-стадия Г
(2.1.19)
Наконец, желаемую кислоту (2.1.20) получают из эфира (2.1.19) в присутствии водного основания, как показано ниже на стадии Д, которая аналогична реакции, представленной на схеме синтеза 1, стадия В.
Схема синтеза ίν-стадия Д
Описанный выше синтез применим к соединениям формулы (1.0.0) вообще. Для большей ясности ниже приведена схема синтеза Ιν, стадии с А по Д, со ссылкой на конкретное соединение по настоящему изобретению.
Схема синтеза ΙΥ-α
Соединения формулы (1.0.0), в которых компонент В представляет собой группировку формулы (1.1.2), т.е. оксазольную группу, могут быть получены способом, который в общем ви35 де иллюстрируется следующей ниже схемой синтеза.
Схема синтеза ν-стадия А
Промежуточную кислоту (2.1.22) подвергают конденсации с амином (2.1.23) с образованием амида, (2.1.24), как показано на стадии А, которая аналогична реакции, приведенной на схеме синтеза Ι, стадия Б. Промежуточный амид (2.1.24) подвергают циклизации с оксазолом (2.1.25) в присутствии оксихлорида фосфора(У) в растворителе, таком как толуол, при температуре между комнатной температурой и 110°С, как показано ниже на стадии В (1. Огд. СНет. 55, р. 386, 1990).
Схема синтеза ν-стадия Б
Бензилкарбамат (2.1.25) превращают в первичный амин (2.1.26) по методикам, опубликованным в литературе, используя один из следующих реагентов: Н2/Рб-С (Вег, 65. р. 1192, 1932); НВг, АсОН (1. Огд. СНет., 17, р. 1564, 1952); 70% НЕ, пиридин (1. СНет. 8ос, СНет. Соттип., р. 451, 1976) или СЕ38О3Н (1. СНет. 8ос, СНет. Соттип., р. 107, 1974). Промежуточный амин (2.1.26) превращают в соединения формулы (1.0.0) по реакциям, аналогичным реакциям на схеме синтеза Ι, стадии Б и В.
Описанный выше синтез применим к соединениям формулы (1.0.0) вообще. Для большей ясности ниже приведена схема синтеза ν, стадии с А по В, со ссылкой на конкретное промежуточное соединение по настоящему изобретению.
Соединения формулы (1.0.0), в которых компонент В представляет собой группировку формулы (1.1.2), т.е. тиазольную группу, могут быть получены способом, который в общем виде представлен на следующей схеме синтеза.
Промежуточный амид (2.1.24) подвергают циклизации с тиазолом (2.1.27) в известных из литературы условиях с использованием реагента Лавессона [2,4-бис(4-метоксифенил)-1,3дитиа-2,4-дифосфэтан-2,4-дисульфид] в растворителе, таком как толуол, при температурах между комнатной температурой и 110°С, как показано на стадии А. Бензилкарбамат (2.1.27) превращают в первичный амин (2.1.28), как показано на стадии Б, по методикам, опубликованным в литературе, используя один из следующих реагентов: Н2/Рб-С (Вег, 65, р. 1192, 1932); НВг, АсОН (1. Огд. СНет., 17, р. 1564, 1952); 70% НЕ, пиридин (1. СНет. 8ос, СНет. Соттип., р. 451, 1976) или СЕ38О3Н (1. СНет. 8ос, СНет. Соттип., р. 107, 1974). Промежуточный амин (2.1.28) превращают в соединения формулы (1.0.0) по реакциям, аналогичным реакциям, приведенным на схеме синтеза Ι, стадии Б и В.
Схема синтеза νί-стадия Б
Описанный выше синтез применим к соединениям формулы (1.0.0) вообще. Для большей ясности синтеза ниже приведена схема синтеза νΙ, стадии А и Б, со ссылкой на конкретное промежуточное соединение по настоящему изобретению.
Схема синтеза ΥΙ-α
сн,
Соединения формулы (1.0.0), в которых компонент В представляет собой группировку формулы (1.3.0), т.е. пирролидин-2-ил-тиазол-5ильную группу, могут быть получены способом, который в общем виде показан на следующей схеме синтеза.
Схема синтеза ΥΙΙ-стадия А
Пирролидиндиндикарбоновую кислоту (2.3.0) в виде защищенного диэфира подвергают конденсации с амином (2.3.1) с получением амида (2.3.2) в реакционных условиях, аналогичных условиям, которые были описаны выше на схеме синтеза Ι, стадия Б. Этот амид (2.3.2) затем подвергают циклизации с тиазолом (2.3.3), используя реагент Лавессона, в условиях, которые общеизвестны в данной области и подробно описаны ниже. Эта реакция иллюстрируется следующей ниже схемой синтеза ΥΙΙ, стадия Б.
Схема синтеза УП-стадия Б
Тиазол (2.3.3), полученный как описано выше, теперь содержит пирролидин-2-илтиазол-5-ильный компонент, который является ключевой частью соединений формулы (1.0.0), в которых компонент В представляет собой группировку формулы (1.3.0). Остальные компоненты соединений формулы (1.0.0) получают на последующих стадиях, показанных ниже. С атома азота пирролидинильной группы удаляют защиту с получением пирролидинилтиазола (2.3.4), а затем проводят конденсацию (2.3.4) с реагентом о-толилуреидофенилуксусная кислота (2.3.5), который обеспечивает получение левой части соединения по настоящему изобретению. В результате образуется К эфир соединения формулы (1.0.0), (2.3.6), как показано на следующей ниже схеме синтеза ΥΙΙ, стадия В.
На конечной стадии эфир (2.3.6) восстанавливают с получением соответствующей карбоновой кислоты (2.3.7) по общеизвестным методикам. Эта стадия иллюстрируется следующей ниже схемой синтеза ΥΙΙ, стадия Г.
Примеры предпочтительных воплощений
Приведенные ниже примеры иллюстрируют изобретение, но они не должны рассматриваться как ограничивающие объем настоящего изобретения. В приведенных ниже примерах для экономии места используется ряд сокращений. Несмотря на то, что эти сокращения хорошо известны специалистам, они приведены ниже для большей ясности и удобства читателя
БОФ - бензотриазол-1-илокситрис(диметиламино)фосфония гексафторфосфат
ДАСТ - диэтиламиносеры трифторид
ДИЭА - диизопропилэтиламин
ДМФ - диметилформамид
ЭКДИ - 1-(3-диметиламинопропил)-3этилкарбодиимида гидрохлорид
ГОБТ - 1-гидроксибензотриазол
ТГФ - тетрагидрофуран
Пример 1.
А. 3-(3-Изобутил-2-оксо-4-{[4-(3-о-толилуреидо)фенил]ацетил}пиперазин-1-ил)масляная
Раствор метилового эфира 3-(3-изобутил2-оксо-4-{[4-(3-о-толилуреидо)фенил]ацетил} пиперазин-1-ил)масляной кислоты (20 мг, 0,038 ммоль) в смеси 1 мл 0,1н. №ЮН и 1 мл третбутанола перемешивают при комнатной температуре в течение 16 ч. Затем реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении, растворяют в воде (5 мл) и экстрагируют эфиром (5 мл х 2). Затем водную часть подкисляют 1н. НС1
Г. -(3-Изобутил-2-оксопиперазин-1-ил) масляной кислоты метиловый эфир: МС [М+1]+
257,3.
до рН <3 и экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические экстракты промывают солевым раствором, сушат над Иа28О4, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении с получением 16 мг указанного в заголовке соединения в виде желтого вязкого масла.
МС [М+1]+509,3;
'И ЯМР (400 МГц, С1):О|Ь δ 0,88-1,70 (т, 12Н), 2,25 (8, 3Н), 2,34-4,96 (т, 10Н), 6,98 (ΐ, I =
7,4 Гц, 1Н), 7,11-7,40 (т, 6Н), 7,59 (ά, I = 7,5 Гц, 1Н).
Б. Метиловый эфир 3-(3-изобутил-2-оксо4-{[4-(3-о-толилуреидо)фенил]ацетил)пиперазин-1-ил)масляной кислоты.
К перемешиваемой смеси [4-(3-о-толилуреидо)фенил]уксусной кислоты (55 мг, 0,19 ммоль), диизопропилэтиламина (0,17 мл), БОФ (86 мг, 0,19 ммоль) в ДМФ (1 мл) добавляют метиловый эфир 3-(3-изобутил-2-оксопиперазин-1-ил)масляной кислоты (50 мг, 0,19 ммоль). После перемешивания в течение 16 ч при комнатной температуре этот раствор разбавляют водой и экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические экстракты промывают 5% лимонной кислотой, насыщенным раствором ИаНСО3 и солевым раствором, сушат над Мц8С)|. фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. После колоночной хроматографии на силикагеле с элюированием смесью 2% МеОН/СН2С12 получают 20 мг указанного в заголовке соединения в виде желтого аморфного твердого вещества.
МС [М+1]+ 523,3.
В. [4-(3 -о-Толилуреидо)фенил]уксусная кислота.
сн3
К перемешиваемой смеси 4-аминофенилуксусной кислоты (15,0 г) и о-толилизоцианата (10,2 мл) в СН2С12 (200 мл) добавляют триэтиламин (13,8 мл). Через 1 ч полученный гомогенный раствор концентрируют при пониженном давлении и перекристаллизовывают из Е1ОАс (800 мл) с получением 22 г указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
Т.пл. 221-2°С;
МС [М+1]+285,2.
Анализ: Вычислено для С16Н16П2О3: С (67,59), Н (5,67), N (9,85). Обнаружено: С (67,22), Н (5,78), N (9,69).
Указанное в заголовке соединение может быть получено специалистами с использованием одной из следующих литературных ссылок: (а) ВКа11, и.; МоКатеб, Ν.; 1и81, О. Те1гаКебгоп Бе11. 1997, 38 (21), 3679-82; или (Ь) 8идШага, Н. е1 а1. I. Меб. СКет. 1998, 41, 489-502.
Пример 2.
А. 3-[3-(3-Метил-1-{2-[4-(3-о-толилуреидо)фенил]ацетиламино}бутил)изоксазол-5-ил] пропионовая кислота.
СН3 снз
Смесь метилового эфира 3-[3-(3-метил-1{2-[4-(3-о-толилуреидо)фенил]ацетиламино} бутил)изоксазол-5-ил]пропионовой кислоты (17 мг) в трет-ВиОН (1 мл) и 0,1 н. №О)11 (1 мл) перемешивают при комнатной температуре. Через 20 ч эту смесь концентрируют при пониженном давлении, растворяют в воде (5 мл) и экстрагируют Е1ОАс (5 мл х 3). Затем водный слой подкисляют до рН 3 1 н. НС1 и экстрагируют Е1ОАс. Объединенные органические экстракты промывают солевым раствором, сушат над №28О)|, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения в виде белого аморфного твердого вещества.
МС [М+1]+ 493,2;
' Н ЯМР (400 МГц, СВ3ОВ) δ 0,87 (ά, 3Н), 0,91 (ά, 3Н), 1,53-1,66 (т, 3Н), 2,26 (8, 3Н), 2,64 (1, I = 7,4 Гц 2Н), 2,97 (1, I = 7,5 Гц, 2Н), 3,44 (8, 2Н), 5,08 (т, 1Н), 6,00 (8, 1Н), 6,99 (1, 1Н), 7,11-
7,36 (т, 6Н), 7,59 (ά, I = 7,9 Гц, 1Н).
