EA001881B1 - Форма d дигидрата оланзапина - Google Patents
Форма d дигидрата оланзапина Download PDFInfo
- Publication number
- EA001881B1 EA001881B1 EA199900325A EA199900325A EA001881B1 EA 001881 B1 EA001881 B1 EA 001881B1 EA 199900325 A EA199900325 A EA 199900325A EA 199900325 A EA199900325 A EA 199900325A EA 001881 B1 EA001881 B1 EA 001881B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- dihydrate
- formulation
- less
- active ingredient
- dehydrate
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D495/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
- A61K31/551—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having two nitrogen atoms, e.g. dilazep
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D243/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D243/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4
- C07D243/10—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D243/38—[b, e]- or [b, f]-condensed with six-membered rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Neurology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
В настоящем изобретении предлагается новая форма Дигидрат D 2-метил-тиенобензодиазепина и содержащий ее состав.
Description
Настоящее изобретение относится к кристаллическому дигидрату Ό 2-метил-4-(4-метил1 -пиперазинил)- 10Н-тиено [2,3-Ь][1,5]бензодиазепина (который далее в настоящем описании именуется оланзапин). Более конкретно, изобретение относится к новой кристаллической форме, которая является особенно полезной для приготовления водного состава, содержащего оланзапин.
Стабильный кристаллический дигидрат Ό является особенно важным для коммерческой разработки новых составов, содержащих фармацевтически активный оланзапин. Оланзапин пригоден для лечения пациентов, страдающих психозами. Часто является желательным водный состав или состав, который приготовлен с использованием смешивания в водной среде. Заявители открыли, что Форма II оланзапина является наиболее стабильной безводной формой оланзапина, которая обеспечивает стабильный безводный состав с фармацевтически желательными свойствами. Однако для того, чтобы обеспечить фармацевтически высококачественные водные составы, является желательным стабильный дигидрат.
В настоящее время синтезирована и описана новая дигидратная кристаллическая форма оланзапина, которая обладает явными преимуществами перед ранее известными формами, то есть перед веществами, полученными с использованием способов, описанных в Патенте США № 5,229,382 (далее именуемом Патент '382), в том случае, когда являются желательными водные составы или стабильный водный промежуточный продукт. Эта новая дигидратная кристаллическая форма является четко отличимой от других форм посредством рентгеновской порошковой дифрактометрии. Патент США № 5,229,382 во всей его полноте включен в описание в качестве ссылки.
Заявители открыли, что оланзапин в форме дигидрата Ό является существенно важным для того, чтобы обеспечить фармацевтически высококачественный водный состав. Заявители установили, что оланзапин образует дигидрат В; однако оказывается, что эта форма является совершенно нестабильной по сравнению с дигидратом Ό. При получении дигидрата Ό требуются контролируемые условия, чтобы получить практически чистый дигидрат Ό; однако после того, как он уже приготовлен, дигидрат Ό является неожиданно устойчивым и стабильным. Следовательно, оланзапин в форме дигидрата Ό является наиболее желательным и, как представляется, является существенно важным для использования в приготовлении стабильных, промышленно выпускаемых фармацевтически высококачественных водных составов, содержащих оланзапин, а также для фармацевтически высококачественных составов, получаемых с использованием продолжительного перемешивания в водной среде.
В настоящем изобретении предлагается стабильная кристаллическая полиморфная модификация оланзапина дигидрат Ό (именуемая в описании дигидрат Ό), имеющая типичную порошковую рентгенограмму, представленную следующими межплоскостными расстояниями (б), указанными в таблице 1
Таблица 1 б
9,4511
7,7098
7,4482
6,9807
6,5252
5,7076
5,5539
5,223
4,9803
4,8908
4,784
4,6947
4,4271
4,3956
4,3492
4,2834
4,1156
3,7837
3,7118
3,5757
3,482
3,3758
3,3274
3,2413
3,1879
3,135
3,0979
3,016
2,9637
2,907
2,8256
2,7914
2,7317
2,6732
2,5863
Представленные здесь порошковые рентгенограммы были получены с использованием меди к с длиной волны λ=1,541 А. Межплоскостные расстояния в колонке, обозначенной б, даны в ангстремах. Детектор представлял собой кремний-литиевый твердофазный детектор Кеуех.
В настоящем изобретении предлагается, кроме того, водный состав, содержащий дигидрат Ό в качестве активного ингредиента, совместно с одним или несколькими носителями или разбавителями.
Заявители открыли, что 2-метил-4-(4метил-1 -пиперазинил) -10Н-тиено[2,3-Ь][1,5]бензодиазепин, который представляет собой соединение формулы I:
Г·
существует в виде двух различных дигидратных форм, которые различаются при помощи рентгеновской порошковой дифрактометрии. Менее стабильный и, следовательно, менее желательный дигидрат был обозначен как Дигидрат В. Заявители открыли, что стабильный дигидрат является необходимым для приготовления постоянно стабильного фармацевтически высококачественного водного состава. Обе дигидратные формы являются четко отличимыми от полиморфной модификации, описанной в Патенте '382.
Полиморфная модификация, которая может быть получена при помощи способа, изложенного в Патенте '382, представляет собой безводную форму, которая не является настолько стабильной, насколько это желательно, и не очень подходит для фармацевтических составов. Безводная форма, которая может быть получена при помощи способа, описанного в патенте '382, будет обозначена как Форма I и имеет типичную порошковую рентгенограмму, в существенной степени такую, как показанная ниже рентгенограмма, полученная с использованием порошкового рентгеновского дифрактометра 81етеп5 Ό5000, где б обозначает межплоскостное расстояние:
б
9,9463 8,5579 8,2445 6,8862 6,3787 6,2439 5,5895 5,3055 4,9815 4,8333 4,7255 4,6286 4,533 4,4624 4,2915 4,2346 4,0855 3,8254 3,7489 3,6983 3,5817 3,5064 3,3392 3,2806 3,2138 3,1118 3,0507 2,948
2,8172
2,7589
2,6597 2,6336 2,5956
Типичный пример рентгенограммы для Формы I приведен ниже, где б обозначает межплоскостное расстояние, а 1/11 обозначает типичные значения относительной интенсивности:
б Ι/Ι1
9,9463 100,00
8,557915,18
8,24451,96
6,886214,73
6,37874,25
6,24395,21
5,58951,10
5,30550,95
4,98156,14
4,833368,37
4,725521,88
4, 62863,82
4,53317,83
4,46245,02
4,29159,19
4,234618,88
4,085517,29
3,82546,49
3,748910,64
3,698314,65
3,58173,04
3,50649,23
3,33924,67
3,28061,96
3,21382,52
3,11184,81
3,05071,96
2,9482,40
2,81722,89
2,75892,27
2,65971,86
2,63361,10
2,59561,73
Представленные здесь рентгенограммы были получены с использованием меди К, с длиной волны λ=1,541 А. Межплоскостные расстояния в колонке, обозначенной б, даны в ангстремах. Типичные значения относительной интенсивности даны в колонке, обозначенной Ι/Ι1.
