EA004633B1 - Способ получения производного тетразола - Google Patents
Способ получения производного тетразола Download PDFInfo
- Publication number
- EA004633B1 EA004633B1 EA200201122A EA200201122A EA004633B1 EA 004633 B1 EA004633 B1 EA 004633B1 EA 200201122 A EA200201122 A EA 200201122A EA 200201122 A EA200201122 A EA 200201122A EA 004633 B1 EA004633 B1 EA 004633B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- formula
- methanol
- potassium
- solvent
- final product
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 30
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 title claims abstract description 14
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 title claims abstract description 11
- CWRVKFFCRWGWCS-UHFFFAOYSA-N Pentrazole Chemical class C1CCCCC2=NN=NN21 CWRVKFFCRWGWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 45
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N methanol Substances OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 45
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims abstract description 43
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 18
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 17
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 16
- -1 2'-(2-triphenylmetyl-2H-tetrazol-5-yl)-1,1'-biphenyl-4-yl Chemical group 0.000 claims abstract description 14
- 239000002083 C09CA01 - Losartan Substances 0.000 claims abstract description 12
- 229960000519 losartan potassium Drugs 0.000 claims abstract description 11
- OXCMYAYHXIHQOA-UHFFFAOYSA-N potassium;[2-butyl-5-chloro-3-[[4-[2-(1,2,4-triaza-3-azanidacyclopenta-1,4-dien-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]imidazol-4-yl]methanol Chemical compound [K+].CCCCC1=NC(Cl)=C(CO)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C2=N[N-]N=N2)C=C1 OXCMYAYHXIHQOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 11
- FDKIDFYIEWFERB-UHFFFAOYSA-N [2-butyl-5-chloro-3-[[4-[2-(2h-tetrazol-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]imidazol-4-yl]methanol;potassium Chemical compound [K].CCCCC1=NC(Cl)=C(CO)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C=2NN=NN=2)C=C1 FDKIDFYIEWFERB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 9
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims abstract description 9
- 239000012467 final product Substances 0.000 claims abstract description 8
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 claims abstract description 7
- BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N butan-2-ol Chemical compound CCC(C)O BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims abstract description 6
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims abstract description 6
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 9
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 claims description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 3
- 239000003586 protic polar solvent Substances 0.000 abstract 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 10
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 9
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 8
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 7
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 7
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 5
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid group Chemical class S(O)(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- 150000003536 tetrazoles Chemical class 0.000 description 4
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 3
- 238000010533 azeotropic distillation Methods 0.000 description 3
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 3
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 3
- LZTRCELOJRDYMQ-UHFFFAOYSA-N triphenylmethanol Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(O)C1=CC=CC=C1 LZTRCELOJRDYMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QQPGGBNMTNDKEY-UHFFFAOYSA-N [2-butyl-5-chloro-3-[[4-[2-(2-trityltetrazol-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]imidazol-4-yl]methanol Chemical compound CCCCC1=NC(Cl)=C(CO)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C2=NN(N=N2)C(C=2C=CC=CC=2)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)C=C1 QQPGGBNMTNDKEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 2
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NPYPAHLBTDXSSS-UHFFFAOYSA-N Potassium ion Chemical compound [K+] NPYPAHLBTDXSSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DQJWUJLKWLAZPB-UHFFFAOYSA-N [K].OCC1=CN=CN1 Chemical compound [K].OCC1=CN=CN1 DQJWUJLKWLAZPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 125000003158 alcohol group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002333 angiotensin II receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 1
- 229940030600 antihypertensive agent Drugs 0.000 description 1
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 1
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 1
- 125000000319 biphenyl-4-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000003729 cation exchange resin Substances 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000006642 detritylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- QDYTUZCWBJRHKK-UHFFFAOYSA-N imidazole-4-methanol Chemical compound OCC1=CNC=N1 QDYTUZCWBJRHKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004773 losartan Drugs 0.000 description 1
- KJJZZJSZUJXYEA-UHFFFAOYSA-N losartan Chemical compound CCCCC1=NC(Cl)=C(CO)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C=2[N]N=NN=2)C=C1 KJJZZJSZUJXYEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012454 non-polar solvent Substances 0.000 description 1
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N phenylbenzene Natural products C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000003333 secondary alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Compositions Of Macromolecular Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
Abstract
Изобретение относится к способу синтеза лозартана калия формулы (I), имеющего химическое название 2-н-бутил-4-хлор-1-[(2'-(тетразол-5-ил)-1,1'-бифенил-4-ил)метил]имидазол-5-метанол калия, с использованием в качестве исходного соединения 2-н-бутил-4-хлор-1-[(2'-(2-трифенилметил-2Н-тетразол-5-ил)-1,1'-бифенил-4-ил)метил]-1Н-имидазол-5-метанол формулы (III). Согласно заявленному способу соединение формулы (III) реагирует со спиртом формулы (VI), где R представляет собой C-Cлинейную алкильную группу, в присутствии 0,1-1 эквивалента гидроксида калия. Конечный продукт формулы (I) выделяют после кристаллизации при замене используемого растворителя на апротонный или слабопротонный растворитель.
