EA003470B1

EA003470B1 - Фармацевтическая композиция тгп и ингибитора апф

Info

Publication number: EA003470B1
Application number: EA200100477A
Authority: EA
Inventors: Иварс Калвиньш; Марис Веверис; Юрис Бундулис; Илзе Скарда
Original assignee: Иварс Калвиньш; Марис Веверис; Юрис Бундулис; Илзе Скарда
Priority date: 1998-10-29
Filing date: 1999-10-27
Publication date: 2003-06-26
Also published as: EP1124547A1; EA200100477A1; UA71934C2; LV12491A; LV12491B; WO2000025773A1

Abstract

Фармацевтическая композиция, содержащая дигидрат 3-(2,2,2-триметилгидразиний)пропионата (ТГП) и ингибитор ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), в качестве комбинированного препарата для лечения сердечно-сосудистых заболеваний. Предлагается в качестве ингибитора АПФ использовать (S)-1-{N-[1-(этоксикарбонил)-3-фенилпропил]-L-аланил}-L-пролин, т.е. эналаприл. Предпочтительное отношение в комбинации ТГП к эналаприлу составляет от 8:1 до 12:1.

Description

Настоящее изобретение касается фармацетических композиций для применения в медицине, а именно фармацевтических композиций, предназначенных для лечения сердечнососудистых заболеваний, которые вызваны нарушениями кровообращения различного происхождения и локализации, стенокардией, инфарктом миокарда, аритмиями, артериальной гипертензией, миокардитом, а также сердечной недостаточностью.

Известно медицинское применение дигидрата 3 -(2,2,2-триметилгидразиний)пропионата (ТГП) или препарата милдронат, кватерин, ТГП для лечения сердечно-сосудистых заболеваний (патент Великобритании 2105992). ТГП применяют для лечения различных нарушений кровообращения и вызванных ими ишемических состояний. Однако действие ТГП при, например, хронической сердечной недостаточности, не всегда удовлетворительно, посколько он лишь частично устраняет понижение систолического давления и сократительной способности левого желудочка и совсем не влияет на изменения диастолической функции, если сердечная недостаточность возникла в результате инфаркта миокарда.

В заявке АО 97/06794А описаны композиции для лечения сердечно-сосудистых заболеваний на основе ТГП (милдроната) и γбутиробетаина. Описаны также ингибиторы АПФ, например, (8)-1-{Ν-[ 1-(этоксикарбонил)3-фенилпропил]-Ь-аланил}-Ь-пролин, известный как антигипертензивное средство под названием эналаприл (патент США 4.374.829), который действует благодаря ингибированию ангиотензинпревращающего фермента. Однако эналаприл в послеинфарктный период положительно действует лишь на систолическую функцию, но не влияет существенно на диастолическую функцию.

Описаны композиции (ЕР-А-0566542) для лечения сердечно-сосудистых заболеваний, содержащие Ь-карнитин и ингибитор АПФ.

Целью настоящего изобретения является разработка фармацевтической композиции, пригодной для лечения прогрессирующей сердечной недостаточности, вызванной инфарктом миокарда. Эта цель была неожиданным образом достигнута объединением в фармацевтическую композицию ТГП и ингибитора АПФ, например, эналаприла.

Для такой композиции наблюдается не только суммирование эффектов, характерных для каждого лекарства в отдельности, или синегистическое усиление этих эффектов, т. е. положительное защищающее влияние от развития инфаркта миокарда, нарушений сердечного ритма и способности к сокращению (+άρ/άΐ), но также и чрезвычайно выраженное влияние на способность к расслаблению седечной мышцы (-άρ/άΐ) и повышению диастолического давления в левом желудочке, а также сохранение объема левого желудочка без симптомов гипертрофии или расширения.

Таким образом, предложенная фармацевтическая композиция дает возможность лучше и более полноценно лечить сердечно-сосудистые заболевания, а именно, лечить хроническую седечную недостаточность в послеинфарктный период более эффективно, чем отдельно взятыми указанными препаратами. Этот эффект является полностью неожиданным, поскольку ТГП лишь незначительно влияет или даже совсем не влияет на кровяное давление, и нельзя было ожидать, что ТГП существенно улучшит влияние известного антигипертензивного средства эналаприла - на расслабление сердечной мышцы понижением конечного диастолического давления и одновременным повышением релаксации (-άρ/άΐ), что совместно выражается в чрезвычайно положительном влиянии на диастолическую функцию миокарда.

Полезность комбинации двух известных лекарств - ТГП и ингибитора АПФ, например, эналаприла - при лечении хронической сердечной недостаточности и предотвращении дальнейшего развития этой болезни была доказана экспериментально.