Типичный пример рентгенограммы для безводной полиморфной модификации Формы II (см. ЕР 733,635) приведен ниже, где б обозначает межплоскостное расстояние, а Ι/Ι1 обозначает типичные значения относительной интенсивности:
| б | |
| 10,2689 | 100,00 |
| 8,577 | 7,96 |
| 7,4721 | 1,41 |
| 7,125 | 6,50 |
6,1459
6,071
5,4849
5,2181
5,1251
4,9874
4,7665
4,7158
4,4787
4,3307
4,2294
4,141
3,9873
3,7206
3,5645
3,5366
3,3828
3,2516
3,134
3,0848
3,0638
3,0111
2,8739
2,8102
2,7217
2,6432
2,6007
3.12
5.12 0,52 6,86
2.47
7,41 4,03
6,80 14,72
1.48 23,19 11,28 9,01 14,04
2,27
4,85
3.47
1.25 0,81
0,45
1,34 3,51 0,79
1.47 0,20
1.26 0,77
Термин чистый по существу, как он используется в настоящем описании, относится к дигидрату Ό, содержащему менее, чем около 20% дигидрата В, предпочтительно менее, чем около 5% дигидрата В и предпочтительно может быть менее, чем около 2% дигидрата В. Кроме того, чистый по существу дигидрат Ό может содержать менее, чем около 0,5% сопутствующих веществ, где термин сопутствующие вещества относится к нежелательным химическим примесям или к остаточному органическому растворителю.
В благоприятном случае новая полиморфная модификация согласно настоящему изобретению может быть свободна от химических сольватов, например, существовать в виде чистого по существу дигидрата Ό.
Фармацевтические составы, содержащие дигидрат Ό, должны содержать менее чем около 20% полиморфной модификации дигидрат В, более предпочтительно менее чем около 10% дигидрата В.
Оланзапин обладает полезной активностью в отношении центральной нервной системы. Эта активность была продемонстрирована с использованием хорошо разработанных методик, например, как описано в Патенте '382. Оказывается, что дигидрат Ό, предлагаемый в настоящем изобретении, имеет тот же профиль рецепторной активности и те же терапевтические применения, что и оланзапин, описанный в Патенте '382. Следовательно, дигидрат Ό полезен для лечения шизофрении, расстройств в шизофренической форме, психоза, состояний тревоги в легкой степени и функциональных расстройств пищеварительного тракта.
Дигидрат Ό эффективен в широком интервале дозировок, причем фактическая вводимая доза зависит от состояния, которое подвергается лечению. Например, при лечении взрослых людей могут использоваться дозировки от около 0,25 до 50 мг, предпочтительно от 1 до 30 мг и наиболее предпочтительно от 1 до 25 мг в день. Обычно является достаточной дозировка для приема один раз в день, хотя могут вводиться и раздельные дозы. Для лечения расстройств центральной нервной системы является подходящим диапазон доз от 1 до 30 мг, предпочтительно от 2,5 до 20 мг в день.
Типичный пример рентгенограммы для дигидрата Ό приведен ниже, где 6 обозначает межплоскостное расстояние, а Ι/Ι| обозначает типичные значения относительной интенсивности:
Ι/Ι1
9,4511 100,00
7,709814,23
7,448222,43
6,98075,73
6,52525,45
5,70764,24
5,55391,60
5,22362,98
4,980322,21
4,890815,03
4,78427,81
4,69475,15
4,427113,00
4,395616,63
4,349234,43
4,283451,38
4,115618,32
3,78375,30
3,71181,56
3,57570,71
3,4829,39
3,375824,87
3,327413,49
3,24135,97
3,18791,04
3,1353,18
3,09791,43
3,0161,95
2,96370,48
2,9072,42
2,82567,46
2,79143,61
2,73171,47
2,67325,19
2,586310,62
Представленные здесь рентгенограммы были получены с использованием меди К, с длиной волны λ=1,541 А. Межплоскостные расстояния в колонке, обозначенной 6, даны в ангстремах. Типичные значения относительной интенсивности даны в колонке, обозначенной Ι/Ι1.
Типичный пример рентгенограммы для менее стабильной полиморфной модификации дигидрат В приведен ниже, где 6 обозначает межплоскостное расстояние, а Ι/Ι1 обозначает типичные значения относительной интенсивно сти:
| 6 | I/I1 |
| 9,9045 | 100,00 |
| 6,9985 | 0,39 |
| 6,763 | 0,17 |
| 6,4079 | 0,13 |
| 6,1548 | 0,85 |
| 6,0611 | 0,99 |
| 5,8933 | 0,35 |
| 5,6987 | 0,12 |
| 5,4395 | 1,30 |
| 5,1983 | 0,67 |
| 5,0843 | 0,24 |
| 4,9478 | 0,34 |
| 4,7941 | 6,53 |
| 4, 696 | 1,26 |
| 4,5272 | 2,65 |
| 4,4351 | 2,18 |
| 4,3474 | 1,85 |
| 4,2657 | 0,49 |
| 4,1954 | 0,69 |
| 4,0555 | 0,42 |
| 3,9903 | 0,89 |
| 3,9244 | 1,52 |
| 3,8561 | 0,99 |
| 3,8137 | 1,44 |
| 3,7671 | 0,92 |
| 3,6989 | 1,78 |
| 3,6527 | 0,60 |
| 3,5665 | 0,34 |
| 3,4879 | 1,41 |
| 3,3911 | 0,27 |
| 3,3289 | 0,20 |
| 3,2316 | 0,31 |
| 3,1982 | 0,19 |
| 3,1393 | 0,35 |
| 3,0824 | 0,18 |
| 2,9899 | 0,26 |
| 2,9484 | 0,38 |
| 2,9081 | 0,29 |
| 2,8551 | 0,37 |
| 2,8324 | 0,49 |
| 2,751 | 0,37 |
| 2,7323 | 0,64 |
| 2,6787 | 0,23 |
| 2,6424 | 0,38 |
| 2,5937 | 0,21 |
Термин млекопитающее, как он используется в настоящем описании, будет относиться к классу млекопитающих высших позвоночных. Термин млекопитающее включает человека, но не ограничивается им. Термин лечение, как он используется в настоящем описании, включает профилактику названного состояния или улучшение в состоянии либо устранение этого состояния после того, как оно установлено.