Description
Настоящее изобретение относится к способу синтеза известного производного тетразола формулы (I) длТ
I
Рассматриваемое производное тетразола, известное как лозартан калия, химическое название которого калиевая соль 2-н-бутил-4хлор- 1-[(2’-тетразол-5-ил)-1, Г-бифенил-4-ил)метил]имидазол-5-метанола, представляет собой активный ингредиент современных антигипертензивных средств, антагонистов рецептора ангиотензина II. Согласно публикациям заявок РСТ \УО 93/10106 и \УО 95/17396, лозартан калия может быть синтезирован из соответствующего производного кислоты формулы (II) в результате реакции с гидроксидом калия. Соединение формулы (II) может быть получено детритилированием трифенилметил (или тритил)защищенного соединения формулы (III)
II III.
Отщепление тритильной группы проводят в соответствии с известными методиками детритилирования - действием сильных минеральных кислот (хлористо-водородной или серной кислот). Образовавшийся тритиловый спирт формулы (IV) удаляют из реакционной смеси путем фильтрации или экстракции, перекристаллизованную и выделенную кислоту превращают в лозартан калия в водной среде в присутствии катиона калия (гидроксид калия или катионообменная смола), и образовавшееся соединение перекристаллизовывают после обработки органическим растворителем при удалении воды азеотропной дистилляцией. Для кристаллизации в качестве растворителя используют изопропанол или смесь циклогексана и изопропанола.
IV.
В примерах упомянутых выше заявок на патент детритилирование проводят с использованием водного раствора хлористо-водородной кислоты или водного раствора серной кислоты в присутствии тетрагидро фурана или ацетонитрила. Общий выход лозартана калия составляет 72 или 80% в расчете на производное кислоты формулы (II), которое выделяют с помощью сложных способов. Недостатком рассматриваемого способа является то, что превращение можно проводить только в две стадии, отщепле ние тритильной группы протекает под действием раствора сильной, обладающей коррозионным действием, минеральной кислоты -хлористо-водородной или серной кислоты - и желательный лозартан калия выделяют с низким выходом после добавления водного раствора гидроксида калия с использованием сложных операций: азеотропной дистилляции.
Известно, что в ходе синтеза других производных бифенилтетразолила, например, согласно патенту США 5 281 603, отщепление тритильной защитной группы осуществляют под действием каталитического количества кислоты в среде органических растворителей.
Согласно другому известному способу, например, тому, который раскрыт в патенте США 5 281 604, тритильную группу тетразолилхиназолинонового производного отщепляют в результате кипячения с обратным холодильником в смеси из метанола и тетрагидро фурана в течение 18 ч. Очищенное кислотное производное тетразола получают после концентрации реакционной смеси с помощью сложного метода колоночной хроматографии с низким выходом. Из такого производного тетразола известными методами могут быть получены желаемые соли.