Б. Метиловый эфир 3-[3-(3-метил-1-{2-[4(3-о-толилуреидо)фенил]ацетиламино}бутил) изоксазол-5-ил]пропионовой кислоты.
СН3 СН3
К перемешиваемому раствору [4-(3-отолилуреидо)фенил]уксусной кислоты (305 мг, 1,07 ммоль), ДИЭА (1,3 мл), ГОБТ (120 мг 0,89 ммоль) и ЭКДИ (170 мг 0,89 ммоль) в СН2С12 (8 мл) при комнатной температуре добавляют раствор гидробромида метилового эфира 3-[3-(1амино-3-метилбутил)изоксазол-5-ил]пропионовой кислоты (272 мг 0,85 ммоль) в СН2С12 (12 мл). После перемешивания в течение 16 часов при комнатной температуре эту смесь разбавляют СН2С12 (20 мл) и вливают в воду. Слои разделяют и водный слой экстрагируют СН2С12 (20 мл х 3). Объединенные органические экстракты сушат над Мд8О4, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают флэш 40 хроматографией, используя колонку с силикагелем и элюируя смесью 65% Е!ОАс/гексан, с получением 220 мг указанного в заголовке соединения в виде белого аморфного твердого вещества.
Т.пл. 153-4°С; МС [М+1]+507,2;
' Н ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ 0,88 (б, I = 6,4 Гц, 6Н), 1,53-1,66 (т, 3Н), 2,21 (к, 3Н), 2,66 (!, 1=
7,6 Гц, 2Н), 3,00 (!, I = 7,6 Гц, 2Н), 3,49 (к, 2Н),
3,68 (к, 3Н), 5,15 (б!, I = 6,2 и 8,7 Гц, 1Н), 5,85 (к, 1Н), 6,11 (б, I = 8,5 Гц, 1Н), 6,65 (к, 1Н), 7,00 (к, 1Н), 7,05-7,24 (т, 7Н), 7,53 (б, 1Н);
Анализ: Вычислено для С28Н34^О5: С (66,39), Н (6,76), N (11,05). Обнаружено: С (66,29), Н (7,11), N (11,11).
В. -[3-(1-Амино-3-метилбутил)изоксазол5-ил]пропионовой кислоты метилового эфира гидробромид.
Перемешиваемую суспензию метилового эфира 3-[3-(1-бензилоксикарбониламино-3метилбутил)изоксазол-5-ил]пропионовой кислоты (320 мг, 0,85 ммоль) в 30% НВг/АсОН (3 мл) осторожно нагревают до гомогенного состояния. Через 4 ч при комнатной температуре оранжевый раствор концентрируют с получением 275 мг указанного в заголовке соединения в виде ярко-оранжевого аморфного твердого вещества.
МС [М+1]+ 241,2.
Г. Метиловый эфир 3-[3-(1-бензилоксикарбониламино-3-метилбутил)изоксазол-5-ил] пропионовой кислоты.
сн3
К перемешиваемому раствору бензилового эфира [1-(гидроксииминометил)-3-метилбутил] карбаминовой кислоты (6,0 г, 22,7 ммоль) и метилового эфира пент-4-иновой кислоты (3,8 г 34 ммоль) в СН2С12 (80 мл) добавляют триэтиламин (0,2 мл), а затем отбеливатель Хлорокс (С1огох) (80 мл). После 4 ч при комнатной температуре органическую фазу отделяют, а водную фазу экстрагируют СН2С12 (25 мл х 3). Объединенные органические экстракты сушат над Мд8О4, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении с получением желтого масла. Проводят очистку флэш 40 хроматографией, используя колонку с силикагелем и элюируя смесью 65% Е!ОАс/гексан, с получением 2,5 г указанного в заголовке соединения в виде воскообразного светло-желтого твердого вещества.
МС [М+1]+ 375,3;
'|| ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ 0,91 (т, 6Н), 1,51-1,76 (т, 3Н), 2,67 (!, I = 7,4 Гц, 2Н), 3,02 (!, I = 7,5 Гц, 2Н), 3,67 (к, 3Н), 4,89 (т, 1Н), 5,08 (т, 3Н), 5,92 (к, 1Н), 7,31 (т, 5Н).
Д. Бензиловый эфир 1-(гидроксииминометил)-3-метилбутил]карбаминовой кислоты.
Смесь бензилового эфира (1-формил-3метилбутил)карбаминовой кислоты (2,13 г, 8,5 ммоль), гидроксиламина гидрохлорида (0,71 г, 10,2 ммоль) и №ОАс (2 г, 24,4 ммоль) в МеОН (20 мл) и воде (20 мл) энергично перемешивают. Через 24 ч эту смесь разбавляют водой (60 мл) и экстрагируют Е!ОАс (50 мл х 3). Объединенные органические экстракты промывают водой и солевым раствором, сушат над Мд8О4, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. После очистки флэш 40 хроматографией с использованием колонки с силикагелем и с элюированием смесью 15-25% Е!ОАс/гексан получают 1,4 г указанного в заголовке соединения в виде белого воскообразного твердого вещества.
МС [М+1]+ 265.
Пример 3.
А. [2-(3-Метил-1 -{2-[4-(3-о-толилуреидо) фенил]ацетиламино}бутил)-4,5-дигидрооксазол5-ил]уксусная кислота.
Смесь бензилового эфира [2-(3-метил-1-{2[4-(3-о-толилуреидо)фенил] ацетиламино }бутил)-4,5-дигидрооксазол-5-ил]уксусной кислоты (120 мг) и гидроксида палладия (40 мг) в 10 мл ТГФ и 10 мл МеОН встряхивают на аппарате Парра в течение 2 ч при давлении Н2 30 фунтов/кв.дюйм (206,85 кПа). Смесь фильтруют через целит, и фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Остаток суспендируют в Е!ОАс и концентрируют при пониженном давлении. После растирания с горячим Е!ОАс получают 93 мг указанного в заголовке соединения в виде светло-розового твердого вещества.
МС [М+1]+ 481,3;
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ 0,77-0,87 (т, 6Н), 1,39-1,49 (т, 3Н), 2,10-2,33 (т, 4Н, включая 8 при 2,21, 3Н), 2,40-5,08 (т, 7Н, включая ц при 3,36, I = 14,2 Гц, 2Н), 6,90 (ΐ, I = 7,4 Гц, 1Н), 7,08-7,14 (т, 4Н), 7,35 (б, I = 6,8 Гц, 2Н), 7,79 (б, I = 8,1 Гц, 1Н), 7,95-8,45 (т, 2Н), 9,13-3,23 (т, 1Н).
Б. Бензиловый эфир [2-(3-метил-1-{2-[4-(3о-толилуреидо)фенил] ацетиламино} бутил)-4,5дигидрооксазол-5 -ил]уксусной кислоты.
К перемешиваемой суспензии бензилового эфира 3-гидрокси-4-(4-метил-2-{2-[4-(3-о-толилуреидо)фенил]ацетиламино}пентаноиламино) масляной кислоты (0,73 г) в СН2С12 (100 мл) и ТГФ (100 мл) при комнатной температуре добавляют ДАСТ (0,245 мл). Через 2 ч добавляют еще 0,245 мл ДАСТ. Через 2 ч полученный гомогенный раствор разбавляют СН2С12 (600 мл), промывают 100 мл насыщенного раствора №НСО3, сушат над Мд8О4, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. После очистки флэш 40 хроматографией с использованием колонки с силикагелем и элюирования смесью 5% МеОН/СН2С12, получают твердое вещество, которое перекристаллизовывают из ЕЮАс с получением 0,255 г указанного в заголовке соединения в виде светло-желтого твердого вещества.
МС [М+1]+571,2;
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ 0,73-0,81 (т, 6Н), 1,42-1,51 (т, 3Н), 2,18 (8, 3Н), 2,59-2,70 (т, 2Н), 3,26-3,42 (т, 3Н), 3,81 (т, 1Н), 4,44 (т, 1Н), 4,85 (т, 1Н), 5,08 (8, 2Н), 6,88 (ΐ, 1Н), 7,06-
7,13 (т, 4Н), 7,27-7,33 (т, 6Н), 7,79 (б, 1Н), 7,83 (8, 1Н), 8,27-8,30 (т, 1Н), 8,91 (8, 1Н).
В. Бензиловый эфир 3-гидрокси-4-(4метил-2-{2-[4-(3-о-толилуреидо)фенил]ацетиламино} пентаноиламино)масляной кислоты.
К перемешиваемому раствору 4-метил-2{2-[4-(3-о-толилуреидо)фенил]ацетиламино} пентановой кислоты (3,6 г), гидрохлорида бензилового эфира 4-амино-3-гидроксимасляной кислоты (1,6 г) триэтиламина (1 мл) и ГОБТ (1,06 г) в ДМФ (50 мл) при комнатной температуре добавляют ЭКДИ (1,63 г). После перемешивания в течение 16 ч эту смесь вливают в 1500 мл воды со льдом и перемешивают в течение 20 мин. Полученный осадок отфильтровывают и высушивают с получением твердого вещества кремового цвета. После перекристаллизации из ЕЮАс получают 2,1 г указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
МС [М+1]+ 589,2;
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ 0,73-0,81 (т, 6Н), 1,37-1,49 (т, 3Н), 2,19 (8, 3Н), 2,20-2,28 (т, 1Н), 2,46-2,49 (т, 1Н), 2,99-3,09 (т, 2Н), 3,33 (ц, I = 13,8 Гц, 2Н), 3,90 (т, 1Н), 4,19-4,23 (т, 1Н), 5,05 (8, 2Н), 6,88 (ΐ, 1Н), 7,06-7,12 (т, 4Н), 7,26-7,34 (т, 6Н), 7,75 (б, I = 8,1 Гц, 1Н),
7,92 (6ϊ, 1Н), 8,06 (8, 1Н), 8,10 (б, I = 8,1 Гц, 1Н),
9,13 (8, 1Н).
Г. Гидрохлорид бензилового эфира амино-
3-гидроксимасляной кислоты.
Смесь бензилового эфира 4-трет-бутоксикарбониламино-3-гидроксимасляной кислоты (2,1 г) в смеси 4н. НС1/диоксан перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. Эту смесь концентрируют при пониженном давлении с получением 1,6 г указанного в заголовке соединения в виде белого аморфного твердого вещества.
МС [М+1]+ 210,1;
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ 2,44-2,50 (т, 1Н), 2,61-2,74 (т, 2Н), 2,88 (бб, 1Н), 4,11 (т, 1Н), 5,09 (8, 2Н), 5,59 (б, I = 5,6 Гц, 1Н), 7,35 (т, 5Н), 8,01 (широкая 8, 3Н).
Д. Бензиловый эфир трет-бутоксикарбониламино-3-гидроксимасляной кислоты.
