[go: up one dir, main page]

DK174922B1 - Spiro-substituerede glutaramid-derivater, disse forbindelser til medicinsk anvendelse samt farmaceutiske præparater indeholdende forbindelserne - Google Patents

Spiro-substituerede glutaramid-derivater, disse forbindelser til medicinsk anvendelse samt farmaceutiske præparater indeholdende forbindelserne Download PDF

Info

Publication number
DK174922B1
DK174922B1 DK198706484A DK648487A DK174922B1 DK 174922 B1 DK174922 B1 DK 174922B1 DK 198706484 A DK198706484 A DK 198706484A DK 648487 A DK648487 A DK 648487A DK 174922 B1 DK174922 B1 DK 174922B1
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
cis
cyclopentyl
carbamoyl
propanoic acid
mmol
Prior art date
Application number
DK198706484A
Other languages
English (en)
Other versions
DK648487A (da
DK648487D0 (da
Inventor
Nicholas Kenneth Terrett
Martin James Wythes
Keith James
John Christopher Danilewicz
Gillian Mary Ryder Samuels
Ian Thomson Barnish
Original Assignee
Pfizer Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB868629663A external-priority patent/GB8629663D0/en
Priority claimed from GB878715722A external-priority patent/GB8715722D0/en
Application filed by Pfizer Ltd filed Critical Pfizer Ltd
Publication of DK648487D0 publication Critical patent/DK648487D0/da
Publication of DK648487A publication Critical patent/DK648487A/da
Application granted granted Critical
Publication of DK174922B1 publication Critical patent/DK174922B1/da

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/12—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/57—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C07C233/61—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by doubly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
    • C07D209/46—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles with an oxygen atom in position 1
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/56—Amides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D261/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/36—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/38—Nitrogen atoms
    • C07D277/44—Acylated amino or imino radicals
    • C07D277/46—Acylated amino or imino radicals by carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
    • C07D295/185—Radicals derived from carboxylic acids from aliphatic carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/16—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/68—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D321/00—Heterocyclic compounds containing rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D317/00 - C07D319/00
    • C07D321/02—Seven-membered rings
    • C07D321/04—Seven-membered rings not condensed with other rings
    • C07D321/08—1,4-Dioxepines; Hydrogenated 1,4-dioxepines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/30—Hetero atoms other than halogen
    • C07D333/34—Sulfur atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

DK 174922 B1 l
Spiro-substituerede glutaramid-derivater, disse forbindelser til medicinsk anvendelse samt farmaceutiske præparater indeholdende forbindelserne •
Denne opfindelse angår hidtil ukendte spiro-substitue-5 rede glutaramid-derivater, som er diuretiske midler med anvendelighed indenfor en række forskellige terapeutiske områder, herunder behandlingen af forskellige cardiovas-kulære lidelser, såsom hypertension og hjertesvigt. Opfindelsen angår også disse forbindelser til medicinsk 10 anvendelse samt farmaceutiske præparater indeholdende forbindelserne.
Forbindelserne ifølge opfindelsen er inhibitorer for den zink-afhængige neutrale endopeptidase E.C.3.4.24.11.
Dette enzym er involveret i nedbrydningen af forskellige --- ------,]_5 ^pepfei-dho-rmoner > -herunder—a-bri-a-l- na-br-i-uret-i-s-k—faktor— -----— (ANF), som secerneres af hjertet, og som har kraftig va-sodilaterende, diuretisk og natriuretisk aktivitet. Således kan forbindelserne ifølge opfindelsen ved at inhi-bere den neutrale endopeptidase E.C.3.4.24.11 forstærke 20 de biologiske virkninger af ANF. Således er forbindelserne især diuretiske midler, som er nyttige ved behandlingen af et antal lidelser, herunder hypertension, hjertesvigt, angina, renal insufficiens, præmenstruelt syndrom, cyclisk ødem, Meniéres sygdom, hyperaldostero-25 nisme (primær og sekundær) og hypercalciuri. Desuden har forbindelserne på grund af deres evne til at forstærke β virkningerne af ANF anvendelighed ved behandlingen af glaukom. Som et yderligere resultat af deres evne til at inhibere den neutrale endopeptidase E.C.3.4.24.11 kan 30 forbindelserne ifølge opfindelsen have aktivitet inden for andre terapeutiske områder, herunder f.eks. behandlingen af astma, inflammation, smerte, epilepsi, affektlidelser, dementia og geriatrisk konfusion, fedme og DK 174922 B1 2 gastrointestinale lidelser (især diarré og irritabel tarm-syndrom), modulationen af mavesyresekretion og be-handlingen af hyperreninæmi.
•
Forbindelserne ifølge opfindelsen er forbindelser med 5 formlen (I) , o' , \ ^ \ ΓΧ 3
CHCH, CONH-(--R
R02C \ 4
CO,R
10 " (I) i form af adskilte individuelle isomerer eller blandinger af isomerer, hvori A kompletterer en 5- eller 6-leddet carbocyclisk ring, 15 som er mættet eller monoumættet, eller A kompletterer en 5-leddet carbocyclisk ring, som er kondenseret med en benzenring, B betyder (CH2)ra, hvor m betyder 1 eller 2, R og R4 hver for sig betyder H, (03-Ο6) alkyl, benzyl eller 20 en alternativ biolabil ester-dannende gruppe, R1 betyder H eller (C3-C4) alkyl, ^ R2 betyder H, OH eller (03-04)alkyl, R3 betyder H eller (C3-C4) alkyl, og
Rs betyder (C^-Cg) alkyl, (C2-C6) alkenyl, (C2-C6) alkynyl, 25 (C3-C7) cycloalkyl, (C3-C7) cycloalkenyl, -NH2, -NHCOR9, -NHS02R9 eller en mættet 5- eller 6-leddet heterocyclisk 3 DK 174922 B1 gruppe med 1 eller 2 oxygenatomer, eller R5 betyder (C^-C6)alkyl substitueret med en substituent valgt blandt ha- Λ logen, hydroxy, (0χ-06) alkoxy, (C1-C6) alkoxy- (Cj-CJ alkoxy, t (C3-C7)cycloalkyl, phenyl, pyridyl, pyrimidinyl, imidazo- 5 lyl, tetrahydrofuranyl, -NR6R7, -NR®COR9, -NRbS02R9, -CONRsR7, -S{0)2R10, -COR11 og -C02R12, hvor R6 og R7 hver for sig betyder H, (03-04) alkyl, (C3-C7) cycloalkyl, benzyl, (C2-Ce) alkoxyalkyl eller thiazolyl, eller R6 og R7 sammen med nitrogenatomet, hvortil de er 10 knyttet, betyder en morpholinogruppe, R® betyder H eller (C^-C«) alkyl, R9 betyder (Cj-CJ alkyl, CF3, phenyl, benzyl, benzyloxy, thiazolyl, oxazolyl, thienyl, furanyl eller (Cj-CJalkoxy, 15 R10 betyder (C^CJ alkyl eller phenyl, __ R11 betyder {C3-CJalkyl, og R12 betyder H eller (Cj-CJ alkyl, samt de tilsvarende forbindelser 3-{l-[(cis-4-ethoxycar-bonyl-cyclohexyl)carbamoyl]cyclopentyl}-2 -(1,4-dioxepan-20 6-yl)propansyre og 3-{1-[(cis-4-carboxy-cyclohexyl)carb amoyl] cyclopentyl}-2-(1,4-dioxepan-6-yl)propansyre, og farmaceutisk acceptable salte deraf.
I den ovenstående definition kan alkylgrupper med 3 eller flere carbonatomer, med mindre andet er anført, være r 25 ligekædede eller forgrenede. Halogen betyder fluor, chlor, brom eller iod.
Forbindelserne med formlen (I) kan indeholde flere assy-metriske centre, og de kan således eksistere som enan-tiomerer og diastereomerer. Opfindelsen inkluderer både de adskilte individuelle isomerer såvel som blandinger af isomerer.
4 DK 174922 B1
De farmaceutisk acceptable salte af forbindelserne med formlen (I) indeholdende et surt center er sådanne, der * 5 dannes med baser, som danner ikke-toxiske salte. Eksempler inkluderer alkalimetal- og jordalkalimetalsalte, såsom natrium-, kalium- og calciumsaltene, og salte med aminer, såsom diethylamin. Forbindelser med et basisk center kan også danne syreadditionssalte med farmaceu-IO tisk acceptable syrer. Eksempler inkluderer hydrochlori-der, hydrobromider, sulfater og hydrogensulfater, phos-phater og hydrogenphosphater, acetater, citrater, fuma-rater, gluconater, lactater, maleater, succinater og tartrater.
15 Betegnelsen "bioforstadium" skal i denne beskrivelse betyde et farmaceutisk acceptabelt, biologisk nedbrydeligt derivat af forbindelsen med formlen (I), som efter indgivelse til et dyr eller menneske omdannes i kroppen til dannelse af en forbindelse med formlen (I).
20 En gruppe af foretrukne forbindelser med formlen (I) er dem, hvori A er (CH2)n, og n er et helt tal fra 3 til 6, og hvori R og R4 hver for sig er H, {C1-C6) alkyl eller benzyl.
En særlig foretrukken gruppe af forbindelser med formlen 25 (I) er dem, hvori A er (CH2)4, R1 er H, og B er (CH2)2, dvs. forbindelser med formlen (II), hvori R, R2, R3, R4og * R5 er som tidligere defineret for formel (I): 5 DK 174922 B1 ?\ /_//r2 CHCH, ^"^CONH-/ -4-r3 / " \_J\ 50^C \ο2*< 5 (II)
Ligeledes foretrukne er de forbindelser med formlerne (I) og (II) , hvori R og R4 begge er H (disyrer) , såvel som biolabile mono- og diesterderivater deraf, hvori en af eller både R og R4 er en biolabil ester-dannende grup-10 pe.
Betegnelsen "biolabil ester-dannende gruppe" forstås af fagfolk at betyde en gruppe, som danner en ester, der let kan spaltes i kroppen til frigørelse af den tilsvarende disyre med formlen (I) , hvori R og R4 begge er H.
15 Et antal sådanne estergrupper er velkendte, f.eks. inden for penicillinområdet eller i tilfælde af antihyperten-sive ACE-inhibitor-midler. 1 tilfælde af forbindelserne med formlerne (I) og (II) er sådanne biolabile pro-lægemiddel-estere særlig for-20 delagtige ved at tilvejebringe forbindelser med formlen (I), som er egnede til oral indgivelse. Egnetheden af en bestemt esterdannende gruppe kan bedømmes ved konventionelle dyre- eller in vitro-enzym-hydrolyse-undersøgel-ser. Således bør esteren mest ønskeligt for optimal 25 virkning først hydrolyseres efter absorption, og derfor bør esteren være modstandsdygtig overfor hydrolyse af fordøjelsesenzymer før absorption, men bør let hydrolyseres af f.eks. leverenzymer. På denne måde frigøres den aktive disyre i blodstrømmen efter oral absorption.
6 DK 174922 B1
Foruden lavere alkyl-estere (især ethyl) og benzylestere inkluderer egnede biolabile estere alkanoyloxyalkylestere, inklusive alkyl-, cycloalkyl- og arylsubstituerede r derivater deraf, aroyloxyalkylestere, arylestere, aral-5 kylestere og halogenalkylestere, hvor alkanoyl- eller alkylgrupperne har 1-8 carbonatomer og er forgrenede eller ligekædede, og arylgrupperne er phenyl, naphthyl eller indanyl, som eventuelt er substitueret med en eller flere (Cj-CJ alkyl- eller (Cj-CJ alkoxygrupper eller halo-10 genatomer.
Eksempler på R og R4, når de er andre biolabile esterdannende grupper end ethyl og benzyl, inkluderer således : 1-(2,2-diethylbutyryloxy)ethyl, 15 2-ethylpropionyloxymethyl, 1-(2-ethylpropionyloxy)ethyl, 1-(2,4-dimethylbenzoyloxy)ethyl, α-benzoyloxybenzyl, 1-(benzyloxy)ethyl, 20 2-methy1-1-propionyloxy-1-propyl, 2,4,6-trimethylbenzoyloxymethyl, 1-(2,4,6-trimethylbenzoyloxy)ethyl, pivaloyloxymethyl, phenethyl, 25 phenpropyl, 2,2,2-trifluorethyl, 1- eller 2-naphthyl, * 2,4-dimethylphenyl, 4-t-butylphenyl og 30 5-indanyl.
Af disse er en særlig foretrukken biolabil esterdannende gruppe 5 -indanyl.
7 DK 174922 B1
Forbindelser med formlerne (I) og (II), hvor en af eller begge R og R4 er (C^Cg)alkyl, især ethyl, eller benzyl, er også aktive på grund af deres hydrolyse in vivo og er desuden værdifulde mellemprodukter for fremstillingen af 5 di syrerne, hvor R og R4 begge er H. Især monobenzyl- og monoethylesterne har vist sig at hydrolyseres hurtigt in vivo til dannelse af disyren.
I en yderligere gruppe af foretrukne forbindelser med formlen (II) er R H, R2 H, R3 CH3 eller C2H5 og R4 H. Sær-10 lig foretrukne er de forbindelser, hvori R, R2, R3 og R4 alle er H, og carboxylgruppen C02R4 er knyttet til 3- eller 4-stillingen i cyclohexanringen, og mest foretrukne er de forbindelser, som har cis-stereokemi i forhold til amidgruppen.
__ 15 Af særlig interesse oå^grund af—deres gode—orale akt-i-v-i- -------- __ tet er monoethylesterne med formlen (II), hvori R, R2 og R3 alle er H, R4 er ethyl, og ethoxycarbonylgruppen er knyttet til 3-stillingen i cyclohexanringen og har cisstereokemi i forhold til amidgruppen.
20 Gruppen R5 er fortrinsvis (C2-C4) alkyl, (C2-C4) alkenyl, (C2-C5) alkynyl, (C5-C6) cycloalkyl, (C5-Cs) cycloalkenyl, (Cj-C4) alkylsulf onamido eller tetrahydrofuranyl, eller R5 er (C^-Gj)alkyl substitueret med (Cj-Cj)alkoxy, (Cj-C6)al-koxy-(C2-C4)alkoxy, (C3-C6)cycloalkyl, 4-pyridyl, 2-imida-25 zolyl, (C2-C4)alkanoyl, (C2-C4) alkoxycarbonylamino, (Cj-C4) alkylsulfonyl, (Cx-C4) alkyl sulf onamido, arylsulfonami-do, heteroarylsulfonamido hvor heteroaryl er som anført ‘ for R9, eller benzoylamino.
Således tilvejebringer opfindelsen i ét bestemt og fore-30 trukket aspekt dicarboxylsyrer med formlen (II), hvori R og R4 begge er H, R2 og R3 begge er H, gruppen C02R4 er 8 DK 174922 B1 knyttet til 4-stillingen i cyclohexanringen og har cis-stereokemi i forhold til amidgruppen, og R5 er n-propyl, methoxyethyl, 2-methoxyethoxymethyl, 2-butynyl, cyclohe-xenyl, tetrahydrofuranyl, 4-pyridylmethyl, 2-imidazolyl- ♦ 5 methyl, acetonyl, ethylsulfonylmethyl, benzensulfonami-domethyl, n-propylsulfonamido eller 1-methoxycarbonyl-aminoethyl.
Særlig foretrukne individuelle forbindelser inkluderer: 3-{1-[{cis-4-carboxycyclohexyl)carbamoyl]cyclopentyl}-2-10 (η-propyl) propansyre, 3 -{1-[(cis-4-carboxycyclohexyl)carbamoyl]cyclopentyl}-2-(2-methoxyethyl)propansyre, 3 -{1-C(cis-4-carboxycyclohexyl)carbamoyl]cyclopentyl}-2-{2-methoxyethoxymethyl) propansyre, 15 3 -{1-[(cis-4-carboxycyclohexyl)carbamoyl]cyclopentyl}-2-(2-butynyl) propansyre, 3-{l-[(cis-4-carboxycyclohexyl)carbamoyl]cyclopentyl}-2-(3-tetrahydrofuranyl) propansyre og 3-{l-[(cis-4-carboxycyclohexyl)carbamoyl]cyclopentyl}-2-20 (n-propylsulfonamido) propansyre.
I et andet bestemt og foretrukket aspekt tilvejebringer opfindelsen dicarboxylsyrer med formlen (II), hvori R og R4 begge er H, R2 og RJ begge er H, gruppen C02R4 er knyttet til 3-stillingen i cyclohexanringen og har cis-25 stereokemi i forhold til amidgruppen, og R5 er n-propyl, 2-methoxyethoxymethyl, 2-butynyl, 2-propenyl, 2-butenyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cyclohexenyl, cyclopropylme-thyl, tetrahydrofuranyl, 4-pyridylmethyl, n-propylsulfo- 9 DK 174922 B1 nylamino, benzensulfonylaminomethyl eller benzoylamino-methyl.
Særlig foretrukne individuelle forbindelser inkluderer: * 3-{1-[(cis-3-carboxycyclohexyl)carbamoyl]cyclopentyl}-2-5 (n-propyl)propansyre, 3 -{1-[(cis-3-carboxycyclohexyl)carbamoyl]cyclopentyl}-2-(2-methoxyethoxymethyl) propansyre, 3-{l-[(cis-3-carboxycyclohexyl)carbamoyl]cyclopentyl}-2-(2-butynyl) propansyre og 10 3-{1-[(cis-3-carboxycyclohexyl)carbamoyl]cyclopentyl}-2- (n-propylsulfonamido)propansyre.
. ____ . _I_et_yder.ligere_bes.tem.t_og—foretrukket—aspekt -tilveje-— ---- — bringer opfindelsen monoethylestere med formlen (II), hvori R er H, og R4 er ethyl, og hvori R2 og R3 begge er 15 H, ethoxycarbonylgruppen er knyttet til 3-stillingen i cyclohexanringen og har cis-stereokemi, og R5 er 2-me-thoxyethoxymethyl, n-propyl, 2-butynyl, 2-propenyl, cyclohexenyl, cyclohexyl, cyclopentyl, cyclopropylme-thyl, tetrahydrofuranyl, 4-pyridylmethyl, benzensulfon-20 amidomethyl, benzoylaminomethyl eller n-propylsulfonamido.
Særlig foretrukne individuelle forbindelser inkluderer: 3-{l-[cis-3-ethoxycarbonylcyclohexyl)carbamoyl]cyclopen-. tyl}-2-(2-methoxyethoxymethyl)propansyre, 25 3-{l-[(cis-3-ethoxycarbonylcyclohexyl)carbamoyl]cyclo pentyl} -2-(n-propyl)propansyre, ΙΟ 3-{l-[(cis-3-ethoxycarbonylcyclohexyl)carbamoyl]cyclo- pentyl }-2- (2-butynyl)propansyre og DK 174922 B1 3-{l-[(cis-3-ethoxycarbonylcyclohexyl)carbamoyl]cyclopentyl} -2- (n-propylsulfonamido)propansyre.
5 I endnu et bestemt og fortrukket aspekt tilvejebringer opfindelsen biolabil ester-derivater med formlen (II), hvori en af eller begge R og R4 er 5-indanyl.
Særlig foretrukne individuelle forbindelser inkluderer: 3 -{l-[(cis-4-carboxycyclohexyl)carbamoyl]cyclopentyl}-2-10 (2-methoxyethoxymethyl)propansyre-5-indanylester og 3-{l-[(cis-4-{5-indanyloxycarbonyl}cyclohexyl)carbamoyl] cyclopentyl}-2-(2-methoxyethoxymethyl)propansyre.
Forbindelserne med formlen (I) fremstilles ved et antal forskellige fremgangsmåder. Den grundlæggende procedure 15 involverer syntesen af et delvis beskyttet spiro-substitueret glutarsyrederivat, som kobles til en amin til dannelse af det ønskede glutaramid. En eventuel fri car-boxylgruppe i aminen eller eventuelle, reaktive grupper i R5 kan kræve beskyttelse under koblingstrinnet, og sådan-20 ne beskyttende grupper fjernes i det afsluttende trin af f remgangsmåden.
Syntesevejen belyses i reaktionsskema 1, hvori A, B, R1, R2 og R3 har den tidligere angivne betydning, Rs’ er som defineret for R5 med en eventuel reaktiv gruppe deri be-25 skyttet, om nødvendigt, og R13 og R14 er som defineret for R og R4, undtagen H, eller de er konventionelle carboxyl-syrebeskyttende grupper.
DK 174922 B1 lt REAKTIONSSKEMA 1
\ rS
^ CBCB, =0,a + «·>> -CX~~ R3 5 / / “2* r13o2c (III) _™
\ SK
- ----------- ----------- 'CHCH -----^'CONH-^r -—R
“N 14 13 / CO * R O C (V) 2 l cd
Reaktionen af forbindelserne med formlerne (III) og (IV) 15 gennemføres under anvendelse af konventionel amidkoblingsteknik. Ved én fremgangsmåde opnås reaktionen således med reaktanterne opløst i et organisk opløsningsmiddel, f.eks. dichlormethan, under anvendelse af et diimid-kondensationsmiddel, f.eks. l-ethyl-3-(dimethylaminopro-1 20 pyl)carbodiimid eller N, N*-dicyclohexylcarbodiimid, med fordel i nærvær af 1-hydroxybenzotriazol og en organisk base, såsom N-methylmorpholin. Reaktionen er almindeligvis fuldført efter et tidsrum på 12-24 timer ved stuetemperatur, og produktet isoleres derpå ved konventionelle 25 procedurer, dvs. ved vaskning med vand eller filtrering 12 DK 174922 B1 for at fjerne urinstofbiproduktet og afdampning af opløsningsmidlet. Produktet kan om nødvendigt renses yderligere ved krystallisation eller kromatografi. Forbindelserne med formlen (V) inkluderer forbindelser med formlen (I), 5 hvori R og R4 er (Cj-C^ alkyl eller benzyl.
I nogle tilfælde kan det koblede produkt i beskyttet form underkastes konventionelle kemiske omdannelsesreaktioner for at muliggøre fremstilling af yderligere forbindelser med formlen (V). Således kan f.eks. for-10 bindeiser med formlen (V) , hvori R5' indeholder en estergruppe, hydrolyseres eller hydrogeneres til dannelse af carboxylsyren, som kan omsættes yderligere, f.eks. med en amin, til dannelse af amidderivater.
På lignende måde kan forbindelser, hvori R5' indeholder 15 en substitueret eller beskyttet aminogruppe (f.eks. en benzylamino-, dibenzylamino-, benzyloxycarbonylamino-eller t-butyloxycarbonylaminogruppe), omdannes til de frie aminer ved hydrogenering eller hydrolyse efter behov. De fremstillede aminer kan omsættes yderligere; 20 således giver f.eks. omsætning med et sulfonylhalogenid de tilsvarende sulfonamider, acylering med et syrechlo-rid eller -anhydrid giver de tilsvarende amider, omsætning med et isocyanat giver urinstofderivater, og omsætning med et chlorformiat eller N-(aryloxycarbonyl)-25 succinimid giver henholdsvis alkoxycarbonylamino- og aryloxycarbonylaminoprodukterne. Andre reaktioner inkluderer f.eks. oxidation af et sulfid til dannelse af det tilsvarende sulfoxid- eller sulfonderivat; Wacker-oxidation af et terminal alken til dannelse af den til-30 svarende methylketon, som igen kan omsættes yderligere, f.eks. ved reduktiv aminering til dannelse af den tilsvarende amin; hydrogenering af en benzyloxy-holdig forbindelse til dannelse af alkoholen, reduktion af en 13 DK 174922 B1 azidgruppe til dannelse af en amin, eller reduktion af en cycloalken til en cycloalkan. Alle disse omdannelser er fuldstændigt konventionelle, og passende betingelser „ og reagenser til deres gennemførelse vil være velkendte 5 af fagfolk ligesom andre variationer og muligheder.
Diesterne med formlen (V) kan omsættes yderligere til dannelse af monoesterne eller disyrederivaterne med formlen (I) , hvori en af eller begge R og R4 er H. De anvendte betingelser vil afhænge af den præcise art af 10 grupperne R13 og R14, som er tilstede i forbindelsen med formlen (V), og et antal variationer er mulige. Hvis således R13 og R14 er benzyl, vil hydrogenering af produktet give disyren med formlen (I) , hvori R og R4 begge er H.
Hvis alternativt en af R13 og R14 er benzyl, og den anden 15 er alkyl, vil hydrogenering give et monoesterprodukt.
--------Dette—kan—derpå-;—om-ønsket; hydrolyseres fil igenT at ^gi_- _ ve di syreproduktet. Når en R13 og R14 er t-butyl, giver behandling af forbindelsen med formlen (V) med trifluo-reddikesyre den tilsvarende syre. Diesterproduktet, 20 hvori R13 og R14 er benzyl eller lavere alkyl, kan også behandles med trimethylsilyliodid til dannelse af dicar-boxylsyreproduktet. Hvis nogen anden carboxylsyrebeskyttende gruppe anvendes for R13 eller R14, så må der klart anvendes passende betingelser for dens fjernelse i det 25 afsluttende trin for at give ester- eller disyreproduk-tet med formlen (I). I det tilfælde, hvor ringen A eller substituenten R5 er umættet, må afbeskyttelsen frembringes ved ikke-reduktive metoder; hvis således f.eks. R t eller R4 eller begge er benzyl, må de fjernes ved be- 30 handling med trimethylsilyliodid.
Ligesom fjernelsen af enhver beskyttende gruppe, som måtte være tilstede i R5', er et antal kemiske omdannelsesreaktioner mulige på de endelige monoester- eller di- 14 DK 174922 B1 syreprodukter som tidligere beskrevet I hvert tilfælde må produktet opnås som den frie carboxylsyre, eller det i må neutraliseres med en passende base og isoleres i saltform. * 5 De spiro-substituerede glutarsyre-monoestere med formlen III til anvendelse som udgangsmaterialer kan fremstilles ved et antal forskellige fremgangsmåder som belyst ved det følgende reaktionsskema: REAKTIONSSKEMA 2 10 λ r1 H5' rx. \ V J /C=Ca2 -> i!II) ^c 13 /
I R O C
e * -f - ca* /7 2 (VI) / tvII> / 5·
/» -X
\ / eller T3 \ ' Michaei-acceotor 155°W\ \ \ / \ ri3o2cch2ch2 co,h (VIII)
Acrylaterne med formlen (VI) er enten kendte forbindel-20 ser, som er kommercielt tilgængelige, eller de kan fremstilles ved konventionelle metoder i overensstemmelse med litteraturforskrifter (f.eks. ved omsætning af en passende substitueret malonsyre-monoester med parafor-maldehyd vinder samtidig decarboxylering.
15 DK 174922 B1
Acrylatet omsættes direkte med dianionen afledt fra den passende cycloalkan- eller cycloalkencarboxylsyre ved behandling med en stærk base (f.eks. lithiumdiisopropy-. lamid) til dannelse af glutarsyre-monoesteren med form- 5 len (III). Alternativt omsættes syren med et 3-brompro-pionat til dannelse af den tilsvarende ester (VIII).
Denne alkyleres derpå ved omsætning med en stærk base (f.eks. lithiumdiisopropylamid) ved lav temperatur til dannelse af dianionen efterfulgt af tilsætning af den 10 passende forbindelse med formlen R5’-X (hvor X er en afgående gruppe, f.eks trifluormethansulfonyloxy eller halogen, fortrinsvis brom) eller en Michael-additions-acceptor (f.eks. en vinylsulfon) igen til dannelse af glutarsyre-monoesteren med formlen (III).
15 Aminerne med formlen (IV) er almindeligvis kendte for- — ----- — bindeiser, som erkommer cie 11 tril gænge rige, eller He kan fremstilles ved konventionelle metoder i overensstemmelse med litteraturforskrifter (f.eks. i det tilfælde, hvor B er (CH2)2, ved reduktion af den tilsvarende ben-20 zoesyre).
Forbindelser med formlen (I), hvori en af eller begge R og R4 er en biolabil ester-dannende gruppe, fremstilles ifølge lignende procedurer som dem, der er beskrevet ovenfor.
25 I én variant af fremgangsmåden skitseret i reaktionsskema 1 kobles således en forbindelse med formlen (III), hvori R13 er en biolabil ester-dannende gruppe, til den passende forbindelse med formlen (IV) , hvori R14 er en benzylgruppe, og produktet hydrogeneres til dannelse af 30 forbindelse med formlen (I), hvori R er en biolabil ester-dannende gruppe, og R4 er H.
16 DK 174922 B1
Glutarsyre-monoesterne med formlen (III), hvori R13 er en biolabil ester-dannende gruppe, fremstilles ud fra de tilsvarende forbindelser med formlen (III) , hvori R13 er en konventionel selektivt fjernelig carboxylsyrebeskyt- * 5 tende gruppe, f.eks. t-butyl, ved først at beskytte den frie carboxylgruppe, f.eks. som dens phenacylester, fjerne R13 ved konventionelle metoder, som er passende for den bestemte anvendte beskyttende gruppe, danne en ester med den ønskede biolabil ester-dannende gruppe, 10 f.eks. ved omsætning med et halogenid med formlen R17X’ eller ved omsætning med en alkohol med formlen R17OH og et diimid-kondensationsmiddel, hvor R17 er en biolabil ester-dannende gruppe, og X' er chlor, brom eller iod, fortrinsvis chlor, og endelig fjerne den beskyttende 15 phenacylgruppe ved konventionelle procedurer, f.eks. ved omsætning med zink og iseddike.
Produktet omsættes derpå med aminen med formlen (IV) under anvendelse af den tidligere beskrevne koblingsteknik, og benzylgruppen R14 fjernes endelig ved konventio-20 nel katalytisk hydrogenering til dannelse af produktet med formlen (I), hvori R er en biolabil ester-dannende gruppe, og R4 er H.
I en alternativ variant af denne fremgangsmåde kobles en amin med formlen (IV) , hvori R14 er en biolabil esterdan-25 nende gruppe, med en forbindelse med formlen (III), hvori R13 er en konventionel selektivt fjernelig beskyttende gruppe, f.eks. en benzylgruppe. Det koblede produkt af beskyttes derpå; i det tilfælde, hvor R13 er benzyl, hydrogeneres produktet således til dannelse af for-30 bindelse med formlen (I), hvori R er H, og R4 er en biolabil ester-dannende gruppe.
17 DK 174922 B1
Ved en alternativ fremgangsmåde fremstilles forbindelser med formlen (I) , hvori en af R og R4 er en biolabil ester-dannende gruppe, ud fra den tilsvarende forbindel-. se med formlen (V) , hvor R13 og R14 begge er selektivt 5 fjernelige beskyttende grupper, ved afbeskyttelse til fjernelse af en af R13 eller R14, efterfulgt af esterifi-cering, f.eks. ved omsætning med et halogenid med formlen R17X', hvor R17 og X' har den tidligere angivne betydning, og endelig fjernelse af den anden beskyttende 10 gruppe til dannelse af monoesterprodutet.
I en variant af denne procedure afbeskyttes således forbindelse med formlen (V), hvori R13 er t-butyl, og R14 er benzyl, med trifluoreddikesyre til dannelse af forbindelse med formlen (I), hvori R er H, og R4 er benzyl.
15 Esterificering opnås f.eks. ved først at omdanne mono- ------- -benzyxeste'ren til-iehs cæsiumsart ved neutralisering med cæsiumcarbonat, efterfulgt af omsætning med halogenidet med formlen R17X ved omrøring i et inert organisk opløsningsmiddel, f.eks. dimethylformamid, natten over. Ben-20 zylgruppen R4 fjernes derpå ved en konventionel katalytisk hydrogenering til dannelse af forbindelse med formlen {I), hvori R er en biolabil ester-dannende gruppe, og R4 er H.
I en alternativ variant af denne procedure fjernes R14fra 25 forbindelsen med formlen (V), esterificering og afbeskyttelse giver forbindelsen med formlen (I), hvori R er H, og R4 er en biolabil ester-dannende gruppe.