Соединения и способы согласно настоящему изобретению пригодны для получения соединений, имеющих благотворное воздействие на центральную нервную систему. Предпочтительными являются определенные соединения и состояния в рамках данного изобретения. Нижеследующие условия, варианты реализации изобретения и характеристики соединений, перечисленные в табличной форме, могут независимо сочетаться с получением множества предпочтительных соединений и условий процесса. Нижеследующий перечень вариантов реализации настоящего изобретения никаким образом не ограничивает его объем.
Некоторые предпочтительные признаки настоящего изобретения включают следующие:
A) Соединение, которое представляет собой полиморфную модификацию дигидрат Ό 2метил-4-(4-метил-1 -пиперазинил)- 10Н-тиено[2,3-Ь][1,5]бензодиазепина (полиморфная модификация дигидрат Ό);
B) Соединение, которое представляет собой практически чистую полиморфную модификацию дигидрат Ό;
C) Состав в виде водной суспензии, содержащий дигидрат Ό;
Ό) Состав в виде таблетки, содержащий практически чистый Дигидрат Ό, который упакован во влажной среде в блистерную упаковку,
Е) Постоянно стабильный фармацевтически высококачественный водный состав, содержащий практически чистый дигидрат Ό;
Е) Практически чистый дигидрат Ό приготовлен в виде стандартной лекарственной формы,
С) Практически чистый дигидрат Ό приготовлен для быстрого растворения;
H) Чистый по существу дигидрат Ό используется для лечения состояния, выбранного из группы, состоящей из психоза, шизофрении, расстройства в шизофренической форме, состояния страха в легкой степени и синдрома Ганзера;
Ι) Состав в виде водной суспензии, содержащий дигидрат Ό в качестве активного ингредиента, причем такой состав является пригодным для инъекции.
I) Состав в виде таблетки, содержащий чистый по существу дигидрат Ό, который упакован в устойчивую к воздуху упаковку.
В зависимости от способа введения композиции для лечения состояний центральной нервной системы могут быть приготовлены в виде таблеток, капсул, геля или суспензии для чрескожной доставки лекарственного средства, суспензий или эликсиров для перорального применения или суппозиториев. Если такой состав представляет собой таблетку или капсулу, тогда такой состав наиболее предпочтительно упаковывают во влажной среде в непроницае9 мые для воздуха саше или блистерную упаковку. Предпочтительно, композиции готовят в виде стандартной лекарственной формы, причем каждая форма содержит от 0,25 до 100 мг, обычно от 1 до 30 мг активного ингредиента. Когда является желательным состав с замедленным выделением, стандартная лекарственная форма может содержать от 0,25 до 200 мг активного ингредиента. Предпочтительный состав согласно настоящему изобретению представляет собой водную суспензию, содержащую от 0,25 до 75 мг или от 1 до 30 мг активного ингредиента совместно с фармацевтически приемлемым носителем для него.
Исходные вещества для настоящего изобретения могут быть приготовлены при помощи ряда методик, хорошо известных специалистам в данной области. Вещество, которое будет применяться в качестве исходного вещества в способе согласно настоящему изобретению, может быть получено согласно общей методике, изложенной в Патенте США № 5,229,382 (СйактаЬатй), который во всей его полноте указан в описании в качестве ссылки.
Дигидрат Ό получают посредством продолжительного перемешивания оланзапина технической чистоты, который может быть получен, как описано в разделе Получение I, в водной среде. Термин водная среда относится к водному растворителю, который может быть либо водой, либо смесью растворителей, содержащей воду, и органическому растворителю, который смешивается с водой в достаточной степени для того, чтобы дать возможность присутствовать в смеси растворителей требуемого стехиометрического количества воды. Если используется смесь растворителей, то органический растворитель должен быть удален, так чтобы осталась вода, и/или замещен водой. Термин продолжительное перемешивание предполагает перемешивание от около одного (1) ч до около шести (6) дней; однако для квалифицированного специалиста очевидно, что время будет изменяться в зависимости от условий реакции, таких как температура, давление и растворитель. Может быть предпочтительным проводить перемешивание, по меньшей мере, в продолжение около четырех (4) ч. Является предпочтительным, чтобы водная среда включала водный растворитель. Однако следует заметить, что для образования именно полиморфной модификации Ό, а не других дигидратных полиморфных модификаций, требуется более продолжительное перемешивание и/или встряхивание, предпочтительно свыше 12 ч, более предпочтительно свыше 24 ч. Кроме того, в водную смесь может добавляться увлажняющее средство, чтобы ускорить образование стабильного дигидрата Ό.
Дигидрат Ό может быть высушен на воздухе или высушен с использованием других стандартных методик, которые являются доста точно щадящими, чтобы избежать десольватации дигидрата Ό.
За завершением реакции можно следить с использованием рентгеновской порошковой дифрактометрии других подобных методов, известных квалифицированным специалистам. Некоторые такие методики описаны ниже.
Способы исследования соединений включают, например, рентгеноструктурный анализ порошков, термогравиметрический анализ (ТГА), дифференциальную сканирующую калориметрию (ДСК) , тетраметрический анализ на воду и анализ 1Н-ЯМР на содержание растворителя.