К перемешиваемому раствору 4-третбутоксикарбониламино-3-гидроксимасляной кислоты (2,0 г) в сухом ДМФ (30 мл) при комнатной температуре добавляют К2СО3 (2,8 г). Через 15 мин добавляют бензилбромид (1,7 г). Через 16 ч эту смесь вливают в 200 мл воды и экстрагируют ЕЮАс (200 мл х 2). Объединенные органические экстракты промывают 1н. ХаО11 (40 мл), водой (40 мл х 2) и солевым раствором (40 мл), сушат над Мд8О4, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении с получением масла. После очистки флэш 40 хроматографией с использованием колонки с силикагелем и с элюированием смесью 30% ЕЮАс/гексан получают 2,1 г указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла.
1Н ЯМР (400 МГц, СОС1э) δ 1,43 (8, 9Н),
2,53 (т, 2Н), 3,07-3,14 (т, 1Н), 3,30-3,34 (т, 1Н), 4,09-4,13 (т, 1Н), 4,95 (широкая 8, 1Н), 5,14 (8, 2Н), 7,34 (т, 5Н).
Е. трет-Бутоксикарбониламино-3-гидроксимасляная кислота.
Смесь 4-амино-3-гидроксимасляной кислоты (2,9 г), 1н. ХаОН (72 мл) и дитрет45 бутилдикарбоната (6,6 г) в диоксане (72 мл) перемешивают при комнатной температуре. Через 16 ч эту смесь вливают в 200 мл воды и экстрагируют ЕЮАс (200 мл х 2). Водный слой подкисляют до рН 4 3н. НС1 и экстрагируют СН2С12 (200 мл х 2). Объединенные органические экстракты промывают водой (40 мл), сушат над Мд8О4, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении с получением 2,05 г указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла.
МС (М-1) 218,2;
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ 1,33 (δ, 9Н), 2,07 (бб, 1Н), 2,30 (бб, б = 4,1 и 15,3 Гц, 1Н), 2,87 (ΐ, б = 5,9 Гц, 2Н), 3,79 (т, 1Н), 6,70 (широкая !, 1Н).
Ж. Метил-2- {2-[4-(3-о-толилуреидо)фенил] ацетиламино } пентановая кислота.
Смесь бензилового эфира 4-метил-2-{2-[4(3-о-толилуреидо)фенил] ацетиламино} пентановой кислоты (4,0 г) и гидроксида палладия на углероде (1,0 г) в 200 мл МеОН и 200 мл ТГФ встряхивают на аппарате Парра при давлении Н2 30 фунтов/кв.дюйм (206,85 кПа). Через 2 ч эту смесь фильтруют через целит и фильтрат концентрируют при пониженном давлении с получением 3,6 г указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
МС [М+1]+ 398,3;
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ 0,79 (б, б =
6,4 Гц, 3Н), 0,86 (б, б = 6,4 Гц, 3Н), 1,44-1,63 (т, 3Н), 2,21 (δ, 3Н), 3,36-3,40 (т, 2н), 4,15-4,20 (т, 1Н), 6,91 (ΐ, 1Н), 7,09-7,14 (т, 4Н), 7,33 (б, 2Н),
7,81 (б, 1Н), 7,89 (δ, 1Н), 8,26 (б, 1Н) 8,97(8, 1Н).
З. Бензиловый эфир метил-2-{2-[4-(3-отолилуреидо)фенил] ацетиламино} пентановой кислоты.
СН3 снз
О
К перемешиваемому раствору [4-(3-отолилуреидо)фенил]уксусной кислоты (3,0 г), бензилового эфира Ь-лейцина (4,2 г), триэтиламина (1,6 мл) и ГОБТ (1,6 г) в сухом ДМФ (50 мл) при комнатной температуре добавляют ЭКДИ (2,4 г). Через 16 ч эту смесь вливают в воду (400 мл) и экстрагируют ЕЮАс (400 мл х 2). Объединенные органические экстракты промывают 5% лимонной кислотой (100 мл), насыщенным ИаНСО3 (100 мл), водой (100 мл) и солевым раствором (100 мл), сушат над Мд8О4, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении до приблизительно 100 мл. Полученную суспензию фильтруют с получением 4,0 г указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
МС [М+1]+ 488,2;
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6), δ 0,79 (б, б =
6,4 Гц, 3Н), 0,86 (б, б = 6,4 Гц, 3Н), 1,45-1,63 (т, 3Н), 2, 21 (δ, 3Н), 3,37 (δ, 2Н), 4,26-4,31 (т, 1Н), 5,07 (δ, 2Н), 6,91 (ΐ, 1Н), 7,09-7,15 (т, 4Н), 7,29-
7,37 (т, 7Н), 7,81 (б, 1Н), 7,86 (δ, 1Н), 8,44 (б, 1Н), 8,93 (δ, 1Н).
Пример 4.
А. (3-Бензил-2-оксо-4-{[4-(3-о-толилуреидо)фенил]ацетил}пиперазин-1-ил)пропионовая кислота.
Раствор трет-бутилового эфира 3-(3бензил-2-оксо-4-{[4-(3-о-толилуреидо)фенил] ацетил} пиперазин-1-ил)пропионовой кислоты (0,7 г) в 10 мл смеси 4н. НС1/диоксан перемешивают при комнатной температуре. Через 2 ч этот раствор концентрируют при пониженном давлении и остаток растворяют в 1н. ИаОН (50 мл) и экстрагируют ЕЮАс (20 мл х 2). Водную фазу подкисляют до рН 2 6н. НС1 и экстрагируют ЕЮАс (20 мл х 3). Объединенные органические экстракты промывают солевым раствором, сушат над Иа28О4, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении с получением 0,54 г указанного в заголовке соединения в виде белого аморфного твердого вещества.
Т.пл. 103-5°С;
МС (М-1) 527.
Б. трет-Бутиловый эфир (3-бензил-2-оксо4-{[4-(3-о-толилуреидо)фенил]ацетил}пиперазин-1-ил)пропионовой кислоты.
н3с сн3
Указанное в заголовке соединение (белое аморфное твердое вещество; МС (М-1) 583,4) получают аналогично примеру 1Б, используя в качестве амина трет-бутиловый эфир 3-(3бензил-2-оксопиперазин-1-ил)пропионовой кислоты, который может быть получен специалистами по методике, приведенной в примере 1 Г.
Пример 5. 3-Бензо[1,3]диоксол-5-ил-3-(3изобутил-2-оксо-4-{[4-(3-о-толилуреидо)фенил] ацетил }пиперазин-1-ил) пропионовая кислота.
сн, сн.
Указанное в заголовке соединение (белое аморфное твердое вещество; МС [М+1]+ 615) получают аналогично примеру 4, используя в качестве амина трет-бутиловый эфир 3бензо [ 1,3 ] диоксол-5-ил-З -(3 -изобутил-2-оксопиперазин-1-ил)пропионовой кислоты, который может быть получен специалистами по методике, приведенной в примере 1Г.
Пример 6. 3-[5-(2-Карбоксиэтил)-3-(3метил-1-{2-[4-(3-о-толилуреидо)фенил]ацетиламино } бу ти л)-4,5 - дигидроизоксазо л- 5 -ил] пропионовая кислота.
получают аналогично примеру 2, используя на стадии Г в качестве исходных соединений бензиловый эфир [1-(гидроксииминометил)-3метилбутил]карбаминовой кислоты и диэтиловый эфир 4-метиленгептандикарбоновой кислоты. Белое аморфное твердое вещество.
Т.пл. 173-5°С;
МС [М+1]+567,2;
Анализ: Вычислено для Ο30Η38Ν4θ7: С (63,59), Н (6,76), N (9,88). Обнаружено: С (63,07), Н (7,21), N(9,70).
Пример 7.
3-[3-(3-Метил-1-{2-[4-(3-о-толилуреидо) фенил]ацетиламино}бутил)-4,5-дигидроизоксазол-5-ил] пропионовая кислота.
сн3 сн3
Указанное в заголовке соединение получают аналогично примеру 2, используя в качестве исходных соединений на стадии Г бензиловый эфир [1-(гидроксииминометил)-3-метил] бутил]карбаминовой кислоты и метиловый эфир
4-пентеновой кислоты. Светло-янтарное твердое вещество.
2Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-бе) δ 0,79 (ά, I = 6,0 Гц, ЗН), 0,84 (ά, I = 5,8 Гц, ЗН), 1,48-1,67 (ш, 5Н), 2,19-2,24 (ш, 2Н), 2,20 (§, ЗН), 2,46-2,54 (ш, 1Н), 2,93 (άΐ, I = 10,6 и 17,1 Гц, 1Н), 3,32 (δ, 2Н), 4,43 (ш, 1Н), 4,62 (ш, 1Н), 6,90 (ΐ, I = 7,5 Гц, 1Н), 7,08-7,13 (ш, 4Н), 7,33 (ά, ά = 8,1 Гц, 2Н), 7,80 (ά,
I = 8,3 Гц, 1Н), 7,85 (δ, 1Н), 8,22-8,25 (ш, 1Н), 8,93 (8, 1Н);
МС (М+) 495,2.
Пример 8.
А. [2-(3-Метил-1-{2-[4-(3-о-толилуреидо) фенил] ацетиламино } бу ти л)оксазо л- 5 -ил] пропи-
Указанное в заголовке соединение получают аналогично примеру 2А-В, используя в качестве исходного соединения метиловый эфир 3-[2-(1-бензилкарбониламино-3-метилбутил) оксазол-5-ил]пропионовой кислоты. Белое твердое вещество;
т.пл. 168-170°С;
'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ 0,77 (ά, I = 6,4 Гц, ЗН), 0,83 (ά, I = 6,6 Гц, ЗН), 1,44-1,63 (ш, ЗН), 2,19 (8, ЗН), 2,50 (ΐ, I = 7,4 Гц, 2Н), 2,79 (ΐ, I = 7,3 Гц, 2Н), 3,34 (ά, 2Н), 4,92 (ς, I = 8,0 Гц, 1Н), 6,72 (δ, 1Н), 6,89 (ΐ, I = 7,4 Гц, Н), 7,07-7,13 (ш, 4Н), 7,32 (ά, I = 8,5 Гц, 2Н), 7,79 (ά, ά = 8,1 Гц, 1Н), 7,84 (δ, 1Н), 8,54 ά, I = 8,3 Гц, 1Н), 8,91 (8, 1Н);
МС (М+) 493,2.
Б. Метиловый эфир [2-(1-бензилоксикарбониламино-3-метилбутил)оксазол-5-ил]пропионовой кислоты.
Смесь метилового эфира 5-(2-бензилоксикарбониламино-4-метилпентаноиламино)4-оксопентановой кислоты (300 мг) и РОС13 (351 мг) в толуоле (10 мл) нагревают с обратным холодильником в течение 3 ч. Затем добавляют еще 351 мг РОС13, и эту смесь нагревают с обратным холодильником в течение последующих 2 ч. Смесь охлаждают до комнатной температуры, вливают в водный раствор бикарбоната и экстрагируют ЕЮАс (2 х 100 мл). Объединенные органические экстракты промывают водой (20 мл) и солевым раствором (20 мл) и сушат над М§804. Полученную смесь фильтруют и концентрируют при пониженном давлении с получением масла. После очистки флэш 40 хроматографией с использованием колонки с силикагелем и с элюированием смесью 2,5% МеОН в СН2С12 получают 100 мг указанного в заголовке соединения в виде масла.
МС (М+) 375.
В. Метиловый эфир 2-бензилоксикарбониламино-4-метилпентаноиламино-4-оксопентановой кислоты.