В качестве модели использовалась прогрессирующая сердечная недостаточность, вызванная экспериментальным инфарктом миокарда у крыс. Эта модель является общепризнанной и достаточно достоверно воспроизводит клиническую картину. Инфаркт миокарда вызывался наложением лигатуры на левую венечную артерию. Животные с экспериментальным инфарктом лечились каждым в отдельности препаратом предложенной комбинации, а также их сочетанием. Под действием комбинации, предложенной в настоящем изобретении, наблюдалось достоверное предотвращение снижения систолической и диастолической функции. Кроме того, в группе животных, получавших комбинацию согласно настоящему изобретению, не наблюдались нарушения сердечного ритма. Таким образом, фармацевтическая композиция, содержащая дигидрат 3-(2,2,2триметилгидразиний)пропионата и ингибитор АПФ, например, (8)-1-{№[1-(этоксикарбонил)3-фенилпропил]-Е-аланил}-Е-пролин (эналаприл), может быть предложена для лечения сердечно-сосудистых заболеваний, а именно, сердечной недостаточности и инфаркта миокарда. Настоящая композиция более эффективна, чем каждый из ее компонентов в отдельности, и, в отличие от лечения одним эналаприлом, комбинация ТГП с эналаприлом предохраняет не только от ухудшения систолической функции сердца, но и от ухудшения диастолической функции, а также предотвращает увеличение желудочка более эффективно, чем лечение ТГП в отдельности.

Следовательно, фармацевтическая композиция ТГП и эналаприла предохраняет от про3 грессирующей сердечной недостаточности и предотвращает развитие гемодинамических и морфологических симптомов более эффективно, чем каждое из составляющих композицию лекарств в отдельности.

Соотношение ТГП и эналаприла в композиции может быть от 5:1 до 15:1, предпочтительно от 8:1 до 12:1.

В тех случаях, когда активные составляющие вводятся парэнтерально в виде инъекций или перорально в виде капель, сиропа или напитка, фармацевтическая композиция содержит дигидрат 3 -(2,2,2-триметилгидразиний)пропионата и (8)-1-{Ν-[ 1-(этоксикарбонил)-3-фенилпропил]-Ь-аланил}-Ь-пролин в количестве, составляющем от 0,5 до 40% от общей массы фармацевтической композиции, и дистиллированную воду, физиологический раствор, раствор глюкозы или буфферный раствор в качестве фармацевтически приемлемого растворителя.

В тех случаях, когда активные составляющие вводятся в виде таблеток, капель, капсул, драже, гранул или порошка, фармацевтическая композиция содержит от 0,01 до 0,5 г дигидрата 3-(2,2,2-триметилгидразиний)пропионата с (8)1-{Ν-[1 -(этоксикарбонил)-3-фенилпропил]-Ьаланил}-Ь-пролином в каждой единице дозы таблеток, капель, капсул, драже, гранул или порошка.

В тех случаях, когда активные составляющие вводятся через кожу, их содержание в мази, масле или пластыре составляет от 0,5 до 40% от общей массы лекарственной формы.

В тех случаях, когда активные составляющие вводятся ректально, их содержание в суппозитории или микроклизме составляет от 0,5 до 40% от общей массы лекарственной формы.

Приведенные ниже примеры, содержащие подробное описание преимуществ и способов применения предлагаемой композиции, предназначены для более полного понимания изобретения.

Примеры

Пример 1. Экспериментальное лечение сердечной недостаточности и инфаркта миокарда.

Опыт проводился на самцах белых крыс (массой 310-355 г) линии Вистар. Под анестезией (пентобарбитал 50 мг/кг) в асептических условиях раскрывалась грудная клетка, вскрывалась сердечная сумка и затягивалась петля (стерильная нитка Ейсои 6/0, нетравмирующая иголка) вокруг левой венечной артерии на уровне левого аштси1а айй. За проведением манипуляции следили при помощи хирургического микроскопа и велась запись ЭКГ. На веночную артерию крысы накладывалась лигатура, рана зашивалась и снимался пневмоторакс. Если во время операции возникала необходимость в искусственном дыхании, применялся аппарат V 5кО (№гсо В|о-8у51ст5. США). Для профилак тики послеоперационной инфекции вводился бициллин-1 (500,000 МЕ/кг внутримышечно).

ч после операции животные взвешивались, определялось наличие и тяжесть инфаркта и животные разделялись на 4 произвольно образованные группы. Пятая группа ложного контроля была образована из крыс, подвергнутых ложной операции, при которой не накладывалась лигатура на веночную артерию. Смертность во время операции и за 48 ч после операции составляла 29%. Гибель вызывалась в основном мерцанием желудочков.