В связи с вышеизложенным можно сделать вывод, что в соответствии с известными способами, лозартан калия формулы (I) получают во всех случаях из выделенной и очищенной «лозартановой кислоты» формулы (II), которую получают после детритилирования под действием каталитического количества кислоты.
Цель настоящего изобретения заключается в разработке способа, который устраняет недостатки известных многостадийных способов, с помощью которого по простой технологии может быть получен высококачественный продукт. Авторы изобретения обнаружили, что если тритил защищенный 2-н-бутил-4-хлор-1-[(2'-(2трифенилметил-2Н-тетразо л-5 -ил)-1,1 '-бифенил-4-ил)метил]-1Н-имидазол-5-метанол формулы (III) обрабатывают эквимолярным количеством гидроксида калия в С1-С4 спирте, то могут быть получены тритилалкиловый эфир формулы (V), содержащий алкоксигруппу и лозартан калия формулы (I). Если реакцию проводят при температуре кипения с обратным холодильником в течение нескольких часов, то желаемый продукт может быть получен практически с количественным выходом.
к
V.
К= С1 -С4 линейная алкильная группа.
Авторы изобретения неожиданно обнаружили, что такая новая, катализируемая основанием, реакция протекает очень быстро, и продукт реакции может быть получен с высоким выходом. В ходе реакции детритилирования спирт образует алкоксианион, который обеспечивает образование тритилалкилового эфира. Простые эфиры формулы (V) обладают очень низкой растворимостью в спиртах с короткой углеродной цепью и, в связи с этим, могут быть удалены фильтрацией.
Дополнительные исследования показали, что реакция протекает даже в том случае, если производное тритила формулы (III) обрабатывают 0,1-1 эквивалентом гидроксида калия в среде спирта с короткой углеродной цепью. В рассматриваемом случае детритилирование протекает с хорошим выходом - также с образованием тритилалкилового эфира - и образуется смесь соединений, отвечающих формулам (I) и (II). Если реакционную смесь обрабатывают спиртовым раствором, содержащим эквивалентное количество гидроксида калия в расчете на соединение формулы (II), калиевая соль формулы (I) образуется немедленно.
В соответствии с упомянутыми выше фактами, настоящее изобретение относится к синтезу лозартана калия формулы (I), который имеет химическое название 2-н-бутил-4-хлор-1-[(2'-(2тетразол-5-ил)-1,1'-бифенил-4-ил)метил]имидазол-5-метанол калия из 2-н-бутил-4-хлор-1-[(2'(2-трифенилметил-2Н-тетразол-5-ил)-1,1'-бифенил-4-ил)метил]-1Н-имидазол-5-метанола формулы (III), по реакции соединения (III) в среде спирта формулы (VI), в которой В представляет собой С1-С4 линейную алкильную группу, с 0,11 эквивалентом гидроксида калия, причем конечный продукт реакции, отвечающий формуле (I), выделяют после кристаллизации при замене используемого растворителя на апротонный или слабопротонный растворитель.
В - ОН VI
В способе, согласно настоящему изобретению, в качестве спирта предпочтительно использовать метанол. Реакцию предпочтительно проводить при 20-100°С, более предпочтительно при 50-80°С.
Апротонный диполярный растворитель, используемый для кристаллизации конечного продукта, предпочтительно представляет собой ацетонитрил, или в качестве апротонного растворителя можно использовать алифатические углеводороды с линейной или разветвленной углеродной цепью или циклические алифатические углеводороды, так же как в других случаях, в качестве протонного растворителя можно использовать вторичный бутиловый спирт.
Данную реакцию можно проводить в любом С1-С4 спирте нормального строения, однако, если углеродная цепь более длинная, то для детритилирования требуется большее количество времени и достигается меньший выход целевого продукта. Наиболее предпочтительные условия проведения реакции достигаются при использовании метанола. В этом случае через несколько часов проведения реакции может быть достигнут выход порядка 95%.
Если н-бутанол используют в реакции превращения (III) ——(I) при 80°С в течение 15-20 ч, то может быть достигнут выход целевого продукта выше 80%.