3Н), 2,64 (ί, I = 7,3 Гц, 2Н), 2,98 (ί, I = 7,3 Гц,
2Н), 3,47 (з, 2Н), 5,06-5,10 (т, 1Н), 6,01 (δ, 1Н),
6,96-6,99 (т, 1Н), 7,14 (ά, 1Н), 7,22 (ά, 2Н), 7,45 (ά, 2Н), 7,67-7,72 (т, 1Н), 8,25 (т, 1Н);
МС [М+1]+ 480,3.
Б. [(3-Пиридин-2-илуреидо)фенил]уксусная кислота.
К перемешиваемому раствору 2-бензилоксикарбониламино-4-метилпентановой кислоты (1,3 г), гидрохлорида метилового эфира 5амино-4-оксопентановой кислоты (0,90 г) и ГОБТ (0,67 г) в ДМФ (15 мл) при комнатной температуре добавляют ТЕА (0,7 мл), а затем ЭКДИ (1,05 г). После перемешивания в течение 16 ч смесь вливают в воду (100 мл) и экстрагируют ЕЮАс (2 х 100 мл). Объединенные органические экстракты промывают 5% лимонной кислотой (20 мл), насыщенным водным раствором бикарбоната (20 мл) и водой (20 мл), сушат над Мд8О4, отфильтровывают и концентрируют при пониженном давлении с получением масла. После очистки флэш 40 хроматографией с использованием колонки с силикагелем и с элюированием смесью 2,5% МеОН/СН2С12 получают 0,53 г указанного в заголовке соединения в виде масла.
МС [М+1]+ 393.
Пример 9. 3-[3-(1-{2-[4-(3-о-Толилуреидо) фенил]ацетиламино}циклопентил)изоксазол-5ил] пропионовая кислота.
СНд
Указанное в заголовке соединение получают аналогично примеру 2, используя на стадии Г в качестве исходных соединений бензиловый эфир [1-(гидроксииминометил)циклопентил]карбаминовой кислоты и метилпент-4ионат. Белое твердое вещество;
т.пл. 195-7°С;
МС [М+1]+ 491,3;
Анализ: Вычислено для С27Н30^О5: С (66,11), Н (6,16) N (11,42). Обнаружено: С (65,85), Н (6,22), N (11,24).
Пример 10.
А. [3-(3-Метил-1-{2-[4-(3-пиридин-2-илуреидо)фенил]ацетиламино}бутил)изоксазол-5ил]пропионовая кислота.
Указанное в заголовке соединение получают аналогично примеру 2, используя на стадии Б [4-(3-пиридин-2-илуреидо)фенил]уксусную кислоту. Белое твердое вещество;
т.пл. 159-161°С;
'Н ЯМР (400 МГц, СЭзОЭ) δ 0,87 (ά, I = 6,0 Гц, 3Н), 0,91 (ά, I = 6,2 Гц, 3Н), 1,56-1,73 (т,
Указанное в заголовке соединение получают аналогично примеру 1В, используя в качестве исходных соединений 2-пиридилизоцианат и 4-аминофенилуксусную кислоту.
МС [М+1]+ 272,2.
Пример 11.
А. [2-(3-Метил-1-{2-[4-(3-пиридин-2-илуреидо)фенил] ацетиламино} бутил )тиазол-5-ил} пропионовая кислота.
сн3
Указанное в заголовке соединение получают аналогично примеру 2А-В, используя [4(3-пиридин-2-илуреидо)фенил]уксусную кислоту на стадии 2Б и метиловый эфир 3-[2-(1бензилоксикарбониламино-3-метилбутил)тиазол-5-ил]пропионовой кислоты на стадии 2В. Не совсем белое твердое вещество;
т.пл. 173-5°С;
Ή ЯМР (400 МГц, СО3ОО) δ 0,88 (ά, I =
6,6 Гц, 3Н), 0,92 (ά, I = 6,6 Гц, 3Н), 1,60-1,77 (т, 3Н), 2,59 (ί, I = 7,3 Гц, 2Н), 3,05 (ί, I = 7,3 Гц, 2Н), 3,50 (з, 2Н), 5,19 (ς, 1Н), 6,96-6,99 (т, 1Н), 7,14(ά, 1Н), 7,24 (ά, 2Н), 7,38 (з, 1Н), 7,46 (ά, 2Н), 7,67-7,71 (т, 1Н), 8,25 (ά, 1Н), 8,69 (ά, 1Н);
МС [М+1]+ 496,2.
Б. Метиловый эфир [2-(1-бензилоксикарбониламино-3-метилбутил)тиазол-5-ил]пропионовой кислоты.
Смесь метилового эфира 5-(2-бензилоксикарбониламино-4-метилпентаноиламино)4-оксопентановой кислоты (0,96 г) и реагента Лавессона [2,4-бис(4-метоксифенил)-1,3-дитиа2,4-дифосфэтан-2,4-дисульфид] (2,4 г) в 20 мл безводного толуола нагревают с обратным холодильником. Через 5 ч смесь вливают в воду (200 мл) и экстрагируют ЕЮАс (2 х 200 мл). Объединенные органические экстракты промывают водой (40 мл) и солевым раствором (40 мл), сушат над Мд8О4, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении до образования масла. После очистки флэш-хроматографией с использованием колонки с силикагелем и с элюированием смесью 2,5% МеОН/СН2С12 получают 0,39 г указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла.
МС [М+1]+ 391.
Пример 12.
4-[3-(3-Метил-1-{2-[4-(3-о-толилуреидо) фенил] ацетиламино } бутил )изоксазол-5-ил] масляная кислота.
Указанное в заголовке соединение получают аналогично примеру 2, используя в качестве исходных соединений бензиловый эфир [(1-гидроксииминометил)-3-метилбутил]карбаминовой кислоты и метилгекс-5-иноат на стадии Г. Белое твердое вещество;
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ 0,81 (б, I = 5,8 Гц, 3Н), 0,85 (б, I = 5,8 Гц, 3Н), 1,50-1,82 (т, 5Н), 2,21 (з, 3Н), 2,25 (!, I = 7,3 Гц, 2Н), 2,70 (!, 1=7,5 Гц, 2Н), 3,35 (з, 2Н), 4,92-4,98 (т, 1Н), 6,10 (з, 1Н), 6,91 (!, 1Н), 7,09-7,15 (т, 4Н), 7,34 (б, 2Н), 7,81 (б, 1Н), 7,86 (з, 1Н), 8,43 (б, 1Н), 8,94 (з, 1Н);
МС [М+1]+ 507,3.
Пример 13. 3-[2-(3-Метил-1-{2-[4-(3-отолилуреидо)фенил]ацетиламино}бутил)тиазол-
5-ил] пропионовая кислота.
СН3 СН3
Указанное в заголовке соединение получают аналогично примеру 11, используя соответствующие исходные соединения и реагенты. Белое твердое вещество;
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6), δ 0,81 (б, I =
6,4 Гц, 3Н), 0,87 (б, I = 6,4 Гц, 3Н), 1,56-1,74 (т, 3Н), 2,21 (з, 3Н), 2,53 (!, I = 7,3 Гц, 2Н), 2,96 (!, I =7,3 Гц, 2Н), 3,36 (б, I = 14 Гц, 1Н), 3,41 (б, I = 14 Гц, 1Н), 5,03 (ς, 1Н), 6,91 (!, 1Н), 7,09-7,15 (т, 4Н), 7,35 (б, 2Н), 7,39 (з, 1Н), 7,81 (б, 1Н),
7,87 (з, 1Н), 8,69 (б, 1Н), 8,95 (з, 1Н);
МС [М+1]+ 509,2.
Пример 14. 3-{3-[3-Метил-1-(2-{4-[3-(4метилпиридин-3-ил)уреидо]фенил}ацетиламино)бутил]изоксазол-5-ил} пропионовая кислота.
Пример 15. 3-{2-[1-(2-{4-[3-(2-Хлорфенил)уреидо]фенил}ацетиламино)-3-метилбу тил]тиазол-5-ил}пропионовая кислота.
о
Указанное в заголовке соединение получают аналогично примеру 11, используя соот ветствующие исходные соединения и реагенты. Белое твердое вещество;
т.пл. 173-5°С;
МС [М-1]+ 527.
Анализ: Вычислено для С26Н29СШ4О48: С (59,03), Н (5,52), Ν (10,59). Обнаружено: С (58,89), Н (5,60), Ν (10,49).
Пример 16. 3-{2-[1-(2-{4-[3-(2-метоксифенил)уреидо]фенил}ацетиламино)-3-метилбутил]тиазол-5-ил}пропионовая кислота.
О
Указанное в заголовке соединение получают аналогично примеру 11, используя соот ветствующие исходные соединения и реагенты. Белое твердое вещество;
т.пл. 197-198°С;
МС [М-1]+ 523.
Анализ: Вычислено для С27Н32^О58: С (62,90) Н (6,26) Ν (10,87). Обнаружено: С (62,09), Н (6,33) Ν (9,91).
Пример 17. 3-{2-[1-(2-{4-[-(2-Фторфенил) уреидо]фенил}ацетиламино)-3-метилбутил]тиазол-5-ил} пропионовая кислота.
Указанное в заголовке соединение получают аналогично примеру 11, используя соответствующие исходные соединения и реагенты. Белое твердое вещество;
т.пл. 83-85°С;
МС [М-1] 511,1.
Пример 18.
А. 3-[3-(3-Метил-1-{2-[4-(3-о-толилуреидо)фенил]ацетиламино}бутил)изоксазол-5-ил] акриловая кислота.
сн3
Указанное в заголовке соединение получают аналогично примеру 2, используя {4-[3-(4метилпиридин-3-ил)уреидо]фенил}уксусную кислоту на стадии Б. Белое твердое вещество;
МС [М-1]+ 492.
Указанное в заголовке соединение получают аналогично примеру 2, используя на стадии В в качестве исходного соединения этиловый эфир 3-[3-(1-бензилоксикарбониламино-3метилбутил)изоксазол-5-ил]акриловой кислоты. Белое твердое вещество;
т.пл. 136-8°С;
МС [М-1]+ 489.
Б. Этиловый эфир 3-[3-(1-бензилоксикарбониламино-3-метилбутил)изоксазол-5-ил]акриловой кислоты.
Перемешиваемую смесь бензилового эфира [1-(5-формилизоксазол-3-ил)-3-метилбутил] карбаминовой кислоты (407 мг, 1,3 ммоль), пиридина (10 мл) и этилгидромалоната (255 мг, 1,9 ммоль) нагревают до 55°С. Через 2 дня смесь охлаждают до комнатной температуры, вливают в воду и экстрагируют ЕЮАс (3х). Объединенные органические экстракты промывают 1н. НС1, водой и солевым раствором, сушат над №8О2, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении с получением 480 мг желтого масла. После очистки флэш 40 (малой) хроматографией с элюированием смесью 1:3 ЕЮАс/ гексан получают 220 мг указанного в заголовке соединения в виде светло-желтого масла.
МС [М+1]+ 387.
В. Бензиловый эфир [1-(5-формилизоксазол-3-ил)-3-метилбутил]карбаминовой кислоты.