* Endelig ved en yderligere fremgangsmåde kan forbindel ser, hvori både R og R4 er biolabil ester-dannende grup-30 per, fremstilles ud fra den tilsvarende disyre med formlen (I) , hvori både R og R4 er H, ved et enkelt esterificeringstrin, f.eks. ved omsætning med et halogenid med formlen R17X som tidligere beskrevet eller ]8 DK 174922 B1 formlen R17X som tidligere beskrevet eller ved omsætning med en alkohol i nærvær af et carbodiimid- ; koblingsmiddel.
i
Passende koblings- og afbeskyttelsesmetoder for alle de 5 ovennævnte trin og alternative variationer og procedurer vil være velkendte for fagfolk ved henvisning til standardlærebøger og til de herefter anførte eksempler.
Som tidligere nævnt er forbindelserne ifølge opfindelsen kraftige inhibitorer for den neutrale endopeptidase 10 (E.C.3.4.24.11). Dette enzym er involveret i nedbrydnin gen af et antal peptidhormoner, og især har vi opdaget, at det er involveret i nedbrydningen af atrial natriure-tisk faktor (ANF). Dette hormon består af en familie af beslægtede natriuretiske peptider, secerneres af hjer-15 tet, hvoraf den overvejende cirkulerende form i mennesker er kendt for at være peptidet på 28 aminosyrer, der betegnes som α-hANP (se f.eks. G. A. Sagnella og G.A.
MacGreggor, Nature, 1984, 309, 666 og S. A. Atlas et al., Nature, 1984, 309, 717-725). Således kan forbindel-20 serne ifølge opfindelsen ved at forhindre nedbrydningen af ANF frembragt af endopeptidase E.C.3.4.24.11 forstærke dens biologiske virkninger, og forbindelserne er således diuretiske og natriuretiske midler af nytte ved et antal lidelser som tidligere beskrevet. 1 2 3 4 5 6
Aktivitet overfor neutral endopeptidase E.C.3.4.24.11 2 bedømmes under anvendelse af en procedure baseret på 3 prøvningen beskrevet af J. T. Gafford, R. A. Skidgel, E.
4 G. Erdos og L. B. Hersh i Biochemistry 1983, 32, 3265- 5 3271. Fremgangsmåden involverer bestemmelse af den kon- 6 centration af forbindelse, som kræves til at reducere frigørelseshastigheden af radiomærket hippursyre fra 19 DK 174922 B1 hippuryl-L-phenylalanyl-L-arginin frembragt af et neutralt endopeptidasepræparat fra rottenyre med 50 %.
Forbindelsernes aktivitet som diuretiske midler bestemmes ved måling at deres evne til at forøge urinprodukti-5 on og natriumionudskillelse i saltbelastede vågne mus.
Ved denne prøvning aklimatiseres hanmus (Charles River CDl, 22-28 g) og suites natten over i "metabowls". Musene doseres intravenøst via halevenen med prøveforbindelsen opløst i et volumen saltopløsning ækvivalent med 10 '2,5% legemsvægt. Urinprøver opsamles hver time i 2 timer i forud afvejede glas og analyseres for elektrolytkoncentration. Urinvolumen og natriumionkoncentration fra prøvedyrene sammenlignes med en kontrolgruppe, som kun modtog saltopløsning.
________ 15 Til indgivelse på_mennesker—ved kurati-v-eller prcfylak— — ------ - tisk behandling af hypertension, kongestivt hjertesvigt eller renal insufficiens vil orale doseringer af forbindelserne almindeligvis være i området 10-1500 mg dagligt for en voksen gennemsnitspatient (70 kg). For en typisk 20 voksen patient vil individuelle tabletter eller kapsler således indeholde 2-300 mg aktiv forbindelse i et egnet farmaceutisk acceptbelt medium eller bærestof til indgivelse enkeltvis eller i flergangsdoser én gang eller flere gange om dagen. Doseringer til intravenøs indgi-25 velse vil typisk være i området 5-500 mg pr. enkeltdosis efter behov. I praksis vil lægen bestemme den faktiske dosering, som vil være mest egnet for en individuel patient, og den vil variere med den bestemte patients al- * der, vægt og respons. De ovenstående doseringer er ek-30 sempler på gennemsnitstilfælde, men der kan selvfølgelig være individuelle tilfælde, hvor højere eller lavere doseringsområder kan være af værdi, og sådanne er indenfor opfindelsens omfang.
20 DK 174922 B1
Til human brug kan forbindelserne med formlen (I) indgives alene, men de vil almindeligvis blive indgivet i blanding med en farmaceutisk bærer valgt under hensyntagen til den påtænkte, indgivelsesvej og farmaceutisk 5 standardpraksis. F.eks. kan de indgives oralt i form af tabletter indeholdende sådanne excipienter som stivelse eller lactose eller i kapsler eller æg enten alene eller i blanding med excipienter eller i form af eliksirer eller suspensioner indeholdende aromatiserende eller far-10 vende midler. De kan injiceres parenteralt, f.eks. intravenøst, intramuskulært eller subkutant. Til parenteral indgivelse anvendes de bedst i form af en steril vandig opløsning, som kan indeholde andre stoffer, f.eks. tilstrækkeligt salte eller glucose til at gøre 15 opløsningen isotonisk med blod.
Forbindelserne kan indgives alene, men kan også indgives sammen med sådanne andre midler som lægen skal dirigere for at optimere styring af blodtryk eller for at behandle kongestivt hjertesvigt, renal insufficiens eller an-20 dre lidelser i en bestemt patient i overensstemmelse med den etablerede medicinske praksis. Således kan forbindelserne indgives sammen med en række forskellige car-diovaskulære midler, f.eks. med en ACE-inhibitor, såsom captopril eller enalapril, for at lette styringen af 25 blodtryk ved behandling af hypertension; eller med digitalis eller et andet hjertestimulerende middel eller med en ACE-inhibitor til behandling af kongestivt hjertesvigt. Andre muligheder inkluderer indgivelse sammen med en calciumantagonist (f.eks. nifedipin eller diltiazem), 30 en β-blokker (f.eks. atenolol) eller en a-blokker (f.eks. prazosin) som det bestemmes af lægen som passende for behandlingen af den bestemte patient eller involverede tilstand.
21 DK 174922 B1
Foruden det ovenstående kan forbindelserne også indgives i sammenhæng med exogen ANF eller et derivat deraf eller beslægtet peptid eller peptidfragment ved diuretisk/na-triuretisk aktivitet eller med andre ANF-gen-beslægtede 5 peptider (f.eks. som beskrevet af D. L. Vessely et al., i Biochem. Biophys. Res. Comm., 1987, 143, 186).
Således tilvejebringer opfindelsen i et yderligere aspekt et farmaceutisk præparat, som er ejendommeligt ved, at det indeholder en forbindelse med formlen (I) 10 eller (II) eller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf eller bioforstadium dertil sammen med et farmaceutisk acceptabelt fortyndingsmiddel eller bærestof.
Opfindelsen inkluderer også forbindelserne med formlen {I) eller (II) og farmaceutisk acceptable salte deraf _ [5 til medie insk__anvende Ise_______ — — ---— — — —---
Vor opdagelse af at den neutrale endopeptidase E.C.3.4.-24.11 er involveret i nedbrydningen af atrial natriure-tisk faktor (ANF), og at forbindelser, som er inhibitorer for neutral endopeptidase E.C.3.4.24.11, kan anven-20 des til at forhindre dette enzyms nedbrydning af ANF og således forstærke dennes diuretiske og natriuretiske aktivitet, indikerer at forbindelserne ifølge opfindelsen, som har evnen til at inhibere den neutrale endopeptidase E.C.3.4.24.11, kan anvendes til fremstilling af lægemid-25 ler til behandling af hypertension, hjertesvigt, angina, renal insufficiens, præmenstruelt syndrom, cyclisk ødem,
Meniéres sygdom, hyperaldosteronisme (primær og sekun-* dær), hypercalciuri eller glaukom.
Fremstillingen af forbindelserne ifølge opfindelsen og 30 af mellemprodukter til anvendelse ved deres fremstilling er belyst i de følgende eksempler, hvoraf eksempel 1-14 22 DK 174922 B1 beskriver fremstillingen af visse udgangsmaterialer med formlen (VI), eksemplerne 15-69 beskriver fremstillingen af glutarsyrederivater med formlen (III), eksemplerne 70-80 beskriver fremstillingen af visse amin-udgangsma-5 terialer med formlen (IV), eksemplerne 81-216 beskriver fremstillingen af diestere med formlen (V), eksemplerne 217-415 og 439-440 beskriver fremstillingen af mono- og dicarboxylsyrer med formlen (I) , hvori en af eller begge R og R4 er H, og eksemplerne 416-438 beskriver fremstil-10 lingen af forskellige pro-lægemiddel-estere, hvori en af eller begge R og R4 er en biolabil ester-dannende gruppe.
EKSEMPEL 1 2-(2-methoxvethyl)propensyre-benzylester
Dibenzylmalonat (28,43 g, 0,1 mol) blev dråbevis i løbet 15 af 1 time tilsat til en omrørt suspension af natriumhy-drid (3,15 g, 80 % dispersion i olie,- 0,105 mol) i tørt tetrahydrofuran (100 ml) under nitrogen, idet temperaturen fik lov at stige til 40 °C. Til den resulterende klare opløsning blev tilsat 2-methoxyethylbromid (13,9 g, 20 0,1 mol), og opløsningen blev omrørt ved stuetemperatur i 2 timer og derpå opvarmet under tilbagesvaling natten over. Der tilsattes vand, og blandingen blev ekstraheret med methylenchlorid. Den organiske ekstrakt gav efter vaskning med vand, tørring (MgSOj og inddampning under 25 vakuum en rå væske (30,94 g). Kromatografi på silicagel (700 g) under eluering med en blanding af ether og hexan (volumenforhold 2:8) gav 2-methoxyethylmalonsyre-dibenzylester som en farveløs væske (15,6 g). Denne blev opløst i dioxan (150 ml), og der tilsattes en opløsning 30 af kaliumhydroxid (2,55 g, 45,44 mmol) i vand (40 ml) ved 0 °C under omrøring. Blandingen blev omrørt natten over ved stuetemperatur, og opløsningsmidlet blev af dam- 23 DK 174922 B1 pet under vakuum. Der tilsattes vand, og blandingen blev ekstraheret med ether for at fjerne ureageret diester.
Den vandige fase blev derpå gjort sur med 2 N saltsyre (50 ml) og ekstraheret med ether. Den organiske ekstrakt 5 gav efter vaskning med vand, tørring (MgSOj og inddamp-ning under vakuum monoesteren som en farveløs olie (8,95 g, 78%).
Paraformaldehyd (1,6 g, 53,34 mmol) blev tilsat til en omrørt opløsning af den rå monoester (8,95 g, 35,48 10 mmol) og piperidin (502 mg, 5,9 mmol) i pyridin (70 ml).
Efter omrøring ved 60 °C i 2,5 time blev blandingen afkølet, hældt ud på is, gjort sur med koncentreret saltsyre og ekstraheret med ether. Den organiske ekstrakt blev i rækkefølge vasket med vand, mættet vandig natriumhydro-15 gencarbonatopløsning og vand, tørret (MgSO«) og inddampet — — ---- under -vakuum·; “ hvilke t—gavlen væske “(T,42—g), som “blev ~
kromatograferet på silicagel (300 g). Eluering med en blanding af ether og hexan (volumenforhold 2:8) gav den krævede propensyre-benzylester som en farveløs væske 20 (7,13 g, 92 %) . Fundet: C 70,69; H 7,42. C13H1603kræver C
70,89; H 7,32 %.
EKSEMPEL 2-4
De følgende forbindelser blev fremstillet ved den almene procedure ifølge eksempel 1 under anvendelse af hen-25 holdsvis propyliodid, 2-vinylpyridin og t-butylacrylat som udgangsmateriale i stedet for 2-methoxyethylbromid.
R5 c6h5ch2o2c—c—ch2 1 24 DK 174922 B1
Eksempel R5 Analyse % nr. (teoretisk i oarentes)
C H' N
5 2 CH3(CH2)2- 76.37 8.01 (76.44 7.90)
" · O (CH2)2- 75.95 6.41 5.20 I
(76.38 6.41 5.24) 15 4 (CH3)3C02C(CH2)2- 70.48 7.72 (70.32 7.64) 1 EKSEMPEL 5 2-(2-methylthioethyl)propensyre-benzylester 25
Natriumhydrid (0,96 g, 50% suspension i mineralolie) sattes til en omrørt opløsning af t-butylbenzylmalonat (5 g) i tørt dimethylformamid (50 ml), holdt ved 0 °C under en atmosfære af nitrogen. Efter omrøring i 15 mi-30 nutter tilsattes dråbevis 2-chlorethyl-methyl-sulfid (2,21 g) i dimethylformamid (10 ml), medens reaktionstemperaturen holdtes under 10 °C. Reaktionsblandingen fik lov at opvarmes til stuetemperatur og blev omrørt i 15 timer, hvorefter der forsigtigt tilsattes vand. Reak-35 25 DK 174922 B1 tionsblandingen blev ekstraheret med ethylaceat (2 x 100 ml), og ethylacetatekstrakterne blev vasket med vand {4 gange), tørret (Na2SC>4) og inddampet, hvilket kav 4-me-thylthio-2-t-butyloxycarbonyl-butansyre-benzylester som 5 en olie (6,4 g). Dette produkt blev opløst i trifluored-dikesyre (50 ml) under kraftig omrøring ved 0 °C under nitrogen. Efter omrøring i 45 minutter blev trifluored-dikesyren afdampet under reduceret tryk ved under 35 °C.
Endelige spor af trifluoreddikesyre blev fjernet ved 10 azeotrop destillation med carbontetrachlorid (3 x 20 ml), hvilket efterlod en olieagtig remanens, som blev opløst i pyridin (20 ml). Til denne opløsning sattes piper idin (0,44 ml) og paraformaldehyd (1,47 g), og blandingen blev opvarmet til 60 °C under nitrogen i 2 timer.
15 Reaktionsblandingen blev forsigtigt hældt ud på isvand, og pH-værdien blev indstillet til 1 under anvendelse af koncentreret svovlsyre. Blandingen blev ekstraheret med —----— —ether(2—x 10Ό-mT), og etherekstrakterne tørret (Na2SC>4) og inddampet under reduceret tryk, hvilket gav det rå 20 produkt (5,4 g) som olie. Denne blev kromatograferet over silicagel under eluering med en blanding af hexan og ethylacetat, hvilket gav den i overskriften angivne ester som en farveløs olie (1,22 g). Fundet: C 64,69; H 6,55. Ci3H1602S 0,25 H20) kræver C 64,85; H 6,91 %.
25 EKSEMPEL 6 2-(2-phenethyl)propensyre-benzylester 30 Titantetraethoxid (7,72 g, 33,8 mmol), skyllet ind med benzylalkohol (50 ml), sattes under nitrogen til en opløsning af 2-(2-phenylethyl)propensyre-ethylester (20,23 g, 99 mmol) i benzylalkohol (400 ml). Den resulterende opløsning blev omrørt ved 100 °C under nitrogen i 18 ti-35 26 DK 174922 B1 mer, afkølet til stuetemperatur og gjort sur med 1 N saltsyre (140 ml). Blandingen blev derpå ekstraheret med en blanding af ether og hexan (volumenforhold 1:1).
Vaskning af den organiske ekstrakt med mættet vandig na-5 triumhydrogencarbonatopløsning forårsagede dannelse af et tykt bundfald i den vandige fase, som efter separering blev ekstraheret igen med ether/hexan. De kombinerede organiske ekstrakter blev vasket med mættet natri-umchloridopløsning, tørret (MgSO,}), og opløsningsmidlet 10 afdampet under vakuum. Afdestillation af overskydende benzylalkohol (63 °C, 267 Pa) gav det rå produkt som en brun olie. Kromatografi på silicagel (600 g) under elue-ring med hexan indeholdende stigende andele af methylen-chlorid (volumenforhold fra 2:8 til 4:6) gav den krævede 15 ester (19,04 g, 72%), som blev anvendt uden yderligere rensning.
EKSEMPEL 7 20 2-[2-(l-oxoisoindolinyl)methykl}propensyre-t-butylester
En opløsning af isoindolinon (2,13 g, 16 mmol) i dime-thylformamid (20 ml) sattes til en orarørt suspension af 80% natriumhydrid (0,53 g, 17,6 mmol) i tørt dimethyl-25 formamid (20 ml) under nitrogen ved stuetemperatur. Efter 2 timer blev den orange suspension afkølet til 0 °C, og der tilsattes langsomt en opløsning af t-butyl-2-brommethylpropenat (3,52 g, 16 mmol) i tørt dimethyl-formamid (5 ml). Efter 0,5 time ved 0 °C blev reaktions-30 blandingen hældt ud i diethylether, og opløsningen vasket med vand (4 gange), fortyndet saltsyre (2 gange) og fortyndet vandig natriumhydrogencarbonatopløsning (2 gange). Efter tørring (Na2S04) gav afdampning af opløsningsmidlet under vakuum en gul oluie (3,0 g). Kromato-35 27 DK 174922 B1 grafi på silica under eluering med dichlormethan/hexan-og dichlormethan/diethylether-blandinger gav det rene, i overskriften angivne propenat som en farveløs olie (2,06 g, 47 %). Fundet: C 70,12; H 7,10; N 5,03. ΟιλΗ19Ν03 5 kræver C 70,31; H 7,01; N 5,12 %.
EKSEMPEL 8-11
De følgende forbindelser blev fremstillet ifølge proce-10 duren fra eksempel 7 under anvendelse af passende amin-udgangsmaterialer og under anvendelse af kaliumcarbonat som basen og acetonitril som opløsningsmidlet i stedet for henholdsvis natriumhydrid og dimethylformamid.
15 R5 (CH3) 3CO2C-C===CH2 20 25 1 35 28 DK 174922 B1
Analyse %
Eksempel 5 (teoretisk i parentes) eller nr. FT tyndtlaos Kromatorgrafi.
C H N
5___ CH, Rf 0.5 I 3 8 C6H5CH2N-CH2 (silica; E^O, CH2C10, 1:9) i i 10----- CH, Rf 0.65
/—\ I J
9 / z-N-CH2 (silica; Et„0) 15 -1-i CH^CH, i I i i ί 10 C,H,CH,N-CH„ I 74.41 9.39 5.38 : I 6 5 2 * j i j (74.14 9.15 5.09) ; 20 :-: 1 35 ---------
Eksempel Analyse % nr. r5 (teoretisk i parentes)
C Η N
30 '11 (C6H5CH2)2N-CH2 78.09 8.20 4.18 (78.30 8.06 4.15) EKSEMPEL 12 29 DK 174922 B1 2-(benzyloxycarbonylmethyl)propensyre-t-butylester 5 Til en omrørt opløsning af 2-(benzyloxycarbonylmethyl)-propensyre (25,0 g, 114,0 nunol) i dichlormethan ( 200 ml) ved -78 °C sattes kondenseret isobutylen (50 ml) og koncentreret svovlsyre (1 ml). Blandingen fik lov at opvarmes til stuetemperatur og holdtes i 72 timer. Efter den-10 ne tid ble vopløsnignen vasket med 10% natriumcarbonat-opløsning (3 x 200 ml), tørret over magnesiumsulfat og inddampet, hvilket gav den krævede ester som en bleggul olie (28,4 g, 90 %). Fundet: C 69,60; H 7,35. C^gH2()04 kræver C 69,55; H 7,30 %.
15 EKSEMPEL 13 2-(t-butoxycarbonylamino)propensyre-benzylester 20 1,1’-carbonyldiimidazol (8,10 g, 50 mmol) sattes i små portioner til en omrørt opløsning af t-butoxycarbonylse-rin-benzylester (14,75 g, 50 mmol) og triethylamin (5,05 g, 50 mmol) i tørt tetrahydrofuran (100 ml) ved stuetemperatur. Efter omrøring ved stuetemperatur i 16 timer 25 blev reaktionsblandingen hældt ud i diethylether, og den organiske fase blev vasket i rækkefølge med fortyndet saltsyre, vand og vandig natriumcarbonatopløsning, tørret over natriumsulfat og inddampet under vakuum, hvilket gav en olie (14 g). Kromatografi på silica under 30 eluering med en blanding af hexan og dichlormethan gav det i overskriften angivne propenoat som en gul olie (10,98 g, 79 %). Rf 0,5 (silica; dichlormethan/hexan 1:1).
35 EKSEMPEL 14 30 DK 174922 B1 2-(benzyloxycarbonylamino)peopensyre-t-butylester 5 Den i overskriften angivne forbindelse blev fremstillet via N-ben2yloxycarbonyl-0-benzyl-L-serin-t-butylester, som blev fremstillet ad en anden vej end den, der er beskrevet i litteraturen (Reel. Trav. Chim. Pays-Bas, 1964, 83, 88). Til en omrørt opløsning af O-benzyl-L-se-10 rin (25,0 g, 128 mmol) i vand (200 ml) og dioxan (100 ml) sattes natriumcarboant (7,46 g, 70 mmol) ved stuetemperatur. En opløsning af dibenzyldicarbonat (36,1 g, 126 mmol) i dioxan (100 ml) tilsattes dråbevis, og blandingen blev omrørt i 18 timer. Dioxanet blev afdampet 15 under vakuum, og den vandige remanens ekstraheret med diethylether. Inddampning af de tørrede (Na2SC>4) ekstrakter under vakuum gav et hvidt fast stof, som blev vasket med hexan, hvilket gav råt N-benzyloxycarbonyl-O-benzyl-L-serin (39,57 g, 95 %). Dette materiale blev be-20 handlet med isobutylen (360 ml) og koncentreret svovlsyre (2 ml) i dichlormethan. Reaktionsblandingen blev rystet ved stuetemperatur i en trykbeholder i 3 dage. Blandingen blev vasket med fortyndet natriumhydrogencarbo-natopløsning, og dichlormethanet afdampet. Remanensen 25 blev opløst i diethylether, vasket med fortyndet natri-umhydrogencarbonatopløsning, tørret (Na2S04) og inddampet under vakuum. Rensning ved kolonnekromatografi på silica under eluering med diethylether/dichlormethan-blandinger gav N-benzyloxycarbonyl-O-benzyl-L-serin-t-30 butylester (36,66 g, 79 %) som en olie. Fundet: C 68,90; H 7,06; N 3,46. C22H27N05 kræver C 68,55; H 7,06; N 3,63 %.
35 31 DK 174922 B1
Den ovenstående forbindelse (36,06 g, 94 nunol) blev opløst i tørt t-butanol (500 ml) og behandlet med kalium-t-butoxid (12,59 g, 112 mmol) ved stuetemperatur under nitrogen. Efter 2 timer blev reaktionsblandingen hældt 5 ud i 2 N saltsyre (50 ml) og vand (350 ml) og ekstraheret med diethylether. Ekstrakten blev vasket med saltopløsning, tørret (Na2SC>4), og opløsningsmidlet afdampet under vakuum. Remanensen blev renset ved kolonnekromatografi på silica under eluering med dichlormethan/hexan-10 blandinger, hvilket gav den i overskriften angivne forbindelse som en olie (22,50 g, 80%). Rf 0,65 (silica: 50% diethylether/hexan). Elementanalyse blev forhindret af polymerisation ved stuetemperatur. Produktet blev opbevaret ved under 0 °C.
15 EKSEMPEL 15 3-(1-carboxycyclopentyl)-2-(2-methoxyethy1)propansyre-benzylester 20 n-butyllithium (2,5 M i hexan, 18,16 ml, 45,4 mmol) sattes dråbevis under nitrogen til en omrørt opløsning af diisopropylamin (4,59, 45,4 mmol) i tørt tetrahydrofuran (20 ml), medens temperaturen holdtes mellem -40 og -20 25 °C. Omrøringen fortsattes ved -20 °C i 0,5 time, og der tilsattes cyclopentancarboxylsyre (2,59 g, 22,7 mmol) i tørt tetrahydrofuran (10 ml) i løbet af 5 minutter, medens temperaturen holdtes ved -20 °C. Blandingen fik lov at opnå stuetemperatur i løbet af 1,5 time, omrørtes i * 30 yderligere 1 time og blev derpå afkølet til -73 °C. Der tilsattes dråbevis 2-(2-methoxyethyl)propensyre-benzyl- * ester (5,0 g, 22,7 mmol) i tørt tetrahydrofuran (10 ml), medens temperaturen holdtes under -70 °C. Efter 2 timer ved -77 °C blev blandingen hurtigt opvarmet til 0 °C, 35 32 DK 174922 B1 gjort sur med 5 N saltsyre og ekstraheret med hexan. He-xanekstrakten blev vasket (7 gange) med en blanding af vand og mættet vandig natriumhydrogencarbonatopløsning (volumenforhold 1:1) for at fjerne ureageret cyclopen-5 tancarboxylsyre. Ekstrakten blev vasket med vand, tørret (MgS04) og inddampet under vakuum, hvilket gav en bleggul olie (6,3 g), som blev kromatograferet på silicagel (600 g). Gradienteluering startende med en blanding af ethylacetat og hexan (volumenforhold 3:7) og skiftende 10 til rent ethylacetat gav det krævede produkt som en farveløs olie. (4,0 g, 53 %). Fundet: C 68,39; H 7,99.
C19H26O5 kræver C 68,24; H 7,84 %. Efter langvarig henstand størknede materialet og gav efter omkrystallisation fra hexan et hvidt fast stof, smp. 41-42 °C.
15 EKSEMPEL 16-28
De følgende forbindelser blev fremstillet ved proceduren fra eksempel 15 under anvendelse af den passende propen-20 syreester fra eksempel 2-14 som udgangsmateriale. Bortset fra eksemplerne 16 og 17 blev produkterne opnået som olier. I eksemplerne 24 og 25 blev produkterne isoleret som hydrochloridsalte. Der anvendtes to molære ækvivalenter dilithio-cyclopentancarboxylsyredianion ved frem-25 stillingen i eksemplerne 20 og 28. 1 35 /HCH2 CD2h ao2c 33 DK 174922 B1 I j - _ -
Eksempel R R3 Analyse % ! nr. (teoretisk i parentes)] C Η N ! i •___ j 5 j lb C,H-CH,- CH,(CH.)0- 71.93 8.09 6 5 " J 2 2 (71.67 g 23) —,_—_ i 17 C,H CH_- C,H,(CH_)_- 75.77 7.49 - ! 552 I 6 5 22 (75.76 7.42) - j 10 -!--:-! i i I /7~n, Rf °·2 !
18 C H CH„- j (/ \v-(CH0)o- I
I \_/ “ * (silica; CHgOH, CH2C12 j I CH CO H, 10:90:1) ] i : J 1 is , j-j-j-: j 19 i C,K CH - : (CH ) C0,C(CHJj Rf 0.7 ! i i : (silxca; Ec,0) i! I 1 _____ _____ _ I j ( 20 ' CtH,CH_- ·. (CH_) ^CO-CNH— ί 64.40 7.67 3.55 i 6 5 - 3 J 2 ; (64.43 7.47 3.58) 20 25 30 35 34 DK 174922 B1
Eksenpel R R Analyse % nr (teoretisk i Darentes)
C Η N
- 21 C,HcCH_- CH-S(CH-)-- 64.88 7.29 b 652 3 2 Z (65.12 7.48) 22 (CH,)_C- C,H,.CH_0-CCH_- 67.52 7.88 3 3 6 5 2 2 2 (67>67 1U) io Rf 0.3 23 ! (CH-) 0C- I VCH^- (silica; CH OH, CH Cl , j " “ 1:9) i CH- Rf 0.5 J (silica; CH OH, CH^l-, 15 24 (CH_)-C- C..H-CH-NCH-- 1:9) J i O Dl l i _ i ' ’ I CH. Rf 0.5 I Γ-V I (silica, CH OH, CH Cl-, j 25 j (CH3)3C- l Vn-CH2- 1:9) 20 j \_/ 1 I I 1,1 I I "f j Ch2CH3 j 26 ! (CH-)_C- C.H-CH-NCH-- 69.76 9.06 3.55 |
I -> 3 O D L I I
j (69.70 8.91 3.52)1j
Zb j J
I i I » 27 j (CH,)-C- (C.H^CH,)-NCH-- 74.38 8.41 2.91 j j J J O O L L L j j (74.47 8.26 3.10) j 30 1-----1 j ! I 28 (CH_)_C- CcHcCH-0C0NH- 64.33 7.71 3.29 ! ! 3 3 6 5 2 ! ! (64.43 7.47 3.58) ! : I i 35
Solvat med 0.1 CH,C12.
EKSEMPEL 29-34 35 DK 174922 B1
De følgende forbindelser blev fremstillet ifølge proce-- duren fra eksempel 15, men under anvendelse af den pas- 5 sende cycloalkan- eller cycloalkencarboxylsyre i stedet for cyclopentancarboxylsyre og omsætning af anionen med 2-propylpropensyre-benzylester eller 2-(2-methoxyethyl)-propensyre-benzylester som det passer sig.
^ CHCH„ ^
C6H5CH2°2C 4 C02H
15 20 25 30 35 s 36 DK 174922 B1 R Analyse % 5 nr‘ V J (teoretisk i parentes)
' o " “ I
(72.12 7.65)
15 I
* wr Q “ ’" 20 (68.65 7.28) _i_________ 31 CH30(CH,)„- 69.10 8.44 “ y j (68.94 8.10) i. i _I__ 30 i i ; j 32 ! CH30(CH7)^- 69.03 7.S5 ! : “i y i ' ! ! (69.34 7.57) ; 35 * “ ----- i 37 DK 174922 B1
Eksempel R ^ k ^ Analyse % 5 ILL· li (teoretisk i parentes)
>< C H
10 _^Η3 33 CH30(CH2)2- 68.95 8.38 (68.94 8.10) 15 ! i j 34 ! CH^0(CH_)_- ,_, 71.48 6.75 j i 3 2 2 f\ 20 j V / j ' {~\ (72.23 6.85) |
i I
25 ! i 25 ;_i_ * 30 35 EKSEMPEL 35 38 DK 174922 B1 3-(1-carboxycyclopentyl)propansyre-t-butylester 5 Til en omrørt opløsning af lithiumdiisopropylamid (0,43 mol) i tørt tetrahydrofuran (300 ml) ved -20 °C under en nitrogenatmosfære sattes cyclopentancarboxylsyre (22,7 g, 0,20 mol). Opløsningen fik lov at opvarmes til stuetemperatur, og blev efter 2 timer afkølet til -10 °C og 10 ved hjælp af en kanyle sat til en omrørt opløsning af t-butyl-3-brompropionat (44,4 g, 0,21 mol) i tetrahydrofuran (100 ml). Den resulterende opløsning fik lov at opvarmes til stuetemperatur og blev holdt natten over. Der tilsattes forsigtigt saltsyre (3 N, 250 ml) efterfulgt 15 af diethylether (500 ml), og lagene fik lov at adskil les. Det vandige lag blev vasket med diethylether (300 ml), og etherlagene blev kombineret, vasket med vand (300 ml), tørret over magnesiumsulfat og inddampet til en olie. Olien blev optaget i diethylether (300 ml) og 20 vasket med mættet natriumhydrogencarbonatopløsning (3 x 100 ml), indtil der ikke forblev yderligere cyclopentancarboxylsyre tilbage. Diethyletheropløsningen blev derpå ekstraheret med 10% natriumcarbonatopløsning (4 x 150 ml), og den vandige fase blev skilt fra, gjort sur med 2 25 N saltsyre og ekstraheret med diethylether (3 x 200 ml). Diethyletherlaget blev skilt fra, vasket med vand (300 ml), tørret over magnesiumsulfat og inddaropet, hvilket gav en olie, som let krystalliserede. Omkrystallisation fra pentan gav et farveløst fåst stof (10,4 g, 21 %) 30 snip. 78-81 °C (fra pentan). Pundet: C 64,70; H 9,18.
C13H22O4 kræver C 64,44; H 9,15 %.
35 EKSEMPEL 36 39 DK 174922 B1 3-(1-carboxycyclopentyl)propansyre-ethylester blev frem-, stillet ifølge proceduren fra eksempel 35 ud fra ethyl- 5 3-brompropionat. Fundet: C 61,91; H 8,53. CnHi8°4 kræver C 61,66; H 8,47 %.
EKSEMPEL 37 10 3-(l-carboxycyclopentyl)propansyre-benzylester blev fremstillet ud fra benzyl-3-brompropionat ifølge proceduren fra eksempel 35, hvilket gav benzylesteren som olie. Fundet: C 69,76; H 7,18. Ci6H20°4 kræver C 69,55; H 7,29 %.