Неполярный тритилалкиловый эфир формулы (V), полученный в качестве побочного продукта, обладает низкой растворимостью в используемом спирте и, вследствие этого, может быть удален из реакционной среды, главным образом, путем фильтрации. Лозартан калия высокой чистоты может быть выделен из спиртового фильтрата в результате замены растворителя с высоким выходом. После выпаривания спирта путем дистилляции для перекристаллизации также могут быть использованы апротонные неполярные растворители (например, циклогексан, гептан), слабопротонные вторичные спирты, такие как втор-бутанол и, что является неожиданным, апротонный диполярный ацетонитрил.
Исходный материал 2-н-бутил-4-хлор-1[(2'-(2-трифенилметил-2Н-тетразол-5-ил)-1,1'бифенил-4-ил)метил]-1Н-имидазол-5-метанол формулы (III) может быть синтезирован в соответствии со способом, описанным в литературе: 1. Меб, СВеш. 1991, 34, 2525-2547, и I, Отд, Сйеш, 1994, 59, 6391-6394.
Преимущества способа, согласно настоящему изобретению, могут быть суммированы следующим образом: тритиловый спирт формулы (IV), образующийся в качестве побочного продукта в известной реакции кислотного детритилирования в водной среде, представляет собой полярный продукт и поэтому может быть отделен от также полярного лозартана калия лишь при существенных потерях желаемого соединения. В известных способах для отделения соединения формулы (II) от образовавшегося тритилового спирта необходимо использование трудоемких операций (экстракция, фильтрация). Согласно заявленному способу, можно избежать проведения трудной стадии азеотропной дистилляции, которая проводится после получения соли калия в водной среде.
Другое преимущество заявленного способа состоит в том, что после катализируемой основанием реакции детритилирования, которая протекает в среде спиртов с короткой цепью, предпочтительно в метаноле, практически с количественным выходом, почти на порядок отличающиеся значения растворимости между полученным тритилалкиловым эфиром и полярным лозартаном калия в надлежащим образом выбранном апротонном растворителе, делают возможным выделение чистого нерастворимого соединения формулы (I) с высоким выходом без образования соединения формулы (II) .
Настоящее изобретение иллюстрируется следующими примерами, не ограничивающими область изобретения:
Пример 1. Синтез лозартана калия формулы (I).
В 500 мл колбе в атмосфере азота в течение 30 мин при температуре кипения с обратным холодильником нагревали смесь 175 мл сухого метанола, 20 г (0,026 моля) сольвата 2-нбутил-4-хлор-1-[(2'-(2-трифенилметил-2Н-тетразол-5-ил)-1,1'-бифенил-4-ил)метил]-1Н-имидазол-5-метанола и метилизобутилкетона и 1,46 г (0,026 моля) гидроксида калия в 25 мл метанола. После кипячения с обратным холодильником в течение 4 ч реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, обрабатывали 0,6 г древесного угля и фильтровали. Полученный фильтрат концентрировали до объема 30-35 мл при пониженном давлении и после добавления 85 мл ацетонитрила вновь концентрировали до объема 30-35 мл. После добавления еще 85 мл ацетонитрила полученный раствор концентрировали до объема 60-65 мл. Суспензию перемешивали при температуре 0-(+)2°С в течение 2 ч, осажденные кристаллы отфильтровывали, трижды промывали 30 мл холодного ацетонитрила и сушили при 70°С с образованием 11,5 г (94%) указанного в заглавии соединения.
Т.пл.: 262-264°С.
Пример 2. Синтез лозартана калия формулы (I).