сн3 сно
Перемешиваемую смесь бензилового эфира [1-(5-диэтоксиметилизоксазол-3-ил)-3-метилбутил]карбаминовой кислоты (920 мг, 24 ммоль), ацетона (50 мл) и Н28О4 (10 капель) нагревают с обратным холодильником. Через 35 мин смесь охлаждают до комнатной температуры, нейтрализуют твердым №11СО3 и концентрируют при пониженном давлении. Полученную пасту переносят в ЕЮАс, промывают водой и солевым раствором, сушат над №28О2, фильт руют и концентрируют при пониженном давлении с получением светло-желтого масла. После очистки флэш 40 (малой) хроматографией с элюированием смесью 1:3 ЕЮАс/гексан получают 407 мг указанного в заголовке соединения в виде светло-желтого масла.
МС [М+1]+ 317.
Г. Бензиловый эфир [1-(5-диэтоксиметилизоксазол-3-ил)-3-метилбутил]карбаминовой кислоты.
Смесь бензилового эфира [1-(гидроксииминометил)-3-метилбутил]карбаминовой кислоты (1,2 г 4,5 ммоль), 3,3-диэтоксипропина (1,5 г 11,4 ммоль), СН2С12 (40 мл) и ТэА (триэтиламин) (6 капель) перемешивают до гомогенного состояния, затем добавляют отбеливатель Хлорокс (20 мл). После энергичного перемешивания в течение 12 ч слои разделяют и водный слой экстрагируют СН2С12 (3х). Объединенные органические экстракты сушат над №28О.|, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении с получением желтого масла. После очистки флэш 40 (малой) хроматографией с элюированием 10% ЕЮАс в гексане, получают 920 мг указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла.
МС [М+1]+ 391.
Пример 19. 3-{2-[1-(2-{4-[3-(2,6-Дихлорфенил)уреидо] фенил } ацетиламино)-3-метилбутил]тиазол-5-ил} пропионовая кислота.
Указанное в заголовке соединение получают аналогично примеру 11, используя соответствующие исходные соединения и реагенты. Белое твердое вещество;
т.пл. 148-50°С;
МС [М-1]+ 561.
Пример 20. 3-{2-[1-(2-[4-[3-(2,6-Диметилфенил)уреидо]фенил]ацетиламино)-3-метилбутил]тиазол-5-ил} пропионовая кислота.
Указанное в заголовке соединение получают аналогично примеру 11, используя соот55 ветствующие исходные соединения и реагенты. Белое твердое вещество;
т.пл. 125-7°С;
МС [М-1]+ 521.
Пример 21. 3-{2-[1-(2-{4-[3-(2-Хлор-6-метилфенил)уреидо]фенил}ацетиламино)-3-метилбутил]тиазол-5-ил } пропионовая кислота.
о
сн3
Указанное в заголовке соединение получают аналогично примеру 11, используя соответствующие исходные соединения и реагенты. Белое твердое вещество;
т.пл. 160-2°С;
МС [М-1]+ 541.
Пример 22. 3-[2-(3-Метил-1-{2-[4-(3фенилуреидо)фенил]ацетиламино } бутил) тиазол-5-ил]пропионовая кислота.
О
сн3
Указанное в заголовке соединение получают аналогично примеру 11, используя соответствующие исходные соединения и реагенты. Белое твердое вещество;
т.пл. 146-8°С,
МС [М+1]+ 495,3.
Пример 23. №Гидрокси-3-[2-(3-метил-1{2-[4-(3-о-толилуреидо)фенил]ацетиламино} бутил )тиазол-5-ил] пропионамид.
Гидроксиламина гидрохлорид (6,96 г) суспендируют в метаноле (35 мл) и нагревают до 90°С. Этот раствор добавляют к гидроксиду калия (8,34 г) и растворяют в метаноле (21 мл). После 15 мин перемешивания этот раствор фильтруют и добавляют метиловый эфир 3-[2(3-метил-1-{2-[4-(3-о-толилуреидо)фенил]ацетиламино } бутил )тиазол-5-ил] пропионовой кислоты (0,80 г, 1,53 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 15 мин, добавляют 1н. НС1 (50 мл) и метанол удаляют под вакуумом. Остаток распределяют между этилацетатом и хлористоводородной кислотой (1 н.). Органическую часть сушат над сульфатом натрия и растворитель удаляют под вакуумом. Указанное в заголовке соединение (0,175 г, 17%) выделяют кристаллизацией из смеси этилацетата и метанола.
МС [М+1] 524,1.
Пример 24. 3-{3-[1-(2-{4-[3-(2-Хлорфенил) уреидо] фенил }ацетиламино)-3-метилбутил] изоксазол-5-ил} пропионовая кислота.
Указанное в заголовке чают аналогично примеру 2, используя соответсоединение полу ствующие исходные соединения и реагенты. Белое твердое вещество;
т.пл. 143-5°С,
МС [М-1]+ 511,2.
Пример 25. 3-[2-(1-{2-[4-(3-о-Толилуреидо)фенил]ацетиламино}бут-3-енил)тиазол-5-ил] пропионовя кислота.
Указанное в заголовке соединение получают аналогично примеру 11, используя соответствующие исходные соединения и реагенты.
Белое аморфное твердое вещество; МС [М+1]+ 493.
Пример 26.
А. Этиловый эфир 3-{3-[1-(2-{4-[3-(2-хлорфенил)уреидо] фенил } ацетиламино)-3-метилбутил]изоксазол-5-ил}-3-оксопропионовой ки-
Указанное в заголовке соединение получают аналогично примеру 2, используя на стадии Б гидрохлорид этилового эфира 3-[3-(1амино-3-метилбутил)изоксазол-5-ил]-3-оксопропионовой кислоты. Белое твердое вещество;
т.пл. 150-2°С,
МС [М+1]+ 555,5.
Б. Гидрохлорид этилового эфира 3-[3-(1амино-3-метилбутил)изоксазол-5-ил]3-оксо-
Раствор этилового эфира 3-[3-(1-третбутоксикарбониламино-3-метилбутил)изоксазол-5-ил]-3-оксопропионовой кислоты (1,4 г, 3,9 ммоль) в 4М НС1 в диоксане (5 мл) перемешивают при комнатной температуре. Через 3 ч эту смесь концентрируют при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения в виде светло-желтого твердого вещества.
МС [М+1]+269,0.
В. Этиловый эфир 3-[3-(1-трет-бутоксикарбониламино-3-метилбутил)изоксазол-5-ил]3-оксопропионовой кислоты.
Указанное в заголовке соединение получают из 3-(1-трет-бутоксикарбониламино-3метилбутил)изоксазол-5-карбоновой кислоты путем обработки карбонилдиимидазолом с последующей обработкой магниевой солью моноэтилмалоната, как описано в Апчехх'. СКет. Ιη1 Εά. Епд., 18 (1979), р. 72.
Пример 27. 3-[2-(1-{2-[4-(3-о-Толилуреидо)фенил]ацетиламино}бутил)тиазол-5-ил]пропионовая кислота.
Указанное в заголовке соединение получают аналогично примеру 11, используя соответствующие исходные соединения и реагенты. Белое твердое вещество;
МС [М+1]+ 493.
Пример 28. №{1-[5-(3-Метансульфониламино-3-оксопропил)тиазол-2-ил]-3-метилбутил }-2-[4-(3-о-толилуреидо)фенил] ацетамид.
Смесь 3-[2-(3-метил-1-{2-[4-(3-о-толилуреидо)фенил] ацетиламино } бутил )тиазол-5-ил] пропионовой кислоты (пример 13) (91 мг, 0,2 ммоль), ДМФ (5 мл), ЭКДИ (48 мг, 0,2 ммоль) и ДМАП (диметиламинопиридин) (26 мг, 0,2 ммоль) перемешивают при комнатной температуре. Через 10 мин добавляют метансульфонамид (51 мг, 0,5 ммоль). После перемешивания в течение 16 ч раствор разбавляют Е1ОАс и промывают 1н. НС1 (2х). Органический слой сушат над №28О4, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Полученное твердое вещество очищают флэш 12 хроматографией, элюируя 10% АсОН в Е1ОАс, с получением 30 мг указанного в заголовке соединения в виде белого аморфного вещества.
МС [М-1]+ 584.
Пример 29. 2-{4-[3-(2-Хлорфенил)уреидо]фенил }-Ν-{ 1 -[5-(3-метансульфониламино-3оксопропил )тиазол-2-ил]-3-метилбутил} ацетамид.
Указанное в заголовке соединение получают аналогично примеру 28 из 3-{2-[1-(2-{4-[3(2-хлорфенил)уреидо] фенил} ацетиламино)-3метилбутил]тиазол-5-ил}пропионовой кислоты. Бесцветное масло;
МС [М+1]+ 607.
Пример 30. 3-[2-({2-[4-(3-о-Толилуреидо) фенил]ацетиламино}метил)тиазол-5ил] пропионовая кислота.
СН3
Указанное в заголовке соединение получают аналогично примеру 11, используя соответствующие исходные соединения и реагенты. Белое твердое вещество; МС [М+1]+ 453.
Пример 31. 3-{2-[(2-{4-[3-(2-Хлорфенил) уреидо]фенил}ацетиламино)метил]тиазол-5-ил} пропионовая кислота.
Указанное в заголовке соединение получают аналогично примеру 11, используя соответствующие исходные соединения и реагенты. Белое твердое вещество;
МС [М+1]+ 473.
Пример 32.
А. 3 - [2-( 1 - {[4-(3 -о-Толилуреидо)фенил] ацетил }пирролидин-2-ил)тиазол-5-ил]пропионовая кислота.
Готовят раствор метилового эфира 3-[2-(1{[4-(3-о-толилуреидо)фенил] ацетил} пирролидин-2-ил)тиазол-5-ил]пропионовой кислоты (0,33 г, 0,65 ммоль) в метаноле (4 мл), тетрагидрофуране (8 мл) и водном гидроксиде лития (2М, 4 мл). Этот раствор перемешивают в течение 4 ч и распределяют между водной хлористоводородной кислотой (1н., 30 мл) и этилацета59 том (100 мл). Водную часть экстрагируют этилацетатом (50 мл). Объединенью органические части экстрагируют солевым раствором (20 мл), и растворитель удаляют под вакуумом с получением указанного в заголовке соединения (0,3 г, 94%).
1Н ЯМР (400 МГц, СП3ОП): δ 7,60 (б, I = 7,3 Гц, 1Н), 7,46 (8, 0,3Н), 7,39 (б, I = 8,5 Гц, 2,7Н), 7,29 (б, I = 8,5 Гц, 0,6), 7,18 (т, 3Н), 6,99 (т, 1,4Н), 5,40 (б, 1=7,0 Гц, 0,3Н), 5,34 (б, 1=6,0 Гц, 0,7Н), 3,4-3,8 (т, 4Н), 3,05 (т, 2Н), 2,60 (т, 2Н), 2,27 (8, 3Н), 19-22 (т, 4Н).
МС: Вычислено для С25Н26Х4О48: 492,18. Обнаружено: (М+1) 492,9.
Б. Метиловый эфир 3-[2-(1-{[4-(3-о-толилуреидо)фенил]ацетил}пирролидин-2-ил)тиазол5-ил]пропионовой кислоты.