15 EKSEMPEL 38 3-(1-carboxycyclopentyl)-2-(methoxymethyl)propansyre-t-butylester 20
En opløsning af t-buty1-3-(1-carboxycyclopentylJpropano-at (1,0 g, 4,13 mmol) i tørt tetrahydrofuran sattes til en omrørt opløsning af lithiumdiisopropylamid (9,29 mmol) i tørt tetrahydrofuran (50 ml) ved -78 °C under 25 nitrogen. Efter 0,5 time tilsattes chlormethylmethyl- ether (0,53 g, 6,58 mmol), og blandingen fik lov at opvarmes til stuetemperatur i løbet af 16 timer. Opløsningen blev hældt ud i vand, gjort sur til pH 3 med 2 N saltsyre og ekstraheret med ethylacetat (3 x 50 ml). Det * 30 organiske lag blev skilt fra, tørret over magnesiumsul fat og inddampet, hvilket gav en farveløs olie, som blev kromatograferet på silicagel under eluering roed en blanding af diethylether og dichlormethan (volumenforhold fra 1:9 til 1:4). Inddampning af de passende fraktioner 35 40 DK 174922 B1 gav den i overskriften angivne forbindelse som en farveløs olie (0,78 g, 66%). Fundet: C 62,75; H 8,94.
C15H26O5 kræver C 62,91; H 9,15 %.
5 EKSEMPEL 39-69
De følgende forbindelser blev fremstillet ved proceduren fra eksempel 38, under anvendelse af den passende pro-pansyreester fra eksempel 35, 36 eller 37 og det passen-10 de chlor-, brom-, iodid- eller trifluormethansulfonyl- c * oxy-denvat med formlen R3 X som udgangsmaterialer. I eksempel 50 blev produktet opnået som et fast stof (smp.
94-96 ®C), de andre produkter var olier.
chch2 co2h ro2c 20 25 30 35 41 DK 174922 B1 - -η
Eksemrel R r5 Analyse % bKsempei (teoretisk i parentes
nr- C Η N
j t
5 ’ ”Ί 1 I I
/=\ 39 (CH ) C- //-CH,- 62.38 7.40 3.47 v_y ~ (61.94 7.72 3.42U; 40 (CH3)3C- CH30(CH2)3- Rf 0.45 10 (silica, Et90, hexane, 2:1) 41 (CH ) C- CH 0(CH ),- 64.94 9.55 (64.94 9.62) '-^^-1-i 42 (CH ) C- CH O(CH-) 0CH_- 61.86 9.15 - j
“ (61.79 9.15) - I
20 25 30 35
Eksempel R Analyse % (teoretisk i γλ rentes 1
nr· C Η N
42 DK 174922 B1 5 43 (CH ) C- /~N\ CH _ 64.35 8.06 8.14 \_/ 2 (6^·65 7·84 8.38) 44 (CH.) C- CH =CH-CH - 67.72 9.47 ^ Z (68.05 9.28^ 10 45 (CH-) C- C,H CH -N^'^S-CH,- 69.28 7.58 6.55 \__N/ * (69.87 7.82 6.79) ! 15 46 (CH.) C- 1 N y—CH.- 67.52 8.01 4.24 J \ \-/ '(67.53 8.20 4.15)^ i 47 (CH,)_C- i CH -CsC-CH?- 68.70 8.78 ; J ' (69.36 8.90) 20 __I__ 48 (CH ) C- j C,HcCH,0-(CH,).- Rf 0.85 33 6 J 2 2 4 (sUica; Et,C, CH,C1, ! 1:4) “ t ---i__ 49 ! (CH.).C- 3r- (CH,), - 55.35 7.87 j 3 3 ‘ (55.07 8.27) -(3) i j i ch3o 50 i (CH ).C- C,H_-CH- 69.90 8.41 30 j (69.59 8.34) I /^X i j i \_/ I (70.77 9.38) - i i_:__j_; 35 ! . j ; j 52 (CH3) C- |/°'vvCH -(4) i Rf 0.4 ί J II (silica; Et,0, CH0C1, ! , i : 1:2) " i i
Eksempel R R^ · Analyse % (teoretisk! parentes)
nr. C Η N
43 DK 174922 B1 5 53 C H - CH OCH.CH OCH - Rf 0.15 (silica; Et.O, hexane 1:1) 54 C H CH (CH ) - 65.40 9.51 10 i (65.60 9.44) 55 (CH ) C- CH CHoC0- 64.22 3.94 i (64.41 8.73) 15 56 CX- CH7=CHCH,- 65.91 8.60 “ (66.11 8.72) T7 (CHi) C- CH CH=CHCH7- 67.70 9.44 J J " (67.85 9.54) U) 20 58 (CH3)3C- [^CH„- Rf °·91 (silica; c ethylacetat, toluen 1 :1) _____j _ 59 (ch.) c- rA 69.32 9'47 25 (69.64 9.74 60 (CH ) C- f^9\ I 65.42 8·49 I / i (65.36 9.03) _ 1__ _ __ 30 51 (CH ) C- P \ I 66.03 9.11 ; (65.36 9.03) ! 62 I (CH.).C- i r°~V 62.01 8·77 i i k (62.05 8.87) 1_i_;_O '_ ; i CHl i i I ! 63 j (CH-KC- CH-OCH.CH- 62.83 9.42 ... ! : - J 32 (63.28 9.38)(6) !
Eksempel r r^ Analyse % (teoretisk nr. i parentes)
C Η N
44 DK 174922 B1 5 64 (CH,),C- C,H«.CK,- 7.19 8.68 33 652 (7.26 8.41) —ρςτ ~ 65 (CH ) C- // \ 73.34 7.97
C6H5CH^oHT y (73.57 7,83)( J
- 10 66 (CH ) C- C.H CH 0 C-A Rf 0.61 ° * 1 1 X=/ (silica; Et O, CH Cl , ___1:4)_ 67 CcH.CH0— CH,C=C-CH0- 70.75 3.03 ,0.
652 3 2 (70.85 3.30)1 2 3 4 5 6 7 8 15 j--- 68 j CH CH,- CH,C=C-CH,- 66.69 8.79 (67.64 8.32) !_I__!_ I 69 ί CH CH - /~\_ - 69.28 9.05 1 : J \ / ' (ό9.36 8.90) 20 ;_N-'_ 35
Solvat med CH3CO2H, 0,2 Ch2Cl2 2 25 (2) 0,25 H20 3
Solvat med 0,5 C4H1QO
4
Under anvendelse af 2- 5 trifluormethylsulfonyloxymethyl-2,3,4,5-tetrahydrofuran 30 (5) 0,33 H20 6 16) Solvat med 0,125 CH2C12 7 0,125 H20 8
Hemihydrat EKSEMPEL 70 45 DK 174922 B1 cis-5-amino-cis-2-ethyl-r-l-cyclohexancarboxylsyre-me- thylester-hydrochlorid o 5-Amino-2-ethylbenzoesyre {7,0 g, 42,37 ramol) blev opløst i varmt ethanol (120 ml) og vand (200 ml) og hydrogeneret ved 45 °C og 345 kPa over platin (ud fra Pt02, 1,0 g) i to dage. Yderligere mængder af katalysator (1,0 10 g) tilsattes efter 7 og 24 timer. Filtrering igennem "Avicel" og inddampning under vakuum gav et hvidt fast stof, som blev opløst i vand og optaget på kationbytter-harpiks (Dow "AG 50 W-X8"). Eluering med 0,5% vandigt pyridin og inddampning under vakuum gav den rå aminosyre 15 som et hvidt fast stof (5,81 g). Odrivning med varm acetone for at fjerne en lille mængde udgangsmateriale efterfulgt af omkrystallisation fra en blanding af acetone -— -------ogvand og-derpå-fYa acetonitriT og vand gav cis-5-ami-
no-cis-2-ethyl-r-l-cyclohexancarboxylsyre (3,4 g), som 20 et højtsmeltende hvidt stof. Fundet: C 63,02; H 10,28, N
8.13. C9H17NO2 kræver C 63,13; H 10,00; N 8,18 %.
En iskold suspension af den ovenstående syre (3,35 g, 19,56 mmol) i methanol (100 ml) blev omrørt og mættet 25 med hydrogenchlorid, og den resulterende opløsning fik lov at stå ved stuetemperatur natten over. Afdampning af opløsningsmidlet under vakuum efterfulgt af udrivning af remanensen med diethylether og omkrystallisation fra en blanding af diethylether og methanol gav det krævede me-• 30 thylester-hydrochlorid som fine hvide krystaller (3,57
g, 82%), smp. 200-201 °C. Pundet: C 53,86; H 9,05; N
6.14. C10H19NO2.HCI kræver C 54,17; H 9,09; N 6,32 %.
35 EKSEMPEL 71 46 DK 174922 B1 * cis-3-amino-cis-5-methyl-r-l-cyclohexancarboxylsyre-me- thylester-hydrochlorid 5 3-Amino-5-methylbenzoesyre (7,2 g, 47,6 mmol) blev hydrogeneret og oparbejdet som beskrevet i eksempel 70, hvilket gav cyclohexancarboxylsyren (3,30 g, 44%), som et højt smeltende hvidt stof. Fundet: C 60,81; H 9,67; N 10 8,80. C8H15N02 kræver C 61,12; H 9,62; N 6,91 %. Esteri- ficering af syren (3,17 g, 20,16 mmol) med hydrogenchlo-rid i methanol som tidligere beskrevet gav methylester-hydrochloridet som et hvidt fast stof (3,35 g, 80%), smp. 172,5-173,5 °C. Fundet: C '52,36; H 8,63; N 6,62.
15 C9H17NO2.HC1 kræver C 52,04; H 8,73; N 6,74 %.
EKSEMPEL 72 cis-3-amino-cis-5-methyl-r-l-cyclohexancarboxylsyre-20 ethylester-hydrochlorid
Esterificering af cis-3-amino-cis-5-methyl-r-l-cyclohe-xancarboxylsyre (2,0 g) med ethanol og hydrochlorid gav ethylester-hydrochloridet (1,4 g, 75%), Fundet': C 51,23; 25 H 8,52; N 7,13. Ci()H20NO2cl kræver C 54,17; H 9,09; N 6,32 %.
EKSEMPEL 73 30 cis-3-amino-cis-4-ethyl-r-l-cyclohexancarboxylsyre-me-thylester-hydrochlorid 3-Amino-4-ethylbenzoesyre (14,0 g, 84,7 mmol) blev hydrogeneret og oparbejdet som beskrevet i eksempel 70, 35 47 DK 174922 B1 hvilket gav cyclohexancarboxylsyren {6,36 g, 43%), som et let fibrøst hvidt stof, smp. >250 °C. Fundet: C 61,83; H 9,80; N 8,13. C9H17N02·0,2 H2O kræver C 61,82; H 10,03; N 8,01 %. Esterificering af syren (6,0 g, 35,04 5 mmol) som beskrevet i eksempel 70 gav methylester-hydro-chloridet som et hvidt fast stof (7,02 g, 90%), smp.
161,5-162 °C. Fundet: C 53,79; H 9,13; N 6,33.
C10H19NO2.HCI kræver C 54,17; H 9,09; N 6,32 %.
10 EKSEMPEL 74 cis-3-amino-cis-4-ethyl-r-l-cyclohexancarboxylsyre- ethylester-hydrochlorid 15 Esterificering af cis-3-amino-cis-4-ethyl-r-l-cyclohe- xancarboxylsyre (2,5 g) med ethanol og hydrogenchlorid gav ethylesterhydrochlorid (2,0 g, 75%). Fundet: C 54,31; H 9,53; N 5,92. CnH22N02Cl kræver C 56,04; H 9,41; N 5,94 %.
20 EKSEMPEL 75 cis-3-amino-cis-4-methyl-r-l-cyclohexancarboxylsyre-me- thylester-hydrochlorid 25 3-Amino-4-methylbenzoesyre (3,2 g, 21,2 mmol) blev hydrogeneret og oparbejdet som beskrevet i eksempel 42, men uden kationbytterkromatografi, hvilket gav cyclohexancarboxylsyren (1,31 g, 39%), som et hvidt hvidt stof,
• 30 smp. 258-261 °C (dekomponering). Fundet: C 61,03; H
9,89; N 8,90. C8H15N02 kræver C 61,11; H 9,62; N 8,91 %.
Esterificering som beskrevet i eksempel 42 gav methyles-ter-hydrochloridet som et hygroskopisk skum (1,31 g, 87%). Fundet: C 51,84; H 8,99; N 6,73. C9H2.7NO2.HCl 35 48 DK 174922 B1 kræver C 52,03; H 8,73; N 6,74 %.
Λ.
EKSEMPEL 76 % 5 cis-3-aminocyclohexancarboxylsyre-ethylester-hydrochlo-rid cis-3-Aminocyclohexancarboxylsyre-hydrochlorid {5,25 g, 36,7 nunol) blev esterificeret med ethanol og hydrogen-10 chlorid som tidligere beskrevet, hvilket gav ethylester-hydrochloridet som et hvidt fast stof (6,62 g, 87%), smp. 163-164 °C. Fundet: C 51,94; H 8,73; N 6,47.
C9H17NO2HCI kræver C 52,03; H 8,73; N 6,74 %.
15 EKSEMPEL 77 cis-3-aminocyclohexancarboxylsyre-benzylester-para-tolu- ensulfonat 20 cis-3-Aminocyclohexancarboxylsyre-hydrochlorid (8,78 g, 49 mmol) blev opvarmet under tilbagesvaling i 24 timer med benzylalkohol (26,4 g, 0,24 mmol) og para-toluensul-fonsyre-monohydrat (11,17 g, 0,59 mol) i toluen <150-ml) under anvendelse af en Dean-Stark-fælde. Efter afkøling 25 og tilsætning af diethylether krystalliserede den krævede benzylester som et hvidt fast stof. (18,68 g, 94%), smp. 148-150 °C. Fundet: C 62,21; H 6,75; N 3,34.
C21H27NO5S kræver C 62,20; H 6,71; N 3,45 %. 1 35 EKSEMPEL 78 r 49 DK 174922 B1 cis-4-aminocyclohexancarboxylsyre-benzylester-para-tolu-ensulfonat 5
Denne ester blev fremstillet ud fra cis-4-aminocyclohe-xancarboxylsyre-hydrochlorid ifølge proceduren beskrevet i eksempel 77 og blev opnået i 97% udbytte som et hvidt fast stof, smp. 172-174 °C. Fundet: C 62,21; H 6,61; N 10 3,33. C21H27NO5S kræver C 62,20; H 6,71; N 3,45 %.
EKSEMPEL 79 trans-3-amino-l-propyl-r-l-cyclopentancarboxylsyre-me-15 thylester (a) 3-Cyclopentencarboxylsyre (7,5 g, 66,9 mmol) i tørt ' tetrahydrdfuran (15 ml)~sattes "dråbevis under nitro gen til en omrørt opløsning af lithiumdiisopropyl-20 amid fremstillet ud fra diisopropylamin (19,7 ml, 0,14 mol) og 2,5 M n-butyllithiumi hexan (56,2 ml, 0,14 mol) i tørt tetrahydrofuran (150 ml) ved -60 °C. Den resulterende suspension fik lov at opvarmes til stuetemperatur og blev derpå omrørt i yderligere 25 1 time, ved hvilket tidspunkt der var opnået en klar
opløsning. Der tilsattes dråbevis iodpropan (7,18 ml, 73,6 mmol) ved -60 °C, og blandingen fik en gang til lov at opvarmes til stuetemperatur og blev derpå omrørt natten over. Opløsningen blev afkølet til 15 . 30 °C, der tilsattes vand (10 ml) efterfulgt af 2 N
saltsyre til pH 3. Det organiske lag blev skilt fra, og den vandige fase ekstraheret 2 gange med methy-lenchlorid. De kombinerede organiske ekstrakter blev. vasket med mættet saltopløsning, tørret (MgS04) og 35 50 DK 174922 B1 inddampet under vakuum, hvilket gav et råt produkt, som blev kromatograferet på silicagel (200 g) under ' eluering med en blanding af ethylacetat og hexan, hvilket gav l-propyl-3-cyclopentencarboxylsyre (7,96 Λ 5 g, 77%) som et hygroskopisk fast stof.
(b) brom (7,28 g, 45 mmol) i carbontetrachlorid (20 ml) sattes dråbevis ved 6-10 °C til en omrørt opløsning af det ovenstående produkt (6,39 g, 41 mmol) i carlo bontetrachlorid (30 ml). Efter 0,5 time blev opløs ningsmidlet afdampet under vakuum, og det resterende dibromderivat opvarmet under tilbagesvaling i 1 1/4 time med kaliumcarbonat (6,8 g, 49 mmol) i methyl-ethylketon (500 ml). Blandingen blev filtreret, ind- 15 dampet til et lille volumen, og remanensen optaget i ether. Vaskning med vand, tørring (MgSC>4) og ind-dampning gav en olie, som blev kromatograferet på silicagel (120 g). Gradienteluering med stigende andele af ethylacetat i hexan (volumenforhold fra 20 35:75 til 60:40) gav 6-endo-brom-4-propyl-2-oxabicy- clo[2,2,1]heptan-3-on som en blegorange olie (8,79 g, 91%).
(c) brom-lactonen fra trin (b), (4,0 g, 17,2 mmol) i ab- 25 solut ethanol (35 ml) blev hydrogeneret ved 345 kPa over magnesiumoxid (6,92 g, 0,172 mol) og 10% palladium på kul (800 mg). Reduktionen fortsattes i 40 timer, idet der blev tilsat roere katalysator (1,0 g) efter henholdsvis 7 og 24 timer. Blandingen blev 30 filtreret igennem "Avicel", opløsningsmidlet blev afdampet under vakuum, og remanensen kromatograferet på-silicagel (150 g) under eluering med stigende andele af ether i hexan, hvilket gav 4-propyl-2-oxabi-cyclo[2,2,l]heptan-3-on som en farveløs olie (1,13 35 9 DK 174922 B1 5L .
g, 42%).
(d) Lactonen fra trin (c) (1,13 g, 7,28 mmol) blev op- ” varmet under tilbagesvaling i methanol (30 ml) inde- 5 holdende koncentreret svovlsyre (0,15 ml) i 1 1/4 time. Blandingen blev inddampet til et lille volumen, og remanensen opdelt mellem ether og vand. Den organiske fase blev vasket med vand, tørret over magnesiumsulfat og inddampet under reduceret tryk, 10 hvilket gav cis-3-hydroxy-l-propyl-r-l-cyclopentan- carboxylsyre-methylester som en farveløs olie (0,94 g, 70%).
(e) para-toluensulfonylchlorid (1,43 g, 7,5 mmol) sattes 15 portionsvis til en iskold opløsning af hydroxyeste- ren fra trin (d) (930 mg, 5 mmol) i pyridin (10 ml).
___Blandingen fik lov at opvarmes gradvis til stuetem- ._____ _ peratur natten over, og blev efter 18 timer hældt ud på isvand. Blandingen blev ekstraheret med ether, og 20 den organiske ekstrakt blev i rækkefølge vasket med 1 N saltsyre, vand, mættet natriumhydrogencarbonat-opløsning og vand. Tørring (MgS04) og inddampning under vakuum gav en olie, som blev kromatograferet på silicagel (80 g) under eluering med en blanding 25 af ethylacetat og hexan, hvilket gav det krævede 3- para-toluensulfonyl-derivat (1,5 g, 89%). Denne forbindelse (1,45 g, 4,3 mmol) blev opvarmet under tilbagesvaling i 18 timer med natriumazid (1,11 g, 17 mmol) i methanol (20 ml) og vand (10 ml). Det meste 30 af methanolet blev afdampet under vakuum, og rema nensen blev ekstraheret med methylenchlorid. Den organiske ekstrakt blev vasket med vand, tørret (MgSC>4) og inddampet under vakuum, hvilket gav en olie, som blev kromatograferet på silicagel (40 g).
35 52 DK 174922 B1
Gradienteluering med en blanding af ethylacetat og hexan gav trans-3-azido-l-propyl-r-l-cyclopentancar- , boxylsyre-methylester som en farveløs olie (0,79, 89%).
5 (f) azidet fra trin (e) (730 mg, 3,4 mmol) i methanol (25 ml) blev hydrogeneret i 4 timer ved et tryk på 345 kPa over 10% palladium på kul (80 mg). Blandingen blev filtreret igennem en kort "Avicel"-kolonne 10 og inddampet under vakuum, hvilket gav den krævede amin (619 mg, 97%) som en bleggul hygroskopisk olie.
Fundet: C 54,93; H 9,59; N 5,79. C10H19N02.2H20 kræver C 54,27; H 10,47; N 6,33 %.
15 EKSEMPEL 80 trans-3-amino-cis-4-hydroxy-l-propyl-r-l-cyclopentancar- boxylsyre-methylester 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 (a) 6-endo-brom-4-propyl-2-oxabicyclo[2,2,l]heptan-3-on 2 fra eksempel 48(b) (2,0 g, 8,6 mmol) blev opvarmet 3 under tilbagesvaling i methanol (30 ml) indeholdende 4 koncentreret svovlsyre (0,15 ml) i 1 1/4 time. Blan 5 dingen blev inddampet til et lille volumen, og rema- 6 nensen opdelt mellem ether og vand. Den organiske 7 ekstrakt blev vasket med vand, tørret (MgSC>4) og 8 inddampet under reduceret tryk, hvilket gav cis-3- 9 brom-cis-4-hydroxy-l-propyl-r-l-cyclopentancarboxyl- 10 syre-methylester som en olie (2,18 g, 98%).
11 12 (b) produktet fra trin (a) (2,14 g, 8,1 mmol) blev op 13 varmet under tilbagesvaling med natriumazid (2,10 g, 14 32,3 mmol) i methanol (25 ml) og vand (15 ml). Efter 15 48 timer tilsættes en yderligere mængde natriumazid 16 53 DK 174922 B1 (1,0 g), og reaktionen fortsattes i 4 dage. Det mes-’ te af methanolet blev fjernet ved inddampning under vakuum, og remanensen blev ekstraheret med methylen-chlorid. Ekstrakten blev vasket med vand, tørret 5 (MgS04) og inddampet under vakuum, hvilket gav en olie, som blev kromatograferet på silicagel (100 g). Gradienteluering med stigende andele af ethylacetat i hexan gav trans-3-azido-cis-4-hydroxy-l-propyl-r-1-cyclopentancarboxylsyre-methylester som en farve-10 løs olie (1,24 g, 68%).
(c) Azidet fra trin (b) blev reduceret som beskrevet i eksempel 50 (f), hvilket gav den ønskede aminoester som en olie (1,06 g, 98%). Fundet: C 58,14; H 9,32;
15 N 6,31. C10Hi9NO3,0,25H2O kræver C 58,37; H 9,55; N
6,81 %.
EKSEMPEL 81 20 3-{l-[cis-4-benzyloxycarbonyl-cyclohexyl)carbamoyl]cy-clopentyl)-2-(2-methoxyethyl)propansyre-benzylester l-ethyl-3-(3-dimethylaminoipropyl)carbodi imid-hydrochlo-rid (1,15 g, 6 mmol) sattes til en iskold omrørt blan-25 ding af 3-(l-carboxycyclopentyl)-2-(2-methoxyethyl)pro-pansyre-benzylester (1,0 g, 3 mmol), cis-4-amino-cyclo-hexancarboxylsyre-benzylester-p-toluensulfonat (1,21 g, 3 mmol), 1-hydroxybenzotriazol (405 mg, 3 mmol) og N-me-thylmorpholin (910 mg, 9 mmol) i tørt methylenchlorid 30 (30 ml). Efter 0,5 time fik blandingen lov at opnå stue temperatur og blev omrørt i 18 timer. Opløsningsmidlet blev afdampet under vakuum, og remanensen opdelt mellem ether og vand. Den organiske ekstrakt blev vasket i rækkefølge med vand, 2 N saltsyre, vand, mættet vandig na-35 54 DK 174922 B1 triumhydrogencarbonatopløsning og vand. Tørring (MgSC>4) og inddaropning under vakuum gav en olie (1,6 g), som , blev kromatograferet på silicagel (110 g) under eluering med en blanding af ether og hexan (volumenforhold 1:1), .
5 hvilket gav den krævede diester som en farveløs olie (1,12 g, 67%). Fundet: C 72,07; H 8,00; N 2,52.
C33H43NO6 kræver C 72,10; H 7,89; N 2,55 %.
EKSEMPEL· 82-161 10
De følgende forbindelse med formlen (V), hvori 0g R14 hver for sig er (Ci~C6)alkyl eller benzyl, blev fremstillet ved den almene procedure ifølge eksempel 81 ud fra det passende glutarsyrederivat med formlen (III) 15 fra eksemplerne 15-69, som blev koblet med den passende amin med formlen (IV). Produkterne blev opnået som gummier og olier. Stereokemien af cycloalkansubstituenterne R2 og CO2R4 angives med henvisning til 1-carbamoyl-sub-stituenten.
20
*s O
i 25 R02C-CH-CHo conh-^ ) CO^R* 1 35 55 DK 174922 B1 ^™""Τ"^^~^ ·—s ““
CM
'— Λ V—\ ^ r“S Λ —r O CM O c-> n o> ao vO <r> in CM CO O 00 in oo o vo vø ao o ro cm in m cm r-. uo uo O g ·· ·· ·· ♦· ·* ·· ··
‘ 4-> CM CM CM INI sf Ί CM CM <T O' (O IN N N
C
<υ . #S Ό (NI CT\ CM sr η Λ N ri O» <T <—I CO'S· rH *—( \0 r-l r-~ <T CJ\ CT> n* vO CM CM Μ (Λ S"** oo ao c- co n. r». r- i»* r·. ooco co oo ^rin
HJ-H
^ (1) η « ΟΌ ror»- cm O ror'» <x c·. ri e
i-l CM CM CM CM m »3· Γ»» Γ-r CMCM CM r· ΙΛ C
So ·♦ · « ·· ·♦ ·· * · · » c">*y <r η h co co s© vo ooco
-P r>» r>* r** r-* r-*. f-s. \© \o s© \θ vo vG
w W Nw' %m/ V./ v»/ v*/ Srf* ΐΛ m *Λ u~, /—s \Q vO vO vO ^ si CJ<ncj o O mm
ΓΜ cg S CN CN CN ΞΞ K
O s cn S x ts Γν| CN
u CJO O U O U O
1 CN—s CN~s CSf-N »*N-n CN—. CN-'s CV*~s O« OM Orø OM OM OM Cm o—l O —I O —* o Ή O-H O -ri O Ή i u i o i o i o i u i υ iu ^ <7 v <j w <f >-✓ ««j- >*✓ ^ rsi _________ __ __ ____ _ _________.
----- ----~ 52 „ i........ —I--!--1-
CN
ΓΜ * § -CM ! 10= =
I I 'r' Z I O
in I cm _<Cm. O O cm O
OS cl --v 's' CM CM rs CM
/-v cm Z II o O CMC
<M = I Ό o = cm = O L· J r-1 ΓΟΟ = O ^ Ns,/ ^ r> ^ o —- in ^ cn o oo m c-v = ==<“· = — in o o = <o
o O v-' v-^ o O
1 i es i ! i i i i i
cn cn cg cj cg rg C
’ o o t; o G u ^ vr> m lo ιπ in n
""vO ND ~sC *© ^"sO O O
CJ O CJ CJ CJ U W
I_______ \ ^ ' !
H
q, . cm m m· m Ό oo g^cccc co oo oo oo co in 3 56 DK 174922 B1 C~l
V
·—>«. /N /"N
ι/l CN <\J O' CM 1/1 \C O'
O) <N I-1 CO O' O' iA vC
4J 2 M O · · · · . .
C O C'» CM CM -C <T N PI
φ CM X
U X U
a o o £M * iJ » inæ oo sj Οι-i Cvj ~cr •H < U CO O 00 o Γ- \0 csl 0\ o os S · «cm · m .. . .
λ; ο·- σ·υ οχ co oo oo os co
<#> Cfl O W U
•h α «μ ·μ Φ +J 2ί Ή Ci ··> X ' in φ ι-t to <o >Ί*-ί *H U O sOfO O O' csi O'
—I 0 Φ Ή -H *-s »A *3· vO -O’ cA ON
(Ώ <D cj s—< η οι r-t o> ·· ·· ..
C-P Ή·· *H ·· O' O' OO OO
<C cq r-j m ~4 so vO ι>» a- r*. a* W W >**✓ iO Ό m vr> ιΛ = ^ * = = » >7 vO s—' vo vO \D o cs o m υ c_> cj cj
CN CN S3 CSJ CM <\J CN
O 2 CM s js s ~-
U O O O O O U
I CM—* CNHn O'*—* CS^n 0>-N 04—s.
O 31 O ® O (0 o® o® 0¾
ΟΉ *H Ο Ή CJ“-H O *»H
f O 1 O JO ^io IO IO
st ^ n v <j- w sr"*- sr N-*
CM
___r—__I
J
ΓΜ
V I
/2\ -tT1 ’cm / \ n -γ V δ .
“ K / s-= i , As, >=\ =~ =~ if η s O i O ^ '-' -J o o “ ’ > i i i i i υ c; ο o o c*n ca ca :a γλ c*i ^ '“V ^ /S ^ ’
^co _rn _m cA rA <A
O © © G G G
^ V-' w v >W*
cg I
S, O' © ·—t CM CA vr i
$ 00 j OS O' es cs as I
ω I
_ I
57 DK 174922 B1 ✓—s
CM
(Λ /—s /"N /"> m α> mt r** r*** vo N CO **h cg o cg h 4J vo so sy m vom »-tco >rvo cg h r 2 · · ·♦ ·· ·· ·· ·· nj pg n cn cm c- co cm -o so ιη ιλ s s.
H o ντ n o iri'T vo —i <—i <—· <r oo σι CT> O O 00 CT\ O Γ». «Λ ON i—< o S J J J J · J J _· _·
d> 4J
« <u >iH _ _ *—I Q (V) o\ N n H P O O O Γ-- o o ij φ (S N CO M or» >—I »T r» O r» cm C 4J O ·· ·· ·· ·· *· ··
<C ·—- O O Γ» 00 00 CO CM CM Ή r-H O O
C«» C** VO vO vO VO N N N N N ps
Nm/ s./ s-** w w m tn ·./*> m m
X X X 23 X X
ντ \0 vO VO ’«O Ό nO
Si CJ O O CJ O CJ
CM CM CM CM ^CM ^CM CM
3 G G o o G o i OM—s CM-v CM—V CM-s CN*-* CM-s
O W O« OW o CO o ΙΛ OW
o —f 0*w o *H CJ-H o τ-ι ϋ ·Η JU 1 U I <J I U I U I o <r ^ >T w -C* ^ MT ^ MT ^ ^ ΓΜ ! « ------,---- -Γ*
, G
1- =r λ».