В 500 мл колбе в атмосфере азота в течение 3 ч при температуре кипения с обратным холодильником нагревали смесь 180 мл сухого метанола, 20 г (0,026 моля) сольвата 2-н-бутил4-хлор-1-[(2'-(2-трифенилметил-2Н-тетразол-5ил)-1,1'-бифенил-4-ил)метил]-1Н-имидазол-5метанола и метилизобутилкетона и 0,1 г (0,00178 моля) гидроксида калия. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и после добавления 1,35 г (0,0241 моля) гидроксида калия в 10 мл метанола обрабатывали 0,5 г древесного угля и полученную смесь фильтровали. Фильтрат концентрировали до объема 30 мл при пониженном давлении и после добавления 80 мл ацетонитрила вновь концентрировали до объема 35 мл. После добавления дополнительного количества ацетонитрила (85 мл) полученную суспензию охлаждали до 0°С, осажденные кристаллы отфильтровывали после 1 часового перемешивания, дважды промывали 30 мл холодного ацетонитрила и сушили при 70°С с образованием 11,3 г (93,4%) указанного в заглавии соединения.
Т.пл.: 261-263°С.
Пример 3. Синтез лозартана калия формулы (I).
Смесь, содержащую 200 мл сухого этанола, 20 г (0,026 моля) сольвата 2-н-бутил-4-хлор1-[(2'-(2-трифенилметил-2Н-тетразол-5-ил)-1,1'бифенил-4-ил)метил]-1Н-имидазол-5-метанола и метилизобутилкетона и 1,45 г (0,026 моля) гидроксида калия, в течение 9 ч кипятили с обратным холодильником в колбе емкостью 500 мл, обрабатывали 0,5 г древесного угля и фильтровали. Полученный фильтрат концентрировали до объема 30 мл при пониженном давлении и после добавления 150 мл ацетонитрила вновь концентрировали до объема 60 мл. Полученную суспензию перемешивали при 0°С в течение 1 ч, осажденные кристаллы отфильтровывали, дважды промывали 25 мл холодного ацетонитрила и сушили при 70°С с образованием 10,6 г (88%) указанного в заглавии соединения.
Т.пл.: 262-264°С.
Пример 4. Синтез лозартана калия формулы (I).
Смесь, содержащую 100 мл н-бутанола, 7,64 г (0,01 моля) сольвата 2-н-бутил-4-хлор-1[(2'-(2-трифенилметил-2Н-тетразол-5-ил)-1,1'бифенил-4-ил)метил]-1Н-имидазол-5-метанола и метилизобутилкетона и 0,56 г (0,01 моля) гидроксида калия, в течение 20 ч перемешивали при 80°С в колбе емкостью 250 мл, обрабатывали 0,5 г древесного угля и фильтровали. Полученный фильтрат концентрировали до объема 10 мл при пониженном давлении и после добавления 100 мл ацетонитрила вновь концентрировали до объема 60 мл. Полученную суспензию перемешивали при 0°С в течение 1 ч, осажденные кристаллы отфильтровывали, дважды промывали 25 мл холодного ацетонитрила и сушили при 70°С с образованием 3,78 г (82%) указанного в заглавии соединения.
Т.пл.: 263-265°С.
Пример 5. Синтез лозартана калия формулы (I).
Смесь, содержащую 200 мл сухого метанола, 20 г (0,026 моля) сольвата 2-н-бутил-4хлор-1-[(2'-(2-трифенилметил-2Н-тетразол-5ил)-1,1'-бифенил-4-ил)метил]-1Н-имидазол-5метанола и метилизобутилкетона и 1,45 г (0,026 моля) гидроксида калия, в течение 3 ч кипятили с обратным холодильником в колбе емкостью 500 мл, обрабатывали 0,4 г древесного угля и фильтровали при комнатной температуре. Полученный фильтрат концентрировали до объема 30 мл при пониженном давлении и после добавления 160 мл гептана вновь концентрировали до объема 130 мл. Полученную суспензию перемешивали при 0°С в течение 2 ч, осажденные кристаллы отфильтровывали, промывали холодным гептаном и сушили при 70°С с образованием 11,3 г (92,5%) указанного в заглавии соединения.
Т.пл.: 263-265°С.
Пример 6. Синтез лозартана калия формулы (I).