Готовят раствор метилового эфира 3-(2пирролидин-2-илтиазол-5-ил)пропионовой кислоты (приблизительно 1,09 ммоль) в диметилформамиде. К этому раствору добавляют [4-(3о-толилуреидо)фенил]уксусную кислоту (0,38 г, 13 ммоль), 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида гидрохлорид (0,33 г, 17 ммоль) и 1-гидроксибензотриазол (0,24 г, 18 ммоль). Реакционную смесь перемешивают 1 ч и добавляют триэтиламин (0,15 г, 1,46 ммоль). Затем реакционную смесь оставляют перемешиваться в течение ночи (приблизительно 16 ч), а затем ее вливают в воду (100 мл) и экстрагируют этилацетатом (3 х 50 мл). Объединенные органические части экстрагируют насыщенным раствором бикарбоната натрия (30 мл), водой (2 х 15 мл) и солевым раствором (20 мл), затем сушат над сульфатом магния. Растворитель удаляют под вакуумом и остаток хроматографируют на колонке с диоксидом кремния, элюируя смесью метанол: уксусная кислота:этилацетат (1:1:98), с получением указанного в заголовке соединения (0,33 г, 65%).
МС: Вычислено для С26Н28Х48: 506,20. Обнаружено: (М+1) 507,2 и (М-1) 505,3.
В. Метиловый эфир 3-(2-пирролидин-2-илтиазол-5-ил)пропионовой кислоты.
Раствор трет-бутилового эфира 2-[5-(2метоксикарбонилэтил)тиазол-2-ил]пирролидин1-карбоновой кислоты (0,37 г, 1,09 ммоль) в растворе хлористо-водородной кислоты в диоксане (4н., 10 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. Затем растворитель удаляют под вакуумом, а остаток растворяют в метиленхлориде. Метиленхлорид удаляют под вакуумом, а остаток вновь растворяют в метиленхлориде. Растворитель удаляют под вакуумом, а остаток используют без очистки.
МС: Вычислено для С11Н16Х2О28: 240,09. Обнаружено: (М+1): 241,2.
Г. трет-Бутиловый эфир 2-[5-(2-метоксикарбонилэтил)тиазол-2-ил]пирролидин-1-карбоновой кислоты.
Готовят раствор трет-бутилового эфира 2(4-метоксикарбонил-2-оксобутилкарбамоил) пирролидин-1-карбоновой кислоты (0,57 г, 1,66 ммоль) в толуоле (15 мл), а затем добавляют реагент Лавессона (0,405 г, 1,0 ммоль). Реакционную смесь нагревают с обратным холодильником в течение 3 ч и вливают в воду (150 мл). Эту смесь экстрагируют этилацетатом (3 х 50 мл). Объединенные органические части экстрагируют насыщенным раствором бикарбоната натрия (2 х 30 мл) и солевым раствором (30 мл), затем сушат над сульфатом магния. Растворитель удаляют под вакуумом, а остаток хроматографируют на колонке Вкладе 408, элюируя смесью этилацетат:гексан (1:1), с получением указанного в заголовке соединения (0,37 г, 65%).
1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ 7,37 (8, 1Н, тиазол), 5,18 (т, 0,4Н), 5,05 (т, 0,6Н), 3,67 (8, 3Н), 3,35-3,60 (т, 2Н), 3,10 (т, 2Н), 2,64 (ΐ, 1=7,5 Гц, 2Н), 2,20 (т, 2Н), 1,90 (т, 2Н), 1,62 (Ьз, 1Н),
1,46 (Ьз, 4Н), 1,31 (Ь8, 5Н);
МС: Вычислено для С16Н24Х2О48: 340,15. Обнаружено: (М+1): 341,0.
Д. трет-Бутиловый эфир 2-(4-метоксикарбонил-2-оксобутилкарбамоил)пирролидин-1карбоновой кислоты.
Н3С
Пирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты 2трет-бутиловый эфир 1-(2,5-диоксопирролидин1-ил) эфир (1,03 г, 33 ммоль) растворяют в ДМФ (30 мл) и добавляют гидрохлоридную соль метилового эфира 5-амино-4-оксопентановой кислоты (0,60 г, 33 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. Затем добавляют триэтиламин и перемешивание продолжают в течение ночи (приблизительно 16 ч). Реакционную смесь вливают в воду (300 мл) и экстрагируют этилацета том (3 х 70 мл). Объединенные органические части экстрагируют насыщенным водным бикарбонатом натрия (60 мл), водой (2 х 30 мл) и солевым раствором (50 мл). Органическую часть сушат над сульфатом магния и растворитель удаляют под вакуумом. Полученное желтое масло хроматографируют на колонке Вю!аде 408, элюируя смесью этилацетат:гексан (4:1), с получением указанного в заголовке соединения (0,57 г, 50%).
1Н ЯМР (400 МГц, СЭСЕ): δ 4,2 (т, 3Н),
3,65 (δ, 3Н), 3,43 (т, 1,5Н), 3,35 (т, 0,5Н), 2,70 (т, 2Н), 2,62 (т, 2Н), 2,25 (Ьз, 0,25Н), 2,15 (Ьз, 0,75Н), 1,88 (т, 2Н), 1,70 (Ьз, 1Н), 1,25 (Ьз, 9Н).
МС: Вычислено для СцН18И2О4: (М-ВОС): 242,13. Обнаружено: (М-ВОС+1): 243,0.
Пример 33. Связывание биотинилированного С8-1 с выделенным УЬА-4.
В описанном здесь анализе на связывание рецептор-лиганд УЬА-4/ЬС8-1 исследуют способность соединения специфически ингибировать УЬА-4-зависимое связывание.
А. Подготовка планшетов, покрытых УЬА-4.
Планшеты, покрытые УЬА-4, подготавливают за день до проведения анализа. Из клеток Джарката (1игка!) выделяют УЬА-4-экспрессирующую фракцию в соответствии с протоколом Макагет е! а1. 1. Вю1. СНет., 269, 4005-4011 (1994) и разводят ее в 50 мМ ИаНСО3 (рН 8,8) до конечной концентрации 0,4 мг/мл. Затем аликвоты по 100 мл этого исходного раствора добавляют в каждую лунку 96-луночного планшета с лунками И-образной формы МюгоПиог В (Ьупа1есН Ио 0010107205) и инкубируют в течение ночи при 4°С. Покровный раствор удаляют отсасыванием, и лунки в течение 0,5 ч обрабатывают РВ8 (фосфатным буферным раствором) плюс 1 мМ МпС1, содержащим 1% обезжиренного сухого молока (200 мл/лунку, 37°С). Непосредственно перед добавлением биотинилированного С8-1 сухое молоко удаляют отсасыванием.
Б. Связывание биотинилированного С8-1 с выделенным УЬА-4.
Готовят биотинилированный пептид С8-1 (ЬС8-1). Этот пептид разбавляют РВ8 плюс 1 мМ МпС1, содержащим 0,1% обезжиренного сухого молока (РВ8В) до конечной концентрации 5 мг/мл. Аликвоты по 200 мл добавляют в лунки 96-луночного полипропиленового переносного планшета, содержащие соединения (32, 10, 3,2, 1, 0,32 и 0,1 мМ), носитель или антитела (0,5 мг/мл) в РВ8В, содержащем 0,1% ДМСО, на 60 мин (37°С). Этот планшет промывают три раза по 200 мл/лунку РВ8В для удаления несвязанного ЬС8-1. После этого добавляют 100 мл стрептавидин поли-НКР в РВ8В с разведением 1:5000 в каждую лунку на 60 мин (37°С). Несвязанный стрептавидин поли-НКР удаляют отсасыванием и планшет промывают три раза РВ8В (200 мл/лунку). После последней промывки для проведения реакции со связанным стрептавидин поли-НКР в каждую лунку добавляют 100 мл ТМВ субстрата и определяют значение оптической плотности для каждой лунки на приборе для считывания планшетов Етах (650). Результаты определяют как среднее из двух определений.
Пример 34. УЬА-4-зависимое связывание клеток ТНР1 с зУСАМ бакуловируса.
В анализе на клеточное связывание зУСАМ бакуловируса с ТНР1 исследуют способность соединения ингибировать УЬА-4зависимое связывание с зУСАМ.
А. Подготовка планшетов, покрытых зУСАМ.
Планшеты, покрытые зУСАМ бакуловируса, подготавливают за день до проведения опыта. Фракцию зУСАМ бакуловируса из РапУега разводят в 50 мМ ИаНСО3 (рН 8,8) до конечной концентрации 5 мг/мл. Затем аликвоты по 50 мл из этого исходного раствора добавляют в каждую лунку 96-луночного планшета с лунками Иобразной формы МюгоПиог В (Ьупа1есН № 0010107205) и инкубируют в течение ночи (4°С). Покровный раствор удаляют отсасыванием, и лунки в течение 0,5 ч обрабатывают РВ8 плюс 1 мМ МпС1, содержащим 5% обезжиренного сухого молока (150 мл/лунку, 4°С). Непосредственно перед добавлением биотинилированного С8-1 сухое молоко удаляют резким опрокидыванием.
Б. Мечение и связывание клеток ТНР1.
Клетки ТНР1 получены из Американской коллекции культур (Атепсап Туре СиЙиге Со11есбоп) (АТСС, Роквилл, Мэриленд) и выращены в среде РРМ1 1640, содержащей 10% 1 мМ МпС12, в течение 20 мин (37°С). После активации МпС12 клетки центрифугируют (приблизительно 500 д в течение 5 мин) и дважды ресуспендируют в не содержащей сыворотки основной питательной среде (ЕВМ, 37°С). Затем клетки в не содержащей сыворотки среде (2х106/мл) инкубируют с 5 мМ Са1сет АМ в течение 30 мин при 37°С. После мечения все клетки центрифугируют (приблизительно 500 д в течение 5 мин) и дважды ресуспендируют в РРМ1 1640, содержащей 10% ЕВ8, для расщепления свободного Са1сет АМ. Затем клетки дважды ресуспендируют в ЬРВ8 (+1 мМ СаС12 и 1 мМ МдС12), содержащем 1 мг/мл В8А (бычий сывороточный альбумин) (ЬРВ8В) и разбавляют до концентрации 667000 клеток/мл. В лунки 96-луночного полипропиленового переносного планшета, содержащие тестируемые соединения (10, 5, 1 и 0,1 мМ), носитель или антитела (0,4 мг/мл) в ОРВ8В, содержащем 0,1% ДМСО, добавляют аликвоты по 200 мл на 30 мин (37°С). Из каждой лунки удаляют следующие 150 мл (100000 клеток) и переносят их в соответствующие лунки планшета, покрытого зУСАМ бакуловируса на 45 мин (37°С). Несвя63 занные клетки удаляют отсасыванием, и планшет промывают три раза ΌΡΒ8Β (100 мл/лунку). После последней промывки в каждую лунку добавляют по 100 мл ΌΡΒ8Β, и планшет считывают на приборе для флуоресцентного считывания планшетов СуЮПоиг ΙΙ. С каждой лунки считывают по три значения при возбуждении 480 и эмиссии при 530. Результаты определяют как среднее двух определений. Из значения, полученного от каждого образца, вычитают среднюю фоновую флуоресценцию пустых контрольных лунок с получением откорректированной величины интенсивности флуоресценции для каждого образца.