Соответственно, могут быть приготовлены фармацевтические композиции, содержащие дигидрат Ό в качестве активного ингредиента в сочетании с фармацевтически приемлемым носителем. При приготовлении композиций согласно настоящему изобретению могут использоваться стандартные методики приготовления фармацевтических композиций. Например, активный ингредиент обычно может смешиваться с носителем или разбавляться носителем, или содержаться в носителе, который может иметь вид капсулы, саше, бумаги или другой упаковки. В том случае, когда носитель служит в качестве разбавителя, он может быть твердым, полутвердым или жидким веществом, которое выступает в качестве наполнителя, эксципиента или среды для активного ингредиента. Активный ингредиент может быть абсорбирован в гранулированной твердой упаковке, например, в саше. Некоторыми примерами подходящих носителей являются лактоза, декстроза, сахароза, сорбит, маннит, крахмалы, аравийская камедь, фосфат кальция, альгинаты, трагакант, желатин, сироп, метилцеллюлоза, метил-и пропилгидроксибензоат, тальк, стеарат магния или минеральное масло. Композиции согласно настоящему изобретению могут, если это желательно, быть приготовлены таким образом, чтобы обеспечить быстрое, замедленное или отсроченное выделение активного ингредиента после введения пациенту. Например, один такой состав быстрого выделения описан в Патентах США №№ 4,305,502 и 4,371,516, включенных в описание в качестве ссылки.
Обычно является предпочтительным, чтобы такой состав включал фармацевтически приемлемую вкусовую добавку или сочетание таких добавок, включая естественные и синтетические вкусовые добавки, такие как ΑΠΡΑΚΤΑΝΕ®, и улучшающие вкус добавки, такие как промышленно выпускаемый продукт УЕЬТОЬ® (ΡΓί/сг): кроме того, являются предпочтительными консерванты, такие как метилпарабен, пропилпарабен и их сочетания.
Другой предпочтительный вариант настоящего изобретения состоит в способах получения составов, описанных в Патенте США №
4,758,598, который во всей его полноте включен в качестве ссылки.
Особенно предпочтительный способ лечения пациента, страдающего от состояния психоза или восприимчивого к такому состоянию, включает введение водного перорального состава в виде суспензии, содержащего оланзапин в форме дигидрата Ό и фармацевтически приемлемые носители и/или эксципиенты.
Следующие примеры представлены в иллюстративных целях и не могут быть истолкованы как ограничивающие объем патентуемого изобретения.
Получение 1. Оланзапин технической чистоты
Интермедиат 1
В подходящую трехгорлую колбу добавляли следующие реагенты:
Диметилсульфоксид (аналитической чистоты)
Промежуточное соединение 1 Ν-Метилпиперазин (химической чистоты) объемов г
эквивалентов
Промежуточное соединение 1 может быть получено с использованием способов, известных квалифицированным специалистам. Например, получение Интермедиата 1 изложено в патенте '382.
Присоединяли линию подповерхностного барботажа азота для удаления аммиака, образующегося в ходе реакции. Реакционную смесь нагревали до 120°С и выдерживали при этой температуре в продолжение всей реакции. Проведение реакции сопровождалось последующим проведением жидкостной хроматографии высокого разрешения до тех пор, пока не оставалось <5% не вступившего в реакцию промежуточного соединения 1. После того, как реакция завершалась, смеси давали медленно остыть до 20°С (около 2 ч). Затем реакционную смесь переносили в подходящую трехгорлую круглодонную колбу и помещали на водяную баню. К этому раствору добавляли при взбалтывании 10 объемов метанола химической чистоты и реакционную смесь перемешивали при 20°С в течение 30 мин. Три объема воды медленно добавляли в продолжение около 30 мин. Реакционную взвесь охлаждали до температуры в интервале от нуля до 5°С и перемешивали в течение 30 мин. Продукт фильтровали и сырой осадок на фильтре промывали охлажденным метанолом. Осадок сушили в вакууме при 45°С в продолжение ночи. Продукт был идентифицирован как оланзапин технической чистоты.
Выход: 76,7%. Содержание действующего вещества: 98,1%.
Пример 1. Дигидрат Ό.
100 г образца оланзапина технической чистоты (см. получение 1) суспендировали в воде (500 мл). Смесь перемешивали при температуре около 25°С в продолжение около 5 дней. Продукт выделяли с использованием фильтрования под вакуумом. Продукт был идентифицирован как дигидрат Ό оланзапина с использованием рентгеноструктурного анализа порошка. Выход: 100 г. Потеря массы при ТГА составила 10,2%.
Пример 2.
Образец порошка желатина (1 г) смешивали с мальтодекстраном (2 г), желатином А (0,5 г); сахарозой (2 г) и добавкой Α8ΡΑΚΤΑΝΕ® (1 г). К смеси добавляли дистиллированную воду до общего объема около 100 мл. Смесь перемешивали и нагревали до около 60°С. Смесь следовало нагревать до тех пор, пока она не становилась прозрачным раствором. Смесь охлаждали до около 37°С. Формы блистерных упаковок готовили посредством промывания их раствором лецитина (около 10%) в этиловом спирте пробы приблизительно 190. Приготовленные таким образом формы сушили при комнатной температуре. В каждый отсек формы добавляли аликвоту охлажденной смеси. Форму, содержащую смесь, охлаждали до температуры около -10°С или ниже в продолжение около 40 мин. Форму, содержащую смесь, удаляли из среды с температурой < -10°С, и к поверхности каждой таблетки внутри формы добавляли около 20 мг безводного оланзапина. Форму следовало защищать от размораживания. Форму, содержащую смесь и оланзапин, затем снова охлаждали до около -10°С в продолжение около 40 мин.
Форму удаляли из среды, охлажденной до около -1 0°С, и добавляли дополнительную аликвоту смеси на основе желатина (к которой не был добавлен оланзапин) к поверхности каждого отсека формы, приготовленной, как указано выше. Затем форму снова охлаждали до температуры около -1 0°С в течение около 40 мин.