ι G V // 2· f OJ O I I V il cm O CM OJ \ JJ =
Si CM = Nz o
Z CM Z C_> I T
os II 1 1 ^ — O U 2 = = c ^ ^ o o r il 0 o ^ π o I Μ s o cm s L |
CM s SO
O O O O ^z « 1 I I I I Ϊ o o o o o o o o o o o o o o o o o o o G G o o 5 v / ____ W '—' ^
____ I
lu
EC ΙΛ \0 r>* CO ON
Q) on On ON ON CN o ω o a
I __ I 11 1 I
58 DK 174922 B1 w vn
«. /"N /-S *-K /S
(f) ro m \0 Ό σΝ CM O fH vo O 00 lO
5) 00 N CM ro <T *<r vDnO uo lT> rs* vO
2 · · · · ·« 4· «· « ·
c CNCN CM CN CM fM CM CM CM tM CM CM
0) u * a
ΙΛΟ vOCN O O CM -3 r. r- CO
-H uim r~~ oo i*i n c\ oo n Ocm M ~" oo oo r·. r-·. eooo oooo co oo co oo
dp ω •H
ω 4J
ω o) <r m ι-ίο *3·ό o ή Ονο co co i—f O ao o ao oo /'»ro. ΰ n o .-i vo -3 tc (D CO · · ·· » 1 * · * · ·· C4J N n r-4 n n n ri ro OO Ό\θ •S,'·' rv r» vOvO r«. r«. r«. r* rs. vo vo '—Ί '-' 1—1 1—/ S_/ V_i mm m m m m O" vo Ό \o vo ό ”"vo es o o O u O u CM cm cm cm Cf CM CVi c x = = =: x x co co co 0000 I cm—>, cm—\ Γν>—. CM-X CM—v O« O o> O« O« Ouj Om
O T-f CO Ή CO Ή CO —< CO -rl O-W
I U I Cl I O I -J I -j I u mt N— <r ^ «τ '—* vf i— sj s-* w t rj I " = = = —i—I—^-1—^ *
CM
S I
V ^N
I I X—_ o
>Λ Xs /^"] °CM
- Ol CO j|| O -s
ύ ^ S = \ J
III 04 o-U V J _________ o O X I N/ lom <— m w — ri xij \o s 000 o 2; i
II III
00 000 ro ro co co ro r\ .—-* /—1 ^ j _ro ro ro ro ro m co o co co co n
1 ' V_- ‘ 4J
a I
s a 2 s 2 2 2 3
$ 1 I
· i
----1_I_!__J
59 DK 174922 B1
y-s, y-N
^ Ό fH
tf y-N /"n t~\ w ^
q\ ^ Γ** ro 00 O N 00 N >7 f^· ^ N <N O
* f—tO\ r-^co 0>0> vO Γ-* GO GO I*-*· 0\ CO Ό
£ r-> <N Μ N CN <N CN CM CnJOJ CSONJ CMC>J
U
S.
a . /« >/\ ^ > λ c<i ^ m (η ιΛ »n ^
^ O fM ΟΝΟ» n |m >f Λ 0~l -C co ΓΊ O cH
jj 22 ·· ·· t * ·· ·· ·· · ·
tf) σ» oo co CO ao oo co co coco CO CO CO CO
φ —I tf) 4-> > 0) m n OO o Μ σ> O im \o O Ό ο» O h sf C φ CM CO xO Γ-» N M O'O' CO O' Pftfft >ft Ό < +J o ·· · · ·* ·· * · · ·· ^-r η ri i—l rH r-lr-l COCO COCO Η Η Π <-) r-n r~- γμ (*» γν rs so Ό νΟΌ Γμ Γμ Γμ Γμ , ν_r V->
IT) WV
== *
Mf Ό · VO
CC ο Ο
CM CM Ο") cn ^ CO C*M CM
Ο X X — XX — ΐ- Ο υοουυου I Ο—, CM— CM— 0-1 CM— 0-1 cm— ο 0) 003 003 003 Ο Μ 0(0 003 ο τ-ι ο -ι- o-ri ο -η υ-ri o-ri υ-ri iu iu ιο ιο ιυ ιο ιο <7 ν_τ co s_r co -—· co μ^ ro ^ ο ' co μτ tn m ~ ~ 22 r— CO— HZ r-ϊ CO—i ^ ' CO—i Cl CM CM 03 X 03 CM03 X 03 22 03 22 a; o-ri O—i u-h u —i on u
I U I o I O I O IO I
— V— '—r tn V—' VC Mr· M3 Mr- Ό Mr· O 23 -^^^---1-^-,
I I
«Π III CM CM I !
ei CM CM CM r— i—i cm CM
Cl C7 r—1 CM CM r— ·—
CM CM CM 22 X CM CM
22 22 22 U O X 32
O O O —- Mr o O
Mr· -w· Sr O O Sr Sr
CO CO CO CO CO CO CO
X X X X X X X
0 o o o o u o 02
I I I I I I
* CM CM CM CM CM CM
1 ο ΰ o o o o m m m tri m m m
CM iO iO -O iO sC sO
o o o o o o o r-4 I 1 Q) r^cooNCy-JCNrm
Qj · Ο ο Ο ^ —» fH
^ *—l r-ί ι-H t~* f-H *H -H
to å I____ 60 DK 174922 B1 *»—k *
•—N H
co w mi S3 co n O O n η n O r>. cm co m
g m C- C** CO >3* »—i nC N Os CO nO
m 2 · · · · ·· ·· ·· · · £j CM CM CNCM CO CO CM CM CM CM CM CM « & dø qj'h ooo ao oo co n m o own oo σ\ co oo o r·» cm mm om m mto >, "S = ·* · ·· · · ·· · co oo oo o\ co as co oo σ»σ% co oo
ra -P
Φ CS N σ> rH N MT m CM vo vo μ m oo sr h r-fr^ co O o o om - - Q · · «· · » ·· ·· « ·
CTV CTN cm CM ON on cm n o O *HO
όνο p-» r*>> oo r·*»* fN» rs. r-* r*. ps.
Μ/ M/ M»' S/ M/ w
Cl CO O CO CO ιΓ> >5" /> \ /-N 22 •H CO CO CO CO CO \0 cc c x r; s s o
CJ (J O CJ O CJ CM
O V_^ s—' »»-/ 33
U CJ O O O CJ CJ
I CM—s CM—\ CM-s CM—s CM—v CM—s
033 C« OM C« O <0 O W
O —i O —f O *rH O *H CJ *H Oti
to IO I U IO I O IO
|^rw -c ^ ^ >rw <-w vt w
CM
-ν' Λ I CM CM / m cm i so x (i i / X CM CJ CJ ( CM X ) I \ x cj gj o L! J \ ___ C_> CM III Ul c μ- x υ u
o o i I
CO CO CO co = x a: as <j ο υ cj “'ii i i
CM CM I ."Μ I CJ
X j X cm x cm ro '-> <-> x CJ x ^ m u-> cj m cj ,-n
XX cn x ro X
m vo — so X -j U ”J u u o w j ---------1 r—\ U mt m o oo σ\ U) G ~ ^ t-4 1-i 1-1 ro
-g ^ ^1 ^ Ή *-f rH
_ r_ 61 DK 174922 B1 I I ^
ΓΝ. iH
W w w ^ ^ ^ ^ ^ {/) rHr^ t"** >T CO iH Γ>* i—i CO O CO ΓΟ Φ f-H <N O rH OO N σ> O tTitn i jJ 2 ·· · · · ♦ · · ·· · ·
c CS CNJ N N enen Μ Μ Μ Π CMCM
<U
V-i s, *· 00 <r co vo <vi r-ι r^r^. <r O on o <*P -H O O rH CO NO Π 00 CO *ί Π · « « · ·· · · · · · li X “ oooo co σ\σ\ co oo σ\ c~> ao co U) w >ι·Η .-r -M (0 <1) CM cm r- o ή σ\ vo co cm f—( oo r^sr <C 0 n h <* co c- o <?> co o r- m o (1) o ·» ·· · * ·· ·· ·· +·> OO m ιλ >o n om o r— ιο η n — r— im r» r— vo so o o vo Ό r— i \_,
lA *A
s i MT Ό Ό
OS m O u-1 in u-> O
CM S CM S S 3ΰ CM
O CM ΞΞ CM CM CM “
o O O O CJ O O
I CM~\ CM—> CM—> CM—> C*— CM—·.
O to Oto Otn O« om om o —r O—i O "H CJ —> On O Ή I O 10) 10) I O) 10) 10) N ' *—' ^ ' ' <r 1—' ^ S—' %i 9 CO ^ m o i r> tn i as cm I \ ’ L = = ,
O O \ J o O CJ — O I
CM CM --- \ / _CM _CM
o o o o ir> lT> Q in
x x m X
\0 v© X O
O O o o as i i i i i i o o o o o o - m ro en n m o
/**N /“\ /-V /“> /*N
<n π <n en en <n X X X X x C2 u U CJ c u v«/ V V w I ______ 1-1 i
(ϋ . O -r CM m O1 LO
P U CM ΓΊ CM CM CJ CM
qJ C H fj (0 s
__I
62 DK 174922 B1 I *·% I ^ m <j\ s«/ ··
^ /*s /*\ «—v p-H
C/J 0<* ^ O vD N O N CO vOCM
<y *Hi-H i—< O «-4 CN CO·-» Ό fH<M CM
£; 25 ·· · · ·· ·· ·· · * »—( c m m ιλ m m n ro <r ^ mm cj R -Γ1 <#> & 3 ... C0-? CN r-t »A ON Γ- U"> f^f>* C") 0\ ~
JU ·"* *-H *—i CS»H in CN rH 00Ό m O
Ϊ ^ S · · · · * · ·· · « · · 04
•ζ1-*; COCO C> O OO OO 00 CO OO U
e-3 M
“V* 8W cs in \or^. <r m r^o oo co cn m ou nr-* <r m oo ^ <r m oo ή
O ·· ·· ·· · · * » ·· · rH
^ o vo oo oo oo so vo mm oo oo u-i«h
vO sO nO Ό vO vO sO sO N N \D Ό (Q
V»/ W V-/ >—/ ^ i«/ VwT
m s >3* m es m n »n n m — sn cn =: sssxos;
C 04 CN CN CN CN ^ CN
u o ooaooo
l CN-n <V»-n CN~x CN—s CN—s CN—s CN—N
O « o co . o« O to o to 0(0 o w U 1-4 u Ti O *ri u Ή U ν-ί ΟΉ O -*-< ία tu tu tu tu i u io sj ^ s>—' Ν_τ ^ V_^ ^ >^Z ^ Ν' m ^
CN
cc ..... 1 I - * ." .. .»"'— -" --- "-- ·
I I
CN CN
t m zr s
= r= i o O
2 O CN 2 2
to CJ iN z: I CN 1 CN
2S OM CC CJ 0-4 I o-v OM ! C CJ-— Z · 3S O om 3; om om om CJ CJ n; cj s
= S X OM CJ 32 CJ
CJ CJ CJ S M~l O til η m u cj 5: 11 s s s om tn \o om \o •O vO 3 s cj s cj O CJ CJ CJ '— CJ ^o « i
I I I I I I
o CJ CJ CJ CJ CJ
cn on o on n 1 on
ON ---- ON O-n I /N
on on on on on m~. —i G G G G G “om ΰ w w 'w V«-/ w u t—i & .
gas £ s s s - ~ tø ^ ^ Ή —^ r—« 63 DK 174922 B1 ΙΛ '’"'N.
w M
^ ^ Λ /-V W ,>-> "rn eg tt r»c? O'O» NO O (O O* >e* UO MCI OC Γ» S on Sh -< r~ eo on f*· m e- ον μη β» )~j z ·· ·· · · ·· ·· ·· ·· ·· c rr ir> egn ro eg n eg egeg egeg ro ei egeg Φ
U
3 j» α ον vv OO 00 e» eo ^ CO eg <r on pi r^so 09 , eg^g n 5 oo od η n vo η η σ\ eg von ' 3 «· «» ·· · · · · ·· ·· ♦·
® rr\ rr\ Λ r-s. r>. CTS <T\ CO CO C» QO QO OS tn flO
UJ —«* — — W - V» · >1 « f—i -H <0 +3
e (U NO NO f—I NO
bu oh ί- τι· on. <r e^ m η n on ro ao oo —< ^ Q . . . . vo 5J ro »n lo eg ir r». g O O ro mCJ no no ctv cn *- *' · ·· ·· · 4J ΝΟΝΟ SS <r ~ <rg ''»oo ion e* e- -t ή ZL. 3. ^ „ Όνο νΟΌ νΟΌ vfivO vOnO e^ ^ M·* W V/ V»/ jn <r vo n£ mm m cj m m m <N χ X m x cm x xx
C CM CM x CM X CM CM CM
O CJ CJ CJ CJ CJ CJ O CJ * I CM-v CM~s CM—n CM~n CM-s CM-n CM—n CM-\ O © o« OCD o a) Oco 003 003 O©
(J *H CJ CJ -H CJ Ή O *H CJ -H O Ή CJ*H
i a i u i α ια ίο ι u i u i o n 'wc m nn-» >_✓ m ^ m ' m ^ m CM X 01 OC O Ή _ __eg_____ -1---------------
I I
=~ = ‘ L
5 *cm « o o m rj _ CM CM CM / ST^***’ |
OC CM Π *"»* ✓*>. \ CJ CM
O Λ CM CM CM \ IX
eg o = = * V) ^ O O
— π O O O ^ 111 eg
Q i ' N-H W W OS
no u o o o i o 52 r-, co eo η η ro CJ^ 5 o o o o o t > *v* ~ t I t I I I I I ! O O eg O O O O eg ro ro s η η ro n s
^ CJ .s ✓“'V ^ H—s y—\ CJ
• mmm mmmmm
£5 CJ ~vO cj cj o u ~MD
w w y M/ w v^r w y < _____ I __ _
r—H
Q4.* ^ M* t/3 O CD O
S y ^ ·-> >n η η η ή § 5) "" ·*Ν -1 -* en ^ _<
S
64 DK 174922 B1
_ /—S
•-M CM
M/ /*N /->
.—. lOCM O' r-H tO O OO'T - 00 N
lo cn sr uo r~ \o cn ro jj u cg <t Q) S5 ·· ·· * · ·· <o (0 ··
4J N IM N N CMCM CO CO U LJ fN| (SJ
C. <u οι 0) o u i-ι to o <0 t*i σ' (i η n m ro nj- lo cr. r-^ r—i co>-t cn nt co CO ro ro IH rH O CO · >. f-H · >h cn cn Ή s ·· * · · O -C -· O *£? - · t»p r- r-~ co co co co on co u h u on on ><£ · Q> · tu O LO U-< u_t C/l -I Bi ·· os .·.
>1-1-* DC 91 ^ CD r-~ cm ro 00 <N «3· co .-Η CJ w O· ON ro (O^t uo uo r^r>j ό-νο i-i i— τη 3 ή oo on C O o ·· ·· · · ·· r-H · ·
< (l) OO so S η n 00 00 *H O Ή OON
4-5 r*- f"»* \θ vO γ-* sO O CO AJ y) VOSO
'-* v *W N-' W
m in <τ x x
NO vO
00 o m o m m m m
CN CN X CN X X X X
O X CM X CM CM CN CM
^ CJ O CJ o o o o 1 CM—s CN—\ cm—s CN—s CN-\ CM—\ CM—\
OW O « O CO O CO O W OW ©CO
O il C_> Ή O *tH o -h o -h O—< I U I U lu IO IV IV I o m ^ cn w cnw m ^ m v—' cn w cnw
CM
v* ! i i
=T* s" I I
O O v, /'""l sT1 in CM CN I If ] X /jo X \ * PM i O \ ( S-/ ™ x II j I \__* c x x o \ y / cn
CJ O CN N/ / \ SS
^ 'w' X » o O O O in ?n <n <n x XXX \£
0 O O CJ
i
I I I I II I
O) (Ni rg o CJ CJ CJ
1 rs s: co to ro to GJ U CJ «~Ν Λ ^ _uo _in lo ro ro ro ro
"*NO ~NO NC G CJ CJ G
O CJ CJ N— W w ^ ______I__ S> · —< cm ro uo vO c-» s p » Ί -i Ί -er >r vr
^ ·“* 1—1 Ό ·-! Ό —I r-H
65 DK 174922 B1
f /-N /-N
rH C* 00 w *»-<* -—· in M 00 >3-0 -— ΓΜ -3
QJ CM r-H vO fM u Cm |M
u t: ·. ·· to · · > c m m μ N 4-> cm cm O) <v
1-1 O
S CM <0 <J\
<Λ H in · H CM CM
• tfp-r-i Nin n m ©>> σ\σ> f-M · . · * · a> j< om o> co co · u coco (Λ CO <M 01 >μ·η ηί r—< 4-1 · - (O Q) (0 CM vorn vo co o tn < o o cm m cm ·*-< -<r c- Φ O · · · · r—< —I ·
•M CO CO Η N t4 · O
'—' vo o r-. v_f tn r*·* γμ
M-F M-F
u-1
-3 ~MO
06 u~i CJ mm cm as cm ss s:
O CM as CM CM
CJ u cj υ υ I (M—- CM—v CM— CM—, O tg O to o tn o to CJ Ti CJ —< O Ή CJ Ή i u i υ i o iu cn m c-) m m co m— m co—, a: —^ cm s: co cm tn ~ Tu Tu S ^2 irj n·*' ό v—'
I CM
m CM SS 1 I
as ss ej cm cm O i ss ~ I CJ o o
S3 III CM CM
tj CJ S3 SS
II I CJ CJ
cm cn cn co SS SC SS s
CJ CJ CJ CJ
* 06
I I I I
CJ CJ CM CM
cn co aS S
♦ , /—> CJ CJ
m cn m m
U CJ ~M5 ~vO
w w CJ CJ
E< oo σ\ o —i a · >3 -3 m m
^ ^ M
å c 66 DK 174922 B1
to N N rt vO
φ CO N vC vC
U Z » · * *
C CM CM CM CM
<u * ti dP S. .
CM VO OO CM
<U Ή n »o nsr li) s · # · · i >λΧ αο oo oo co ; —i in !
ro -H
5¾ ti UO f-4 ID Cl g 00 00 CO r-l
-t* CO OO vO vO
w VO VO vO O
Π K <T CO ~ y-v oc x ^ o w
O CM CJ OJ CMC
^ O o CMC O fO
« / o o <d u >- \ / I U ti I u CM \ / I u co '—· t5
N/ CO X C
• ci S3 O to i u uo u z
O
O co co rv s~
Ly\ §~ i?
> w ^ '— *H
™ I o »o — m w o ^ _ i \n s ——-1----
ώ — O
i
O
r>j i j
Q *<N CM
C- /%, cj rsi
ci O O
o o
CO CO
33 X
o υ *
I I
CM CM
X X
u α
—J U0 UO
X X
O Mi u o -
t ri r·» J
• LO lO I
Vj «—{ r—J I
in c! { a 1 1 i 67 DK 174922 B1 o o 10
IT
H
fe H __ — ----- o>
H
fe •
E
Q)
JZ
o Ό 0)
S
*-3 fe
»H
(0
CM
4J <-)
CM 01 CM CM O
rH iH <H CM
O C u O a
CM O <M CM CJ
33 4J w a • CJ cn O U cn C M· IN £ h in #—i ^ O v *- O >-) O O o
» JJ 4J
QUO · Ό Ό Q Ό
UQlIPilllllUOJ
Ό n E · E E Ό E
>ι Ό En >i jC >i -u> u u £ u jC (0 ·· (0 cfl cg m > c > > m >
CMinrH-HrHrHr~iH
- - O E O O *·0 oocotcccnc/iocn
r-tCMm-^LTlVør^CO
68 DK 174922 B1 /^« /n <—v /« Η η © vo w> oo tn o> φ >o\© r·^ tn ro ^ tn * i.) 2 * ' · · ·· ·· £ CM CM CM CM CM CM CM CM*
qJ
# Si (1I.J O Ό m to m -C O' ni yj m r» Ovn ON O O r— s_ji S ·· ♦· ·· ·* yj η» r* r» n« n»oo con-
<0 -H
Sti
M
S cviin ni η» τΗΊ r—i o jj com o tn o -c ov n· C u · · - · m vr m cm ni ni ni ni in i— r* r·» i— n^ η» r». n- ^ ---- S__' ia u <M__·_______
X
υ m
O
0
·? OOOOO
ex =w ! V---- i
«Ί ' = I
s-v i CJ i ni !
=" I
3« i
•o J I I
O m I CM CM CM 1
OZ CM ^-N ^ ^ I
*"V 04 CM CM I
CM SS X X
x υ o ©
o Μ» s/ I
^ o o o » m n n m [ = X X X i t O CJ O O ! *
__ I
i ! t-i ; S' i) τ in vo r- !· jg g m in m m (/) «“i rH i—i ^ i i
I_1_ I
69 DK 174922 B1 >3· 00 θ'» * r·» *3 η η — 2 . - ID Μ Ν Ν Μ ω
4J
δ
U
<ΰ tN ι/Ι W1 ι/Ι
#> Qj m Ο sr CS
jjj « · · · (1) ·*·4 C0 00 F*» ρ·*
If) >>*:
-ί in (0 *Η C +J
'C <U ψ—i <r μ vr a r-v <r om O U · · r~i (Ni -3 <r r- r^. r~ ,._..odb<tX- — _
I I
m CM CM
GC ^
CM CM
G G
w w O o cn ro
G G
I—< §L · S3 (Γ.
5 y tn -ji δ c ^ ^
S
EKSEMPEL 160 9 70 DK 174922 B1 3-{1-[(cis-4-ethoxycarbonyl-cyclohexyl) carbamoyl]cyclo-5 pentyl}-2-ethylthiomethylpropansyre-t-butylester (a) Cyclopentancarboxylsyre-dilithio-dianion (fremstillet ud fra cyclopentancarboxylsyre (2,58 g) som beskrevet i eksempel 15) i tetrahydrofuran (100 ml) 10 blev behandlet med zinkchlorid (1,85 g) ved stuetem peratur i 30 minutter efterfulgt af t-butyl-2-brom-methylpropenoat (5,0 g) ved -78 °C. Reaktionsblandingen blev oparbejdet, og produktet renset som tidligere beskrevet, hvilket gav 3-(1-carboxycyclopen-15 tyl)-2-methylenpropansyre-t-butylester som en olie (5,1 g, 89%). Fundet: C 66,16; H 8,89. C14H22O4 kræver C 66,11; H 8,72 %.
(b) Kobling af den ovenstående syre (4,96 g) med cis-4- 20 aminocyclohexancarboxylsyre-ethyelster (4,06 g) i- følge proceduren fra eksempel 81 gav 3-{l-[(di-4-ethoxycarbonylcyclohexyl) carbamoyl]cyclopentyl}-2-methylenpropansyre-t-butylester som en olie (6,2 g, 78%). Fundet: C 67,94; H 9,35; N 3,54. C23H37NO5 25 kræver C 67,78; H 9,15; N 3,44 %.
(c) Den ovenstående diester (1,38 g, 3,4 mmol) blev behandlet med rent ethanthiol (0,375 ml, 5,1 mmol) og N-benzyltrimethylammoniumhydroxid (7 dråber). Efter 30 5 dage under nitrogen blev blandingen opløst i di- ethylether, vasket med fortyndet saltsyre, fortyndet *· natriumhydrogencarbonatopløsning og vand, tørret (Na2S04), og opløsningsmidlet afdampet, hvilket gav en gul olie (1,09 g). Kromatografi på silica under 35 71 DK 174922 B1 eluering med en blanding af diethylether og dichlor-methan gav det i overskriften angivne produkt som en olie. (0,51 g, 32%). Fundet: C 64,23; H 9,14; N 2,98. C25H43NO5S kræver C 63,93; H 9,23; N 2,98 %.
5 EKSEMPEL 161 3—{1— E(cis-4-ethoxycarbonyl-cyclohexyl) carbamoyl]cyclo-pentyl )-2-ethylsulfonylmethylpropansyre-t-butyles ter 10
Meta-chlorperbenzoesyre (0,36 g, 2,09 mmol) sattes til en omrørt opløsning af 3-{l-[(cis-4-ethoxycarbonylcyclo-hexy1)-carbamoyl]cyclopentyl}-2-ethylthiomethylpropansy-re-t-butylester (0,49 g, 1,04 mmol) i dichlormethan (25 15 ml) ved 0 °C. Opløsningen blev omrørt ved stuetemperatur i 16 timer, tilsat yderligere meta-chlorperbenzoesyre (0,36 g), og omrørt i yderligere 24 timer. Reaktions-_____ __ blandingen blev fortyndet med dichlormethan (25 ml), vasket med fortyndet natriumhydrogencarbonatopløsning, 20 vand og saltopløsning, tørret (Na2S04), og opløsningsmidlet afdampet. Remanensen blev kromatograferet på silica under eluering med en blanding af diethylether og dichlormethan, hvilket gav den i overskriften angivne sulfon som et hvidt krystallinsk stof (0,38 g, 73%).
25 Fundet: C 59,49; H 8,73; N 2,64 C25H43NO7S kræver C 59,85; H 8,64; N 2,79 %.
EKSEMPEL 162 30 3-{1-1(cis-4-benzyloxvcarbonyl-cyclohexyl) carbamoyl]cy- clopentyl}-2-(2-carboxyethyl)propansyre-benzylester 3-{l-[(cis-4-benzyloxycarbonyl-cyclohexyl)-carbamoyl]cy“ dopentyl}-2-[2-(t-butoxycarbonyl) ethyl]propansyre-ben-35 72 DK 174922 B1 zylester (3,72 g, 6 nunol) blev opløst i trifluoreddike-syre (35 ral) og opbevaret ved 0 °C i 24 timer. Reaktionsblandingen blev hældt ud i isvand og ekstraheret med dichlormethan. Den organiske fase blev vasket med vand, 5 tørret (Na2S04) inddampet under vakuum. Remanensen blev krystalliseret fra en blanding af diethylether og hexan, hvilket gav et hvidt fast stof (1,93 g), som blev omkrystalliseret fra diethylether, hvilket gav den i overskriften angivne syre som et hvidt fast stof (1,43 g, 10 42%), snip. 103-104 °C. Fundet: C 70,16; H 7,47; N 2,45 C33H41NO7 kræver C 70,31; H 7,33; N 2,49 %.
EKSEMPEL 163 15 3-(l-[(cis-4-benzyloxycarbonyl-cyclohexyl)cyclopentyl}- 2- (2-isopropylcarbamoylethyl)propansyre-benzylester 3— {1—[(cis-4-benzyloxycarbonyl-cyclohexyl)carbamoyl]cy-clopentyl}-2-(2-carboxyethyl)propansyre-benzylester 20 (0,41 g, 0,73 mmol) blev opløst i tørt dichlormethan (20 ml) og behandlet i rækkefølge ved stuetemperatur med 1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethyl-carbodiimid-hydrochlorid (0,28 g; 1,46 mmol), N-methylraorpholin (0,22 g, 2,18 mmol) og 1-hydroxybenzotriazol (0,10 g, 0,74 mmol). Ef-25 ter omrøring i 10 minutter tilsattes isopropylamin (0,065 g, 94 mmol), og blandingen blev omrørt i 18 timer ved stuetemperatur under nitrogen. Reaktionsblandingen blev fortyndet med dichlormethan, og den organiske fase vasket i rækkefølge med vand, fortyndet saltsyre og van-30 dig natriumhydrogencarbonatopløsning, tørret (Na2SC>4) og inddampet under vakuum, hvilket gav en olie (0,46 g). Kolonnekromatografi på silicagel under eluering med dichlormethan og blandinger af diethylether og dichlormethan gav den i overskriften angivne propansyrederivat 35 73 DK 174922 B1 som en olie (0,09 g, 20%). Rf (silica; methanol/dichlor-methan 1:9).
EKSEMPEL 164-169 5
De følgende forbindelser blev fremstillet ifølge proceduren fra eksempel 163 under anvendelse af den passende amin. Produkterne blev isoleret som gummier.
10 .,-CO / \ T2,2>c _
15 C5H5CH2°2C-CHCa2^^raNH I
20 25 30 1 „16 74 DK 174922 B1
Eksempel x Analyse % nr. (teoretisk i oarentes)
C Η N
_/OCH
5 Rf °·6 164 CH30—V XVCH2NH- (silica; Et20) 165 (CH3)2N- Rf 0.6 10 (silica; Et20) 166 CH3NH- 70.65 7.66 4.83 (70.81 7.69 4.86) 15--- 167 /-y 72.17 8.10 4.61 \y~m- 20 (72.35 7.99 4.44) I - 168 J-V 70.25 7.89 4.19
HO y«"NH- I
v_y (70.88 7.93 4.24) I _ 30 ! 169 __ή 66.67 6.86 6.3i i I f y~;æ- i i s ; I (66.95 6.71 6.51) : 35 EKSEMPEL 170 75 DK 174922 B1 3—{1—[(cis-4-benzyloxycarbonyl-cyclohexyl) carbamoyl]cy-' clopentyl}-2-(2-carbamoylethyl)propansyre-ben2ylester 5 3—{1—[(cis-4-benzyloxycarbonylcyclohexyl)-carbamoyl]cy-clopentyl)-2-{2-[(2,4-dimethoxyphenyl)methylcarbamoyl]-ethyl}-propansyre-benzylester (eksempel 164) (0,37 g, 0,52 mmol) blev opløst i trifluoreddikesyre (10 ml). Ef-10 ter omrøring i 18 timer ved stuetemperatur blev den dybt lyserøde reaktionsblanding hældt i isvand, som blev gjort basisk med natriumhydrogencarbonat og ekstraheret med dichlormethan. De kombinerede ekstrakter blev tørret (Na2SC>4) og inddampet under vakuum. Remanensen blev ren-15 set ved kolonnekromatografi på silicagel under eluering med dichlormethan/diethylether- og methanol/dichlorme- __than-blandinqer, hvilket gav den i overskriften angivne___ ester (110 mg), 38%). Rf 0,25 (silica; ethyalcetat).
20 EKSEMPEL 171 3—{1—[(cis-4-benzyloxycarbonyl-cyclohexyl)carbamoyl]cy-clopentyl}-2-(butanoylamino)propansyre-benzylester 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11
En opløsning af 3—{1—[(cis-4-benzyloxycarbonylcyclohe- 2 xyl)-carbamoyl]cyclopentyl}-2-(t-butoxycarbonylamino)- 3 propansyre-benzylester (0,71 g, 1,2 mmol) i diethylether 4 (50 ml) ved 0 °C blev mættet med gasformigt hydrogen- 5 chlorid. Efter 2 timer ved stuetemperatur blev opløs- 6 ningsmidlet afdampet under vakuum, og remanensen opløst 7 i tørt dichlormethan (30 ml). Der tilsattes triethylamin 8 (0,16 ml, 5,9 mmol) ved 0 °C efterfulgt af butanoylchlo- 9 rid (0,18 ml, 1,8 mmol). Efter omrøring i 16 timer ved 10 stuetemperatur tilsattes yderligere butanoylchlorid 11 76 DK 174922 B1 (0,18 ml, 1,8 mmol), og omrøringen fortsattes i 0,75 time. Reaktionsblandingen blev vasket i rækkefølge med fortyndet vandig natriumhydrogencarbonatopløsning, 1 N natriumhydroxidopløsning og vand, tørret (Na2SC>4), og 5 opløsningsmidlet afdampet under vakuum. Det rå produkt blev renset ved kolonnekromatografi på silicagel under eluering med blandinger af diethylether og dichlormethan efterfulgt af præparativ tyndtlagskromatografi (udvikling med 10% methanol/dichlormethan), hvilket gav det i 10 overskriften angivne amid (0,15 g, 22%). Rf 0,7 (silica; methanol/dichlormethan 1:9).
EKSEMPEL 172 15 3-{l-[(cis-4-ethoxycarbonylcyclohexyl)carbamoyl]cyclo- pentyl)-2-(2-methylsulfonethyl)propansyre-benzylester meta-chlorperbenzoesyre (0,17 g, 80%) sattes til en opløsning af 2-(2-methylthioethyl-3-{l-[(cis-4-benzyloxy-20 carbonylcyclohexy1) carbamoyl]cyclopentyl}propansyre-ben-zylester (0,2 g) i dichlormethan (5 ml) ved stuetemperatur, og reaktionsblandingen blev omrørt i 3 dage. Blandingen blev inddampet til tørhed under reduceret tryk,, og remanensen opdelt mellem ether og vandig natriumhy-25 drogencarbonatopløsning (5%). Den organiske fase blev tørret (Na2S04) og inddarapet under reduceret tryk, hvilket gav det rå produkt som en olie (0,2 g). Kromatografi over silicagel under eluering med en blanding af hexan og ethylacetat (1:3) gav sulfonen som en olie (0,15 g).
30 Fundet: C 60,20; H 7,60; N 2,48 C29H41N06S kræver C 60,74; H 7,83; N 2,53 %.
35 EKSEMPEL 173 77 DK 174922 B1 2-(carboxymethyl)—3 — {1—[(cis-4-ethoxycarbonyl-cyclohe-• xyl)carbamoyl)cyclopentyl)propansyre-t-butylester 5 2- (benzyloxycarbonylmethyl)—3—{l-[(cis-4-ethoxycarbony1-cyclohexyl)-carbamoyl]cyclopentyl}propansyre-t-butylester (3,50 g, 6,45 mmol) blev opløst i tetrahydrofuran (100 ml) og omrørt med 5% palladium-på-kul-katalysator 10 (200 mg) ved stuetemperatur under hydrogen ved 345 kPa.
Efter 36 timer blev katalysatoren fjernet ved filtrering, og opløsningsmidlet afdampet, hvilket gav produktet som en farveløs olie (2,8 g, 96%). Fundet: C 63,28; H 8,70; N 3,20 C24H39NO7 kræver C 63,55; H 8,67; N 3,09 15 %.