Метанольный фильтрат, полученный по методике примера 5, концентрировали до объема 30 мл при пониженном давлении и после добавления 150 мл гексана вновь концентрировали до объема 100 мл. Полученную суспензию перемешивали в течение 1 ч при 0°С, осажденные кристаллы фильтровали, промывали холодΊ ным гексаном и сушили с образованием 11,5 г (94,1%) указанного в заглавии соединения.
Т.пл.: 262-264°С.
Claims (6)
1. Способ синтеза лозартана калия форму- лы (I)
С1
СН/5Н имеющего химическое название 2-н-бутил-4хлор-1 - [(2'-(тетразо л-5 -ил)-1,1 '-бифенил-4ил)метил] имидазол-5-метанол калия, с использованием в качестве исходного соединения 2-н бутил-4-хлор-1-[(2'-(2-трифенилметил-2Нтетразол-5-ил)-1, Г-бифенил-4-ил)метил]- 1Нимидазо л-5-метанол формулы (III)
Я-ОН (VI), где Я представляет собой С]-С4 линейную алкильную группу, с 0,1-1 эквивалентом гидроксида калия и конечный продукт реакции формулы (I) выделяют после кристаллиазции при замене растворителя на апротонный или слабопротонный растворитель.
2. Способ по π. 1, отличающийся тем, что в качестве спирта используют метанол.
3. Способ по π. 1 или 2, отличающийся тем, что реакцию проводят при температуре 50-80°С.
4. Способ по любому из пп.1, 2 и 3, отличающийся тем, что в качестве биполярного апротонного растворителя для кристаллизации конечного продукта используют ацетонитрил.
5. Способ по любому из пп.1, 2 и 3, отличающийся тем, что в качестве апротонного растворителя для кристаллизации конечного продукта используют линейные, или разветвленные, или циклические алифатические углеводороды.
6. Способ по любому из пп.1, 2 и 3, отличающийся тем, что в качестве протонного растворителя для кристаллизации конечного продукта используют втор-бутанол.
отличающийся тем, что проводят реакцию соединения формулы (III) в среде спирта формулы
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU0001618A HU222773B1 (hu) | 2000-04-21 | 2000-04-21 | Eljárás egy ismert tetrazolszármazék előállítására |
| PCT/HU2001/000047 WO2001081336A1 (en) | 2000-04-21 | 2001-04-20 | Process for the synthesis of a known tetrazol derivative |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| EA200201122A1 EA200201122A1 (ru) | 2003-04-24 |
| EA004633B1 true EA004633B1 (ru) | 2004-06-24 |
Family
ID=89978280
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| EA200201122A EA004633B1 (ru) | 2000-04-21 | 2001-04-20 | Способ получения производного тетразола |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6710183B2 (ru) |
| EP (1) | EP1274702B1 (ru) |
| JP (1) | JP2003531203A (ru) |
| AT (1) | ATE259366T1 (ru) |
| AU (1) | AU2001254998A1 (ru) |
| BG (1) | BG65699B1 (ru) |
| CZ (1) | CZ301029B6 (ru) |
| DE (1) | DE60102008T2 (ru) |
| EA (1) | EA004633B1 (ru) |
| EE (1) | EE05064B1 (ru) |
| ES (1) | ES2215130T3 (ru) |
| HU (1) | HU222773B1 (ru) |
| PL (1) | PL198664B1 (ru) |
| SK (1) | SK286740B6 (ru) |
| TR (1) | TR200401058T4 (ru) |
| UA (1) | UA72803C2 (ru) |
| WO (1) | WO2001081336A1 (ru) |
Families Citing this family (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2004520446A (ja) * | 2001-05-18 | 2004-07-08 | オーロビンド ファーマ リミテッド | ロサルタンカリウムの結晶化方法 |
| CA2482857A1 (en) * | 2002-04-29 | 2003-11-13 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Processes for preparing losartan and losartan potassium |