Таблетки удаляли из формы в пластиковый мешочек с ячейками. Мешочек и его содержимое герметично изолировали в емкости с безводным этиловым спиртом и выдерживали при температуре -20°С. Таблетки выдерживали в герметично изолированном мешочке до тех пор, пока таблетки не дегидратировались полностью. Дегидратация продолжалась до тех пор, пока на таблетках уже нельзя было обнаружить запаха или других следов спирта. Состав исследовали с использованием методик рентгеновской порошковой дифрактометрии, чтобы убедиться, что он представляет собой чистый по существу дигидрат Ό.
Пример 3.
Суспензии, содержащие каждая 5 мг лекарственного средства на дозу объемом 5 мл, имели следующий состав:
На 5 мл суспензии Дигидрат Б 5 мг
Натрийкарбоксиметилцеллюлоза 50 мг Сироп 1,25 мл
Раствор бензойной кислоты 0,10 мл
Вкусовая добавка ς.ν.
Краситель ς.ν.
Вода до 5 мл
Лекарственное средство просеивали через сито № 45 меш США и смешивали с натрийкарбоксиметилцеллюлозой и сиропом для образования однородной тестообразной массы. Раствор бензойной кислоты, вкусовую добавку и краситель разбавляли частью воды и добавляли при перемешивании к полученной массе. Затем добавляли воду в количестве, достаточном для получения требуемого объема.
Пример 4.
Суспензии, содержащие каждая 20 мг лекарственного средства на дозу объемом 5 мл, имели следующий состав:
На 5 мл суспензии
Дигидрат Б 20 мг
Натрийкарбоксиметилцеллюлоза 50 мг
Сироп 1,26 мл
Раствор бензойной кислоты 0,10 мл
Вкусовая добавка ς.ν.
Краситель ς.ν.
Вода до 5 мл
Лекарственное средство просеивали через сито № 45 меш США и смешивали с натрийкарбоксиметилцеллюлозой и сиропом с образованием однородной тестообразной массы. Раствор бензойной кислоты, вкусовую добавку и краситель разбавляли частью воды и добавляли при перемешивании к полученной массе. Затем добавляли воду в количестве, достаточном для получения требуемого объема.
Claims (17)
1. Полиморфная модификация оланзапина дигидрат Б, имеющая типичную порошковую рентгенограмму, представленную следующими межплоскостными расстояниями (б), указанными в таблице 1.
Таблица 1 б
9,4511
7,7098
7,4482
6,9807
6,5252
5,7076
5,5539
5,223
4,9803
4,8908
4,784
4,6947
4,4271
4,3956
4,3492
4,2834
4,1156
3,7837
3,7118
3,5757
3,482
3,3758
3,3274
3,2413
3,1879
3,135
3,0979
3, 016
2,9637
2, 907
2,8256
2,7914
2,7317
2,6732
2,5863
2. Полиморфная модификация дигидрат Б по п. 1, отличающаяся, по существу, следующей порошковой рентгенограммой, где б обозначает межплоскостное расстояние, а Ι/φ обозначает типичные значения относительной интенсивности:
2,73171,47
2,67325,19
2,586310,62
3. Дигидрат Ό по п.1, отличающийся тем, что дигидрат Ό содержит менее чем около 20% дигидрата В и менее, чем около 0,5% сопутствующих веществ.
4. Дигидрат Ό по п.2, отличающийся тем, что дигидрат Ό содержит менее чем около 20% дигидрата В и менее чем 0,5% сопутствующих веществ.
5. Дигидрат Ό по п.3, отличающийся тем, что содержит менее чем около 5% дигидрата В.
6. Дигидрат Ό по п.4, отличающийся тем, что содержит менее чем около 5% дигидрата В.
7. Дигидрат Ό по п.6, отличающийся тем, что содержит дигидрата В менее чем в 2%, и дигидрат В имеет типичную порошковую рентгенограмму, представленную следующими ежплоскостными расстояниями (б), указанными в таблице 2
Таблица 2
8. Дигидрат Ό по п. 1, отличающийся тем, что дигидрат Ό представляет собой стабильную кристаллическую фармацевтически высококачественную полиморфную модификацию.
9. Дигидрат Ό по п.2, отличающийся тем, что дигидрат представляет собой стабильную кристаллическую фармацевтически высококачественную полиморфную модификацию.
10. Препаративная форма, содержащая в качестве активного ингредиента соединение по п.1 , в сочетании с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми носителями, разбавителями или эксципиентами для него.
11. Препаративная форма, содержащая в качестве активного ингредиента соединение по п.2, в сочетании с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми носителями, разбавителями или эксципиентами для него.
12. Препаративная форма по п.10, отличающаяся тем, что представляет водную суспензию.
13. Препаративная форма по п.10, отличающаяся тем, что представляет таблетку.
14. Препаративная форма, содержащая в качестве активного ингредиента соединение по п.3, в сочетании с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми носителями, разбавителями или эксципиентами для него.
15. Препаративная форма по п.14, отличающаяся тем, что представляет водную суспензию.
16. Способ лечения состояния психоза у млекопитающего, включающий введение эффективного количества соединения по п. 1.