EKSEMPEL 174 ____ __ _______ ________ _ 3- {l-[(cis-4-ethoxycarbonyl-cyclohexyl)carbamoyl)cyclo- 20 penty1)-2-(morpholinocarbonylmethyl)propansyre-t-butyl ester 2-(carboxymethyl)-3-{l-[(cis-4-ethoxycarbonylcyclohe-xyl)-carbamoyl]cyclopentyl}propansyre-t-butylester (1,0 25 g, 2,21 mmol) sattes til en opløsning af morpholin (230 mg, 2,65 mmol), l-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbo-diimid-hydrochloridsalt (845 mg, 4,41 mmol), 1-hydroxy-benzotriazol-hydrat (675 mg, 4,41 mmol) og triethylamin (893 mg, 8,84 mmol) i tørt dichlormethan (50 ml) ved 30 stuetemperatur. Efter 4 dage blev opløsningsmidlet afdampet, og remanensen blev optaget i ethylacetat (50 ml) og vasket med 1 N saltsyre (50 ml), vand (50 ml) og mættet natriumhydrogencarbonatopløsning (50 ml). Det organiske lag blev skilt fra, tørret over magnesiumsulfat og 35 78 DK 174922 B1 inddampet, hvilket gav en orange olie. Kromatografi på silicagel under eluering med diethylether efterfulgt af ethylacetat gav det i overskriften angivne produkt som et gult skum (790 mg, 68%). Fundet: C 64,63; H 9,09; N 5 5,23 C28H46NO7 kræver C 64,34; H 8,87; N 5,36 %.
EKSEMPEL 175 3—{1—[(cis-4-ethoxycarbonyl-cyclohexyl)carbamoyl]cyclo-10 pentyl)-2-[(2-methoxyethyl)carbamoylethyl)propansyre-t-butylester
Proceduren fra eksempel 174 blev fulgt under anvendelse af 2-methoxyamin i stedet for morpholin, hvilket gav det 15 i overskriften angivne produkt som en bleggul olie (740 mg, 66%). Fundet: C 63,50; H 9,32; N 5,28 C27H46N2O7 kræver C 63,50; H 9,08; N 5,49 %.
EKSEMPEL 176 20 2- (2-acetonyl)-3-{l-[(cis-4-benzyloxycarbonyl-cyclohe-xyl)carbamoyl}cyclopentyl}propansyre-t-butylester 3- {1-[(cis-4-benzyloxycarbonylcyclohexyl)-carbamoyl}cy-25 clopentyl}-2-(2-propenyl)propansyre-t-butylester (400 mg, 0,80 mmol) blev opløst i en blanding af vand (0,7 mil) og dimethylformamid (5 ml) og omrørt med palladium-dichlorid (15 mg) og kobber(II)-chlorid (25 mg) ved 60 °C i 18 timer, medens der blev boblet luft igennem op-30 løsningen. Opløsningen blev afkølet, der tilsattes diethylether (20 ml) og 1 N saltsyre (20 ml), og lagene blev adskilt. Det vandige lag blev ekstraheret med mere diethylether (20 ml), og de organiske lag blev kombineret, tørret over magnesiumsulfat, inddampet, og remanen-35 79 DK 174922 B1 sen kromatograferet på silicagel under eluering med en blanding af diethylether og pentan (volumenforhold 2:1).
De passende fraktioner blev kombineret og inddampet/ * hvilket gav det i overskriften angivne produkt som en 5 bleggul olie (210 mg, 51%). Rf 0,2 (silica; diethyl-ether/hexan 2:1).
EKSEMPEL 177 10 2 - (2-acetonyl) —3—{1—[ (cis-4-ethoxycarbonyl-cyclohexyl) - carbamoyl]cyclopentyl}propansyre-t-butylester 3—{1—[(cis-4-ethoxycarbonylcyclohexyl)-carbamoy1)cyclo-pentyl}-2-(2-propenyl)propansyre blev oxideret ifølge 15 procedurén beskrevet i eksempel 176, hvilket gav det i
overskriften angivne produkt. Fundet: C 66,00; H 9,16; N
3,15 C25H41NO6 kræver C 66,49; H 9,15; N 3,10 %. ___ __ EKSEMPEL 178 20 2-(2-benzylaminopropyl)—3—{1—[(cis-4-ethoxycarbonyl-cy-clohexyl)carbamoyl}cyclopentyl}propansyre-t-butylester diastereomere A og B 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 2-(2-acetonyl)-3-{l-[(cis-4-ethoxycarbonylcyclohexyl)- 2 carbamoyl]cyclopentyl}propansyre-t-butylester (1,00 g, 3 2,2 mmol) blev opløst i methanol (20 ml) og behandlet i 4 rækkefølge med benzylamin (1,5 ml, 13,8 mmol), 5 N me 5 thanol i sk hydrogenchlorid (0,8 ml) og natriumcyanoborhy- 6 drid (0,14 g, 2,2 mmol) og der tilsattes 3A molekylsier 7 (10). Den sorte opløsning blev omrørt i 16 timer ved 8 stuetemperatur. Der tilsattes yderligere natriumcyanbor- 9 hydrid (0,23 g, 3,7 mmol), og opløsningens pH-værdi blev 10 indstillet til 7 med 5 N methanolisk hydrogenchlorid og 11 80 DK 174922 B1 benzylamin. Efter 16 timer blev opløsningsmidlet fjernet under vakuum, og remanensen opdelt mellem ethylacetat og 1 M vandig natriumhydrogencarbonatopløsning. Den vandige fase blev ekstraheret med ethylacetat (4 x 50 ml) under 5 anvendelse af natriumchlorid til at dispergere emulsioner. De organiske faser blev tørret (MgS04) og inddampet, hvilket gav en orange olie (4 g). Rensning ved kolonnekromatografi på silica under eluering med blandinger af ethylacetat og hexan gav de to i overskriften angivne 10 diastereomere. Diastereomere A (490 mg, 41%) Rf 0,41 (silica; methanol/ethylacetat 5:95). Fundet: C 70,52; H 9,52; N 5,62 C32H50N2O5 kræver C 70,81; H 9,29; N 5,16 %. Diastereomer B (650 mg, 54%) Rf 0,27 (silica; methanol/ethylacetat 5:95). Fundet C 70,75; H 09,22; N 5,49 15 C32H50N2O5 kræver C 70,81; H 9,92; N 5,16 %.
EKSEMPEL 179 2-(1-N-benzylaminopropyl)-3-(l-[(cis-4-ethoxycarbonyl-20 cyclohexyl) carbamoyl]cyclopentyl)propansyre-t-butylester
Den i overskriften angivne forbindelse blev fremstillet ud fra 2-propionyl-3-{l-[(cis-4-ethoxycarbonylcyclohe-xyl)-carbamoyl]cyclopentyl}propansyre-t-butylester ved 25 proceduren fra eksempel 178, hvilket gav en olie. Fundet: C 70,96; H 9,47; N 5,22 C32H50N2O5 kræver C 70,81; H 9,29; N 5,16 %. 1 35 - EKSEMPEL 180 81 DK 174922 B1 2-ethylaminomethyl-3-{l-[(cis-4-ethoxycarbonyl-cyclohe-4 xyl) carbamoy1Jcyclopentyl}propansyre-b-butylester 5 2-(N-benzyl-N-ethylaminomethyl)-3-{l-[(cis-4-ethoxycar-bonylcyclohexyl)-carbamoyl]cyclopentyl}propansyre-t-bu-tylester (3,38 g, 6,2 mmol) blev opløst i ethanol (70 ml) og hydrogeneret ved 207 kPa over 20% palladiumhydro-10 xid på kul ved stuetemperatur i 16 timer. Katalysatoren blev fjernet ved filtrering igennem en ,,Arbacell"-pude, og filtratet inddampet under vakuum. Remanensen blev kromatograferet på silicagel under eluering med blandinger af methanol og dichlormethan, hvilket gav den i 15 overskriften angivne forbindelse som en olie (2,35 g, 83%). Fundet: C 65,51; H 9,57; N 6,14 ¢251144^05.0,1 CH2CI2 kræver C 65,37; H 9,66; N 6,08 %♦__________________________ EKSEMPEL 181-185 20
De følgende eksempler blev fremstillet ved den almene procedure ifølge eksempel 180 ud fra den passende N-ben-zylamin for eksemplerne 181-183 og den passende N,N-di-benzylamin for eksemplerne 184 og 185.
25 i R02C-CH-CH2/ ' corn? 35 82 DK 174922 B1
Cfl · *
<D X X X
P O o o C 2 cn tn m <u x x x p o υ u *8. .
QJ CM CM ,-n CTiCM^-v
ΙΛ-Η r-4 r-t <-» i“< rn iH rH
>, o υ · cj *
Η Λ 2 CM O CM O O CM O
rO m χ ^ x<h Xi-t ς τί o cj + o
< 4J O O O
Φ ro ·* σ* o ·* σν ih ·* o> 8« CM <0 CN CO . ^ <0 ♦ o · o · o o-hs © ·* s: © ^ x
o rHO Ή o *H O
,w’ * tM ST · —4 x^· u-icox um w x um co χ es w χ x ^ z as w χ <r Ρί */> - tn t n
CM X X X
o CN CM iN
CJ CJ O O
I CN /-s CM CM x-\ O vfl O CO © (Λ
CJ Ή CJ -H w *H
to I o to 'w' ΜΓ
< X
<*j J-i O 1) tn B i S co cx to cm o x cm o x o a X w ro cj u cm i
ro CJ O X X O XX
x x 4J CJ-o U o-CJ
CJ-CJ 'Λ t Μ l
CM a CM CO CM
X -»Η X Ή χ
X O X CJ X
i I f
CJ CJ CJ
X CO CO co r—\ /—\ r—s m en m XXX o O u
Μ/ Μ M
j i—l t-j cm <n u ° o CT.
øj c 1-1 ^ " λ; w i i 83 DK 174922 B1 ' ' \
Cl VO o U1 o <U r-> vO m \£> - J-l g
C vO vO kO vO
CD
5j 55 dl r* rt o -H n m \o m <1) 3; · t · · W ·*£ σι σι σ\ o> >1 ω
«—I ’#*4 55 4J
5 ®
< ^ O CO vO vO
O ao O o Φ O · ·
vj- u~| <T U-V
\D Ό 'O vO
mt « m in cm o: ~
O OM CM
u υ o
I OM CM
C to O tø 0 Ή o-· i u i y tO M·* in 2
I I
OM OM
G G
ΓΜ OJ
2 2
1 I
υ u c£ to ro * /-> ro ΓΟ 2 2 υ o *--
r~M
Q* * \n lc 3 5 i s i EKSEMPEL 186 ^ 84 DK 174922 B1 2-amino-3-{1-[(cis-4-ethoxycarbony1-cyclohexyl)carba- * 5 moyl]cyclopentyl)propansyre-t-butylester 2-benzyloxycarbonylamino-3-{l-[(cis-4-ethoxycarbonylcy-clohexyl)-carbamoyl]cyclopentyl}propansyre-t-butylester (8,11 g, 15 mmol) i 10% vandigt ethanol (320 ml) blev 10 hydrogeneret ved 207 kPa i 4 timer over 10% palladium på kul. Katalysatoren blev fjernet ved filtrering, og filtratet inddampet under vakuum. Remanensen blev destilleret azeotropt med dichlormethan (3 x 50 ml) og tørret, hvilket gav den rå i overskriften angivne forbindelse 15 som en gummi (6,86 g). Rf 0,6 (silica; methanol/dichlor-methan 5:95).
EKSEMPEL 187 20 2-amino-3-{1-[(cis-4-ethoxycarbony1-cyclohexyl) carbamo yl ]cyclopentyl}propansyre-t-butylester
Hydrogenering af 2-benzyloxycarbonyl-3-{l-[(cis-3-etho-xycarbonylcyclohexyl)-carbamoyl]cyclopentyl}propansyre-25 t-butylester som beskrevet ovenfor gav den i overskriften angivne amin som en gummi. Fundet: C 64,75; H 9,35; N 6,36 C22H38N2O5 kræver C 64,36; H 9,33; N 6,82 %. 1 35 EKSEMPEL 188 85 DK 174922 B1 2-benzensulfonamido-3-(1-[(cis-4-ethoxycarbonyl-cyclohe-f xyl)carbamoyl]cyclopentyl}propansyre-t-butylesber 5 2-amino-3-{l-l(cis-4-ethoxycarbonylcyclohexyl)-carbamoyl )cyclopentyl}propansyre-t-butylester (0,605 g, 1,48 mmol) blev opløst i tørt dichlormethan (25 ml) og behandlet ved 0 °C med triethylamin (0,45 g, 4,4 mmol) og 10 benzensulfonylchlorid (0,24 ml, 1,84 mmol). Efter omrøring i 16 timer ved stuetemperatur under nitrogen blev dichlormethanet fjernet under vakuum, Remanensen blev optaget i diethylether (25 ml), vasket med fortyndet saltsyre, fortyndet natriumhydrogencarbonatopløsning og 15 vand, tørret (Na2S04), og opløsningsmidlet afdampet under vakuum, hvilket gav det rå produkt. Rensning ved kolonnekromatografi på silica under eluering med blandinger af diethylether og dichlormethan gav ren i overskriften angivet forbindelse som et hvidt skum. (0,60 g, 20 74%). Pundet: C 61,38; H 7,85; N 5,06 C28H42N2O7S kræver C 61,06; H 7,69; N 5,09 %.
EKSEMPEL 189-213 25 De følgende forbindelser blev fremstillet ifølge den almene procedure fra eksempel 188 ud fra den passende amin og ved omsætning med det passende sulfonylchlorid til dannelse af sulfonamidprodukterne eller med et syrechlo-rid, isocyanat, chloroformiat eller N-(aryloxycarbonyl-30 oxy)succinimid til dannelse af henholdsvis amid-, urinstof-, alkoxycarbonylamino- eller aralkyloxycarbonylami-noprodukterne. Produkterne er cis-3- og cis-4-cyclohe-xancarboxylsyreestere.
35 86 DK 174922 B1 g . ;
5 I ,—? ^co?R
so2c-ch-ch2 Xconh»_/^J^ 10 15 20 25 30 35 87 DK 174922 B1 tf)
Zi /—s /*\ S X—S
*. ,¾ o con ocs o\o n oo «μ cn *g ·—< m m f-s. noon o o* oi«—» ifi Z · · · · · · · · · · ·· fj m m is n -<r sr n ^ tn m S, M._, >o ei O co sr m m a> cg eo π π n n vo tn ^ co u"\ lo id οι v X ·· ·· ·· ·· · · · · 5)¾ oo co oo co co oo i·', im oo oo oo oo >vH <—I 4-> r ϋ ιΑ ιΑ N N ιΑ «Η OS N H »O <T r-4
O Η H CO CM vO f-H lA VO lA lA f^. ON
φϋ · · · · · · · · · * ·· 4j coco m so co «η ή r-* n* n m ___ vO^O vO O ιλ »Λ vOvO vd O ΌνΟ >«/ s»/ v s-/ v <1) o U S η υ tj X o m Qj o .
Φ j ό **-* ε ui
Se w cm b n f—<C »Iril Φ Φ Ό **-ι i Φ m
O >4-1 {« cm ·* -Η -H O In -Η -H
tf * * 2 0 O 3 O *3 . . - - -----c*— - - - —in— — — - -tn- - - — —tn - -----tn· — —-------in—--in---- O CM CM CM CM cm ”cm
O O o o O o οι CM CM CM CM CM CM
0 O O O O O
O O O O U O
I III I I
Ό «·Τ Ό" *C -*C
m I z I m i = CJ «Μ si z z i cm z - cj cm I Z CM 2 2 CJ CM ~ z o O z cj—z z υ m z cj oo cm o υ— z Z O Z CM o CJ o
CJ Z c—n CO O CJ
CM CM CM CM CM i S S 5 5 S ^ η in ' in m \ = = O Z Z o co \C Z co \0 / cj υ υ o cj 1 III t i
Z CJ CJ O CJ CJ CJ
ri co ri en n i /—S \ /—' Λ ri n ri η η η
cj cj cj cj G G
M-' ^ ^ Φ i
Qj Cl o r-ι CM ri — EWZ CTI σι <7> (7t o QJC--I —i —I ι-i r-i —, J2
W
1__;_______ 88 DK 174922 B1
10 ^ /> /-V
φ r-^CsJ rs. oo O r-f \0 θ\ cn ^ «Ρ rH »H vO ΙΛ vC O O'-Γ ¢0 >5“ C 2 ·· ·· ·· ·· ·· Q) mm ^ m m <r m & CO *«T ΟΝ Οι Η N N CO \Q 00 * -λ ·η m Om m *n r^O \00 E ·· «· ·· . . , .
ni X co oo o* co 00 SO CO ON CO O' £43 >1 s 'tjd) r^in r^u-i h oo vo o <r o
Bw Ό sr oo*o r^\o o\ *o 0*0 5 o o ·· ·· ·. .. ..
4) cm γμ cm *om n n to to
4J 10*0 *0*0 *0*0 \0 \0 vOvO
"*—«» %«-✓ S.X ^ Sw*
43 CM
T3 . --V *w ^ o Φ ·. O O o O o
Mi csl -M O cn +J mt 4) _ . X (Λβ S; <fi cm ^ E I 4) 4-1 · o 4) cj 4-> - Q)
0 M i -HI *n 5 & Οι ·Η 0) Dj I -H
D O ! o4 · 43 £ i <—i u-j π3 E cm i—i
‘Μ : O o *44 «Λ cfc O CM 44 Μ N O
M- ao r-t o
Cd *0 ιΛ ΙΟ «Ο iO J
C "'CM CM CM - ~CM CM
CJ CJ CJ CJ CJ O
1 CM CM CM CM CM
O O o o o
CJ CJ CJ CJ CJ
II II I
-S’ MT < »r -cr
-------I
I CM
CM X
— CO CJ
CO CJ XX ! I
X X < CJ- CJ « CM< CNX
CJ — CJ I X X
co I Cj X M CO CJ M COCJM
xi x <u x <y xx<u xxa> “O CJ CM X Ξ O E CJ — CJ c CJ-O c
X CM X OO CJ O IO IO
X CJ CJ 41 o Hl XM X i)
CJ-2 O μ CMVj 2 u 2 H
CM CMC! x <U O <U O o O X 4J CJ 44 CJ *4 CJ *4 CO CJ <0 *003 O te O * cO *0*0 X <0 coco coco
X X Ή ΌΗ X ή X
CJ *OQ U Q CJ Q Ο 2 υ ____ r
^ 1 I II I
id- . CJ CJ CJ CJ CJ
η η n m π ^ /-N t—v cn n m m m
XX XX X
O CJ O CJ Ό v-' ^ ν»*- >»/ > » ^ * S b *o vo o- x <n i 43 c cn cn cn cn cn j2 Ή —· - - —< -4 -, 3 89 DK 174922 B1 in m ^ ^ ^ .
ri ,-ι cm s\ o mn o oo n* vo γμ so o co c so r- γμ n rH σ> ιλ n oo o< σχ >-i o o «. 0)2 ·· ·· · * ·· ·* ** ·· j_, <r in ιλ so m m m «3· <τ m mm a -r-ι ^ om o σι ro o oo -<r o\ m on>. o ό « <o m «»ro o «η -c γμ coco omco n o »· · « «· i t ·· ·· ·· i · øp u) oooo ooao 3t on oo oo γμ im γμ Ό γμ cm
•H
Φ -U W Q) >, ^ o >—i γμ m vo n <r ί m oo co ^ π o r-iQ o> o\ co h uom m oo in io co o io n ID Φ U · · ·· · · ·· · · ·♦ ·· c u \o so rv go π n co oo o f-ί o o cm ^
< ^ SO Ό NO sD vO Ό ITV m vo inm ιΛ u"V
v«/ 'w' ν' ν' V
CM · Λ) *-Η ί^\ Ο m u ο η ° Φ CM γμ χ ο-> Μ = 2 ri ϋ ε 0)υ g Φγο g g ΰ · V i
So 2 g I 2 ο 3 I ίο 3 •Η «W 0°. CO Ο S w tf) ^ W ^ w Ο ν ι ο2 m m «η in m tn . m cm 55222X2 2 ---- -----3--- CM-----CM--CM- —CM--CM----CM----- ------CM------
CJ U CJ CJ CJ CJ U CJ
I CM CM CM CM CM cm CM
0 o o o o c c cj cj cj cj cj cj cj
1 I I I I I I
«J· -C *C >3* "C CO
n cm
5 G
cm ι z z z 2: ι
CJ — CJ I C*l CM J
I ΓΜ ι O Z CM
m z z cm co cj =:
Ci Z CJ Z 04 Z 1 CJ
0 =: v) ^ z x =: cj z = cm cm z z C O 2S Z O CM «γμ
cm <j O CJ Vi O C
z m cj ^ m co co cj z on cn z m m m \o = z so u« Cu
Z CJ CJ CJ CJ CJ CJ
vO
_O________
1 I ( t I I I
c$ cj o cj ο ο cj cj • m cn on m <n -η n
S—*· /-N /“S /-S /~N
m on <n cn m m m z x z z x z z
•CJ CJ CJ CJ vJ CJ CJ
*v ν' v v v v v
rH
^ Μ O —· ΓΜ ro -a· m so
1/1 C COOOOO O
^ . ΓΜ CM CM CM CM ΓΜ CM
1 ~~ 11 — >JI 1 —' ' i 90 DK 174922 B1
' W
5^ \ -"N -*N -- — — /—« I
• *± r— tsi vooo in m m ^j· p·» m m >-ι co ή ; i C in -sT Vy 00 Ό <7> O·-1 cm cm p- o\ r— c- * g . . ·. ·· · · .. . . I ' 2 mm ir sr ιο io i— t— mm •r-c- «τί j
Q
Hoo oo r-t m οι- cm O m r-i >~t cm cm o » ,, oom οι oi >r m r-æ ro mt m sr pm co co oo r— r— r» r— i— t— CO oo r— p^ n. p«.
<u i!
W <D
O r—4 CM rH <P m <—i t— N S O' CM r~ 00 >j co rH ion. m Ό ·—· ·—i mm coco r-m c ilO ·· ·· ·· 1 ' ·* ** *·
i? ZX co oo o o mm t— t— c—p^ vo o o O
**· mm m ό mm mm vo ό mm <o vo
Vw> V«^» *wC ^ Sw^ SwP
0) C' c-
Ό '—i O O
φ O cm cm H = = ni 33 _ ,-h g 0) P <Dm fl)m <D g g 0 P Ή 3 m H CM -H CM -ri ? 3 (A O I—i · H · i—i · r-l ^ «-*· -ί-ί ud o to o oo oo ‘O m w --- V--- '-'
HT
1—1 m m m m mm _m O ~cn “cm “cm “cm “cm “cm “cm U O O O O O O CJ "
1 CM CM CM CM CM CM CM I
0 O O c o c o U CJ O O O O O i
III I III
co co ro co co co ro I - - -f—^—— . i-- i i »T* i ™ r4 π x — i y O o tm ~ 1 -S § = 2 I ™ nN X g
cm CM O O ro I 2 I
O X ^9 ψ X Cl CM i m m l_> I _ Λ-' X O > == i j*» =/^t = 7 rli <_> oo \ Ny u oo m ' -i^-A 2 — m i . (
Ο 2 2 O 2 O
= MD Jp vO r-, O O - O - I c III f ti I !
Ci U O O O CJUO
fA (A PA ΓΆ (A ΓΑ f** ^ /"S *<—s co co co ro ro ro ro
o o G G · G G G
s—' W Vw/ W V-/ w v^· 1----------- --------- — j— - -- i ----- ---- t _______
rH
i S c ^ j CO CT> O rH ΓΜ to
[/) O O O H rH ri rH
PM CM CM CM CM CM CM .
, EKSEMPEL 214 91 DK 174922 B1 3-{1-[(cis-4-benzyloxycarbonyl-cyclohexyl) carbamoyl]cy-5 clopentyl}-2-(4-hydroxybutyl)propansyre-t-butylester 2-(4-benzyloxybutyl)-3-(carboxycyclopenty1)propansyre-t-butylester (1 g, 2,48 nunol) blev opløst i ethanol (35 ml) og omrørt ved stuetemperatur med 5% palladium-på-10 kul-katalysator (250 mg) under hydrogen ved 345 kPa. Efter 3 timer blev katalysatoren fjernet ved filtrering, og opløsningsmidlet afdampet. Remanensen blev opløst i dichlormethan (40 ml), og der tilsattes cis-4-amino-cy-clohexancarboxylsyre-benzylester-p-toluensulfonatsalt 15 (1,5 g, 3,70 mmol), l-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethyl- carbodiimid-hydrochloridsalt (1,22 g, 6,37 mmol), 1-hy-droxybenzotriazol-hydrat (0,97 g, 6,34 mmol) og tri-ethylamin (1,28 g, 12,65 mmol). Efter 3 dage ved stuetemperatur blev opløsningsmidlet afdampet, og remanensen 20 opløst i ethylacetat (50 ml). Opløsningen blev vasket med vand (50 ml), 1 N saltsyre (50 ml), vand (50 ml) og mættet natriumhydrogencarbonatopløsning (50 ml), tørret over magnesiumsulfat, og opløsningsmidlet afdampet. Remanensen blev kromatograferet på silicagel under elue-25 ring med en blanding af ethylacetat og pentan (volumenforhold 1:1), og de passende fraktioner blev kombineret og inddampet, hvilket gav det i overskriften angivne produkt som en blegorange olie. (912 mg, 61%). Fundet: C 70,29; H 8,94; N 2,64 C31H47NO6 kræver C 70,05; H 9,08; 30 N 2,59 %.
35 EKSEMPEL 215 92 DK 174922 B1 3-(I-[(cis-4-benzyloxycarbonyl-cyclohexyl) carbamoyl]cy-clopentyl}-2-(4-pentanoyloxybutyl)propansyre-t-butyl- • λ 5 ester
Valerylchlorid (0,2 ml, 1,98 mmol) sattes dråbevis til en omrørt iskold opløsning af 3-{l-[(cis-4-benzyloxycar-bonylcyclohexyl)-carbamoyl]cyclopentyl}-2-(4-hydroxybu-10 tyl)propansyre-t-butylester (0,7 g, 1,32 mmol) i tørt pyridin (5 ml). Blandingen fik lov at stå natten over ved stuetemperatur, og der tilsattes is, pH-værdien blev indstillet til 3 ved tilsætning af 2 N saltsyre, og blandingen blev ekstraheret med diethylether. Den orga-15 niske ekstrakt blev tørret (Na2SC>4) og inddampet, hvilket gav en gummi, som blev kromatograferet på silica under eluering med hexan indeholdende stigende andele af diethylether, hvilket gav det i overskriften angivne produkt som en gummi. Fundet: C 70,06; H 8,91; N 2,58 20 C35H55NO7 kræver C 70,44; H 9,03; N 2,28 %.
EKSEMPEL 216 2-(4-azidobutyl)-3-{l-[(cis-4-benzyloxycarbonyl-cyclo-25 hexyl) carbamoyl)cyclopentyl)propansyre-t-butylester 2-(4-brombutyl)-3-{1-[(cis-4-benzyloxycarbonylcyclohe-xyl)-carbamoyl)cyclopentyl}propansyre-t-butylester (3,1 g, 5,24 mmol) sattes til en opløsning af tétramethylgua-30 nadiniumazid (1,4 g, 8,86 mmol) og kaliumiodid (60 mg) i chloroform (60 ml). Opløsningen blev opvarmet under tilbagesvaling i 3 dage og blev derpå vasket med vand (2 x 50 ml), tørret over magnesiumsulfat, og opløsningsmidlet afdampet, hvilket gav produktet som en gul olie (2,9 g, 35 93 DK 174922 B1 100%). Fundet: C 66,86; H 8,40; N 9,85 C3iH46N4°5 kræver C 67,12; H 8,36; N 10,10 %.
EKSEMPEL 217 5 3—{1—[(cis-4-carboxy-cyclohexyl)carbonyl]cyclopentyl}-2-(2-methoxyethyl)propansyre 3-{l-[(cis-4-benzyloxycarbonylcyclohexy1)-carbamoyl 3cy-10 clopentyl}-2-(2-methoxyethylJpropansyre-benzylester (1,08 g) i absolut ethanol (30 ml) og vand (20 ml) blev hydrogeneret ved stuetemperatur over 5% palladium-på-kul-katalysator (200 mg) ved 207 kPa i 2 timer. Reaktionsblandingen blev filtreret igennem en kort kolonne af 15 "Avicel”, og opløsningsmidlet blev afdampet under reduceret tryk. Remanensen blev optaget i 1 N natriumhydroxidopløsning (4 ml) og vasket med ether. Det vandige lag blev gjort surt med 2 N saltsyre og ekstraheret med me-thylenchlorid. De organiske ekstrakter blev vasket med 20 vand, tørret (MgS(>4) og inddampet under reduceret tryk, hvilket gav det krævede disyre som et hvidt skum. (620 mg, 83%). Fundet: C 60,07; H 7,64; N 4,07 C19H3iN06, 0,05 CH2CI2-0,5 H2O kræver C 59,89; H 8,46; N 3,67 %.
25 EKSEMPEL 218-231
De følgende forbindelser blev fremstillet ved proceduren fra eksempell 217 ud fra den passende dibenzylester.
% 30 *5 O /-Λ ho2c-ch-ch2 conh-^J>-co2h 35 94 DK 174922 B1
tø. Λ /”>. Λ *-N
ni srO \cvo O o Ό Ch -<r O o t" οι n 4j α οι r-tcN oo sr iH O oo <r σ\ <t cmoo J2 ·· ·· ·· ·· · · ·· * · 0) η n con m ό cn o m vo m vo vo\e - & Ή cm -τ n κι n in io n in m tn o n. n <#> ,* σ\ oc o at oooo Ό m m vo \θ m η n W3C ·· ·· ·· · · · · ·· ·· O) -H co oo co n n. r» co oo oooo oooo oo co W 4-> >1 0) .-C i-l 5 ^ <£ ±> v©\© r> η -T co cm r** co cv γ^ιλ m —- cm in n n \0*-h oo on m ro cm cm oo in M · · » · · · · · ·· t i ·· oo oo cn cn o O o O co oo co co vO vO nO vO sO vO vO vO vC \6 ιΛ iO ιΓ> ΙΠ S-«· v«/ W S-^ V N_/ * m x
CM
u
CM
O
o <U af O /->> n5 *?*
Φ r—I /*N /—N ✓“S
m r= · O. O OOOO
Φ g o c*4 cm r. ^CM _CM CM
oo "" G = = ~ ~ = “] *-> c c p vo p m p m p m p . in S S r-- E ·η g ι-~ 5^ § cm 3 ! >" m m ° ω £ w S ω ® · w C " S ' 'cm ( '"cm nj
2 I
<_) CM _JM I
0<N C ,-v I
X *—> CM CV| O O X ^
O CJ CM
O =3 W 2
CM 2 o U
O X O ^
U O Z O
O CM CM CJ
CJ >w' ^ * χ ^ m cn cn n z f> x x x x m .
x vo υ o c_> x
OD ^ ;_J
/ i—i co crv O .—i cm cn sr
gi —c f-( CM CM CM CM CM
Qj CM CM (M CM CM CM CM
in ^ & ------ -- — t * --- _ I — 95 DK 174922 B1 cn
(D
4J Ov -C O i—i co co o» o\ o- O co o- cn ή C h co o vn ή <r r»o\ r-~ ·—« nr·* ro vo Φ 2 ·· · · ·· · · »· · · · « ' u Ό Ό vOvO ΌνΟ Ό Ό ΙΟ Ό Ό vr> CO ro
S
Ή Λ! co n σν cn <-< co o. r>- co vn or CN vor»» Λ rn tD —. -ro -r ;—; :—; ;—; Ό --, o4 -r O Ό
0) 4-1 ~ CO oo Γ-. Γ— Ό Ό CO CO CO CO CO 00 SO A
in (D
>< u % 8 s u C'-' ό co vn o» oo o cn o co cm vo o η n cn r~- n η όό r~ ov o> r>. Όσν σν oo Q * · · · ·· ·· · · ·· · » vom <r*3* σ\σν σ>σ> n n .—j ih co oo mm vovo ^ mm νονο vovo mm
V N»«* S,/ >w/ V-/ V
fj J
«8 dl ω « i ^ g- σ» uj u σ> μ, λ uj λ m ^ o· O°0 00 O'- u_i C 'C .