| AU2003278422A1 (en) * | 2002-10-31 | 2004-05-25 | Ranbaxy Laboratories Limited | Amorphous form of losartan potassium |
| AU2003269470A1 (en) * | 2003-04-03 | 2004-10-25 | Ipca Laboratories Limited | A process for the synthesis of losartan potassium |
| US6916935B2 (en) * | 2003-05-06 | 2005-07-12 | Ipca Laboratories | Losartan potassium synthesis |
| US7345071B2 (en) | 2003-05-07 | 2008-03-18 | Ipca Laboratories Limited | Process for the synthesis of Losartan potassium |
| EP1709034A2 (en) * | 2004-01-06 | 2006-10-11 | IPCA Laboratories Limited | An improved process for the synthesis of losartan potassium |
| EP1812423A1 (en) | 2004-11-11 | 2007-08-01 | LEK Pharmaceuticals D.D. | Process for the synthesis of tetrazoles |
| ITTO20060560A1 (it) * | 2006-07-27 | 2008-01-28 | S I M S S R L | Composti intermedi per la preparazione di antagonisti dell¿angiotensina ii |
| CA2661299A1 (en) * | 2006-08-22 | 2008-02-28 | Ranbaxy Laboratories Limited | Beta -hydroxy-and amino-substituted carboxylic acids as matrix metalloproteinase inhibitors |
| WO2018002673A1 (en) | 2016-07-01 | 2018-01-04 | N4 Pharma Uk Limited | Novel formulations of angiotensin ii receptor antagonists |
| US11327065B1 (en) * | 2021-08-27 | 2022-05-10 | Jubilant Generics Limited | Preparation of angiotensin receptor blockers or pharmaceutically acceptable salts thereof |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA1338238C (en) | 1988-01-07 | 1996-04-09 | David John Carini | Angiotensin ii receptor blocking imidazoles and combinations thereof with diuretics and nsaids |
| DE4224133A1 (de) * | 1992-07-22 | 1994-01-27 | Thomae Gmbh Dr K | Benzimidazole, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung |
| DE4221583A1 (de) * | 1991-11-12 | 1993-05-13 | Bayer Ag | Substituierte biphenylpyridone |
| ES2203614T3 (es) * | 1991-11-18 | 2004-04-16 | E.I. Du Pont De Nemours And Company | Intermedios de acido tetrazolilfenilboronico para la sintesis de antagonistas de los receptores de aii. |
| US5206374A (en) * | 1991-11-18 | 1993-04-27 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Process for preparing tetrazolylphenylboronic acid intermediates |
| JPH09507075A (ja) * | 1993-12-23 | 1997-07-15 | メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド | ロサルタンの多形とロサルタン▲ｉｉ▼形調製のための方法 |
| WO1995026188A1 (en) * | 1994-03-29 | 1995-10-05 | Merck & Co., Inc. | Treatment of atherosclerosis with angiotensin ii receptor blocking imidazoles |
| ES2105939B1 (es) * | 1994-08-02 | 1998-07-01 | Uriach & Cia Sa J | Nuevos pirazoles con actividad antagonista de la angiotensina ii. |
-
2000
- 2000-04-21 HU HU0001618A patent/HU222773B1/hu active IP Right Grant
-
2001
- 2001-04-20 ES ES01928134T patent/ES2215130T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-04-20 CZ CZ20023000A patent/CZ301029B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2001-04-20 WO PCT/HU2001/000047 patent/WO2001081336A1/en active IP Right Grant
- 2001-04-20 EE EEP200200460A patent/EE05064B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2001-04-20 US US10/182,109 patent/US6710183B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-04-20 SK SK1289-2002A patent/SK286740B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2001-04-20 TR TR2004/01058T patent/TR200401058T4/xx unknown
- 2001-04-20 DE DE60102008T patent/DE60102008T2/de not_active Expired - Fee Related
- 2001-04-20 UA UA2002119212A patent/UA72803C2/uk unknown
- 2001-04-20 PL PL356929A patent/PL198664B1/pl not_active IP Right Cessation
- 2001-04-20 EA EA200201122A patent/EA004633B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2001-04-20 AT AT01928134T patent/ATE259366T1/de not_active IP Right Cessation
- 2001-04-20 AU AU2001254998A patent/AU2001254998A1/en not_active Abandoned
- 2001-04-20 EP EP01928134A patent/EP1274702B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-04-20 JP JP2001578426A patent/JP2003531203A/ja active Pending
-
2002
- 2002-08-23 BG BG107031A patent/BG65699B1/bg unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EA200201122A1 (ru) | 2003-04-24 |
| BG107031A (en) | 2003-08-29 |
| SK286740B6 (sk) | 2009-04-06 |
| EP1274702B1 (en) | 2004-02-11 |
| BG65699B1 (bg) | 2009-07-31 |
| CZ301029B6 (cs) | 2009-10-14 |
| EE05064B1 (et) | 2008-08-15 |
| DE60102008D1 (de) | 2004-03-18 |
| JP2003531203A (ja) | 2003-10-21 |
| WO2001081336A1 (en) | 2001-11-01 |
| PL198664B1 (pl) | 2008-07-31 |
| ES2215130T3 (es) | 2004-10-01 |
| ATE259366T1 (de) | 2004-02-15 |
| TR200401058T4 (tr) | 2004-06-21 |
| AU2001254998A1 (en) | 2001-11-07 |
| WO2001081336A8 (en) | 2002-08-29 |
| HU222773B1 (hu) | 2003-10-28 |
| HU0001618D0 (en) | 2000-06-28 |
| HUP0001618A2 (hu) | 2002-11-28 |
| PL356929A1 (en) | 2004-07-12 |
| DE60102008T2 (de) | 2004-12-09 |
| EE200200460A (et) | 2003-12-15 |
| US20030078435A1 (en) | 2003-04-24 |
| UA72803C2 (en) | 2005-04-15 |
| SK12892002A3 (sk) | 2002-12-03 |
| EP1274702A1 (en) | 2003-01-15 |
| US6710183B2 (en) | 2004-03-23 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP2612859B1 (en) | Method for producing 1-triazole-2-butanol derivative | |
| EA004633B1 (ru) | Способ получения производного тетразола | |
| JP2004513941A (ja) | イミダゾール類の製造法 | |
| EP2734506B1 (en) | Process for the synthesis of cyclic alkylene ureas | |
| EP1658281B1 (en) | A method of removing the triphenylmethane protecting group | |
| WO2002094816A1 (en) | Process for the crystallization of losartan potassium | |
| KR20170108080A (ko) | 메데토미딘의 합성에서 유용한 3-아릴부탄알과 같은 화합물의 제조 방법 | |
| KR100809159B1 (ko) | 로사탄의 개선된 제조방법 | |
| KR100972427B1 (ko) | 트리페닐메탄 보호기 제거 방법 | |
| KR100662110B1 (ko) | 테트라졸 유도체의 제조방법 | |
| EP2365966A1 (en) | Method of removing the triphenylmethane protection group | |
| US6916935B2 (en) | Losartan potassium synthesis | |
| JP4739695B2 (ja) | ５−アミノ―１―置換―１，２，４―トリアゾールの製造方法、及び該製造方法で得られるトリアゾール誘導体 | |
| JP2911296B2 (ja) | トリス（４−ヒドロキシベンジル）イソシアヌレート化合物の製造法 | |
| EP1963309B1 (en) | Method for producing metal salts of losartan | |
| WO2023100110A1 (en) | Process for preparing brivaracetam | |
| KR100701420B1 (ko) | 비페닐테트라졸 유도체의 제조방법 | |
| WO2006098705A1 (en) | Process for producing biphenyl-tetrazole compounds | |
| JP2010077070A (ja) | イミダゾール誘導体の精製方法 | |
| WO2004087691A1 (en) | A process for the synthesis of losartan potassium | |
| EP2001869A1 (en) | Process for producing biphenyl-tetrazole compounds | |
| WO2007100047A1 (ja) | ２－イミダゾリジノン化合物及び４，５－ジアルコキシ－２－イミダゾリジノン化合物の製造方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM |
|
| MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): RU |