Claims (12)

1. Соединение формулы (1.0.0) (1.0.0) и его фармацевтически приемлемые соли и другие пролекарственные производные, где А1 представляет собой фенил или пиридил, каждый возможно замещенный К10 в количестве от 1 до 2;
В независимо выбран из группы, состоящей из следующего:
группировки, представленной каждой формулой
О с (1.1.0) по (1.1.14), к группировке в формуле (1.0.0), а символ показывает место присоединения группировки, представленной каждой формулой с (1.1.0) по (1.1.14), к группировке Е в формуле (1.0.0);
Е представляет собой одинарную связь, -СН=СН- или группировку формулы (1.9.0) к1
I —ΟΙ где К1а представляет собой водород, когда К1 имеет значение одновалентного заместителя, и К1а представляет собой одинарную связь, когда К1 имеет значение двухвалентного заместителя;
X представляет собой -О- или -§(=О)Ч-;
т равно целому числу, которое независимо выбрано из 0, 1 и 2;
η равно целому числу, которое независимо выбрано из 1 и 2;
р равно целому числу, которое независимо выбрано из 1 и 2, при условии, что р должно быть выбрано как 1, если В выбрано как формула (1.1.2), (1.1.6), (1.1.13) или (1.1.14);
с.| равно целому числу, которое независимо выбрано из 0 и 2;
К независимо выбран из группы, состоящей из тетразолила, -С(=О)-ОК5, -С(=О)(СН2)кС(=О)ОК5, -С(=О)-МН-§(=О)2К5;
где к равно целому числу, которое независимо выбрано из 0, 1 и 2;
К1 независимо выбран из группы, состоящей из водорода или (С1-С6)алкила;
К2 и К3, каждый независимо, выбраны из группы, состоящей из водорода; (С1-С4)алкила, замещенного К13 в количестве от 0 до 1; или К2 и К3, взятые вместе, образуют (С3-С7) карбоциклическое кольцо; или К2 или К3, взятые вместе с К4 и атомами углерода и азота, к которым они соответственно присоединены, образуют 5-членный насыщенный азотсодержащий гетероцикл;
К4 представляет собой водород;
К5 представляет собой водород или (С1С4)алкил;
К6 представляет собой водород;
К10 независимо выбран из группы, состоящей из Р, С1, -ОН, (С1-С4)алкила или (С1С4)алкокси; и
К13 представляет собой фенил.
2. Соединение по п.1, где η равно целому числу 1, что дает метиленовый мостик.
3. Соединение по п.1, где указанный компонент и указанный метиленовый мостик, присоединенный к нему, образуют группировку, выбранную из группы, состоящей из 3-метокси-4-(№фенилмочевина)фенилметила-, 4-(№-фенилмочевина)фенилметила-, 4-(№-(2-метилфенил) мочевина)фенилметила-, 4-(№-(2-метоксифенил)мочевина)фенилметила-, 3 -метокси-4-(№(2-метилфенил)мочевина)фенилметила-, 4-(Ν'(2-пиридил)мочевина)фенилметила-, 4-(Ν'-(2фторфенил)мочевина)фенилметила-, 4-(Ν'-(2хлорфенил)мочевина)фенилметила-, 4-(Ν'-(2хлорфенил)мочевина)-3-метоксифенилметила-,
4-(№-(4-изопропилфенил)мочевина)фенилметила- и 4-(№-(о-толил)мочевина)пирид-5-илметила-.
4. Соединение по п.1, где В выбран из группы, состоящей из группировок формул (1.1.2) и (1.1.6) где символ * и символ такие, как определено ранее; и где X представляет собой кислород или серу.
5. Соединение по п.1, где один из К2 и К3 представляет собой водород, а другой представляет собой изобутил.
6. Соединение по п.1, где К представляет собой СООН.
7. Соединение по п.1, где указанное соединение представляет собой
3-(3-изобутил-2-оксо-4-{[4-(3-о-толилуреидо)фенил] ацетил} пиперазин-1-ил)масляную кислоту,
3-[3-(3-метил-1-{2-[4-(3-о-толилуреидо) фенил] ацетиламино} бутил)изоксазол-5-ил] пропионовую кислоту.
[2-(3-метил-1-{2-[4-(3-о-толилуреидо) фенил] ацетиламино }-415-дигидро)оксазол-5ил]уксусную кислоту, (3-бензил-2-оксо-4-{[4-(3-о-толилуреидо)фенил] ацетил} пиперазин-1-ил)пропионовую кислоту,
3-бензо [1,3] диоксол-5 -ил-3-(3-изобутил-2оксо-4-{ [4-(3-о-толилуреидо)фенил]ацетил} пиперазин-1-ил)пропионовую кислоту,
3-[5-(2-карбоксиэтил)-3-(3-метил-1-{2-[4(3-о-толилуреидо)фенил]ацетиламино}бутил)4,5-дигидроизоксазол-5-ил]пропионовую кислоту,
3-[3-(3-метил-1-{2-[4-(3-о-толилуреидо)фенил]ацетиламино} бутил)-4,5 - дигидроизоксазол5-ил]пропионовую кислоту, [2-(3-метил-1-{2- [4-(3-о-толилуреидо) фенил]ацетиламино}бутил)оксазол-5-ил]пропионовую кислоту,
3- [3-(1-{2-[4-(3-о-толилуреидо)фенил] ацетиламино}бутил)изоксазол-5-ил]пропионовую кислоту, [3-(3-метил-1-{2-[4-(3-пиридин-2-илуреидо)фенил] ацетиламино} бутил)изоксазол-5-ил] пропионовую кислоту, [2-(3-метил-1-{2-[3 -пиридин-2-илуреидо] фенил}ацетиламино)тиазол-5-ил]пропионовую кислоту,
4- [3-(3-метил-1-{2-[4-(3-о-толилуреидо) фенил] ацетиламино} бутил)изоксазол-5-ил] масляную кислоту,
3-[2-(3-метил-1-{2-[4-(3-о-толилуреидо) фенил] ацетиламино} бутил)тиазол-5-ил]пропионовую кислоту,
3-(3-[3-метил-1-2-{4-[3-(4-метилпиридин3-ил)уреидо] фенил} бутил]изоксазол-5ил)пропионовую кислоту,
3-{2-[1-(2-{4-[3-(2-хлорфенил)уреидо] фенил} ацетиламино)-3-метилбутил]тиазол-5ил} пропионовую кислоту,
3-{2-[1-(2-{4-[3-(2-метоксифенил)уреидо] фенил} ацетиламино)-3-метилбутил]тиазол-5ил} пропионовую кислоту,
3-{2-[1-(2-{4-[3-(2-фторфенил)уреидо] фенил} ацетиламино)-3-метилбутил]тиазол-5ил} пропионовую кислоту,
3-[3-(3-метил-1-{2-[4-(3-о-толилуреидо) фенил]ацетиламино}бутил)изоксазол-5-ил] акриловую кислоту,
3-{2-[1-(2-{4-[3-(2,6-дихлорфенил)уреидо] фенил} ацетиламино)-3-метилбутил]тиазол-5ил} пропионовую кислоту,
3-{2-[1-(2-{4-[3-(2,6-диметилфенил Дреидо] фенил } ацетиламино)-3-метилбутил]тиазол-5ил} пропионовую кислоту,
3-{2-[1-(2-{4- [3-(2-хлор-6-метилфенил) уреидо]фенил}ацетиламино)-3-метилбутил] тиазол-5-ил}пропионовую кислоту,
3-[2-(3-метил-1-{2-[4-(3-фенилуреидо) фенил] ацетиламино} бутил)тиазол-5-ил]пропионовую кислоту,
Жгидрокси-3-[2-(3-метил-1-{2-[4-(3-отолилуреидо)фенил]ацетиламино}бутил)тиазол5-ил]пропионовую кислоту,
3-{3-[1-(2-{4-[3-(2-хлорфенил)уреидо] фенил}ацетиламино)-3-метилбутил]изоксазол5-ил}пропионовую кислоту,
3-[2-(1-{2-[4-(3-о-толилуреидо)фенил] ацетиламино}-бут-3-енил)тиазол-5-ил]пропионовую кислоту, этиловый эфир 3-{3-[1-(2-{4-[3-(2-хлорфенил)уреидо]фенил}ацетиламино)-3-метилбутил]изоксазол-5-ил}-3-оксопропионовой кислоты,
3-[2-(1-{2-[4-(3-о-толилуреидо)фенил] ацетиламино}бутил)тиазол-5-ил]пропионовую кислоту,
Ж{1-[5-(3-метансульфониламино-3-оксопропил)тиазол-2-ил]-3-метилбутил}-2-[4-(3-отолилуреидо)фенил]ацетамид,
2- {4-[3-(2-хлорфенил)уреидо]фенил}-Ж {1-[5-(3-метансульфониламино-3-оксопропил) тиазол-2-ил]-3-метилбутил} ацетамид,
3- [2-({2- [4-(3-о-толилуреидо)фенил] ацетиламино} метил )тиазол-5-ил]пропионовую кислоту,
3-{2-[(2-{4- [3-(2-хлорфенил)уреидо]фенил}ацетиламино)метил]тиазол-5-ил}пропионовую кислоту,
3-[2-(1-{2-[4-(3-о-толилуреидо)фенил] ацетил}пирролидин-2-ил)тиазол-5-ил]пропионовую кислоту.
8. Фармацевтическая композиция для предупреждения, ингибирования, подавления или уменьшения клеточной адгезии и являющихся ее результатом или ассоциированных с ней последующих патогенных процессов, опосредованных VI,А-4 (очень поздним антигеном-4), содержащая соединение формулы (1.0.0) по п.1 в качестве активного ингредиента вместе с фармацевтически приемлемым носителем для указанного соединения.
9. Фармацевтическая композиция по п.8 для лечения астмы, рассеянного склероза, ревматоидного артрита, остеоартрита, воспалительного кишечного заболевания, псориаза, отторжения трансплантата органа у хозяина, атеросклероза и других заболеваний, опосредованных УЬА-4 или связанных с ним.
10. Фармацевтическая композиция по п.8, дополнительно содержащая один или более чем один терапевтический агент.
11. Фармацевтическая композиция по п.8, где указанный один или более чем один терапевтический агент выбран(ы) из группы, состоящей по существу из противовоспалитель ных кортикостероидов, нестероидных противовоспалительных агентов, бронхолитических средств, антиастматических агентов, иммунодепрессантов, иммуностимуляторов, антиметаболитов, противопсориазных средств и противодиабетических средств.
12. Фармацевтическая композиция по п.8, где указанный терапевтический агент выбран из группы, состоящей по существу из теофиллина, сульфасалазина, аминосалицилатов, циклоспорина, РК-506, рапамицина, циклофосфамида, метотрексата и интерферонов.