2 o Η 0O R Ό <N R 04 H o η οι <n ω cvj ft o ωΠ~ cn = tn _TJ 4J = = r-1 p— jj <N Jj —1 Xj ' 4J — tn O 3 ft . to 10 tn ^ in 4-> g ό w __y __S_ej___SL ___(8_™_____to—“5_____ ._«_?*____3-™------ — •h in* u-c tf «*4 · w · «-i * to* M ·
—f Tr O C C μ., O m O
s-/ S/ V_/ S«/ l “
OJ
G
^CM
CJ
1 o
<N O
o S
ΓΜ o r J. q - 1 S x »O CM O 2 [ ] 1
Ci c-v <_) i Al
CN I <N J. I /-S
XXI ^ k > <N
υ 2 x cn \ = '-'Oz = ) T o O O O O / i v-c U vO o ^ L / d o 2 X co CO -V 04
CN Ό tb j X O O
- X O O O XX
1—4 Φ vo Ό O- CO 0\ o 1—<
Qv 04 04 CN 04 CN COCO
C · CN 04 CN CN CN 0404
U) C
å __L___ 96 DK 174922 B1 i -- (Λ Q)
"ti ^ /-N
« *o m o in o vo {*} to Ό >H Ό ro ro * 22 · · ·· ·· 5 η n co m m <o
•H
^ O S 'ΤΡ** ^ C\ <#> ifl „ ONVO Osr φ oooo oooo oo rs
in <u >1 K
ffl § Osr sr vo
c jO rs Ό Όνο OVrH
5 Z, O . · . . . .
^ r-t CM CM CS| LO VO
vO Ά vO Ό vo vO
w w S/ * oj
0 CJ
Λ ^ i kJ Ή wou 1 s &0 δ ^ g p i g ^ S O P g E 3(βΌ o m o 3 3 x nj φ 0 -hus & tn tn ·—· > α----—- u
Ln s: Ί" aobo> i i i
CN CN CN
^ lO CN ΓΜ CN * 0i s s =
U CJ U
o o o ro ro ro
X X 5S
U CJ CJ
f—l Q< CN <*"> δ · o <n m w c " ~ " é5 EKSEMPEL 235-238 97 DK 174922 B1
De følgende forbindelser blev fremstillet ved proceduren 5 fra eksempel 217 ud fra den passende mono- eller diben-zylester.
10 r5 ^C02H R02C-CH-CHo ^ ^ CONH»-/ A
15 20 25 30 35 30 DK 174922 B1
"w Q
a> ci ij ^ ZZ ^-s /-n *\ m VO 00 oo ro Ή O on rjjz σ>σ\ n <n r** \o >r vo /71 · · * · ·· · · ^ coco r> r> η n no
•H
CO *n}· ^ CM uo CO vO m
S oo co vor*. roeg co«N
I « * · · ·· ·· d)4j oo oo oooo σ*σ> σ>σ\
in <U
>1^ m 8 m vo o ^ cvi oo r-i c 4j u m co oo no oo ^ <r i-η fH mm mo
\Q \C g) so vO SO vO vO
m
>3* ""cN
ai a: s o
CM CM CM CM CM
0 oooo
o OOOO
1 I I I I
cn vt «τ m
*CM
a: o o
1 CM I I
(Μ λ CM CM
iN /-N
m cm ~ cm cm 5 - u o s—' Q s*» w ci η c-| ci = x x a: oooo ι/Ί m zz zz
CM CM
c£ = O CJ X
__I
*-H 3 ni cm p4 . m vo p-» co 5J >j m n*> m m <n
(/) d cm 0*1 cm 1 CM
ΰ i _I____- 99 DK 174922 B1 -u ΰ
$ Λ -TJ
S z ** «
Sou £} * *
S ^ i" -I
^ ^ o 5 o 5 Λ1 u 0) © Ψ r-S 111 111 S, “ s - s ..
ii 5 i «r 3 3 ^ to w ^ w.
o:
CM CM
ί? ^7, ^ ου >5 sr CM-v tM~\ pt « O te O te H f-J o ή υ ή u o i o i u / O <">—' O —' 0\ _ CM _______________ _ i m s cc —u u ΓΜ 2 jn
S 01 ~CMW
CM CJ *r« CJ -H
ss i o i u in >— "ν' I ti
CM CM
^ o u bc ^T4 J* C o ro n O 5 r—\ §.
Is S I
S " _i_ EKSEMPEL 241 100 DK 174922 B1 3-(1-[(cis-4-ethoxycarbonylcyclohexyl)carbamoyl]cyclo-5 pentyl}-2-[3-(N-methylcarbamoyl)phenylmethyl]propansyre ter t-butylester 3—{1— C(cis-4-ethoxycarbonylcyclohexyl) carbamoyl]cyclo-pentyl}-2-[3-(benzyloxycarbonyl)phenylmethyl]propansyrβ-10 tert-butylester (370 mg, 0,60 mmol) blev opløst i tetra-hydrofuran (30 ml) og omrørt med 5% palladium-på-kul-ka-talysator (50 mg) under en atmosfære af hydrogen ved 345 kPa i 5 timer. Der tilsattes yderligere katalysator (50 mg), og hydrogeneringen fortsattes i 48 timer. Katalysa-15 toren blev fjernet ved filtrering, og opløsningsmidlet afdampet, hvilket gav en gul olie. Kromatografi på sili-cagel under eluering med blandinger af methanol og ethylacetat {volumenforhold fra 1:4 til 1:1) gav en farveløs olie. Olien (240 mg) sattes til en opløsnin af 1-20 ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimid-hydrochlorid (170 mg, 0,91 mmol), 1-hydroxybenzotriazol (140 mg, 0,91 mmol), triethylamin (182 mg, 1,80 mmol) og methylamin-hydrochlorid (31 mg, 0,45 mmol) i tørt methylenchlorid .
(20 ml), og blandingen blev omrørt ved stuetemperatur i 25 6 dage. Opløsningsmidlet blev afdampet under reduceret tryk, og remanensen opdelt mellem ethylacetat og vand.
Det vandige lag blev gjort surt med 2 N saltsyre, skilt fra og ekstraheret 3 gange med ethylacetat. De organiske fraktioner blev kombineret og vasket i rækkefølge med 30 mættet vandig natriumhydrogencarbonatopløsning, vand og saltopløsning. Tørring (MgS04) og inddampning under reduceret tryk gav en gul olie, som blev kromatograferet på silicagel under eluering med en blanding af ethylacetat og pentan (volumenforhold 1:1). Azeotrop destillati-35 101 DK 174922 B1 on med methylenchlorid gav det ønskede amid som en farveløs olie (200 mg, 80%). Fundet: C 67,58; H 8,80; N 5,22 C31H45N2O5.1/8 CH2C12 kræver C 67,57; H 8,42; N 5,06 %.
5 EKSEMPEL 242 3-(1-((cis-4-benzyloxycarbonyl-cyclohexyl)carbamoyl1cy~ clopenty1)-2-(methoxymethyl)propansyre 10 3-(1-((cis-4-benzyloxycarbonylcyclohexy1)-carbamoyl]cy-clopenty1}-2-(methoxymethyl)propansyre-t-butylester (483 mg, 0,96 mmol) blev opløst i tør trifluoreddikesyre (5 ml) ved 0 °C. Efter 18 timer blev opløsningsmidlet af-15 dampet, og den resulterende olie destilleret azeotropt med dichlormethan (4 x 20 ml). Olien blev optaget i di- chlormethan (50 ml) og vasket med vand (7 x 50 ml), ind-_____ ____ til vaskevæskerne var neutrale. Den organiske opløsning blev tørret over magnesiumsulfat, og opløsningsmidlet 20 afdampet, hvilket gav en farveløs olie. (415 mg, 97%).
Fundet: C 65,07; H 7,66; N 3,05 C25H35NO6, 0,75 H20 kræver C 65,41; H 8,01; N 3,05 %.
EKSEMPEL 243-316 25
De følgende forbindelser blev fremstillet ved proceduren fra eksempel 242 ud fra den passende ester med formlen (V), hvori R13 er t-butyl. Forbindelserner er cis-3- og cis-4-cyclohexancarboxylsyreestere.
30 , g 35 H02c-ch-cho conh»~/ "“y 2 102 DK 174922 B1 r? ^ ^ x 3 3 w so vo co co σ' <n o o o ψ. oo «Τ' co oo fN oo m m ^ cn •jj .····. π: 3 m 3
3 CN CM fM CM ΓΜ CM CJ O 3 O
£ CM
Lj * »“H · rH O *
S CM·· CM·· CM CM
a Ή O Η O O Ή « O CM 00 O M3 CJ<-t o rH CJ o n. -ri CM « CM (O 1-10 CM·· CM·. « CM ' S _y. as · · · · · · as o a o a a sooo ooco «« υσ\ υσ\ cj ο (π Γ> ·· a ·* a ·- —
W CM O CM co CO
5 S N rs Ή r- ON« s Ο O r- U O r- u cm υ ^ ”· S f'- vr «U-ι v£>vO · i-< CJ · τ-l CJ · tM . -H in (f! CJ ·· ·· ·· O *—I « Οι-H« O —4 O <~l ··
Jj CO CO vO vO in m «Η 3 «Η 3 *H *H m 3 VO so Ό VO vO Ό UHC0CJ/ CD CJ U-4 CD Hi 10 C\
Nm' S—^ X Nh/ r£ 'm/ = o o y
H _<-» -'J
O a a U-l m m
0) CM
T3 C co 0) ^ ' u a) rM .—i a» <u ε § a> ε
O 0 ·Η ·Η E c Ή R
(Π h »—i p 3 H 3 w 0 0 &> Cn ο tr> m m "<r m3 mm m 3 m 3 3 033 3 v03
CM vCCJvOvO nOCJO
0 O CM CJ CJ CJ CM CJ
CJ CM X CM CM CM X ΓΜ 1-30X3 3 CJ 3 cj i O O O 1 0
CM CM CM CM CM CM CM
C O O O O OO
0000 0 0 0
»III I II
<r "T <r -y >3* <T >3·
I CM
I CN 3
1 CM 3 U
^ a u ,
«· cj i I
<m 1 o JL i
a «CM -, NN CM
« cj ^ 2 j) a .
01 —·· CNI CM I II 11 ' CJ W
0 a a i = cm ο cj s>. Vjjc a cj = ^ ^ n/ cj 0 o c 0 11 cj « « « CM « = a a a a
0 cj o CJ CJ
__________
rH
6
Er . η ·π· in vo r- coon mu τ “ τ t τ t !
C/) 2 CM CM CM CM CM CM CM
3 103 DK 174922 B1 "ml X Ά Ά ni o O m as ri f—t *3 σ> ri ca «η oo eo«^ vo vo c X x · ·· ·· ijJZ CJ O <A ca og cg og cg u Λ Λ
m - ^ * -I
S cg «Ν -
^ π O i—I O
cj ri cj ri n oo σ\\ο α\
Al ·· _AI .. OO P' N rt vO IA
V X X u — w - -- cj a> Oo> r~g r·» oo oo α» ιά
H
0) 4J x X
il) gi ro og <0 og ·>_ u -a-oO vouo co o> neg σ»οο π O . -η c_> · -g o ca -a- o n n a (00)0 O-HfA O Ή O"! ·· .· · C.jJ Ή 3S ΉΧ iH ri og cg ri ri <? ___ iu to cj m en CJ a* c- c- i-g CC ^ CC ^ V·«* ss o
ξ °CO
O OM
y-g ri i dl se Ό og C ug η
CJ O
U 4J
dl ·Η -H (il -H
π £ £ -P £ <1>
0 E E 01 Dj E -H
w 3 3 nj E 3 ri
t-H CT> CP ug 0) (Ti O
____I__
<r ΙΑ ιΑ ιΑ ΙΑ lA
CM VQ “lo vO O VO
O O O CJ O O
Cj og cg cg cm og
1 - ΰ O O O O
Al cg cg aj cg
C O O O O
CJ o o o o
I I I I I
gr »j· gr <r gr 6 X > a v L J s i J s" ^ X III o — o
. CJ 2Γ CJ I
A I A I
~C — ~go
CJ CJ CJ
i-H
E'J O -g Ai η rr § 2 m in «η η n
Dj *“ cg Ai cg cg cg
Ai W
104 DK 174922 B1 m
-—. ^ CM S
tn \o Ό sr oo «—· o m oo oo σ\ η- U cn λ .· <m x m c 2 N IN »T X U 22 QJ CJ f" CM -
Μ - ·Λ O
af'» CM
22 Ή O O
VO N r-t-JT O O · O
-H o> <-i m o tn cm m <n S · · · · X X 22 .y n oo rv r·» u Om o dP in o •H ·“ ·" ·» <U 4J m <0 u*i to x o nj
tn (D co 'tr vt cm o H O cm t-HO
>i V-j tv. o η · Ή · ή o · ή
H g u .. .. O H (Ji O —t O O rH
Π5 <D 00 oo o θ' Ή·· -Η O Ή
C -U νΟΌ Ό m H «1 H ti tg ~ «MCA
«£—- w ^ K w ai'-'U ac -
I 8 I
t£j — D J2 ^ r-l Π
Φ ^ ^ Ή O
Ή s ΐϋ ^ <D w J-* ® ai j-ι ^ m i ω a H ^ = c o -¾ 15 op i § w ^ .* <1) -H f-H .* 2«: μ o « o ^ «o tn tn O tn — -----1 i ό in m
C2 22 X
cm ό Ό Ου m O m in O cm 22 cm 22 22
I 22 CM X CM CM
U O CJ U U
CM CM CM CM CM
O O O O o u u υ u o I III i <- tn tn ό <r i
I I <M
CM CM X
X x tj
O m cj O
I X < U I
I U — 2 = cm
/ cn ^T* yk cm O
m o 22 U (S \ ^ O 1 \J Γ ] § ^! 5° °cn Ij
VC x \ yS
u O o
i-H
t.* to -o f" o c·, a tn tn in in m
C· (Μ 1M CM CM CM
105 DK 174922 B1 m rn
CU CM λ CM <M
JJi pH vO VO —t O pH pH
^ o n <r o \ovo o o
μ CN ·. CN ·· CM CM
inz S CM M 3 m u~t I x gu u u u & - -
i~4J -Q 2J Pig M
, o cn cm O oo m o O
“ m r> cn cn o cn o . < ΓΓΪ S · · 22 « · S er? ^ ^ υ vovo o vovo o o Q) 4J ·· *" ·* in λ i <0 >Λ <0 <0 ^ r> m u vo tn cm o o ό oo · α o muo
JV η · -Η Λ CN »H · *H c> Η (M O *H CN · «Η CN
(Π M U o Ή ON ·· ©*“♦·· ·· f-* ·· O r-4 ..
g Γ) *H ·· O «ΗΟ 00 00 · *H O *H O
ZZ. Iti (0 H sO nO U-iQOfH (Λ«Λ Uj U) H VM CO H
Ί—' S—/ N—' N»/ W flg %«✓ e ί o ^ U-l «—t 0) vn Ό r-~ C u-ι i-l
Φ O
U ±i 0) cn p 0 i I I w ά É 3 in -¾ 3 3 ns g 3 h m to cn uh to cn w <r uo cc r:
CM SO
O _y> cj i/N m u-n 1 ~CM 22 "*CM CM "cm "cm O O CJ o o o
CM CM CM CM CM CM
0 o o o o o u u u u u u
1 II II I
<r <r *τ <r <r
1 O
af* - , ±
Vil = N
o^z\ 5 i o σ=ν / fM c i z υ -η m \ / 3 O 30 3 3 3 \-' U O Z U Z Ξ /— \ csl CN fsl CN n / \ <N 3 0 3 3 s<
(. „> O U VJ u O W
\s // S.
x——' fc. vO vO vO vO O
u O u O u «
0J
« °° & C pH ru rn -rr iT> 3 E · o vOU UvC U ” CU H ru ru cn ru ru ru JJ* tn C 3 å — ^ * _____ M/ 106 DK 174922 B1
^ /-N s fS CM
tf os 00 Ov « O O f-l *H
(L co o vo m rH cm cj cj
4- · ♦ · · · · CM CM
ζχ m vO m m ιΛ m x 35 a, o o S = =“
ro oo mm cm o> O O
•Η H CO Η H O CO m m X · * · · · · ΐΐ ^ od r> n- r-- oo r>- CJ cj $5 3ϊλ s' S' <N\o cm m o cn <τ υ o .oo y O ιΗΟ noo ·ΉΟ> O -Η On ^ Qu · · · · · · O rH .. ·—I ··
S S 1Λ ·» <J\Ov HT'» T-t O · *H O
b ^ mm mm ^ vo ^ to h ^ id h **· N-^ 'w' V»/ V_^ Qg o c: o o g CM m_i
vo o vo CM
n *H IJ *-H «Η £ ' to '. «
Os 4J CM
O) <0 'O = fn U-| Ή rrt rH C-/
Φ O ui <D
H +J -H ·“< <U (Λ 4J »—I · _ f—i 4J · Ό · o ° ε <L) o κι a ·η a ^ 3 ·η ω to ε > ε ^ >—ι μ μη (Λ χ: ω to ο
Sf a;
CM
C i/-. in i/ι m in I cm cn m cn cm u cj o u cj
CM CM CM CM CM
C O o o o
CJ O CJ CJ CJ
t I I I I
MT -T -T -3" -T
cn
I 2 I
X CJ CM cn 2 I CM 2 2 1 CM 2 2 CJ O CM cn O 2 CJ-2 CM 2 2 1
CO CM O 2 CJ CJ CM
m CM o C_) <_}-2 CM 2
Ci r-N CO O O 2 CJ
CM CM CM CJ CJ — 2
2 2 2 X CM
CJ O CJ (<>\ O
v-r in *n ' w .
cn ~ 2 0 cn = -ο ό Lc\ / 2
O O O W O
-1_______
r“H
fq CO Γ» 2 <71 C
(D · CO to CO CO Γ~
(Λ i-l CM CM CM CM CM
sc 107 DK 174922 B1 ' O ^ c/) r>% »«4 oiin r**ps. m
Q) v© C\fH rH
4J «· ·· · ♦ O
C 2 «7 (Π «7 ΙΛ (Λ O C*J
* <n X
δ υ a * C\ 00 C7\ vo o\ o o H r-» O r— o <r o
* 2- ·· ·· · · X
v* r~.oo i^-oo co as u dP 0) -ri * * <U 4-> « {/) Q) ^ CO cr* o -ΝΪ· r-~ o o -—v >iS-i «3- <r cm O θ' γμ · -η in
r—1 Q υ · 1 ·· · · O >—1 ON
ΓΟ'Φ o o si <T OO ή ·· C XJ vo vO NO ΙΟ O Ό Ή (0 m
rt. —- -—-- N-/ OC
Λ -/-“s
0 /—N O
“-l O CM
(D -Γ4 = 'S .2 ‘g -n 2 J °. i - . ϋ ° - g, o g g 0 w ^ w 3 3 “} lo m
'T
si cm O in in m m o ar ae ae x
1 CM CM CM CM
O CJ O CJ
Ol CM CM CM
O C O O
00 u υ
II I I
<r -vT nt sr 1 2
CO
CM CM
_o o ου o—ΰ < ΰ-O aa cm < cm m 2 x aa — vi re vi ου v-ι ου v> z <υ 2« ae ae α ar z oj os o e u — υ ε υ — υ = * ο υ ο υ ο ι c 1 c ο2 ο ω C« ae <υ z ai CM Vl cm Vi Z VI Z Vi — 2) aeo o o c « υ -u υ vi υ *-> υ u
into in æ c 01 CM
' aaio z ca 0¾ o«o SO ·**4 Ό ·Η μ *—· m υ Q υ ο υ c υο ———— 1’ ——^———— ___________
1—I
t_l ·ΓΜ O *3· r* ("
CM CM ΓΜ _ < CM
108 DK 174922 B1 I-i-\-i-i-i-i--t i £ [f] Γ*» CO Π Π Π Π fO o\ rH Γη vT o qj r* cm γη cn Γη oo r* γη m m co *H m CZ sr to mm vo vo mm mm cm m o^-\
<D pH
^ · ·· a ro
iH CM
O oo r* oo r* m m m co s m cm O·· *h on γη so mm o »—i o cn η σ» ro 32 ·· ·· ··.·· · · · · zoo
Μ Γη Γη Γη Γη CO CO CO 00 Ό Γη CO Γ- CJ
<#>[/) H
•Η ·* Z
fl) 4J «0 CM
(/)0) mm oooo h m· vo so cm *h o o o
>i M CN VO OO Γη <T vØ vo Ή O vo VO · «Η O
i-hOo · · ·· · · · · · » ♦· o ή m ίΟ Φ mm vo vo -η rH *<r ny γη γη voo *h z C -P \oo voxo vo sø mm mm mm cn o #3, ^ W 'W o v ^ w
O
o oo ' P o O 7 ~ ~
y-1 r>. o O
Ό ΓΜ cvj •S H ^ g = _ = 2 ° ^ ^ i o
Jh ps B· g m O U) ^ d <U
o 3 in α 5 ^ in -* roe ^ 3 ^ »-i co M~i to cn ϋ> o -
HT
es
CN
O m m m ^m m ^m m I <N CN CN CM CN ~"Vn o o o o o o o
CN CN CN CN CN CN CN
o o o o o O C
CJ o o o o o o
I I I I I I I
hC sT hJ* ny hT hT Γ"} -—--1- I ’ - m s i
CJ CN
CM ί S
z = o cj — cj z i z i i
Z I CN CN CN
z cn i o z z oz cn cn o o ms o o z cn as cn Z C Z O —N z o CN Z Z CN CN cn i
Z O Z Z O CN CN
o υ o o cn z z »n u~i o n- u-> cj o
ZZC»1C->ZOCN cD to Z Z Ό Z Z
o o o υ υ cj z
*—I
t· mvO'N.oocto—i H r»i-»rNfNr*»oooo
C CN CN CN CnIcn CN CN
in £ 109 DK 174922 B1
IM
«{ vo vo σ\θ n co oo o n -»«c r>sx m rs m vo σ\ o «Λ'Τ vors. sj- er sj-oo φ Z io in in in io vo m m rs rs co r. ιλ in
S
op S
(ti . O r-f lO -y s» 00 Ον N vo 'O sO rs I— rs m O Os CM CTv 00 M li Os 00 OO lO Ό * y 3S · · ·· i · · * · i i i t · ^ *55 o vo m vo rs rs vors voo n n rs n5 ή ς < g rs o n o\ cnvo nn oo cm η n cm·«· O rs σν vo Os CN r~ rs in OO sy so o r-l φΟ ·· ·· · · ·· ·· ·· * · 4j vo vo rs rs '»o- coco η n -y <7 «00 w sr st sr sr in m m o m m in m o so V—* v—' 1/ Sy S·? sy sy
O
o g rs
O O r-t y—\ O
lU U-l O tj-l I O CSI
0 rs O so cm ~ <D aJ h +J rs ~ T3 in i—< i/} 1—i in Φ Jj . 4-J P in P rs i-ι tu α cfl · 3 2 <n E 3 2 n Φ <0 E <0 & χ3· 3 λ: 3.
r-ι u-ι w u-ι 2 tn^o M tn Xo O in m s ui tn s_y . to
H
r
•«T
as J
CM
O in m in m m m m
1 IN CN CM CN i\| CN
L? O O O O o ζ>
Μ ^ N N CN CN CN
C o O O O G O
O G G O O O O
1 l i I I I I
sj η η η η η n i ------,----
CM
^ I
O CM
5 a: 1 S *01 w S i S 2
I Csl CM W CM I
CM c S I O r' cm — CO O >ss. ΙΛ ~ 2; = = -s~ S c/» g Z z cm cm O-ν' I n / 'ss/ ^ cm cm =: o \ J = / o O G O co CJ—Vv i o CO co — r v Vv o m • η η n 00 Yv ___w = ! G fa* O Ό — 2 vC 1 o o u o “ o j ---------j i ! tin ΓΛ 'C ΙΛ vO ΓΝ 00
CO CO CO GO CO CQ CO
(f) CN CN ΓΝ CN CN rs ΓΝ å i - ' ------- -i 110 DK 174922 B1 —' Λ r—\ /*N i—s .—*.
W 00 CT> CM O \0 CM CM 00 O m O' CM OO li) N
1) cm o cm N o ι/i m cm r- m nr co m N O
C 2; mm mm mm mm cm cm mm mm mm
VM
<#> 2L
σι cm oo »h r~ σι o n h co r^cM m vo m co <u ή m m O·—( . vo o o cn r^vo r^vo mm mes ^>1X vovo co oo ooo co oo cooo oo co Γ
ιο -H C +J
^ f r-ι r- -r c- coco en O mm r— om o r— vo m y σ\ en cm oi r-im η φ m n om oo en co oo O O · · · · · · · · · · · · · · · · n cm oo m vovo cm ·—i r- co sr <r mm σ\ ci
in »Λ un wn tD v£ vO vO vOvØ vO vO vø \0 vO vO
’ w w \w* W Sy/ Sy/
C i^N
0 o — n, cm O ^
= cm O O
Q) I CM CN
"8 E ^ g εg g g g * “ e, gm g 5 cn 3 3 3 3 un to vo O ^ ^ ^ Μ ^ M · a ·
r—i io o i/) v: o cn w co coo»—‘O
Q w —' ^ oo—' cn
M
» i nt un un
SS
ΓΜ sO \0
O _un un un _un cj __un _un O
1 *“es ““es ““es es S *“es **"cs SS
CJOOCJOOOO
es es rs es es es es es
COOOOOOO OOOOCJOCJD Il 1)1 III
en en en en en en en m i
CM J
s; rs υ = , ,
= = JM JM
^ 2ri, Vj o O II I
O O £ O c CM CM
ri tn O CS CS / \ 'Zl ZZ
m P m. / o a
0C O CM CM \ I 1 I
r> 0 é. S S ^ S 3
Ic^/ 7 m O O II
/-s 23 m en mm* n O = = = = ; — o o o o 1 _ϋ______1____! i m ί S'. σ» O —< cm m -er m mo i
Hi. oo cn cn cn oc ae cn cn 1
UjP CM CM CM CM CM CM CM CM
.y
M
i_i____ ί 111 DK 174922 B1
^ *—s M
cfl m 4) vo σ\ oo n cm ^ (L) >r γί cm sr .C m vø O Φ vo vo +J ·· · · ij ·· ·· ·· * C 55 r> ro cnn qj η η n n mm Q) 00 Μ »-Η *
tø · CM
^ » O i-t w5 σ>α> -h m o vo vo ό h m * *H CO 00 O «-Η · cm Γ*. rv m Ov O r-s.
(I) _ t 2 · · · · tM Z · · · · ♦ «
Qo go σν on pi o co oo r^f^. oo n
►>Ί UJ
H *H
ft3 4-> (0 CO) oh m co u oo vo m %o o cm
Of^ cg n -H^-s O <r O r*^ m VO · * ·· fH H ·· · · ·· oooo γ^γν. -h -· vo vo oo co mm V o O O O C0 H O vO vOvC vO Ό N«/ w W Sw' w g 0, 1. g*
Ve ° 0) -d r-l P <U Q) <U g ^ O 3 -H -H -H E ™ ΙΛ Λί —1 >—1 I—I 3 m tn o o o σ> · o i i c 1 m
ei S
fM VO
O m m m ui o in
) CS <N CS CM 2: CM
u o o o u u es es es es es es C O O O O o
O O CJ O O O
I II II I
n n m e^ <r »5- - ό ύ c f o 9 V U L· ~ * m a z x cm m vC X — O CJ o
i—I
R1 •s eo er> O —i es
S ^ O-. α\ <T> O O O
^ g N es es ene« e-i _i_ 112 DK 174922 B1 —* i CN N Λ m O O o σ\ —i Ό i{ U υ c· «tf sr u-> S n o · · · · x z .. — x cn cn η n ω O ° · -υ tø w <0-3- S >, οχ vH X <0^ Z? -H O 1-t o —I <—I U 1-1 CO vo 1JO ^ O T-C <Λ 0OU-1 *ri W o 9i mX ΟΙ". "HS COX ·· ·—IX '
mV m ri »O '-'U CO CO -H*J ON CO
vi m v. ^ 10 Cl
Xa -Å η» - ^ <n « *h ^ m Γ> « “ Ό CN·· VO CM- *—i cm π, · ·—i O · «η O x u-> mx Ovi i? u tip o υ cn o υ ^ η n · x r. —i O 0 <U « CN- cn·· · · o o
m mi V1_! X o <uxo SO 00 V O N
Jj Sm QJ O 00 X U ON XX ΧτΗ χχ _ N/ X X '— o
VW
<—s m o
Ό CN
Φ X
m g ^ w σ> Erv cn S σ> cn —---- i__ <r jj~\ m
CN vO vC
C m ir\ m cj U
Sj S :Ξ cm cn x
f CM CN CN ZZ S CN
o u υ o o o
CN CN CM CM CN CN
C o . c C O O
o cj cj o υ o li j i i ; ΜΓ **T -sT <* O"» ——— 1........... )-- <...... .——
CM
^ Λ ' - b"
oli S —G I '.-N
\ J V O CN CN CN X
V-^ \ / X X X O
v— f o a a v o o / \ O c". X / \
X X X I
U U CJ
-I
8.
p . m NT s& ^>s. CO
o) J-i o o o ooo i/) c cn m cn cn cn m 113 DK 174922 B1
JJ| ---- r—N
* tu ooo'OOOcocnn νπ σ\ <j\ co t-η mm oo ί v£) m cg S z · · · · · · · · · · · w cm cs cg m mm mm mm mm s.
^ Π CO r*^ \0 ιΛ o\ >r m CO f^vo -*·· on n>y r^<r co ^ i— co οί m v S 9 * * * *· * · ·· · · gj'gj co oo co co coco ao co co oo >ί·Η r—< 4-Ϊ 2¾ m O mo Γ'- m ' ao O 04 cg vo 3 H m vO rH © CO'» Μ H CM-» v© m “* Vi o · ·· ·· ·· · · ··
Μ vOvO Οι Ο» Ό OO ΙΟ iC \OvO
Τ'. so \0 vO vO Ό Ό \0 sO vO vO
w vx v—^ s—^ t ε o q u o 3 o « n
ΓΊ ii i O rH
O .. ( H yT—N
f ? O O O ri; o 3 ^ J^· i s - =r =r i i s =~ »3 . =
n i la s i *t< 5ί «I
- - X. .1____, T-—L ^ i «·
O
o ry
. A II I
\ CV CN
S* G G » G i ·. i
Π iA lA u"> iA iA
,_ i- “vO VS Cg »O **Cg *"Vg
2_5 O O O O CJ O
~ I
o
<M I
O
r*
m *<M I I I I
„ . Gi r~* Cg _cg _cg cg [| I
=f G G G G il I
O cg O O = \ ^ o m ii o o o o o g ♦ m m m :n»..· · m cg ZS ^ ™ O ΖΠ CJ O c_> o o
rH
o ή cg m 'T
O '—1 rH rH rH
0} m m m m m m 3
. . , I
EKSEMPEL 315 114 DK 174922 B1 » 3—{1—[(cis-4-carboxycyclohexyl)carbamoyl]cyclopentyl}-2-5 (methoxymethyl)propansyre 3—{1—[(cis-4-benzyloxycarbonylcyclohexyl)-carbamoyl]cy-clopentyl}-2-(methoxymethylJpropansyre (390 mg, 0,88 mmol) blev opløst i tetrahydrofuran (25 ml) og vand (10 10 ml) og blev omrørt med 5% palladium-på-kul-katalysator (100 mg) under en hydrogenatomosfære ved 345 kPa i 3,5 timer. Katalysatoren blev fjernet ved filtrering og opløsningsmidlet afdampet, hvilket gav en gul gummi. Remanensen blev optaget i ethylacetat (50 ml) og ekstraheret 15 ind i mættet natriumhydrogencarbonatopløsning (3 x 20 ml). Det vandige lag blev skilt fra, gjort sur med 2 N saltsyre og ekstraheret med ethylacetat (2 x 50 ml). Det organiske lag blev skilt fra, tørret over magnesimsul-fat, opløsningsmidlet afdampet, og remanensen destille-20 ret azeotropt med dichlormethan, hvilket gav det i overskriften angivne produkt som et farveløst skum. (264 mg, 85%). Fundet: C 59,02; H 7,89; N 3,73 C18H29N06.0,15 CH2C12 kræver C 59,21; H 8,02; N 3,80 %.