Каждая группа состояла из 10 животных (контрольная группа с инфарктом состояла из 12 животных), которые были подвергнуты следующему лечению (вещества вводились через желудочный зонд):

I. Контроль с инфарктом миокарда (ИМ) 2 мл/кг 0,9% р-ра №1С1 рег о§ раз в день в течение 28 дней;

II. Инфаркт миокарда + ТГП (ИМ+ТГП) 50 мг/кг рег о§ раз в день в течение 28 дней;

III. Инфаркт миокарда + эналаприл (ИМ+ЭН) - 5 мг/кг рег о§ раз в день в течение 28 дней;

IV. Инфаркт миокарда + ТГП + эналаприл (ИМ+ТГП+ЭН) - 50+5 мг/кг рег о§ раз в день в течение 28 дней;

V. Животные с ложной операцией (контроль).

В течение всего курса лечения определялось общее состояние животных и раз в неделю проводилось взвешивание. После курса лечения (т. е. после 4 недель) животных взвешивали еще раз, подвергали анестезии (пентобарбитал 50 мг/кг 1.р.) и определяли симптомы сердечной недостаточности: записывали ЭКГ во втором стандартном ответвлении, кровяное давление в аорте, давление в левом желудочке (катетером через сонную артерию), +бр/б!, -бр/б! (при помощи Ро1удгарб1с 5У51еш КР 6000 №бои Коббеи, Япония).

Была проведена оценка следующих параметров: среднее кровяное давление, частота и ритмичность пульса, максимальное и минимальное давление в левом желудочке, +бр/б1, -бр/б!, масса тела, масса сердца и левого желудочка, площадь инфарктного поражения и объем левого желудочка.

Через месяц после перевязки веночной артерии у животных, не подвергнутых лечению, возникли выраженные симптомы сердечной недостаточности: пониженное систолическое давление в левом желудочке, повышенное давление в конце диастоли и пониженная сократительная способность левого желудочка (табл. 1). У шести из девяти оставшихся в живых крыс наблюдались нарушения сердечного ритма, в основном в виде экстрасистолий (табл. 2). Среднее кровяное давление и частота пульса для всех групп не имела статистически достоверных отличий (табл. 1).

Лечение ТГП в течение 28 дней предохраняет от снижения систолического давления и снижения сократительной способности левого желудочка, однако, влияние на диастолическое давление выражено значительно слабее.

Введение эналаприла предохраняет от ослабления систолической функции сердца (по показателям систолического давления в левом желудочке и +άρ/άΐ), но не дает выраженной защиты от понижения диастолического давления (табл. 1). При сочетании обоих препаратов не появлялись нарушения сердечного ритма (табл. 2). В течение курса лечения масса животных возрастала в основном одинаково, не было отличий также в массе сердца (табл. 3). При вычислении соотношения массы сердца к массе тела, выявилось повышение относительной массы сердца у животных, не получавших лечения, а также у животных, получавших ТГП. В противоположность этому, у животных, получавших эналаприл или комбинацию ТГП с эналаприлом, не наблюдались отличия в массе сердца или ее частей от показателей ложного контроля (табл. 3).

Макроскопический анализ сердца показал, что перевязка веночной артерии вызывает трансмуральный инфаркт миокарда в свободной передней стенке левого желудочка. За месяц после искусственного инфаркта зона инфаркта заполняется интерстициальной тканью и образовывает явно выраженный шрам. Если лечение начато через 48 ч после вызова инфаркта миокарда, оно не выражается в существенном влия нии на площадь инфарктного поражения (табл. 4).

В течение месяца объем левого желудочка существенно возрос в группе животных, не получавших лечение, сравнительно с группой ложного контроля. Желудочек оказался расширенным и гипертрофированным (табл. 3 и 4). Результаты опыта показывают, что фармацевтическая композиция ТГП с эналаприлом в значительной мере предупреждает также увеличение объема левого желудочка (табл. 4), при чем это действие неожиданно превышает результаты, полученные в группе, где для лечения использовался только эналаприл.

За 28-дневный период в группах, получавших лечение, не погибло ни одно животное, в то время как в группе с инфарктом миокарда из 12 животных погибло 3 (табл. 2).

Пример 2. Применение композиции для приготовления лекарства.

Приготовление лекарства на основе предложенной композиции

Тщательно перемешивают следующие количества веществ:

ТГП 180г

Эналаприл 20г

Лактоза 150г

Стеарат магния 2г

Полученной таким образом смесью заполняют твердые желатиновые капсулы, получая, таким образом, готовую лекарственную форму капсулы, содержащие в каждой капсуле 0,2 г смеси активных веществ.