17. Способ лечения состояния, выбранного из группы, состоящей из патологического состояния тревоги, шизофрении, расстройства в шизофренической форме, функционального расстройства пищеварительного тракта и психоза, у млекопитающего, включающий введение эффективного количества соединения по п. 1.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US2648696P | 1996-09-23 | 1996-09-23 | |
| PCT/US1997/016586 WO1998011893A1 (en) | 1996-09-23 | 1997-09-18 | Olanzapine dihydrate d |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| EA199900325A1 EA199900325A1 (ru) | 1999-08-26 |
| EA001881B1 true EA001881B1 (ru) | 2001-10-22 |
Family
ID=21832112
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| EA199900325A EA001881B1 (ru) | 1996-09-23 | 1997-09-18 | Форма d дигидрата оланзапина |
Country Status (35)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6251895B1 (ru) |
| EP (1) | EP0831097B1 (ru) |
| JP (1) | JP2001500878A (ru) |
| KR (1) | KR100516088B1 (ru) |
| CN (1) | CN1146567C (ru) |
| AR (1) | AR009801A1 (ru) |
| AT (1) | ATE221074T1 (ru) |
| AU (1) | AU720366B2 (ru) |
| BR (1) | BR9711541A (ru) |
| CA (1) | CA2266444C (ru) |
| CO (1) | CO4900057A1 (ru) |
| CZ (1) | CZ299247B6 (ru) |
| DE (1) | DE69714165T2 (ru) |
| DK (1) | DK0831097T3 (ru) |
| EA (1) | EA001881B1 (ru) |
| EG (1) | EG23815A (ru) |
| ES (1) | ES2180899T3 (ru) |
| HK (1) | HK1009809A1 (ru) |
| HU (1) | HU226167B1 (ru) |
| ID (1) | ID21924A (ru) |
| IL (1) | IL128956A0 (ru) |
| MY (1) | MY125467A (ru) |
| NO (1) | NO323979B1 (ru) |
| NZ (1) | NZ334346A (ru) |
| PE (1) | PE110298A1 (ru) |
| PL (1) | PL194074B1 (ru) |
| PT (1) | PT831097E (ru) |
| RS (1) | RS49597B (ru) |
| SI (1) | SI0831097T1 (ru) |
| SV (1) | SV1997000079A (ru) |
| TR (1) | TR199900639T2 (ru) |
| TW (1) | TW518335B (ru) |
| UA (1) | UA56184C2 (ru) |
| WO (1) | WO1998011893A1 (ru) |
| ZA (1) | ZA978512B (ru) |
Families Citing this family (68)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ZA978515B (en) * | 1996-09-23 | 1999-03-23 | Lilly Co Eli | Intermediates and process for preparing olanzapine |
| US6617321B2 (en) | 1997-09-30 | 2003-09-09 | Eli Lilly And Company | 2-methyl-thieno-benzodiazepine formulation |
| ES2221376T3 (es) * | 1998-09-30 | 2004-12-16 | ELI LILLY & COMPANY | Formulacion de 2-metil-tieno-benzodiazepina. |
| ATE293113T1 (de) * | 1999-12-28 | 2005-04-15 | Cipla Ltd | Neue polymorphe formen von olanzapin |
| US7022698B2 (en) | 1999-12-28 | 2006-04-04 | U & I Pharmaceuticals, Ltd. | Pharmaceutical compositions containing new polymorphic forms of olanzapine and uses thereof |
| HUP0300875A3 (en) * | 2000-08-31 | 2005-09-28 | Reddy S Lab Ltd Hyderabad Dr | Process for preparation of hydrates of olanzapine and their conversion into crystalline forms of olanzapine |
| US6740753B2 (en) | 2001-01-04 | 2004-05-25 | Geneva Pharmaceuticals, Inc. | Olanzapine crystal modification |
| WO2003037903A1 (en) * | 2001-10-29 | 2003-05-08 | Dr. Reddy's Laboratories Ltd. | Olanzapine dihydrate-ii a process for its preparation and use thereof |
| SI1513846T1 (sl) | 2002-05-31 | 2011-11-30 | Sandoz Ag | Postopek za pripravo olanzapina form I |
| SI21270A (sl) | 2002-07-15 | 2004-02-29 | Krka, Tovarna Zdravil, D.D., Novo Mesto | Kristalne oblike olanzapina in postopki za njihovo pripravo |
| US7407955B2 (en) | 2002-08-21 | 2008-08-05 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co., Kg | 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions |
| WO2004058773A1 (en) * | 2002-12-24 | 2004-07-15 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Novel crystal forms of olanzapine, methods for their preparation and method for the preparation of known olanzapine crystal forms |
| US6861422B2 (en) | 2003-02-26 | 2005-03-01 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Dihydropteridinones, processes for preparing them and their use as pharmaceutical compositions |
| JP2007511605A (ja) * | 2003-11-18 | 2007-05-10 | スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー | オランザピン含有経皮薬物送達組成物 |
| WO2005070938A1 (en) | 2004-01-27 | 2005-08-04 | Synthon B.V. | Stable salts of olanzapine |
| DE102004029784A1 (de) | 2004-06-21 | 2006-01-05 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Neue 2-Benzylaminodihydropteridinone, Verfahren zur deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel |
| DE102004030502A1 (de) | 2004-06-24 | 2006-01-12 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Neue Imidazole und Triazole, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel |
| DE102004033670A1 (de) | 2004-07-09 | 2006-02-02 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Neue Pyridodihydropyrazinone, Verfahren zu Ihrer Herstellung und Ihre Verwendung als Arzneimittel |
| ES2289974T1 (es) * | 2004-07-14 | 2008-02-16 | Shasun Chemicals And Drugs Limited | Metodo mejorado para producir la forma i de la olanzapina. |
| US20060035903A1 (en) | 2004-08-14 | 2006-02-16 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Storage stable perfusion solution for dihydropteridinones |
| US7759485B2 (en) | 2004-08-14 | 2010-07-20 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Process for the manufacture of dihydropteridinones |
| US20060058311A1 (en) | 2004-08-14 | 2006-03-16 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Combinations for the treatment of diseases involving cell proliferation |
| US7728134B2 (en) | 2004-08-14 | 2010-06-01 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Hydrates and polymorphs of 4[[(7R)-8-cyclopentyl-7-ethyl-5,6,7,8-tetrahydro-5-methyl-6-oxo-2-pteridinyl]amino]-3-methoxy-N-(1-methyl-4-piperidinyl)-benzamide, process for their manufacture and their use as medicament |
| US20060074088A1 (en) | 2004-08-14 | 2006-04-06 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Dihydropteridinones for the treatment of cancer diseases |