25 30 * 1 EKSEMPEL 316-322 115 DK 174922 B1 ♦
De følgende forbindelser blev fremstillet ved proceduren * fra eksempel 315 ud fra den passende ester. Produkterne 5 er cis-3- og cis-4-cyclohexancarboxylsyrer.
f ^
10 K02C-CH-CH, CONH / V
15 20 25 30 35 116 DK 174922 B1 tn dj s ·» o <r r-t <r -T r-tco c sr in αν ov m co m «α QJ 2 · · · · ·« # « S-ι mm mm mm mm * &
dP*H
m st ^ <r ^ vo r> o\ " wtn ιλ os n cm cm co m 5; . . . . .. ».
Zi jr. oo co oo oo f- r* oo ao
lu (U
«8
-*-1 o\ m r- -x oo oo m O
' 1 o\ o m cr\ vo vo o oo O · · ·· I » ·»
CN CO m-1 o CM <N Q\ CO
vD vD vOvO vO O in (O
W V W w
•H
1-1 c ^~v n '“v p O ,—i o ^ 0 ^ χ: cn o
t*-l — u = <N
o ~ Q) m ^ m m m rQ <n m φ · >1 · *
So £ m o Q> ^ 'w'
8 J AC j J
m tn tn tn tn M Osi "Vi ~!\| "n O' C o o o
CJ O CJ U CJ
1 I I I I
-s- m »x m
'<N I I
a fM csj α =ii
Γ J~> CJ CJ fM
' o-o*A f ^ \_j s <
______CJ
vO r-- CO CTv m Ή -I ΓΗ m W m m m m in ύ ti 117 DK 174922 B1 tn ω _ Λ μ λ ^ r- ιο O r·» oo <jj o o mm ·* L· Z · · 1 · mm mm «#> -·Η ' α) χ _
in in O vO O
5^,-H ιλ co m o\ H ^1' Z · · · rtj <L> oo co i-' i'- «8
•U
— o rH vo m n vo m ϋ · · · * <r **r so o
sO Ό sO vO
V»/ w
O
o tn so
f—I
δ ^
0 SO
m 01 °CM
ί-J —· (1) 14-1 ^ o u-1 __ __ _ ___
in x ufT
M 0) 4-1 o en c, m ^1
£C vm rC
CN CN CN
O CO
I o o o III 'T sr <r cm
SS
u w
CN
O
o m cn a os i
CM CN
ae as O o sy tf)
n X
* S O
o o #—« O · »“*
/11 CM CM
X m ·*η 0) £ s EKSEMPEL 322 118 DK 174922 B1 3-(1-((cis-4-ethoxvcarbonyl-cvclohexyl) carbamoylj cyclo-5 pentyl}-2-(cyclohexyl)propansyre 3-(1-((cis-4-ethoxycarbonylcyclohexyl)-carbamoyl]cyclo-pentyl}-2-(cyclohex-2-etnyl)propansyre (185 mg, 0,441 mmol) blev opløst i absolut ethanol (50 ml) og hydroge-10 neret ved 345 kPa over 5% palladium på kul (10 mg) som katalysator. Opløsningen blev filtreret, og opløsningsmidlet afdampet, hvilket gav den i overskriften angivne forbindelse som en farveløs gummi (180 mg, 97%). Fundet: C 65,56; H 9,05; N 3,31 C24H39NO5.H20 kræver C 65,57; H 15 9,39; N 3,18 %.
EKSEMPEL 323 3-(1-((cis-4-carboxy-cyclohexyl) carbamoyl]cyclopentyl}-20 2-(2-ethoxyethyl)propansyre 3-(l-((cis-4-benzyloxycarbonylcyclohexyl)-carbamoyl]cy-clopentyl}-2-(2-ethoxyethyl)propansyre (225 mg, 0,476 mmol) blev opløst i 1,4-dioxan (20 ml), ethanol (4 ml) 25 og vand (6 ml) og blev behandlet med 1 N natriumhydroxidopløsning (2,4 ml, 2,4 mmol). Efter 20 timer ved stuetemperatur blev opløsningen inddampet til det halve volumen, fortyndet med vand (20 ml) og vasket med di-ethylether. Det vandige lag blev skilt fra, gjort surt 30 med 2 N saltsyre og ekstraheret med ethylacetat (3 x 20 , ml). Ethylacetatlaget blev skilt fra, tørret over magnesiumsulfat, og opløsningsmidlet afdampet, hvilket gav <*· det i overskriften angivne produkt som et farveløst skum. (161 mg, 88%). Fundet: C 61,89; H 8,29; N 3,62 35 119 DK 174922 B1 c20h33no6'°'2 h2° kræver C 62,06; H 8,69; N 3,62 %.
EKSEMPEL 324-389 5 De følgende forbindelser blev fremstillet ved proceduren fra eksempel 323 ud fra den passende ester.
f Q, ΓΛ
H02C-CH-CH2 conh C02H
15 20 25 30 35 120 DK 174922 B1 10 _ <D ^ C? I i O *H -'“•v *p ·—< O I—» rO f^<r n H CO O' h o ίΠ in vø ro lo rs ·· ί-w o> n n u z · * ·. · · oo ·· · · COCO CO CO \00 *H r-4 <<T CO COCO * <* *H O) J) m o H vo ro cg co *HO cg m <y> * ιΛ N CO CO vO ΙΛ CA WOCO ØN 00
Hi) Ϊ ·· · · ·· · · · · ·· (00) co cc oo co r- r>. c*. oo co
XJ
co n co <o n ci O O sr ri ^ Γ^,Γ^ cg -Η vj* uo on r>. η h r>* oo U ·· ·· · · *· « I I ( ι-g i—ι ό o co co o o nt <r o o
vO vO sO vO vO vO vO O Ό vO vO
S—' N-/ S-/ ν' V V
Λ cg E *w '-v cj s r-. O O — O cg O o cg O cn s: ‘w ίΜ μ i o x cg :e o ΞΞ 4J ‘ o ΞΞ
OJ U) <y, m υΊ CM
Ό n ra i r·» ι~» cg r-i Φ ^ r-- . .
H O -I C O O O
LU N—- UJ ^ s-' V-f v^· w '—i O · _ _ o j g -η α E e
H >! .C W B 3 .MM
tn Μ M tn tn tn tn
I I '.-NI L
_rg _rg I
o G ^ i ° T ii
ro M A /LX (M
C£ cg Cm 2 ] .i I O cg S 3 II J II -i i 3 o o ^ V 8 <o _jr*i cg co
Go G G
rH <7 UO VO r-» oo O
m cg cg cg cg cg cg
Q, CO CO O iO CO CA
BH -* ω"“ 121 DK 174922 B1 (Ω
<D
4J co co '—v c“\ c oo m co γ~- oo uo n m o tn φ oo oo ro o σ\ oo in r-ι cm * ^ ·· ·· ·« ·· ·· Γ-* r-'· vO vO Π Π ron ro ro
dP-H
’ φα; (AU) ιΛ CM ιΛ ro er —* oj ^ :—j >lA O N O CM iH O U~i UO r» i— >—14_> “ ·· * · ·· ·· · · (00) vor- oooo oo CO r~- o- 5¾ Q)
P
•—· i—i <r oo σν m oo mo p* m ιοοι σν o co co r* oo o * * · » »» * * ·» O O OO m vo VO Ό ΌνΟ Ό vO vo Ό vO vo Ό vO Ό Ό V—' w ^ Vw^ O o o o CO 00 i i _ vo c-v r>-
p '—v Ον O VO
pi O —I ^ r-, lH ^ , = ^ O = «Ν * qj “ i« μ ε . Qj V, . CM W O 2 ® o O — C- ω m C S o ‘y ^
Φ ^ u O O M-I
_ ________- '—*- -----£------- -£ ' r-'ί---P---------P--- — ----o- — — ---- —
O 3 3. W tø -P
tø AC JC „ P 4) Qi tø m in t n 2, tn t n E -p <0 ra t n tn V4-I tu 10 ! i'-* 'cm υ h i~ . , i f O if i
i- π i *J
vO / = vo o 2; o o i
<-* O r-> CM CO -VT
QJ <r -*T >T MT S7
Qi CO CO CO CO CO
tn^ &
_____I
122 DK 174922 B1 ΙΛ αι /-\ /*> s-\ C o CO ST r—i 0'S· N 1Λ vOr^ pJ O «-Η Os ri vO O r>.r-*>3-in ►.
M 2 . . . . . . . . · .
05 r^vo ιΟΌ ιΛ Ό CN ΓΟ mm
**N
OP
SJ 5 r-~ cm in » <r i—i m *-t r~. m w-η σ\ cni h o\ o m in n m n 3; · · · · · · · · · · r} r~- co oo s oOf^. r-» oo co id >-< 4-)
' ’ la o COCO LA A lAO
\o cn a o o n a o cn ϋ · · · · · · · · · · sO Ό Γ>»Γ>· 00 Γη M rH Η Η νΟ sO la LA lA A A A sO vo v»/ w v
CN
p rH
G /*n λ U /**» 0 o c <n ο o
q_i CN cn X CN CN
<D ~ “ cni r-
γΠ A A *H A A A
Φ · · O · M Ο O cm Ο Ή © Q) N«^ *W 2C ^
H U
0 M ^ S ^ ^ U) if) (0 (/3(/)
tN
o l o
<N ο I I
ζ χ cn cn ^
AO 2 X /-N A
i X / CN CJ CN W
A CJ- Z ^ Ο Z I
X I CN CJ CJ sr CN s JS w ^
Z O / \ CN CN
cj w Γ 1 o x a o I I co cj a
X A I i AW A
VO X \ / X O ^
CJ CJ c o . X
01 *—* .¾ a I π l δ
* X
M
----j--.¾ u 0> u w , <y A so 00 CT\ A *<r ^ >x <r co iz A A A A A c 1 s *
a X
H
123 DK 174922 B1 in d) ·» jj Λ '—' r—\ /*\ C Γν PM Ον Ή l—( O Ό PM ON 00 nO ΓΟ On C30 nj GO ON On O PM m ι/Ί Ρ» PM <r nO 00 >TU-i L.Z ·· *· ·· *· ·· ·· ·· g u-> Ό U1 Ό ΝΟΝΟ COCO ΌνΟ lo Ό u~i m ν'
rtp "m Ρ» Ό O CO ΟΟΌ COCnI Pv Ό r-( lO N
• Η O ΟΝ ΝΠ MT CO M ft -o IflNf CN fN ΌΌ φ pX · · ·* ·· · * ** ·· ·· (/)Qj r- nO ΌΌ P* Pv P* r*· P*· ΌΌ P*. p·.
>> U r—I O to ©
<? ΌΡΟ ΌΡΟ PM <r co O on Ό p~ co CO PM
>H i—I 00Ό PM CO On CO -er P^ PM <X ·τ ifl ^ » · * * ·· · « * · ♦ ♦ · « f-4 f—I vO vO m -T ON ON . CvJCM fv. Γ>ν vo no ιλ vo no mm mm mm ό vo S«/ S*«· Vrf> s-/ Sw» i o
_CN
m CM - M-J O U-( □ U-IO U-f qj U-J U-J pj 0 o c Oo Oo Oo O O o Pésj -P O p O P p r-{ 10 \θ N W i—i 10 oo (0 φ W 10 qn
£ +{3 P S 4jS/> # *| S
C W i V) | tø | w I c tø tø i O rQ cO CN Φ H fO fs. fO so csi fT5 r*s.
_ ____ μ-i n-i m r____P r>^ —___p___P_co___ _____ ·-*____.
<u " p ^ ° p 04 p"4 p ^ ^ a PH
rø Ό · _ Ό · Ό - Ό ' cμ Ό Ό · S
© Ή Qi . -pi Qj -P & ·Η ft . ·γ* ’r1 & 3 P > E o > E > E > E „ > > E ^ o p uiS sz tn jz tn £ ω C .c x: tn tn
O
tn
H
! n I X 1
I 2 o PM
1 x 2 i pj x t
X 12 PM — X O I
2 X O C 2 O -2 I
O 12 0 CO PJ O
u~i O 2 0 2 PM O ej ] m o 2 u 2 ^ cn o! PM PM PM PM PM Pv p)
2 OX2 =2 X
o co o o o o t_> LPl ΙΛ ΙΛ ΙΛ N— lo ΙΠ
2 XXX Π X X
Ό Ό Ό Ό X Ό Ό , O O O O O O o j I ' —"-- 1 — i - * i ♦ r-i O rHegm <T m ve! Φ m m m m mm ml
Qj f"*N mmn m en cn [ tn £ j 124 DK 174922 B1 w w 4J x™\ \ v
c OO tN vO Γ-* i—i Os vOvO
<y o« ^ oo<n i—i m esi«o· ' ίι Z ·· ·· · · ·· m in m ό mm mm
dP-H
<u>; w w r-io σν r·» oo o mo
Nh o m vOvo m Ό <r i— r-H 4J m · · · · · ·· rC <U f-r·'. r^r^. ^>r~. r^r~.
P
^ 00 Ό· O Ot Ct 00 CO to -o- <n <rr^ vom co *-i o · · · · · · · · 1—4 rH mn N N OM f-l \OvO mm to ό o to
W 's/ V W
Ϊ
/—S
u-j
S
CM CNJ
rH O
gO CN CJ
CN O ^H
O 3S O O ^
O O rn <ND O
*“* S S ΓΜ CM
03 m o os =s
g § H § N SO
Φ w S w£ w£° m£ o a I I.
cg cg
r-ΐ _cn o m O
O 'cg O-O < O — O c3
CM S I I
s o m su O- 2 SI 2 0 2 01 O O CM O e 0 5 m o cms u o o o x iso o o o o o— 2 CJ U CM u \ cm so s<u x o O U o u O oq m w m «5 / m s o s co
/ S \0 »ri vD *U
O O O OG
Λ
rH fr 00 0\ O
fen un in -,c • cn cn m m c 125 DK 174922 B1 (/>
0 \ /-«S
4-J f-H vO «Λ vO vD σ\ cT\ CN 00·-»
* C 00 N r-4 C*4 O N CO 0\ \D
(Dj2j · ♦ · · , ·· · · · «
Vi ir> vO vO vO ιΛ4Π sO U") vO Ό &
- dP-H
t
η N O VO Ps CO O -T fH
W CO m n CO m π m csir^ ✓rn 3J ··· · · « « · · ·· '“j co Γ-'Γ''· γμ (>. r·» oo is (0 (1) φ Ί-* \o o σν o oo vo m co p^-i·
” OO OO Ό H O i—t ·Η O
O · - ·. ·. .. ..
r-. cm cm cn om r>.r» m LO 1Λ ΙΛ VO VO VO VO mm v^ v·/ v—- ** / w
O O
o o »03 ΓΟ _m σ> m mm
C r-N Λ **OM Ον ~CM p O
O cm rvi o oo ro m
P i—I CM r—I OM CM
O O O O O . P ' (U OM ΟΛ , ru η,ϋ m X X coo q, X c-,-ν H4 cm-.
φ O O X cm ΕΓ O 2 O S X = p _____ _____ _______O X_____O CM____O CM________ ___
p § CM § CM § P O p co ^ *£ P O
0 Μ Μ M ' * n · O <r jj · m ω W O in o w Op Jj o · . to °— m >-c ^ w tn'-'Oo v- o
-t-) -P
tn tn (O ro U-l lp _o o CM J_ CM < CM 03 O-o n o p m o p x i
2 2 0) 2 X 0) 2 CM I
O-O Ξ O-O = Ο X CM
m IO I C O O X
X 20) 20) O X O
2 P 2 P CM z X
O 0) O 0) X O S
OP OP O O O
O tn O in m m o m to c-ι ® ~ x r-i 2 P 2 p Ό VO 2
O Q O Q O O O
i ! i . p c-i .—> mj· m
ΓΓ? \C vO νβ vO vO
λ <Ό Π <Ή 1 ΰ in c V/ w * ____ j 126 DK 174922 B1 <Si ^ /-*n *Z m o-i iHcm >r pg CO m «h<n r- -o- co m s i-hO m m h n in Is r>» m sr oo mm ' S Z · · · · · · * · · · · . . · £2 mm mm mm mm mm mm mm tt Ή 1 5¾ -¾ <~i r- r~ oom m vo i-ι ov ι-nm m nj- S? O i'' r- ao >om -» σν o π mcvi η h —i i i 33 · * · * · · * * · * ·· ··
ft φ 00 n vO vD Γν. VDin CO GO rs. r*» CO CO
«8 jj
2Σ. mm o ·η nt m co cn <j\ r* r— »—t OO
r'sr^ r^.-3· m r* vo m σν η n cn i-h CJ * » · · * · · · ·· · i cn cm mm Nr <3" mm cn cn mm r~i m mm mm mm vr vj* vom mm mm N/ ' ' V/ ^— W N/
/*™N
m m
~CN ~CN
Cj om
CN CN S
= O o CN
Μ o ---. υ u ^ O cm o m cn χ
'W CO CN o O CN
0 o o o o ω m cj Ό r-i o cn 2 . m - 0) · ^ CJ 53 i-ι O O r~l O o <J) cn ^ m 8 5 m Λ2 **· Si ϋ .* Ί .
m in · § S cn o ιη in cn o O 3 3 —1 v—- cn cn
CN I
= I CN
O I 2 53 CN u Z I I =
CN _CN _CN U I
m %4 = °CN i y--- i / 1 " i- S- Ϊ· I~ OX) ^ m nr co m v-/^ u a: rr rA, s CJ CJ O O 2 cn ar p u i r-l mCNCOOvO —f ΓΝ Φ m m m m r>»
Qj . m m m m m m m ε ^ S c 3 127 DK 174922 B1 w Q) jj *—> ^
‘ J- CO O rH
m OH to VO
1,2 * · · g η n en en
’ CfP-rH
<L)^ _ tn to o m <-h o >vH O en h Is I-|J 50 · · · * (C Q) OO 00 O' 00 0)
4J
^ 00 CO Η H
<n co o os O · · · · oo 00 CN Ή mm o ό s-/ w m z
CN
u C\f o
m O
c = ΓΝί i υ 0 lo m UH nH fvi ω o c ------- -----¾---- r—- -------- ------- ------ --------- & ϋ °o, _ •-η in — g o C· 3
in .M
m m
, r-> I
«O ! = 5= 3S 'J-u il s" r ?—i oo <r φ r·^ rv Q, co co
S U
in c .y ω 128 DK 174922 B1 in
<D
-P
C ^ ^ '—S
<D r>. CM Ov ro vO OO H O
V4 00 O Ό 0> CM *3- «Η m2 · · ♦ · · · ...
O, r'-co mm vom mm
<#> -H
Q) M
tn m >,-H <o cm vo cm vo —i vo r-t+J mm \o ο- r- -r r^o m(U3C ·· · · »· ·.
CP oooo mm vo r- 5 o <u 4-1 m ro mm om v»m vo-vr r— o\ rv cm ro QJ ·· * · » » ·· oooo mm cm cm mm mm vr vr mm mm '—/ W ' '
~CN
O
O, w O CJ
A yv 0 0 0 Λ/ —v o σν m
il O O VO
P CM |-( r-i
n III
Υϋ i" c·- ro .- m
*-i c\ O vo OS
0) ~ -ΤίΤ* l És & å o s1 0) “ °w 01 “ rH Um p: O u w rc 8 £ S ^ 2 S ~ / 2 o J3 2 i ^
v tf)w in in ^ O
X m m m w ky\ "
CN
*T“ u -1--;-- in s c: — u o
CN
2 j.
Z I
I CM CM
CM C S
S CO O
m o cm a: as S *-v 2
I . Z CM CM
CM CM S O
S C O CO
u CO u~.
CM ro ro 3;
S Se S vC
z O O O
i
II
. I
r-H I
0) m \C i rv. co
Qj η». γν» I rs* r-* £ o <η i m en en sc 129 DK 174922 B1 £0 Φ
-*-J /*N V ^ /S
C »h ao con mm oo oo S £2 o co cn js . 0) ih m oo ^ oo co o cd oo sr m o Ό M 2 ·· · · ·· ·· * · ·· ·· m vø m m r** oo mm m m *sj· r*>
<#> -H
0) .* _ __ _ 'S. s** %'t <+j «Λ v-m s-»» u Cg ** —· cn vo i\ oj >i*h <n com m cn ^ mtn <si cs cno r-H 4^ 2 » φ ·· ·· ·· · · « · ψ φ ΦΦ r^. go co \o vo \© \o ooco oo co oooo S3 0)
U
co Ό co cm voi·'· σ\ m vom -<r cni m i>.
tr\ m ro p~ mi'' o n co r~ <si m mm (J ·· ·* ·· ·· * * ·« » · mm -a- m σ> σ\ m m inm mm mm
vO vO vO nO si mm ^0 VO νβ vo Ό O
N-X W W w W V«/ w ^-s m ""Vi o
iH CNJ
• O
es O O
h rn o ^-n » k
u_j O CD O
iN cn rsi <n|
flj *H Ή S X *-H
73 n_i CJ O · qj ^ O ^ 0X1 mmo vj o jj xm s · ♦ 3- to ^ .J o · o · fH g = X> g ιΛ iw w "S <3 g™ I- —o
M “ d *« W d ® d & g i aT
W W W 3 D 0 W « V J* II i
I § I
=r o" g i .
m o cvi cn i Π JL pm a£ x 5= i L V 1 =
Z CJ L ρη /^>-J S* / CJ
8 T ϋΓ/^«β 5-/ I G < « »: A “{j v V-1 »- (J 'z^m ^ ·= cj
Um m
S
_i__i __ *T{ O m ,-n m <r m X f" co jo co co co co «'•mm m m mmm
5 C
in 6 130 DK 174922 B1 tn
<D
4J ^ C fM un -3-.-1 m <r o\sr \o un o σ\ Φ un -a h m un o on σ' -a vo »h -a 2 * · ·· ·· · · ·· ·· g mm η n om m m m in u-» un <#>
*H
Φ tn ^ >i W <MO NO r-lCO i— un ao m ιη h •“t ·Η -a· m o\ w-t un io ·—i m <m m o\ tn <0 -P — . . ·. .· .. ..
CQ> CO 00 00 On COCO COCO vO vo vOO
5 U
Φ
-P
1 ' ό un -a o on co m«-t \o o\ an no m N <N π CD r— on<—I r- CO vO -a ζ_) ·· ·· * · ·· ·· » · un un vovo a· un m -a oo vovo vO Ό Ό Ό VO O vO vO unun m ιλ S-^ W 'w' g O „
It i **+
p-s CN
φ r* r\ ' .¾ O o. CM ^ Q) JN O jnj S j| <n un .§ o ,1 .1 un _§ M tn · tn · «· tn in* tn c o O o •w w *— V«/
I I
Oi rsi SC = u y - όόό,: j ¢, W c m »Am
O
9
rrj VO ^ CO CJN o pH
X 20 *30 CO 00 ON OS
g* Π »Π n"J (T) tn £
S
EKSEMPEL 392 131 DK 174922 B1 3—{1—[(cis-3-ethoxycarbonyl-cyclohexyl)carbamoyl]cyclo-5 pentyl}-2-(4-hydroxybutyl)propansyre 3-{1-[(cis-3-ethoxycarbonylcyclohexyl)-carbamoyl]cyclo-pentyl}-2-(4-benzyloxybutyl)propansyre (742 mg, 1,48 mmol) blev opløst i absolut ethanol (10 ml) indeholdende 10 10% palladium på kul (74 mg) som katalysator, og blan dingen blev hydrogeneret ved 345 kPa i 20 timer ved stuetemperatur. Der tilsattes yderligere katalysator (70 mg), og blandingen blev hydrogeneret i yderligere 4,5 timer under de samme betingelser. Opløsningen blev fil-15 treret, opløsningsmidlet afdampet under vakuum, og remanensen destilleret azeotropt 6 gange med dichlormethan.
Det rå produkt blev optaget i ethylacetat (50 ml) og _____ ____ __ ekstraheret i mættet natriumhydrogencarbonatopløsning (2 x 50 ml). Den vandige ekstrakt blev gjort sur til pH 1 20 med 2 N saltsyre og ekstraheret med ethylacetat (3 x 50 ml). De kombineret organiske ekstrakter blev tørret (MgS04), og opløsningsmidlet afdampet, hvilket gav den i overskriften angivne syre som et farvelløst skum (556 mg, 92%). Dette produkt blev opløst i ethanol (15 ml), 25 og der tilsattes en suspension af calciumhydroxid (71 mg) i vand (3 ml). Blandingen blev omrørt ved 30 °C i 45 minutter og derpå filtreret og inddampet. Remanensen blev opløst i dichlormethan, tørret over MgS04, filtreret, og opløsningsmidlet afdampet. Remanensen blev udre-30 vet med diethylether og tørret under vakuum ved 70 °C i 2 dage, hvilket gav calciumsaltet som et hvidt fast stof, smp. 116-120 °C. Fundet: C 61,30; H 8,32; N 3,61 C44H72N20i2Ca kræver C 61,37; H 8,43; N 3,25 %.
35 EKSEMPEL 393 132 DK 174922 B1 3-{l-[(cis-5-carboxy-cis-2-methyl-cyclohexyl)carbamoyl]-cyclopentyl}-2-(2-methoxyethyl)propansyre 5 3—{1—[(cis-5-methoxycarbonyl-cis-2-methyl-cyclohexyl)-carbamoyl]cyclopentyl}-2-(2-methoxyethy1)propansyre-ben-zylester (630 mg, 1,29 mmol) i ethanol (20 ml) og vand (15 ml) blev hydrogeneret ved stuetemperatur i 3 timer 10 over 5% palladium-på-kul-katalysator (200 mg) ved 345 kPa. Suspensionen blev filtreret igennem en kort “Avi-cel”-kolonne, og opløsningsmidlet blev afdampet under reduceret tryk. Monoesteren (490 mg), der blev opnået som en gummi, blev opløst i 1 N natriumhydroxidopløsning 15 (5 ml), og opløsningen blev vasket med vand. Ethervaske- væskerne blev ekstraheret med vand, og de kombinerede vandige opløsninger blev inddampet til 5 ml med 40 °C under reduceret tryk og fik derpå lov at står ved stuetemperatur natten over.
20
Den resulterende klare opløsning blev gjort sur med 2 N saltsyre og ekstraheret med methylenchlorid. Den organiske ekstrakt blev vasket med vand, tørret (MgS04) og inddampet, hvilket gav den krævede disyre som et skum 25 (411 mg, 83%). Fundet: C 61,95; H 8,58; N 3,69 C20h33NO60,25 H2O kræver C 61,91; H 8,70; N 3,61 %.
EKSEMPEL 394-403 30 De følgende forbindelser blev fremstillet ved proceduren ' fra eksempel 393 ud fra den passende ester med formlen (V), hvori er benzyl, og R14 er methyl eller ethyl.
35 DK 174922 B1 133 i' O ^ 5 H02C-CH-CH2 ^ ^ CO-NH -/ r3 \_B C02R4 l0 - - ;
Eksempel ^ , IwaLyse % ^ /--R {teoretisk-i parentes) \_7^V C h n
~^C02H
15 394 CH (CH )„- / 66.06 9.13 3.62 (►i v-c2he (66>11 9.25 3.67) i____ --------.------ :-- ---- ; h 1 395 CH (CH )„- / \ 65.36 9.09 3.78 i 20 5 2 2 J ^ (65.37 9.05 3.81) j ___λ __i
_^Ρ02η I
396 CH (CH ),- \ 65.10 9.14 3.55 , J \ / (65.37 9.05 3.81) | 25 CH3^ I_
I ^^°2H
397 CH.0-(CHJ.- / \ 62.02 8.80 3.38 ...
! \ / C62.04 8·73 3.45)(1)· (:,h^-' 30 ' 1-: (1) 0.5 hydrat 35 134 DK 174922 B1
Eksempel R5 /- ^ Analyse % nr. / ^r^R"5 (teoretisk i parentes)
~\__3^02r4 C Η N
0>C02H
% 63.21 9.00 3.35 (63.45 8.87 3.52) (CH-) CH_ 60·03 8’78 3·16 2 2 3 (59.68 8.59 3.32) __[HO__ 400 CH-OiCH,).- / \_n „ 57.89 8.30 3.16 3 2 2 a^V-C02H (5785 8<18 3>55) X 5 ' " ~
r-^C° 2H
401 CH^0(CH_)- / \ 57.23 8.09 3.35 . .
“ - ' *“< ) (57.23 8.10 3.50)u; 20___H(< j_
_^°ο2κ i I
402 CH,(CH,),- / \ ! 64.86 9.21 3.37 j 3 . 2 —< / j (66.11 9.25 3.67) i
___ίώ_!_I
25 I _^C02H · j 403 HO(CH-).- Γ \ i 60.41 8.39 3.30 . .
; 24 '^V_V i (60·37 8·76 3-52)(^
i I
1 I 1 35 (1) hemihydrat (2) 0.8 H?0 EKSEMPEL 404 135 DK 174922 B1 2-(4-aminobutyl)-3-{1-[cis-4-carboxycyclohexyl) carbamoyl ]cyclopentyl)propansyre-t-butylester 5 2-(4-azidobutyl)-3-{l-[(cis-4-benzyloxycarbonylcyclohe-xyl)-carbamoyl]cyclopentyl}propansyre-t-butylester (2,73 g, 5,11 mmol) i tetrahydrofuran (150 ml) og vand (75 ml) blev omrørt med 5% palladium-på-kul-katalysator (250 mg) 10 ved stuetemperatur under hydrogen ved 345 kPa i 2,5 timer. Derefter blev katalysatoren fjernet ved filtrering, opløsningsmidlet afdampet, og remanensen udrevet med di-ethylether (3 x 50 ml), hvilket gav det i overskriften angivne produkt som et farveløst fast stof (1,45 g, 15 65%), smp. 186-190 °C (decomp.) Fundet: C 64,80; H 9,69;
N 5,92 C24H42N2O5,0,33 H20 kræver C 64,83; H 9,67; N
6,30 %.____________________________ ___________. .
EKSEMPEL 405 20 2-(4-acetamidobutyl)—3—(1—[cis-4-carboxycyclohexyl) carbamoyl ]cyclopentyl}propansyre-t-butylester 2-(4-aminobutyl)-3-{l-[(cis-4-carboxycarbonylcyclohe-25 xyl)-carbamoyl)cyclopentyl}propansyre-t-butylester (280 mg, 0,64 mmol) blev opløst i dichlormethan (30 ml) og behandlet med triethylamin (152 mg, 1,51 mol) og eddike-syreanhydrid (78 mg, 0,76 mmol). Efter 20 minutter ved stuetemperatur blev opløsningsmidlet afdampet, og rema-30 nensen blev opløst i ethylacetat (50 ml), vasket med 1 N saltsyre (50 ml) og vand (2 x 50 ml). Det organiske lag blev skilt fra, tørret over magnesiumsulfat og inddampet, hvilket gav et farveløst skum. Kromatografi på si-licagel under eluering med blandinger af methanol og di-35 136 DK 174922 B1 chlormethan (volumenforhold fra 1:19 til 1:4) og ind-dampning af de passende fraktioner gav det i overskriften angivne produkt som et farveløst skum (273 mg, 89%).
Fundet: C 60,09; H 8,68; N 4,99 C26H44N2O5,0,6 CH2CI2 5 kræver C 60,10; H 8,57; N 5,27 %.
EKSEMPEL 406 2-(4-aminobutyl)-3-(l-[cis-4-carboxycyclohexyl)carba-10 moyl3cyclopentyl}propansyre 2-(4-aminobutyl)—3—{1—[(cis-4-carboxycyclohexyl)-carbamoyl ]cyclopentyl}propansyre-t-butylester (1,0 g, 2,28 mmol) blev opløst i trifluoreddikesyre (8 ml) ved 0 °C.