EA200001238A 1998-06-30 1999-05-31 Непептидные ингибиторы vla-4-зависимого клеточного связывания, полезные в лечении воспалительных, аутоиммунных и респираторных заболеваний EA004792B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US9118098P 1998-06-30 1998-06-30
PCT/IB1999/000973 WO2000000477A1 (en) 1998-06-30 1999-05-31 Non-peptidyl inhibitors of vla-4 dependent cell binding useful in treating inflammatory, autoimmune, and respiratory diseases

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200001238A1 EA200001238A1 (ru) 2001-08-27
EA004792B1 true EA004792B1 (ru) 2004-08-26

Family

ID=22226483

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200001238A EA004792B1 (ru) 1998-06-30 1999-05-31 Непептидные ингибиторы vla-4-зависимого клеточного связывания, полезные в лечении воспалительных, аутоиммунных и респираторных заболеваний

Country Status (37)

Country Link
US (2) US6355662B1 (ru)
EP (1) EP1091943B1 (ru)
JP (1) JP3676677B2 (ru)
KR (1) KR20010083081A (ru)
CN (1) CN1308616A (ru)
AP (1) AP1236A (ru)
AR (1) AR015312A1 (ru)
AT (1) ATE311371T1 (ru)
AU (1) AU758939B2 (ru)
BG (1) BG105190A (ru)
BR (1) BR9911701A (ru)
CA (1) CA2336625A1 (ru)
CO (1) CO5320599A1 (ru)
CZ (1) CZ20004909A3 (ru)
DE (1) DE69928667T2 (ru)
EA (1) EA004792B1 (ru)
GT (1) GT199900101A (ru)
HN (1) HN1999000099A (ru)
HR (1) HRP20000917A2 (ru)
HU (1) HUP0102477A3 (ru)
ID (1) ID27414A (ru)
IL (1) IL139584A0 (ru)
IS (1) IS5720A (ru)
MA (1) MA26640A1 (ru)
NO (1) NO20006600L (ru)
NZ (1) NZ508033A (ru)
OA (1) OA11577A (ru)
PA (1) PA8477001A1 (ru)
PE (1) PE20000762A1 (ru)
PL (1) PL345308A1 (ru)
SK (1) SK20052000A3 (ru)
TN (1) TNSN99110A1 (ru)
TR (1) TR200003848T2 (ru)
UA (1) UA66864C2 (ru)
WO (1) WO2000000477A1 (ru)
YU (1) YU77600A (ru)
ZA (1) ZA993777B (ru)

Families Citing this family (29)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6992107B1 (en) 1995-03-10 2006-01-31 Photocure Asa Esters of 5-aminolevulinic acid and their use as photosensitizing compounds in photochemotherapy
CN1319094A (zh) 1998-06-12 2001-10-24 研究及应用科学协会股份有限公司 咪唑基衍生物
HUP0102477A3 (en) * 1998-06-30 2002-08-28 Pfizer Prod Inc Non-peptidyl inhibitors of vla-4 dependent cell binding useful in treating inflammatory, autoimmune, and respiratory diseases and pharmaceutical compositions containing the compounds
US6518292B1 (en) * 1999-03-12 2003-02-11 Bristol-Myers Squibb Co. Heterocyclic aromatic compounds usefuls as growth hormone secretagogues
TWI283240B (en) * 1999-06-30 2007-07-01 Daiichi Seiyaku Co VLA-4 inhibitor compounds
US6756378B2 (en) * 1999-06-30 2004-06-29 Pharmacopeia Drug Discovery, Inc. VLA-4 inhibitor compounds
KR20020067050A (ko) 1999-12-28 2002-08-21 화이자 프로덕츠 인코포레이티드 염증성, 자기면역 및 호흡기 질환의 치료에 유용한브이엘에이-4 의존성 세포 결합의 비펩티드계 억제제
AU2001234741A1 (en) * 2000-02-04 2001-08-14 Biogen, Inc. Integrin antagonists
WO2001098268A2 (en) * 2000-06-21 2001-12-27 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Piperidine amides as modulators of chemokine receptor activity
AU7909801A (en) 2000-08-01 2002-02-13 Sod Conseils Rech Applic Imidazolyl derivatives
GB2367816A (en) 2000-10-09 2002-04-17 Bayer Ag Urea- and thiourea-containing derivatives of beta-amino acids
US7157487B2 (en) 2000-12-28 2007-01-02 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Vla-4 inhibitors
DE10111877A1 (de) 2001-03-10 2002-09-12 Aventis Pharma Gmbh Neue Imidazolidinderivate, ihre Herstellung, ihre Verwendung und sie enthaltende pharmazeutische Präparate
US6916850B2 (en) 2001-05-03 2005-07-12 Galileo Pharmaceuticals, Inc. Pyruvate derivatives
IL159203A0 (en) * 2001-06-06 2004-06-01 Aventis Pharma Ltd Substituted tetrahydroisoquinolines for use in the treatment of inflammatory diseases
GB2377933A (en) 2001-07-06 2003-01-29 Bayer Ag Succinic acid derivatives useful as integrin antagonists
DE10137595A1 (de) 2001-08-01 2003-02-13 Aventis Pharma Gmbh Neue Imidazolidinderivate, ihre Herstellung und ihre Verwendung
US6974869B2 (en) * 2001-09-18 2005-12-13 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Piperizinones as modulators of chemokine receptor activity
CA2488117A1 (en) 2002-06-17 2003-12-24 Merck & Co., Inc. 1-((5-aryl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)benzyl)azetidine-3-carboxylates and 1-((5-aryl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)benzyl)pyrrolidine-3-carboxylates as edg receptor agonists
EP1656368A4 (en) * 2002-07-09 2009-08-26 Bristol Myers Squibb Co SUBSTITUTED HETEROCYCLIC DERIVATIVES USEFUL AS ANTIDIABETIC AGENTS AND ANTIABESITY AND THEIR MANUFACTURING PROCESS
ES2382806T3 (es) 2003-07-24 2012-06-13 Daiichi Sankyo Company, Limited Compuesto ácido ciclohexanocarboxílico
GB0402812D0 (en) * 2004-02-09 2004-03-10 Tanabe Seiyaku Co Novel compounds
US7309709B2 (en) * 2004-04-01 2007-12-18 Pfizer Inc. Thiazole sulfonamide compounds for the treatment of neurodegenerative disorders
TW200610754A (en) * 2004-06-14 2006-04-01 Daiichi Seiyaku Co Vla-4 inhibitor
US7453002B2 (en) 2004-06-15 2008-11-18 Bristol-Myers Squibb Company Five-membered heterocycles useful as serine protease inhibitors
US8129366B2 (en) 2005-12-13 2012-03-06 Daiichi Sankyo Company, Limited VLA-4 inhibitory drug
US20120258093A1 (en) 2009-08-20 2012-10-11 Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale (Inserm) Vla-4 as a biomarker for prognosis and target for therapy in duchenne muscular dystrophy
WO2019028362A1 (en) 2017-08-04 2019-02-07 Dyax Corp. INHIBITORS OF PLASMATIC KALLIKREIN AND USES THEREOF
WO2022162164A1 (en) 2021-01-29 2022-08-04 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods of assessing the risk of developing progressive multifocal leukoencephalopathy in patients treated with vla-4 antagonists

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5294713A (en) * 1991-08-23 1994-03-15 Takeda Chemical Industries, Ltd. 2-piperazinone compounds and their use
US6306840B1 (en) * 1995-01-23 2001-10-23 Biogen, Inc. Cell adhesion inhibitors
HUP0102477A3 (en) * 1998-06-30 2002-08-28 Pfizer Prod Inc Non-peptidyl inhibitors of vla-4 dependent cell binding useful in treating inflammatory, autoimmune, and respiratory diseases and pharmaceutical compositions containing the compounds

Also Published As

Publication number Publication date
HN1999000099A (es) 1999-11-11
TNSN99110A1 (fr) 2005-11-10
US6306887B1 (en) 2001-10-23
ATE311371T1 (de) 2005-12-15
BG105190A (en) 2001-12-29
AU3841699A (en) 2000-01-17
CN1308616A (zh) 2001-08-15
ZA993777B (en) 2000-12-04
BR9911701A (pt) 2001-03-20
JP2002519344A (ja) 2002-07-02
CZ20004909A3 (cs) 2002-04-17
UA66864C2 (ru) 2004-06-15
AU758939B2 (en) 2003-04-03
EA200001238A1 (ru) 2001-08-27
CA2336625A1 (en) 2000-01-06
HUP0102477A3 (en) 2002-08-28
NZ508033A (en) 2002-12-20
AP1236A (en) 2004-01-14
DE69928667T2 (de) 2006-08-10
IS5720A (is) 2000-11-21
NO20006600L (no) 2001-02-21
AP9901561A0 (en) 1999-06-30
HRP20000917A2 (en) 2002-02-28
PL345308A1 (en) 2001-12-03
US6355662B1 (en) 2002-03-12
IL139584A0 (en) 2002-02-10
WO2000000477A1 (en) 2000-01-06
YU77600A (sh) 2004-03-12
EP1091943A1 (en) 2001-04-18
JP3676677B2 (ja) 2005-07-27
DE69928667D1 (de) 2006-01-05
MA26640A1 (fr) 2004-12-20
PE20000762A1 (es) 2000-08-24
EP1091943B1 (en) 2005-11-30
AR015312A1 (es) 2001-04-18
KR20010083081A (ko) 2001-08-31
ID27414A (id) 2001-04-05
TR200003848T2 (tr) 2001-06-21
HUP0102477A2 (hu) 2002-05-29
OA11577A (en) 2004-07-26
NO20006600D0 (no) 2000-12-22
CO5320599A1 (es) 2003-09-30
GT199900101A (es) 2000-12-16
PA8477001A1 (es) 2000-05-24
SK20052000A3 (sk) 2002-08-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA004792B1 (ru) Непептидные ингибиторы vla-4-зависимого клеточного связывания, полезные в лечении воспалительных, аутоиммунных и респираторных заболеваний
US6667331B2 (en) Non-peptidyl inhibitors of VLA-4 dependent cell binding useful in treating inflammatory, autoimmune, and respiratory diseases
EP2121612B1 (en) Heteroarylcyclopropanecarboxamides and their use as pharmaceuticals
KR20140067048A (ko) 라이소포스파티드산 수용체 길항제
KR100645681B1 (ko) 매트릭스 메탈로프로티나제 억제제로서의 헤테로 바이아릴유도체
WO1991015487A1 (fr) Nouveau derive de 4-1-benzoxazine-4h-3,1
CZ301194A3 (en) Derivatives of acetic acid as such and as pharmaceutically active compounds, process of their preparation, pharmaceutical compositions based thereon and their use for the preparation of medicaments
JPH07607B2 (ja) レニン阻止剤
CZ20032452A3 (cs) N-fenylarylsulfonamidová sloučenina, farmaceutická kompozice obsahující tuto sloučeninu jako účinnou složku, syntetický meziprodukt pro tuto sloučeninu a způsob jeho přípravy
JP2628820B2 (ja) アミノ酸誘導体及びその医薬品としての利用
JPH01242577A (ja) 抗関節炎性イソキサゾール―４―カルボキシアミド
US6248743B1 (en) Butadiene derivatives and process for preparing thereof
JPH03148246A (ja) ペプチジルジフルオロジオールレニン阻害物質
CZ74795A3 (en) N-(hydroxyethyl) butanediamide derivatives, process of their preparation, their use for the preparation of pharmaceuticals and pharmaceutical preparations in which said derivatives are comprised
MXPA00012625A (en) Non-peptidyl inhibitors of vla-4 dependent cell binding useful in treating inflammatory, autoimmune, and respiratory diseases
MXPA02006599A (en) Nonpeptidyl inhibitors of vla4 dependent cell binding useful in treating inflammatory, autoimmune, and respiratory diseases
JPH06287182A (ja) アルキルグリシン誘導体

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU