[go: up one dir, main page]

EA004057B1 - Использование мелатонина в медицине - Google Patents

Использование мелатонина в медицине Download PDF

Info

Publication number
EA004057B1
EA004057B1 EA200101240A EA200101240A EA004057B1 EA 004057 B1 EA004057 B1 EA 004057B1 EA 200101240 A EA200101240 A EA 200101240A EA 200101240 A EA200101240 A EA 200101240A EA 004057 B1 EA004057 B1 EA 004057B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
melatonin
neuroleptic
patient
symptoms
neuroleptic compound
Prior art date
Application number
EA200101240A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200101240A1 (ru
Inventor
Нава Зисапел
Моше Лаудон
Original Assignee
Неурим Фармасьютикалс (1991) Лтд.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Неурим Фармасьютикалс (1991) Лтд. filed Critical Неурим Фармасьютикалс (1991) Лтд.
Publication of EA200101240A1 publication Critical patent/EA200101240A1/ru
Publication of EA004057B1 publication Critical patent/EA004057B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/554—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having at least one nitrogen and one sulfur as ring hetero atoms, e.g. clothiapine, diltiazem
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
    • A61K31/382—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom having six-membered rings, e.g. thioxanthenes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
    • A61K31/4045—Indole-alkylamines; Amides thereof, e.g. serotonin, melatonin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4515—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine having a butyrophenone group in position 1, e.g. haloperidol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4965—Non-condensed pyrazines
    • A61K31/497—Non-condensed pyrazines containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/517—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinazoline, perimidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
    • A61K31/5415—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. phenothiazine, chlorpromazine, piroxicam
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/551—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having two nitrogen atoms, e.g. dilazep
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/551—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having two nitrogen atoms, e.g. dilazep
    • A61K31/5513—1,4-Benzodiazepines, e.g. diazepam or clozapine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/553—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having at least one nitrogen and one oxygen as ring hetero atoms, e.g. loxapine, staurosporine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)

Abstract

Изобретение относится к способу профилактики или лечения симптомов поздней дискинезии у больного путем введения ему мелатонина в эффективном количестве; а также к фармацевтическому составу, включающему по крайней мере одно нейролептическое соединение в количестве, эффективном для проявления нейролептического эффекта у нуждающегося в соответствующем воздействии больного, и мелатонин в количестве, эффективном для облегчения проявления симптомов поздней дискинезии или предотвращения развития таких симптомов.

Description

Настоящее изобретение относится к способу и фармацевтической композиции для лечения поздней дискинезии.
Поздняя дискинезия (ΤΏ) выражается в расстройстве координационных двигательных актов и с высокой вероятностью развивается у пациентов, прошедших лечение нейролептиками. В литературе появилось множество статей, в которых высказывается предположение об обратной зависимости между секрецией мелатонина и проявлением симптомов поздней дискинезии. Однако в связи с этим нам достоверно известен только один случай реализации попытки применения экзогенного мелатонина, когда было обнаружено, что если воздействие галоперидолом на крыс, у которых было удалено шишковидное тело, приводило к значительно более выраженному двигательному расстройству, чем у не оперированных крыс контрольной выборки, дополнительное введение мелатонина (4 мг, внутрибрюшинно) выразилось в незначительном снижении степени тяжести нарушения движений в течение одного часа (8аЬбук, К., и др., Ιηΐ. 1. №иго5сг, 1989, 48 (3-4): 303-8). Количество мелатонина, использованное для достижения этого несущественного результата, было эквивалентно дозе более 1000 мг для человека весом 70 кг, поэтому неудивительно, что в последующих попытках лечения поздней дискинезии использования экзогенного мелатонина избегали. Так, например, в патенте США № 5,691,324, выданном 8аЬбук. К., поздняя дискинезия понимается как ряд состояний, связанных с дефицитом передачи серотонина и ослаблением действия мелатонина, которые лечат введением пациенту состава, повышающего нейротрансмиссию серотонина, вслед за воздействием на мозг пациента магнитного поля. Содержание патента США и.8. №5,691,324 упомянуто здесь для ссылки.
В настоящее время неожиданно обнаружилось, что в связи с поздней дискинезией экзогенный мелатонин производит заметное терапевтическое воздействие на людей при величине дозы, по крайней мере на порядок ниже того значения (учитывая средний вес человека по отношению к лабораторным животным), которые использовались в упомянутом выше отчете Ιηΐ. 1. Ыеигоксг
Сущность изобретения
Во-первых, настоящее изобретение направлено на создание фармацевтической композиции, включающей дополнительно по крайней мере к одному носителю, разбавителю или адъюванту, по крайней мере одно нейролептическое соединение в количестве, достаточном для проявления нейролептического эффекта у пациента, нуждающегося в лечении, и мелатонин в количестве, эффективном для уменьшения интенсивности проявления или предотвращения симптомов поздней дискинезии, развивающейся у пациента.
Кроме того, изобретение направлено на обеспечение возможности использования мелатонина для изготовления медицинского препарата для предотвращения или лечения признаков поздней дискинезии у пациента. Лекарственная форма готовится на основе фармацевтической композиции, которая включает по крайней мере один из следующих дополнительных компонентов (а) и (б): (а) по крайней мере один носитель, растворитель или адъювант; (б) по крайней мере одно нейролептическое соединение в количестве, эффективном для успокаивающего воздействия на пациента, нуждающегося в таком лечении. Далее, в соответствии с изобретением, метод профилактики или лечения симптомов поздней дискинезии у пациента с выраженными симптомами или предрасположенного к проявлению таких симптомов, включает введение пациенту мелатонина в количестве, эффективном для облегчения симптомов или предотвращения развития поздней дискинезии.
Описание изобретения
Лекарственный препарат/фармацевтическая композиция может применяться в любой удобной форме, адаптированной для перорального, ректального, парентерального или трансдермального введения. Она может быть выполнена, например, в виде единичных доз. В отдельных случаях, мелатонин может входить в состав композиции с контролируемым выделением, когда высвобождение мелатонина происходит с заранее заданной регулируемой скоростью.
В проведенном исследовании установлено, что доза мелатонина, эффективная для профилактики или лечения поздней дискинезии, в случае перорального введения должна быть больше чем 0,5 мг, но не больше чем 100 мг ежедневно; например, 0,5-50 мг, предпочтительно 2,5-20 мг, а для парентерального или трансдермального введения составлять величину в пределах от 0,1 до 50 мг. В соответствии с настоящим изобретением, эффективное количество мелатонина может, например, входить в композицию совместно с нейролептическим лекарственным средством в эффективной дозировке. Данный лекарственный препарат/фармацевтическая композиция может также включать по крайней мере один модификатор мелатонинового рецептора и/или модификатор мелатонинового показателя.
Согласно настоящему изобретению, принята концепция использования мелатонина для профилактики и лечения поздней дискинезии, и благодаря изобретению, для установления диапазона доз мелатонина, эффективного для достижения этих целей при различных способах его введения, не требуется дополнительных творческих усилий. Фармацевтическая композиция в соответствии с изобретением включает по край3 ней мере одно нейролептическое средство, которое может быть выбрано из препаратов, содержащих по крайней мере одну из кольцевых систем, таких как пиперидин, пиперазин, морфолин, 5,6,7,8-тетрагидроиндол, фенотиазин и тиоксантин. В качестве образцов составов нейролептического средства можно привести хлорпромазин, трифлюпромазин, мезоридазин, пиперацетазин, тиоридазин, ацетофеназин, флюфеназин, перфеназин, трифлюоперазин, хлорпротиксен, тиотиксен, галоперидол, локсапин, молиндон (табл. 1), и хлотиапин, хлозапин, оланзапин, рисперидон и циклопентиксола ацетат, а также их фармацевтически приемлемые соли.
Таблица 1. Нейролептические составы
Состав Дневная дозировка Тип введения Единичная внутримышечная доза
Возмож- ная Обычная
Хлорпромазин+ 25-2000 300-800 перорально; парентерально ректально, 8В 20-50
Трифлупромазин+ 25-300 100-150 перорально; парентерально 20-60
Мезоридазин бесилат 25-300 75-300 перорально; парентерально 25
Пиперацетазин 5-200 20-160 перорально; --
Тиоридазин+ 20-800 200-600 перорально --
Ацетофеназин малеат 20-600 60-120 перорально --
Флуфеназин+ 0.5-30 1-20 перорально парентерально 1.25-2.5
Перфеназин 4-64 8-32 перорально; парентерально 8В 5-10
Трифлюоперазин+ 2-60 6-20 перорально; парентерально 1-2
Хлорпротиксен 30-600 50-400 перорально; парентерально 25-50
Тиотиксен+ 6-60 6-30 перорально; парентерально 2-4
Галоперидол 1-100 6-20 перорально; парентерально 2-5
Локсапин сукцинат 20-250 60-100 перорально; парентерально 12.5-50
Молиндон+ 12-225 50-100 перорально --
*мг, + - гидрохлорид,
8В = поддерживаемое выделение (перорально) риловый носитель на основе полимера Эудрагит В8 100 (Еибгадй™, производство Войт Рйагта), а также лактоза, смешивают приблизительно в весовом соотношении 1:1, смесь прессуют под давлением в 2,5 т в цилиндрическом пуансоне с диаметром 7 мм. Хотя этот состав необходимо принимать больному согласно предписанию врачей, в настоящее время считается, что прием двух таких таблеток за два часа до сна является подходящей дозировкой.
Пример 2.
Для изготовления таблеток с контролируемым выделением препарата следующие компоненты - перфеназин (10 мг на таблетку), мелатонин (5 мг на таблетку), акриловый носитель на основе полимера Эудрагит В8РО (Еибгадй™, производство Войт Рйагта), лактоза и гидрофосфат кальция, смешивают в весовом соотношении приблизительно 2:1:2,5, смесь прессуют в цилиндрическом пуансоне диаметром 7 мм под давлением в 2,5 т. Хотя этот состав необходимо принимать больному согласно предписанию врачей, в настоящее время считается, что прием двух таких таблеток за два часа до сна является подходящей дозировкой.
Пример 3.
Эффективность мелатонина при поздней дискинезии была исследована на экспериментальной группе из 22 человек, из которых 6 были шизоаффективными больными и 16 страдали параноидальной шизофренией. Все больные, прошедшие длительный курс лечения нейролептиками, проходили диагностику, согласно ΌδΜίν. В группу входили 11 мужчин и 11 женщин в возрасте 39±15 лет, относящихся к возрастной группе от 17 до 61 года, из которых 19 прошли полный курс лечения и включены в отчет по результатам испытаний.
В режиме случайной выборки двойным слепым методом или перекрестным методом больным ежедневно вводили препараты - мелатонин в дозировке 2 х 5 мг в форме с контролируемым выделением (Сйсабш™, производство №ипт Рйагтасеийсак, Израиль) за два часа до сна, или идентичного вида плацебо - в течение шести недель, с 4-недельным перерывом между двумя курсами лечения для вывода плацебо. Помимо мелатонина или плацебо каждый пациент получал, соответственно, одну из нижеследующих ежедневных доз нейролептика (мг), или в двух случаях - не получал такового: хлорпропазин (250), хлотиапин (20, 80 или 160), хлозапин (200, 400 или 550), галоперидол (5, 15 или 20), оланзапин (10 или 15), перфеназин (4, 8, 12, 32 или 32), рисперидон (4) или циклопентиксола ацетат (4 или 20). В течение последней недели каждого периода лечения, степень тяжести поздней дискинезии оценивалась по Шкале Аномальных Непроизвольных Движений (ΑΙΜ8) и производилось сравнение результатов воздействия плацебо или мелатонина с базовым показателем. Результаты приведены в табл. 2 и 3.
Настоящее изобретение иллюстрируется следующими примерами.
Пример 1.
Для изготовления таблеток с контролируемым выделением препарата следующие компоненты - хлорпромазина гидрохлорид (275 мг на таблетку), мелатонин (5 мг на таблетку), ак5
Таблица 2. Результаты Т-тестов для различных параметров по шкале ΑΙΜ8
Суб-шкала ΑΙΜ8 Параметр движения Т-тест (121)§ Р
1 Лицо и рот -1 0,33
2 Губы и околоротовая область -3,92 <0,001*
3 Челюсть -1,14 0,27
4 Язык -0,81 0,43
5 Руки, ладони -1,78 0,09
6 Ноги, колени -2,81 0,01*
7 Шея, плечи -2,49 0,02*
8 Степень нарушения движений -1,82 0,08
9 Осложнения из-за нарушения движений -1,14 0,27
10 Информированность пациента дельта = 0
11 Проблемы с зубами дельта = 0
§ сравнительные данные расхождений база/эксперимент, плацебо в сравнении с мелатонином * существенный эффект
Таблица 3. Результаты исследования воздействия мелатонина на течение поздней дискинезии
Суб-шкала ΑΙΜ8 Интенсивность движений (стандартное отклонение)
База Плацебо База Плацебо
1 2,14(0,89) 2,00 (0,82) 2,18(0,80) 1,91 (0,87)
2 3,27 (0,70) 3,27 (0,70) 3,50(0,74) 3,00 (0,98)
3 3,00(1,07) 2,73(1,12) 3,09(1,11) 2,68 (1,13)
4 3,55 (0,67) 3,32 (0,65) 3,50 (0,67) 3,18 (0,80)
5 1,73 (0,83) 1,64(0,79) 1,91 (0,92) 1,50(0,74)
6 1,23 (0,53) 1,23 (0,53) 1,55(0,91) 1,27(0,63)
7 1,18 (0,50) 1,14(0,47) 1,55(1,06) 1,27 (0,70)
8 3,36(0,73) 3,27 (0,70) 3,50(0,74) 3,27 (0,88)
9 3,09(0,81) 2,95 (0,79) 3,00 (0,87) 2,73 (0,88)
10 1,73 (0,70) 1,73 (0,70) 1,73 (0,70) 1,73 (0,70)
11 1,91 (0,29) 1,91 (0,29) 1,91 (0,29) 1,91 (0,29)
Вывод. Настоящее исследование продемонстрировало весьма существенное ослабление симптомов (р <0,0001, ΜΑΝΟνΑ), то есть улучшение состояния после лечения мелатонином по сравнению с плацебо (-3±2,1 и -1±1,3, соответственно).
Хотя настоящее изобретение представлено с описанием конкретных вариантов его реализации, специалистам в данной области очевидно, что могут быть произведены модификации и вариации параметров. Соответственно, изобретение не должно быть ограничено этими вариантами, и его концепция должна пониматься в духе и объеме следующей далее формулы изобретения.

Claims (11)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Фармацевтическая композиция, включающая в дополнение по крайней мере к одному носителю, разбавителю или адъюванту по крайней мере одно нейролептическое соединение в количестве, достаточном для проявления нейролептического эффекта у больного, нуждающегося в таком лечении, и мелатонин в количестве, эффективном для уменьшения интенсивности проявления или предотвращения симптомов развития поздней дискинезии.
  2. 2. Фармацевтическая композиция по п.1, характеризующаяся по крайней мере одним из следующих признаков:
    она адаптирована для перорального, ректального, парентерального или трансдермального введения;
    она выполнена в виде порционных доз, каждая из которых включает мелатонин в количестве 2,5-20 мг;
    она выполнена в виде композиции с регулируемым выделением, в которой мелатонин предпочтительно выделяется с заранее заданной регулируемой интенсивностью;
    она включает по крайней мере один модификатор мелатонинового рецептора и/или модификатор мелатонинового показателя;
    названное нейролептическое соединение выбирается из соединений, содержащих по крайней мере одну из следующих циклических систем: пиперидин, пиперазин, морфолин, 5,6,7,8-тетрагидроиндол, фенотиазин и тиоксантин.
  3. 3. Фармацевтическая композиция по п.1 или 2, в которой нейролептическое соединение выбирается из группы следующих соединений: хлорпромазин, трифлюпромазин, мезоридазин, пиперацетазин, тиоридазин, ацетофеназин, флюфеназин, перфеназин, трифлюоперазин, хлорпротиксен, тиотиксен, галоперидол, локсапин, молиндон, хлотиапин, хлозапин, оланзапин, рисперидон и ацетат цуклопентиксола, а также их фармацевтически приемлемые соли.
  4. 4. Использование мелатонина для изготовления лекарственного препарата для профилактики или лечения поздней дискинезии у больного.
  5. 5. Использование по п.4, согласно которому названный лекарственный препарат изготавливают в виде фармацевтической композиции, включающей по крайней мере один из следующих дополнительных компонентов (а) и (б): (а) по крайней мере один носитель, разбавитель или адъювант; (б) по крайней мере одно нейролептическое соединение в количестве, эффективном для проявления у больного в необходимых случаях нейролептического эффекта.
  6. 6. Использование по п.5, согласно которому названная фармацевтическая композиция характеризуется по крайней мере одним из следующих признаков:
    она адаптирована для перорального, ректального, парентерального или трансдермального применения;
    она выполнена в виде порционных доз, каждая из которых включает мелатонин в количестве 2,5 - 20 мг;
    она выполнена в виде композиции с регулируемым выделением, в которой мелатонин предпочтительно выделяется с заранее заданной регулируемой интенсивностью;
    Ί она включает по крайней мере один модификатор мелатонинового рецептора и/или модификатор мелатонинового показателя;
    названное нейролептическое соединение выбирается из соединений, содержащих по крайней мере одну из следующих циклических систем: пиперидин, пиперазин, морфолин, 5,6,7,8-тетрагидроиндол, фенотиазин и тиоксантин.
  7. 7. Использование по пп.5 или 6, согласно которому нейролептическое соединение выбирается из группы следующих соединений: хлорпромазин, трифлюпромазин, мезоридазин, пиперацетазин, тиоридазин, ацетофеназин, флюфеназин, перфеназин, трифлюоперазин, хлорпротиксен, тиотиксен, галоперидол, локсапин, молиндон, хлотиапин, хлозапин, оланзапин, рисперидон и ацетат цуклопентиксола, а также их фармацевтически приемлемые соли.
  8. 8. Способ профилактики или лечения симптомов поздней дискинезии у больного, проявляющего или предрасположенного к развитию таких симптомов, включающий введение больному мелатонина в количестве, эффективном для ослабления или предотвращения развития симптомов поздней дискинезии.
  9. 9. Способ по п.8, согласно которому названный мелатонин вводят в виде фармацевтической композиции, включающей по крайней мере один из следующих дополнительных компонентов (а) и (б): (а) по крайней мере один носитель, разбавитель или адъювант; (б) по крайней мере одно нейролептическое соединение в количестве, эффективном для проявления ней ролептического эффекта у нуждающегося в таком лечении больного.
  10. 10. Способ по п.9, согласно которому названная фармацевтическая композиция характеризуется по крайней мере одним из следующих признаков:
    она адаптирована для перорального, ректального, парентерального или трансдермального применения;
    она выполнена в виде порционных доз, каждая из которых включает мелатонин в количестве 2,5 - 20 мг;
    она выполнена в виде композиции с регулируемым выделением, в которой мелатонин предпочтительно выделяется с заранее заданной регулируемой интенсивностью;
    она включает по крайней мере один модификатор мелатонинового рецептора и/или модификатор мелатонинового показателя;
    названное нейролептическое соединение выбирается из соединений, содержащих по крайней мере одну из следующих циклических систем:
    пиперидин, пиперазин, морфолин, 5,6,7,8тетрагидроиндол, фенотиазин и тиоксантин.
  11. 11. Способ по п.9 или 10, согласно которому нейролептическое соединение выбирается из группы следующих соединений: хлорпромазин, трифлюпромазин, мезоридазин, пиперацетазин, тиоридазин, ацетофеназин, флюфеназин, перфеназин, трифлюоперазин, хлорпротиксен, тиотиксен, галоперидол, локсапин, молиндон, хлотиапин, хлозапин, оланзапин, рисперидон и ацетат цуклопентиксола, а также их фармацевтически приемлемые соли.
EA200101240A 1999-05-27 2000-05-24 Использование мелатонина в медицине EA004057B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IL13017199A IL130171A (en) 1999-05-27 1999-05-27 Melatonin for use in preventing and treating tardive dyskinesia, pharmaceutical preparations containing it and its use in the manufacture of medicines
PCT/IL2000/000296 WO2000072843A1 (en) 1999-05-27 2000-05-24 Therapeutic use of melatonin

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200101240A1 EA200101240A1 (ru) 2002-06-27
EA004057B1 true EA004057B1 (ru) 2003-12-25

Family

ID=11072852

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200101240A EA004057B1 (ru) 1999-05-27 2000-05-24 Использование мелатонина в медицине

Country Status (30)

Country Link
US (1) US6566389B1 (ru)
EP (1) EP1183024A4 (ru)
JP (1) JP2003500446A (ru)
KR (1) KR20020015329A (ru)
CN (1) CN1176652C (ru)
AR (1) AR036321A1 (ru)
AU (1) AU775520B2 (ru)
BG (1) BG106234A (ru)
BR (1) BR0017329A (ru)
CA (1) CA2374129A1 (ru)
CZ (1) CZ20014190A3 (ru)
EA (1) EA004057B1 (ru)
EE (1) EE200100623A (ru)
HK (2) HK1046089A1 (ru)
HU (1) HUP0201405A3 (ru)
IL (1) IL130171A (ru)
IS (1) IS6172A (ru)
MX (1) MXPA01012040A (ru)
NO (1) NO319421B1 (ru)
NZ (1) NZ515866A (ru)
PE (1) PE20010129A1 (ru)
PL (1) PL351885A1 (ru)
SK (1) SK16402001A3 (ru)
TN (1) TNSN00117A1 (ru)
TR (1) TR200103418T2 (ru)
TW (1) TWI236906B (ru)
UA (1) UA71968C2 (ru)
UY (1) UY26171A1 (ru)
WO (1) WO2000072843A1 (ru)
ZA (1) ZA200110436B (ru)

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NZ527142A (en) * 2003-07-23 2006-03-31 Douglas Pharmaceuticals Ltd A stable suspension formulation
WO2005082143A1 (en) * 2004-02-20 2005-09-09 Lifescape Biosciences Incorporated Compositions and methods for sleep regulation
CN1299680C (zh) * 2005-08-29 2007-02-14 陈彦方 一种治疗失眠的黑白制剂
US7494674B2 (en) 2006-09-22 2009-02-24 Lapointe Andrew T Nutraceutical with tart cherries and method of treatment therewith
EP2124907B1 (en) 2007-03-19 2018-05-30 Vita Sciences, Llc Transdermal patch and method for delivery of vitamin b12
US8198305B2 (en) * 2007-04-13 2012-06-12 Concert Pharmaceuticals Inc. 1,2-benzisoxazol-3-yl compounds
US20100256197A1 (en) * 2009-04-02 2010-10-07 Silver Eagle Labs Nv, Llc Nicotine Dissolving Film With Or Without Menthol
US20100256215A1 (en) * 2009-04-02 2010-10-07 Silver Eagle Labs Nv, Llc Menthol-Melatonin Dissolving Film
US9532952B2 (en) 2011-01-28 2017-01-03 Physician's Seal, LLC Controlled-release compositions of melatonin combined with sedative and/or analgesic ingredients
US8691275B2 (en) 2011-01-28 2014-04-08 Zx Pharma, Llc Controlled-release melatonin compositions and related methods
FR3000896B1 (fr) 2013-01-14 2016-08-26 Philippe Perovitch Forme galenique pour l'administration de principe(s) actif(s) permettant l'induction acceleree du sommeil et/ou le traitement des troubles du sommeil
US11071739B1 (en) 2020-09-29 2021-07-27 Genus Lifesciences Inc. Oral liquid compositions including chlorpromazine

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5691324A (en) * 1994-01-14 1997-11-25 Sandyk; Reuven Methods useful for the treatment of neurological and mental disorders related to deficient serotonin neurotransmission and impaired pineal melatonin functions
US6469044B1 (en) * 1995-02-01 2002-10-22 Neurim Pharmaceuticals (1991) Ltd. Method for treating patients suffering from drug dependencies which lead to plasma melationin deficiencies
AUPO274596A0 (en) * 1996-10-04 1996-10-31 Armstrong, Stuart Maxwell Method for the treatment of neurological or neuropsychiatric disorders
AUPO588297A0 (en) * 1997-03-26 1997-04-24 Luminis Pty Limited Mediation in melatonin production

Also Published As

Publication number Publication date
NZ515866A (en) 2003-05-30
NO20015738L (no) 2002-01-25
PE20010129A1 (es) 2001-04-27
BR0017329A (pt) 2003-07-29
EE200100623A (et) 2003-02-17
US6566389B1 (en) 2003-05-20
ZA200110436B (en) 2004-03-31
HUP0201405A2 (en) 2002-08-28
IS6172A (is) 2001-11-22
IL130171A0 (en) 2000-06-01
NO20015738D0 (no) 2001-11-26
TNSN00117A1 (fr) 2005-11-10
WO2000072843A1 (en) 2000-12-07
CN1176652C (zh) 2004-11-24
HK1047048A1 (en) 2003-02-07
CN1352556A (zh) 2002-06-05
EP1183024A4 (en) 2007-02-28
HUP0201405A3 (en) 2003-11-28
MXPA01012040A (es) 2003-09-04
JP2003500446A (ja) 2003-01-07
CA2374129A1 (en) 2000-12-07
NO319421B1 (no) 2005-08-08
AU775520B2 (en) 2004-08-05
CZ20014190A3 (cs) 2002-05-15
EA200101240A1 (ru) 2002-06-27
EP1183024A1 (en) 2002-03-06
PL351885A1 (en) 2003-06-30
TR200103418T2 (tr) 2004-12-21
HK1046089A1 (zh) 2002-12-27
KR20020015329A (ko) 2002-02-27
BG106234A (bg) 2002-08-30
TWI236906B (en) 2005-08-01
AR036321A1 (es) 2004-09-01
UA71968C2 (en) 2005-01-17
AU4775600A (en) 2000-12-18
UY26171A1 (es) 2000-12-29
HK1047048B (zh) 2005-05-27
SK16402001A3 (sk) 2002-04-04
IL130171A (en) 2004-06-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TW389696B (en) Accelerated release composition containing bromocriptine
EA004057B1 (ru) Использование мелатонина в медицине
US6150353A (en) Therapeutic combinations of mirtazapine and antipsychotic agents, for the treatment or prophylaxis of psychotic disorders
WO2005065069A3 (en) Pharmaceutical methods, dosing regimes and dosage forms for the treatment of alzheimer&#39;s disease
JP2009280596A (ja) 精神異常症の治療または予防処置のための、ミルタザピンと抗精神病剤の新規組み合わせ
GR3036798T3 (en) Effervescent pharmaceutical formulations containing controlled release biodegradable microcapsules
US3978216A (en) Method for treating schizophrenia and method and composition for potentiating neuroleptic drugs
US4138484A (en) Method for treating schizophrenia and method and composition for potentiating neuroleptic drugs
KR19990077156A (ko) 폐경기 증상의 치료 또는 예방을 위한 약학적 조성물의제조를 위한 3,4-디페닐크로만의 사용
US4084000A (en) Method of treating schizophrenia
US4129652A (en) Method for potentiating neuroleptic drugs
US3011945A (en) Phenylcyclopropylamine -10-(omega-aminoalkyl)-phenothiazine ataractic composition
JPS5910585A (ja) スピロスクシンイミド誘導体のアルツハイマ−型痴「ほう」の治療における使用
KR100315606B1 (ko) 그라니세트론을 함유하는 수술후 오심 및 구토치료용 제약조성물
KR100420673B1 (ko) 지연된구토반응을치료하기위한비강투여제
RU2449796C9 (ru) Фармацевтическая комбинация этинилэстрадиола и дроспиренона для использования в качестве контрацептива
Rasanayagam et al. Pre‐operative oral administration of morphine in day‐case gynaecological laparoscopy
NZ315632A (en) Process for preparing solid dosage forms of very low-dose drugs comprising admixing 1-3% by weight of carrier particles with a solution of drug in water
CA2396351A1 (en) New therapeutic combinations of (s)-2-(benzylamino-methyl)-2,3,8,9,-tetrahydro-7h-1,4-dioxino[2,3-e]indol-8-one and neuroleptics for the treatment or prevention of psychotic disorders
JP3679141B2 (ja) ダナゾール含有皮膚外用剤組成物
Travis et al. Antipsychotics
Vet—QN04BX02 Adverse Effects
Hemostat SURGICEL
KR920700041A (ko) 치료화합물과 그의 조성 및 용도
Khurana Pharmacokinetic Properties of a Combination of Bisoprolol and Amlodipine

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM

MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): RU