Таблица 1

Гемодинамические показатели сердечной деятельности у животных с сердечной недостаточностью, вызванной инфарктом миокарда, после лечения ТГП, эналаприлом и сочетанием двух лекарств в сравнении с животными, подвергнутыми операции без вызова инфаркта (контроль)

Группа животных	Частота пульса (сокр./мин)	Среднее кровяное давление (мм рт.ст.)	Давление в левом желудочке (мм рт.ст.)	Сократительная способность левого желудочка (мм рт.ст./с)
систолическое	диастолическое	систолическое	диастолическое
Контроль	388±25	118±11	138±10	4,1±0,6	5030±380	4280±315
Инфаркт миокарда (ИМ)	400±22	121±14	123*±12	14,0**±1,5	3725**±230	2420**±180
ИМ+ТГП	370±18	123±10	136±8	9,8±1,4#	4385±360#	3720-308”
ИМ+ЭН	405±23	120±9	130±11	8,8*±1,2#	4570-333”	3160*±285
ИМ+ТГП+ЭН	382±12	116±10	133±8	6,9±0,8“	4650±311#	4095±210“

* - р<0,05 от контроля ** - р<0,01 от контроля # - р<0,05 от ИМ ## - р<0,01 от ИМ & - р<0,05 от ИМ+ТГП ⁰ - р<0,05 от ИМ+ЭН

Таблица 2

Число животных, выживших в ходе эксперимента и анализ нарушений сердечного ритма

Группа животных	Число животных	Число животных с нарушением сердечного ритма
в начале опыта	в конце опыта	Всего	Экстрасистолии	Вентрикулярная тахикардия	Нарушения проводимости
изредка	регулярно
Контроль	10	10	0	-	-	-	-
Инфаркт миокарда (ИМ)	12	9	6*	2	4	1	1
ИМ+ТГП	10	10	2#	2	-	-	-
ИМ+ЭН	10	10	2#	1	1	-	1
ИМ+ТГП+ЭН	10	10	0#	-	-	-	-

* р<0,05 от контроля # р<0,05 от ИМ

Ί

Таблица 3 Масса тела в начале и конце опыта, масса сердца у животных с сердечной недостаточностью, вызванной инфарктом миокарда (ИМ), леченных ТГП, эналаприлом и сочетанием двух лекарств, в сравнении с животными. подвергнутыми операции без вызова инфаркта (контроль)

Группа животных	Масса тела, г	Масса сердца, г	Масса левого желудочка, г	Соотношение массы левого желудочка к массе сердца
Начало опыта	Конец опыта
Контроль	330±15	452±18	1,21±0,15	0,77±0,09	0,641±0,11
Инфаркт миокарда (ИМ)	333±17	440±27	1,32±0,25	1,082±0,11*	0,82±0,14*
ИМ+ТГП	320±15	436±23	1,3±0,18	0,95±0,1*	0,73±0,14
ИМ+ЭН	327±13	447±25	1,24±0,13	0,85±0,08#	0,685±0,1#
ИМ+ТГП+ЭН	335±14	445±20	1,28±0,16	0,89±0,12#	0,69±0,11#

* - р<0,05 от контроля # - р<0,05 от ИМ

Таблица 4 Объем левого желудочка и площадь шрама для животных с сердечной недостаточностью, вызванной инфарктом миокарда (ИМ), леченных ТГП, эналаприлом и сочетанием двух лекарств, в сравнении с

животными, подвергнутыми операции без вызова инф	аркта (контроль)
Группа животных	Объем левого желудочка, см³	Площадь инфарктного шрама, мм²
Контроль	0,288 ±0,09	-
Инфаркт миокарда (ИМ)	0,7±0,18**	72±12
ИМ+ТГП	0,5 ±0,23	65±11
ИМ+ЭН	0,62 ±0,19*	70±15
ИМ+ТГП+ЭН	0,4±0,15#⁰	63±13

* - р<0,05 от контроля ** - р<0,01 от контроля # - р<0,05 от ИМ ⁰ - р<0,05 от ИМ+ЭН

Claims

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. Фармацевтическая композиция, содержащая дигидрат 3-(2,2,2-триметилгидразиний) пропионата (ТГП) и ингибитор ангиотензинпревращающего фермента (АПФ).
2. Фармацевтическая композиция по п.1, в которой указанный ингибитор АПФ является (8)-1-{И-[1-(этоксикарбонил)-3-фенилпропил]Е-аланил}-Ь-пролином, т.е. эналаприлом.
3. Фармацевтическая композиция по п.2, в которой соотношение указанных активных соединений дигидрата 3-(2,2,2-триметилгидразиний)пропионата и (8)-1-{И-[1-(этоксикарбонил)3-фенилпропил]-Е-аланил)-Е-пролина ТГП и эналаприла находится в пределах от 5:1 до 15:1, предпочтительно от 8:1 до 12:1.
4. Применение фармацевтической композиции по любому из пп.1-3 для лечения сердечно-сосудистых заболеваний.