| EP1630163A1 (de) | 2004-08-25 | 2006-03-01 | Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG | Dihydropteridinonderivative, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel |
| WO2006027800A1 (en) * | 2004-09-06 | 2006-03-16 | Shasun Chemicals And Drugs Limited | A novel process for preparation of a pharmaceutically pure polymorphic form 1 of olanzapine |
| BRPI0515946A (pt) | 2004-09-29 | 2008-08-12 | Bayer Healthcare Ag | sal de tosilato, sua preparação e uso, bem como composição farmacêutica compreendendo o mesmo |
| DE102004054054A1 (de) | 2004-11-05 | 2006-05-11 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Verfahren zur Herstellung chiraler 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-xanthine |
| US7910577B2 (en) * | 2004-11-16 | 2011-03-22 | Elan Pharma International Limited | Injectable nanoparticulate olanzapine formulations |
| DE102004058337A1 (de) | 2004-12-02 | 2006-06-14 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Verfahren zur Herstellung von annelierten Piperazin-2-on Derivaten |
| PT1838716E (pt) | 2005-01-05 | 2011-07-15 | Lilly Co Eli | Di-hidrato de pamoato de olanzapina |
| DE102005035891A1 (de) | 2005-07-30 | 2007-02-08 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-xanthine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel |
| WO2007067714A2 (en) * | 2005-12-08 | 2007-06-14 | The Mclean Hospital Corporation | Treatment of sequelae of psychiatric disorders |
| US7834176B2 (en) * | 2006-01-26 | 2010-11-16 | Sandoz Ag | Polymorph E of Olanzapine and preparation of anhydrous non-solvated crystalline polymorphic Form I of 2-methyl-4(4-methyl-1-piperazinyl)-10H-thieno[2,3-b][1,5] benzodiazepine (Olanzapine Form I) from the polymorphic Olanzapine Form E |
| US7439358B2 (en) | 2006-02-08 | 2008-10-21 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Specific salt, anhydrous and crystalline form of a dihydropteridione derivative |
| CA2810522A1 (en) | 2006-05-04 | 2007-11-15 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Polymorphs |
| EP1852108A1 (en) | 2006-05-04 | 2007-11-07 | Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG | DPP IV inhibitor formulations |
| PE20080251A1 (es) | 2006-05-04 | 2008-04-25 | Boehringer Ingelheim Int | Usos de inhibidores de dpp iv |
| AR062927A1 (es) | 2006-10-11 | 2008-12-17 | Bayer Healthcare Ag | 4- [4-( [ [ 4- cloro-3-( trifluorometil) fenil) carbamoil] amino] -3- fluorofenoxi) -n- metilpiridin-2- carboxamida monohidratada |
| US8039461B1 (en) | 2006-11-10 | 2011-10-18 | Pisgah Laboratories, Inc. | Physical states of a pharmaceutical drug substance |
| US7718649B1 (en) | 2006-11-10 | 2010-05-18 | Pisgah Labs, Inc. | Physical states of a pharmaceutical drug substance |
| WO2009019205A1 (en) | 2007-08-03 | 2009-02-12 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Crystalline form of a dihydropteridione derivative |
| PE20091730A1 (es) | 2008-04-03 | 2009-12-10 | Boehringer Ingelheim Int | Formulaciones que comprenden un inhibidor de dpp4 |
| US8883863B1 (en) | 2008-04-03 | 2014-11-11 | Pisgah Laboratories, Inc. | Safety of psuedoephedrine drug products |
| NZ588311A (en) * | 2008-07-24 | 2012-08-31 | Handa Pharmaceuticals Llc | Stabilized atypical antipsychotic formulation to treat psychiatric conditions |
| BRPI0916997A2 (pt) | 2008-08-06 | 2020-12-15 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Inibidor de dpp-4 e seu uso |
| UY32030A (es) | 2008-08-06 | 2010-03-26 | Boehringer Ingelheim Int | "tratamiento para diabetes en pacientes inapropiados para terapia con metformina" |
| CN102149407A (zh) | 2008-09-10 | 2011-08-10 | 贝林格尔.英格海姆国际有限公司 | 治疗糖尿病和相关病症的组合疗法 |
| US20200155558A1 (en) | 2018-11-20 | 2020-05-21 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Treatment for diabetes in patients with insufficient glycemic control despite therapy with an oral antidiabetic drug |
| CA2745037C (en) | 2008-12-23 | 2020-06-23 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Salt forms of 1-[(4-methyl-quinazolin-2-yl)methyl]-3-methyl-7-(2-butyn-1-yl)-8(3-(r)-amino-piperidin-1-yl)-xanthine |
| AR074990A1 (es) | 2009-01-07 | 2011-03-02 | Boehringer Ingelheim Int | Tratamiento de diabetes en pacientes con un control glucemico inadecuado a pesar de la terapia con metformina |
| AU2010323068B2 (en) | 2009-11-27 | 2015-09-03 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Treatment of genotyped diabetic patients with DPP-IV inhibitors such as linagliptin |
| MX366325B (es) | 2010-05-05 | 2019-07-05 | Boehringer Ingelheim Int | Terapia de combinacion. |
| KR20230051307A (ko) | 2010-06-24 | 2023-04-17 | 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 | 당뇨병 요법 |
| US8546566B2 (en) | 2010-10-12 | 2013-10-01 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Process for manufacturing dihydropteridinones and intermediates thereof |
| US9034883B2 (en) | 2010-11-15 | 2015-05-19 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Vasoprotective and cardioprotective antidiabetic therapy |
| US9358233B2 (en) | 2010-11-29 | 2016-06-07 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Method for treating acute myeloid leukemia |
| US9370535B2 (en) | 2011-05-17 | 2016-06-21 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Method for treatment of advanced solid tumors |
| US8962636B2 (en) | 2011-07-15 | 2015-02-24 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Substituted quinazolines, the preparation thereof and the use thereof in pharmaceutical compositions |
| US9555001B2 (en) | 2012-03-07 | 2017-01-31 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Pharmaceutical composition and uses thereof |
| EP3685839A1 (en) | 2012-05-14 | 2020-07-29 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Linagliptin for use in the treatment of albuminuria and kidney related diseases |
| WO2013174767A1 (en) | 2012-05-24 | 2013-11-28 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | A xanthine derivative as dpp -4 inhibitor for use in modifying food intake and regulating food preference |
| US20140206667A1 (en) | 2012-11-14 | 2014-07-24 | Michela Gallagher | Methods and compositions for treating schizophrenia |
| JP2016027003A (ja) * | 2012-11-20 | 2016-02-18 | 大蔵製薬株式会社 | 長期間安定なオランザピンの水性医薬製剤 |
| WO2015011236A1 (en) | 2013-07-26 | 2015-01-29 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Treatment of myelodysplastic syndrome |
| WO2015128453A1 (en) | 2014-02-28 | 2015-09-03 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Medical use of a dpp-4 inhibitor |
| US9867831B2 (en) | 2014-10-01 | 2018-01-16 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Combination treatment of acute myeloid leukemia and myelodysplastic syndrome |
| WO2017211979A1 (en) | 2016-06-10 | 2017-12-14 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Combinations of linagliptin and metformin |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5302716A (en) * | 1986-01-16 | 1994-04-12 | Schering Corporation | Fused benzazepines |
| US5229382A (en) * | 1990-04-25 | 1993-07-20 | Lilly Industries Limited | 2-methyl-thieno-benzodiazepine |
| GB9009229D0 (en) * | 1990-04-25 | 1990-06-20 | Lilly Industries Ltd | Pharmaceutical compounds |
| NZ247703A (en) * | 1992-05-29 | 1995-07-26 | Lilly Industries Ltd | Thienobenzdiazepine derivatives and medicaments thereof |
| EP0766635A1 (en) | 1994-06-28 | 1997-04-09 | W.R. Grace & Co.-Conn. | Bag having protective patches |
| US5631250A (en) * | 1995-03-24 | 1997-05-20 | Eli Lilly And Company | Process and solvate of 2-methyl-thieno-benzodiazepine |
| EG23659A (en) * | 1995-03-24 | 2007-03-26 | Lilly Co Eli | Process and crystal forms of methyl-thieno-benzodiazepine |
| IL117612A0 (en) * | 1995-03-24 | 1996-07-23 | Lilly Co Eli | Granule formulation for olanzapine |
| EG24221A (en) * | 1995-03-24 | 2008-11-10 | Lilly Co Eli | Process for preparing olanzapine |
-
1997
- 1997-09-18 NZ NZ334346A patent/NZ334346A/en not_active IP Right Cessation
- 1997-09-18 IL IL12895697A patent/IL128956A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-09-18 KR KR10-1999-7002423A patent/KR100516088B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1997-09-18 CN CNB971981213A patent/CN1146567C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1997-09-18 BR BR9711541A patent/BR9711541A/pt not_active IP Right Cessation
- 1997-09-18 JP JP10514881A patent/JP2001500878A/ja not_active Withdrawn
- 1997-09-18 UA UA99031634A patent/UA56184C2/ru unknown
- 1997-09-18 ID IDW990059A patent/ID21924A/id unknown
- 1997-09-18 TR TR1999/00639T patent/TR199900639T2/xx unknown
- 1997-09-18 PL PL97332541A patent/PL194074B1/pl unknown
- 1997-09-18 CZ CZ0098999A patent/CZ299247B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1997-09-18 RS YUP-154/99A patent/RS49597B/sr unknown
- 1997-09-18 WO PCT/US1997/016586 patent/WO1998011893A1/en not_active Application Discontinuation
- 1997-09-18 CA CA002266444A patent/CA2266444C/en not_active Expired - Fee Related
- 1997-09-18 HU HU0000065A patent/HU226167B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1997-09-18 AU AU44241/97A patent/AU720366B2/en not_active Ceased
- 1997-09-18 EA EA199900325A patent/EA001881B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1997-09-22 AT AT97307379T patent/ATE221074T1/de active
- 1997-09-22 DK DK97307379T patent/DK0831097T3/da active
- 1997-09-22 SV SV1997000079A patent/SV1997000079A/es active IP Right Grant
- 1997-09-22 SI SI9730408T patent/SI0831097T1/xx unknown
- 1997-09-22 DE DE69714165T patent/DE69714165T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-09-22 EP EP97307379A patent/EP0831097B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-09-22 MY MYPI97004393A patent/MY125467A/en unknown
- 1997-09-22 ES ES97307379T patent/ES2180899T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-09-22 CO CO97055058A patent/CO4900057A1/es unknown
- 1997-09-22 PT PT97307379T patent/PT831097E/pt unknown
- 1997-09-22 ZA ZA978512A patent/ZA978512B/xx unknown
- 1997-09-23 EG EG98597A patent/EG23815A/xx active
- 1997-09-23 US US08/935,883 patent/US6251895B1/en not_active Expired - Fee Related
- 1997-09-23 PE PE1997000853A patent/PE110298A1/es not_active Application Discontinuation
- 1997-09-23 AR ARP970104361A patent/AR009801A1/es not_active Application Discontinuation
-
1998
- 1998-02-27 TW TW086113833A patent/TW518335B/zh not_active IP Right Cessation
- 1998-09-21 HK HK98110803A patent/HK1009809A1/xx not_active IP Right Cessation
-
1999
- 1999-03-19 NO NO19991339A patent/NO323979B1/no not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EA001881B1 (ru) | Форма d дигидрата оланзапина | |
| EA000149B1 (ru) | Способ получения 2-метил-тиенобензодиазепина и его кристаллические формы | |
| US5703232A (en) | Process and solvate of 2-methyl-thieno-benzodiazepine | |
| EP3331889B1 (en) | Cyclic compounds useful as modulators of tnf alpha | |
| IL85277A (en) | Al-Mimi sodium salt, crystals of 5-chloro-3-) 2-methanol (-2-oxaindole-1 and its preparation | |
| KR20150046369A (ko) | 데페라시록스 (ｉｃｌ６７０ａ)의 다형체 형태 | |
| CN111372579A (zh) | 取代的苯基磺酰基苯基三唑硫酮和其用途 | |
| JP2000506860A (ja) | 自閉症の処置方法 | |
| EP0828494A1 (en) | Method for treating cognitive dysfunction | |
| EP0928784B1 (en) | Sertraline polymorph having improved water solubility | |
| US6506746B2 (en) | Method for treating cognitive dysfunction | |
| AU2001100436A4 (en) | Amlodipine hemimaleate | |
| JP2000506858A (ja) | 過剰攻撃性の処置方法 | |
| MXPA98001705A (en) | Form of alternate glass of the tazofel |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM |
|
| MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): RU |