15 Efter 3 dage ved denne temperatur blev opløsningsmidlet afdampet, og remanensen destilleret azeotropt med di-chlormethan (3 x 50 ml). Den resulterende brune olie blev renset ved passage igennem ionbytterharpiks (Bio-Rad "AG 50W-X8", 30 ml) under eluering med pyridin og 20 vand (volumenforhold 3:100), og de passende fraktioner blev inddampet, hvilket gav det i overskriften angivne produkt som et farveløst skum (700 mg, 80%). Fundet: C 61,97; H 9,08; N 7,69 C20H34N2O5,0,1 C5H5N, 0,3 H20 kræver C 62,21; H 8,94; N 7,43 %.
25 EKSEMPEL 407 2-(4-acetamidobutyl)-3-(1-[cis-4-carboxycyclohexyl)carbamoyl 1 cyclopentyl)propansyre 30 2-(4-acetamidobutyl)—3—{1—[(cis-4-carboxycyclohexyl)-carbamoyl]cyclopentyl}propansyre-t-butylester (2,70 mg, 0,58 mmol) blev opløst i trifluoreddikesyre (4 ml) ved 0 °C. Efter 20 timer blev opløsningsmidlet afdampet, og 35 i 137 DK 174922 B1 den resulterende olie destilleret azeotropt med dichlor- methan (3 x 20 ml). Olien blev optaget i ethylacetat (20 ml) og vasket med vand (7 x 20 ml), indtil vaskevæskerne
VuT fiSu tr«lC · Det Or^QuiSkc la^ ble" Skilt ^ l a / i. d.
5 over magnesiumsulfat og inddampet. Remanensen blev opløst i mættet natriumcarbonatopløsning (20 ml), vasket med ethylacetat (2 x 20 ml), gjort sur med 2 N saltsyre og derpå ekstraheret med ethylacetat (3 x 20 ml). Det organiske lag blev skilt fra, tørret over magnesiumsul-10 fat og inddampet. Remanensen blev destillet azeotropt med tetrahydrofuran, hvilket gav det i overskriften angivne produkt som et farveløst skum (110 mg, 45%). Fundet: C 62,58; H 8,71; N 5,27 C22H36N2O5C4H8O kræver C 62,88; H 8,93; N 5,64 %.
15 EKSEMPEL 408 3-{1-[cis-4-carboxycyclohexyl·) carbamoyl1cyclopenty1}-2-(imidazol-2-ylmethyl)propansyre 20 3—{1—[(cis-4-carboxycyclohexyl)-carbamoylJcyclopentyl}-2-(1—benzyl—imidazol-2-yl-methylJpropansyre (eksempel 147) (800 mg, 1,5 mmol) i vandigt ethanol (80 ral, volumenforhold 1:1) blev hydrogeneret i 7 timer ved 207 kPa 25 over 5% palladium på kul (400 mg). Katalysatoren blev fjernet ved filtrering, og opløsningsmidlet afdampet under reduceret tryk. Produktet blev opløst i 1 N natriumhydroxidopløsning (6 ml) og optaget på kationbytterhar-piks (Dow, "AG 50W-X8"). Eluering med vandigt pyridin 30 stigende i koncentration fra O til 5% og afdampning af . elueringsmidlet gav den i overskriften angivne disyre
som et hvidt skum (270 mg, 34%). Fundet: C 58,76; H 7,50; N 10,18 C20H29N3O5 H20 kræver C 58,66; H 7,63; N
10,26 %.
35 4 EKSEMPEL 409 138 DK 174922 B1 3-(1-[cis-4-carboxycyclohexyl·) carbamoyl]cyclopentyl)-2-[l-(2-thiazolylcarbamoyl)ethyl]propansyre 5 3—{1— C(cis-4-carboxycyclohexyl)-carbamoylJcyclopentyl}-2-[2-thiazolylcarbamoyl)ethylJpropansyre-benzylester (120 mg, 0,18 mmol) og anisol (121 mg, 1,1 mmol) blev opløst i dichlormethan (2,5 ml). Der tilsattes en opløs-10 ning af aluminiumchlorid (149 mg, 1,1 mmol) i nitrome-than (2,5 ml) ved 0 °C under nitrogen. Efter omrøring i 16 timer ved stuetemperatur blev blandingen hældt ud i mættet vandig natriumhydrogencarbonatopløsning, filtreret, og det vandige filtrat gjort surt med fortyndet 15 saltsyre. Opløsningen blev mættet med fast natriumchlo-rid, og produktet ekstraheret i ethylacetat, tørret (Na2S04), og opløsningsmidlet afdampet under vakuum, hvilket gav den i overskriften angivne forbindelse (50 mg, 58%). Rf 0,4 (silica; CH2Cl2, CH3OH, CH3CO2H, 20 90:10:1).
EKSEMPEL 410 2-amino-3-{l-[cis-4-carboxycyclohexyl)carbamoyl]cyclo-25 pentyl)propansyre 2-ben2yloxycarbonylamino-3-{l-[(cis-4-carboxycyclohe-xyl)carbamoyl]cyclopentylspropansyre (260 mg, 0,56 mmol) blev opløst i en blanding af ethanol (20 ml) og vand (2 30 ml) og hydrogeneret ved 207 kPa og stuetemperatur i 3 timer. Filtrering igennem "Arbacell" og afdampning af opløsningsmidlet gav råt produkt, som blev opløst i methanol, filtreret, og filtratet inddampet. Remanensen blev vasket med dichlormethan og tørret under vakuum, 35 DK 174922 B1 139 hvilket gav den i overskriften angivne forbindelse som et flødefarvet fast stof (33 mg, 18%). Fundet: C 55,72; H 8,00; N 7,65 C16H26N2O5,0,2 CH3O, 1,0 H20 kræver C 55,46; H S,27; N 7,99 %.
5 EKSEMPEL 411 3-{l-[cis-4-carboxycyclohexyl) carbamoyl) cyclopentyl}-2-[2-(hydroxy)ethoxymethyl}propansyre 10 3—{1—[(cis-4-carboxycyclohexyl)-carbamoylJcyclopentyl}-2-(2-(methoxy)ethoxymethyl]propansyre (0,80 g, 2 mmol) blev opløst i tørt dichlormethan (15 ml) og behandlet trimethylsilyliodid (1,4 ml, 10 mmol) ved 0 °C under ni-15 trogen. Efter 6 timer ved 0 °C blev reaktionsblandingen hældt ud i iskold fortyndet natriumhydrogencarbonatop- --------løsTrirng—og vasket med dichlormethan. Den vandige fase blev gjort sur med koncentreret saltsyre og ekstraheret med ethylacetat (3 x 50 ml). Den første ekstrakt inde-20 holdt udgangsmateriale, den anden og tredie ekstrakt blev kombineret, vasket med fortyndet natriumthiosulfat, tørret (Na2S04)og inddampet til en orange olie. Remanensen blev destilleret azeotropt med dichlormethan og vasket med dichlormethan, hvilket gav den i overskriften 25 angivne forbindelse som et glasagtigt skum (0,22 g, 29%). Fundet: C 57,24; H 8,07; N 3,42 C19H31NO7,0,1 CH2Cl2, 0,25 H20 kræver C 57,58; H 8,02; N 3,52 %. 1 35 * 140 EKSEMPEL 412 DK 174922 B1 3-{l-[cis-4-carboxycyclohexyl)carbamoyl)cyclopent-3-enyl}-2-propylpropansyre 5
Hexamethyldisilan (1/78 g, 12,19 nunol) og iod (2,8 g, 11,05 nunol) blev opvarmet til 65 °C med omrøring under nitrogen i 1 time. Blandingen blev afkølet, og der tilsattes cyclohexen (30 ml, 300 mmol) efterfulgt af 3-{l-10 [(cis-4-benzyloxycarbonylcyclohexyl)-carbamoyl]cyclo- pent-3-enyl)-2-propylpropansyre-benzylester (1,78 g, 3,35 mmol) i carbontetrachlorid (30 ml), og blandingen blev omrørt ved 65-70 °C, idet reaktionens fremadskriden blev fulgt ved tyndtlagskromatografi. Efter 18 timer 15 tilsattes trimethylsilyliodid (2,0 g, 10,05 mmol) efterfulgt af en yderligere tilsætning (4,0 g, 20 nunol) 24 timer senere. Efter yderligere 7 timer blev blandingen afkølet og hældt ud på en blanding af methylenchlorid og vand. Den organiske fase blev vasket med mættet saltop-20 løsning og ekstraheret med 0,1 N natriumhydroxidopløsning. Den alkaliske ekstrakt blev vasket med diethyl-ether, gjort sur til pH 1-2 med koncentreret saltsyre og ekstraheret med methylenchlorid. Den organiske ekstrakt blev vasket med mættet saltopløsning, tørret (MgS04), og 25 opløsningsmidlet afdampet under vakuum, hvilket gav den i overskriften angivne disyre som et gult skum (1,05 g). Kromatografi på silicagel under eluering med methylenchlorid indeholdende stigende andele af methanol (fra 1 til 5 volumen-%) gav det rene produkt som et bleggult 30 skum (650 mg, 55%). Fundet: C 62,69; H 8,11; N 3,99 Ci9H29NOs,0,6 H20 kræver C 62,99; H 8,40? N 3,87 %.
35 EKSEMPEL 413-415 141 DK 174922 B1
De følgende forbindelser blev fremstillet ud fra den passende dibenzylester efterfulgt af proceduren fra eks-5 empel 412.
.> o
1 JxL
^ H02C-CH-CH2^ ^όονη^—( V-^»co2h 15
Eksempel /Ά"\ Analyse % nr. ( ) {teoretisk i parentes)
C Η N
20---- 413 CH30(CHo), Γ=\ 61.40 8.03 3.78 (61.35 7.99 3.77a) 25------ 414 CH30(CH7)2- 63.15 8.36 3.60 (62.97 8.19 3.67) 30 ' __ ! 415 λ-· / \ I 66.87 7.20 2.65 \ i ' i \_/ 2 >< i (61.09 7.47 3.09) i - ! ^ : j 1 35 0.25 H20.
EKSEMPEL 416 142 DK 174922 B1 3-{l-[cis-4-carboxycyclohexyl)carbamoyl]cyclopentyl}-2- (2-methoxyethoxymethyl)propansyre-l-(2,2-diethylbutyryl-5 oxy)ethylester (a) 3—(l—[(cis-4-benzyloxycarbonyl-cyclohexyl)-carbamo-yl]cyclopentyl)-2-[(2-methoxyethoxymethyl]propansyre (0,5 g, 1,0.2 mmol) blev opløst i en blanding af ace-10 tonitril (20 ml) og vand (10 ml). Der tilsattes drå bevis en opløsning af cæsiumcarbonat (1,0 g) i vand (10 ml), indtil opløsningens pH-værdi var ca. 8. Den resulterende cæsiumsaltopløsning blev omrørt ved stuetemperatur i 15 minutter og inddampet til tørhed 15 under vakuum. Remanensen blev befriet for vand ved azeotrop destillation med toluen (3 gange) og derpå med acetonitril (4 gange). Det resulterende bleggule skum blev opløst i tørt dimethylformamid (40 ml), der tilsattes en opløsning af l-(2,2-diethylbutyryl-20 oxy)chlorethan (232 mg, 1,12 mmol) i dimethylform amid (1 ml), og blandingen blev omrørt ved stuetemperatur natten over. Opløsningsmidlet blev afdampet under reduceret tryk, og spor af dimethylformamid fjernet ved azeotrop destillation med toluen. Rema-25 nensen blev opløst i ethylacetat (20 ml) og vasket med 2 M saltsyre (3 x 10 ml). Den organiske fase blev tørret over magnesiumsulfat, opløsningsmidlet afdampet under reduceret tryk, og remanensen kroma-tograferet på silica. Eluering med en blanding af 30 diethylether og dichlormethan (9:1) gav den krævede diester som en farveløs gummi (355 mg, 53%). Fundet: C 67,53; H 8,87; N 2,23 C37H57NO9 kræver C 67,35; H 8,71; N 2,12 %.
35 DK 174922 B1 143 (b) Produktet fra (a) ovenfor (318 mg, 0,482 mmol) blev opløst i en blanding af ethanol (27 ml) og vand (3 ml) og hydrogeneret ved 345 kPa over 10% palladium-på-kul-katalysator (30 mg) i 4 timer. Reaktionsbian— 5 dingen blev filtreret, og opløsningsmidlet afdampet under vakuum. Remanensen blev destilleret azeotropt med dichlormethan (4 x 50 ml), hvilket gav den krævede forbindelse som et hvidt skum (275 mg, 100%).
Fundet: C 63,60; H 9,22; N 2,46 C30H51NO9 kræver C 10 63,24; H 9,02; N 2,46 %.
EKSEMPEL 417-428
De følgende forbindelser blev fremstillet ved proceduren 15 fra eksempel 416 ved omsætning af cæsiumsaltet med den passende chlorforbindelse. Produkterne blev opnået som ---- ----- -s-k-u-m- ei-l-e-r—gummi-;--------------- o ch3och2ch2och2
^CH-CH_‘^^V^CONH»^-\ Wo,H
• 17 / R 02c 25 1 35 DK 174922 B1 144
Analyse %
Eksempel (teoretisk i parentes)
nr. C Η N
5 417 (CH CH ) CHCO CH0- 61.12 9.04 2.53 011 L ‘ (61.46 8.59 2.65) 418 (CH CH,) CHCO CH- 61.92 9.41 2.47 10 i i i i i (62.08 8.75 2.59) CH3 I - ! [ ff—3 64.63 8.09 2.62 15 419 CH3 y-C02CH- (64.67 7.38 2.43) _^3______ ( 20 420 I \ 'V~C02<rH- 67.08 7.25 2.04 (66.98 7.11 2.30)
i O
__ I . _ 25 421 V^V-CO, CH- ό2·Α1 7·55 2·60 \_/ 2| (62.57 7.60 2.51)
I CH
1_:__ i \ 30 422 CH CH CO -CH- 60.96 8.64 2.82 3 1 1 I (60.46 8.60 2.65) j ch(ch3)2
J
35 145 DK 174922 B1 , n17 Analyse %
Eksempel K
nr. (teoretisk i parentes)
* C Η N
I--- 5 CH_ 423 64.54 7.90 2.31 ra3 \__^~C°2aiZ~ (64.67 7.88 2.43) __®3__ 10 424 // \ 63·68 7·86 2-20 ...
CH3 \ / C°2^H~ (63.71 8.11 2.32) __CH3 CH3__ 15 425 (CH.)-CC0„CH»- 60.42 8.37 2.63 J J * 1 (60.80 8.44 2.73) 20--- 426 64.21 8.05 2.66 \ / 2 2 (64.47 8.31 2.69 .
25___ 427 66-86 8.37 2.65 (CH2)3- (67.23 8.37 2.71) 30 428 CF.CH.,- 54.80 7.25 2.57 (54.87 7.12 2.91) 35 _I_ 0.75 Hydrat (2) Monohydrat EKSEMPEL 429 14ff DK 174922 B1 ø 3-(l-[cis-4-carboxycyclohexyl)carbamoyl]cyclopentyl}-2-(2-methoxyethoxymethyl)propansyre-l-naphthylester-hemi-5 hydrat (a) 2-(2-methoxyethoxymethyl)-3-[(1-phenacyloxycarbo-nyl)-cyclopentyl]propansyre-t-butylester 10 Vandfrit kaliumcarbonat (18,0 g, 0,130 mol) sattes til en omrørt opløsning af phenacylbromid (13,0 g, 0,0653 mol) og 3-(l-carboxycyclopentyl)-2-(2-methoxyethoxyme-thyl)propansyre-t-butylester (21,34 g, 0,0645 mol) i tørt dimethylformamid (100 ml). Den resulterende suspen-15 sion blev omrørt ved stuetemperatur i 18 timer, derefter blev hovedparten af opløsningsmidlet fjernet under vakuum, og remanensen opdelt mellem ethylacetat (150 ml) og vand (100 ml). Den organiske fase blev skilt fra, vasket successivt med vand (50 ml), 1 N saltsyre (3 x 50 ml) og 20 mættet vandig natriumhydrogencarbonatopløsning (50 ml), og derefter tørret over vandfrit magnesiumsulfat. Opløsningsmidlet blev fjernet véd afdampning under vakuum, hvilket gav en olie, som blev renset ved kromatografi på silicagel under eluering med en hexan-ethylacetat-gradi-25 ent. De passende fraktioner blev kombineret, og opløsningsmidlet afdampet under vakuum, hvilket gav den i overskriften angivne forbindelse som en* farveløs olie (16,0 g, 55%), Rf (silica) 0,71 (ethylacetat/toluen, 1:1); 0,91 (diethylether).
30 35 147 DK 174922 B1 ’ (b) 2-(2-methoxyethoxymethyl)-3-[(1-phenacyloxycarbo- nyl)cyclopentyl]propansyre Tør trifluoreddikesyre (40 ml) sattes dråbevis i løbet 5 af 20 minutter til en omrørt opløsning af produktet fra (a) ovenfor (8,0 g, 0,0178 mol) i tørt methylenchlorid (50 ml) ved 0 °C. Kølebadet blev derpå fjernet, og omrøringen fortsattes i 3 timer, hvorunder reaktionsblandingen blev betydeligt mørkere. Inddampning under vakuum 10 gav en mørk olie, som blev destilleret azeotropt med methylenchlorid (3 x 50 ml) og opløst i mættet vandig na-triumhydrogencarbonatopløsning (100 ml). Den resulterende opløsning blev vasket med diethylether (2 x 50 ml), gjort sur til pH 3 med koncentreret saltsyre og ekstra-15 heret med ethylacetat (2 x 50 ml). De kombinerede organiske ekstrakter blev vasket med mættet saltopløsning (2____ __ x 50 ml), tørret over vandfrit magnesiumsulfat og filtreret. Filtratet blev inddampet under vakuum, hvilket gav den i overskriften angivne forbindelse som en bleg-20 gul olie (6,98 g, 100%), Rf (silica) 0,89 (methylenchlo-rid/methanol/ammoniak, 80:20:1).
(c) 2-(2-methoxyethoxymethyl)-3-[(1-phenacyloxycarbo-nyl)cyclopentyl]propansyre-l-naphthylester 25
Til en omrørt iskold opløsning af produktet fra (b) ovenfor (1,0 g, 2,55 mmol) i tørt methylenchlorid (30 ml) sattes successivt 1-hydroxybenzotriazol (0,38 g, 2,80 mmol), 1-naphthol (1,83 g, 12 mmol), N-methylmor-30 pholin (0,33 g, 3,31 mmol) og l-ethyl-3-(3-dimethylami-nopropyl)carbodiimid-hydrochlorid (0,64 g, 3,31 mmol).
Efter 10 minutter blev opløsningen koncentreret til en olie, som blev omrørt ved stuetemperatur i i 18 timer og derpå opløst i methylenchlorid (200 ml). Den sidstnævnte 35 DK 174922 B1 148 opløsning blev vasket med vand (50 ml), 2 N saltsyre (2 x 25 ml), mættet vandig natriumhydrogencarbonatopløsning (2 x 25 ml) og mættet saltopløsning (2 x 25 ml) og derpå tørret over vandfrit magnesiumsulfat og filtreret. Ind-5 dampning af filtratet under vakuum gav en olie, som blev renset ved kromatografi på silicagel under eluering med en hexan-ethylacetat-gradient. De passende fraktioner blev kombineret, og opløsningsmidlet afdampet under vakuum, hvilket gav den i overskriften angivne diester som 10 en olie (0,90 g, 68%), Rf (silica) 0,57 {ethyalcetat/he-xan,1:1).
(d) 3-[(1-carboxycyclopentyl]-2(2-methoxyethoxymethyl)-propansyre-l-naphthylester 15
Aktiveret zinkstøv (0,9 g, 13 mmol) sattes til en omrørt opløsning af den ovenstående diester (0,9 g, 1,74 mmol) i iseddike (10 ml) ved stuetemperatur. Efter 18 timer blev reaktionsblandingen filtreret, og filterpuden vas-20 ket med iseddike (2 x 10 ml) efterfulgt af methylenchlo-rid (2 x 20 ml). Kombinationen af modervæske og vaskevæsker blev inddampet under vakuum, og den resulterende olie des’tilleret azeotropt først med toluen (3 x 20 ml) og derpå med methylenchlorid (3 x 20 ml) og opløst i di-25 ethylether (50 ml). Etheropløsningen blev vasket med mættet vandig natriumhydrogencarbonatopløsning (3 x 20 ml), tørret over vandfrit magnesiumsulfat og filtreret. Inddampning af filtratet under vakuum gav en olie, som blev renset ved kromatografi på silicagel under anven-30 delse af en elueringsgradient af chloroform med fra 0 til 5% methanol. Inddampning af de passende fraktioner gav den i overskriften angivne forbindelse som en olie (0,63 g, 91%), Rf (silica) 0,18-0,36 (ethyalcetat/hexan, 1:1).
35 149 DK 174922 B1 . (e) 3-{l-{cis-4-benzyloxycarbonyl-cyclohexyl)carbamoyl]- cyclopentyl}-2-(2-methoxyethoxymethyl)propansyre-l-, naphthylester 5 Til en omrørt iskold opløsning af produktet fra (d) ovenfor (0,77 g, 1,92 mmol) i tørt methylenchlorid (20 ml) sattes successivt 1-hydroxybenzotriazol (0,29 g, 2,11 mmol), cic-4-amino-cyclohexancarboxylsyre-benzyles-ter-p-toluensulfonat (0,78 g, 1,92 mmol), N-methylmor-10 pholin (0,45 g, 4,42 mmol) og l-ethyl-3-(3-dimethylami-nopropyl)carbodiimid-hydrochlorid (0,48 g, 2,50.mmol).
Efter 10 minutter blev den resulterende opløsning koncentreret til en olie, som blev omrørt ved stuetemperatur i 18 timer. Produktet blev opløst i ethylacetat (200 15 ml) og vasket med vand (2 x 25 ml), 1 N saltsyre (2 x 25 ml), mættet vandig natriumhydrogencarbonatopløsning (2 x ____ __ ”2"5~1ήί)~ og mættet saltopløsning (2 x 25 ml), derefter tørret over vandfrit magnesiumsulfat og filtreret. Ind-dampning af filtratet under vakuum gav en olie, som blev 20 renset ved kromatografi på silicagel under anvendelse af hexan/ethylacetat (3:2) som elueringsmiddel. De passende fraktioner blev kombineret, og opløsningsmidlet afdampet under vakuum, hvilket gav den i overskriften angivne forbindelse som en olie (0,94 g, 79%), Rf (silica) 0,20 25 (ethylacetat/hexan, 2:3), 0,77 (ethylacetat).
(f) 3-{l-[cis-4-carboxycyclohexyl)carbamoylIcyclopen- tyl}-2-(2-methoxyethoxymethyl)propansyre-l-naphthyl-ester-hemihydrat 30 ‘ En omrørt opløsning af produktet fra (e) ovenfor (0,80 g, 1,3 mmol) i 5% vandigt ethanol blev hydrogeneret over 10% palladium-på-kul-katalysator (80 mg) ved 414 kPa og stuetemperatur i 4,5 timer. Katalysatoren blev fjernet 35 DK 174922 B1 150 ved filtrering, og filtratet inddampet under vakuum. Den ' resulterende rå produkt blev destilleret azeotropt med methylenchlorid (3 x 20 ml), hvilket gav den i over- * skriften angivne ester som et klistre hvidt skum (0,64 5 g, 92%). Fundet: C 67,81; H 7,62; N 2,68 C30H39NO7 0,5 H2O kræver C 67,39; H 7,54; N 2,62 %.
EKSEMPEL 430-433 10 De følgende forbindelser blev fremstillet ifølge proceduren fra eksempel 429 under anvendelse af den .passende aromatiske alkohol til esterificeringen som beskrevet i trin 429 (c).
15 _i CH OCH CH„OCH_ * 'V /X /~v
CH-CH0 CONH^-n V-*C02H
17 / 20 -1¾ o2c 25 30 i 35 151 DK 174922 B1
Eksempel Analyse % nr_ (teoretisk i parentes)
• C Η N
5 430 // N\ 65.50 8.23 2.74 CH3 —V y— (66.77 8.20 2.78) 10 f/ 'X 67.10 8.62 2.72 431 (ch3)3C—(f Λ— (67.76 8.5-3 2.63) 15 432 ( Il T 67. 75 8.07 2.67 --- ---------- (67.55 8.02 2.72) 423 I 66.65 7.62 2.41 (66.82 7.57 2.60)a' (1) 0.75 hydrat 30 4.
35 152 DK 174922 B1 EKSEMPEL 434 3-( 1-[cis-4-{5-indanyloxycarbonyl}cyclohexyl) carbamoyl]-cyclopentyl}-2-(2-methoxyethoxymethyl)propansyre 5 (a) Fremstilling af cis-4-benzyloxycarbonylaminocyclohe-xancarboxylsyre
Natriumcarbonat (4,03 g, 38 mmol) sattes i små portioner 10 til en omrørt opløsning af cis-4-aminocyclohexancarbo-xylsyre (10,0 g, 69 mmol) i en blanding af dioxan (80 ml) og vand (40 ml). Efter 15 minutter tilsattes dråbevis en opløsning af dibenzyldicarbonat (19,47 g, 68 mmol) i dioxan (40 ml) efterfulgt af vand (40 ml). Blan-15 dingen blev omrørt i 18 timer ved stuetemperatur, opløsningsmidlet afdampet under vakuum, og remanensen opdelt mellem diethylether og vand. Den organiske fase blev vasket med fortyndet saltsyre og vand, tørret over natriumsulfat og inddampet under vakuum, hvilket gav cis-20 4-benzyloxycarbonylaminocyclohexancarboxylsyre som en olie (14,5 g (75%). Fundet: C 64,88; H 6,98; N 5,13 C15H19NO4 kræver C 64,97; H 6,91; N 5,05 %.
(b) cis-4-benzyloxycarbonylamino-cyclohexancarboxylsyre- 25 5-indanylester
Til en omrørt iskold opløsning af produktet fra del (a) (1,70 g, 6,13 mmol) i tørt methylenchlorid (30 ml) sattes i rækkefølge 1-hydroxybenzotriazol (0,92 g, 6,77 30 mmol), 5-indanol (2,0 g, 15 mmol), N-methylmorpholin (0,80 g, 7,92 ramolA) og l-ethyl-3-(3-dimethylaminopro-pyl)carbodiimid-hydrochlorid (1,53 g, 7,98 mmol). Efter 10 minutter blev den resulterende opløsning koncentreret-til en olie, som blev omrørt ved stuetemperatur i 18 ti-35 DK 174922 B1 153 • mer og derpå opløst i methylenchlorid {150 ml). Den sidstnævnte opløsning blev vasket i rækkefølge med vand o (2 x 50 ml), mættet vandig natriumhydrogencarbonatopløs- ning (2 x 25 ml), 2 N saltsyre (2 x 25 ml) og mættet 5 saltopløsning (2 x 25 ml), og derpå tørret over vandfrit magnesiumsulfat og filtreret. Afdampning af opløsningsmidlet under vakuum gav en olie, som blev renset ved kromatografi på silicagel under eluering med hexan/-ethylacetat (4:1). De passende fraktioner blev kombine-10 ret, og opløsningsmidlet afdampet under vakuum, hvilket gav den i overskriften angivne forbindelse som et hvidt fast stof {2,20 g, 91%), som blev krystalliseret fra en blanding af diethylether og n-pentan, smp. 68-69 °C.
Fundet: C 73,30; H 7,04; N 3,43 C24H27NO4 kræver C 15 73,26; H 6,92; N 3,56 %.
(c) ^is-4-åminocyclohexancarboxylsvre-5-indanvlester-hy-drochlorid, 1/4 hydrat 20 En omrørt opløsning af det ovenstående produkt (1,10 g, 2,8 mmol) i ethanol (50 ml) og koncentreret saltsyre (3 ml) blev hydrogeneret over 10% palladium-på-kul-kataly-sator (110 mg) ved 414 kPa og stuetemperatur i 2 timer. Katalysatoren blev fjernet ved filtrering, og filtratet 25 inddampet under vakuum, hvilket gav den i overskriften angivne forbindelse som et flødefarvet fast stof (0,77 g, 91%), som blev krystalliseret fra hexan/tetrahydrofu-ran, smp. 163-164 °C. Fundet: C 63,86; H 7,52; N 4,70 * C16H21NO2; HC1; 0,25 H2O kræver C 63,98; H 7,54; N 4,66 30 %.
35 154 DK 174922 B1 (d) 2-(2-methoxyethoxymethyl)-3-[(1-phenacyloxycarbo-nyl)cyclopentyljpropansyre-benzylester
Vandfrit kaliumcarbonat (10,55 g, 0,076 mol) sattes til 5 en omrørt opløsning af 2-(2-methoxyethoxymethyl)-3-((1“ phenacyloxycarbonyl)cyclopentyl]propansyre (eksempel 14(b), 15,0 g, 0,038 mol) og benzylbromid (6,53 g, 0,038 m) i tørt dimethylformamid (100 ml). Den resulterende suspension blev omrørt ved stuetemperatur i 18 timer, 10 derpå blev hovedparten af opløsningsmidlet fjernet under vakuum og remanensen opdelt mellem ethylacetat .(150 ml) og vand (100 ml). Den organiske fase blev skilt fra, vasket successivt med vand (50 ml), IN saltsyre (50 ml) og mættet vandig natriumhydrogencarbonatopløsning (50 15 ml) og derpå tørret over vandfrit magnesiumsulfat. Filtrering efterfulgt af afdampning af opløsningsmidlet gav den i overskriften angivne benzylester som en olie (16,2 g, 88%), Rf (silica) 0,69 (ethyalcetat/hexan, 1:1), 0,88 (ethylacetat).
20 (e) 3-(1-carboxycyclopentyl)-2-(2-methoxyethoxymethyl)-propansyre-benzylester
Aktiveret zinkstøv (5,0 g, 0,076 mol) sattes til en om-25 rørt opløsning af det ovenstående produkt (8,0 g, 0,0165 mol) i iseddike (50 ml) ved stuetemperatur. Efter 3 timer blev reaktionsblandingen filtreret,' og filterpuden vasket med iseddike. Kombinationen af modervæske og vaskevæsker blev inddampet under vakuum, og den olieagtige 30 remanens først destilleret azeotropt med toluen (3 x 40 ml) og derpå opløst i mættet vandig natriumhydrogencar-bonatopløsning (100 ml), denne vandige opløsning blev vasket med n-hexan (3 x 50 ml), gjort sur til pH 3-4 med 2 M saltsyre og ekstraheret med diethylether (2 x 100 35 DK 174922 B1 155 ral). De kombinerede etherekstrakter blev tørret over vandfrit magnesiumsulfat og inddampet under vakuum. Re-w manensen blev destilleret azeotropt med methylenchlorid (2 x 40 ml), hvilket gav den i overskriften angivne for-5 bindelse som en gul olie (5,15 g, 84%), Rf (silica) 0,25-0,50 (ethylacetat), 0,85 (methylenchlorid/metha-nol/ammoniak, 80:20:1).
(f) 3-{I-[cis-4-(5-indanyloxycarbonyl)cyclohexyl)carba-10 moyl1cyclopentyl}-2-(2-methoxyethoxymethyl)propansy- re-benzylester
Til en omrørt iskold opløsning af det ovenstående produkt (0,91 g, 2,52 mmol) i tørt methylenchlorid (30 ml) 15 sattes i rækkefølge 1-hydroxybenzotriazol (0,38 g, 2,74 mmol), en opløsning af cis-4-aminocyclohexancarboxylsy-__ ___ re-5-indanylester-hydrochlorid, 1/4 hydrat, fra del (c) (0,787 g, 2,52 mmol) i tørt methylenchlorid (20 ml), N-methylmorpholin 80,58 g, 5,74 mmol) og l-ethyl-3-(3-di-20 methylaminopropyl)carbodiimid-hydrochlorid (0,63 g,, 3,25 mmol). Efter 10 minutter blev den resulterende opløsning koncentreret til en olie, som blev omrørt ved stuetemperatur i 72 timer og derpå fortyndet med methylenchlorid (250 ml). Den sidstnævnte opløsning blev vas-25 ket i rækkefølge med vand (2 x 50 ml), 2 N saltsyre (2 x 50 ml), mættet vandig natriumhydrogencarbonatopløsning (2 x 50 ml) og mættet saltopløsning (2 x 50 ml) og derpå tørret over vandfrit magnesiumsulfat og filtreret. Af- ø dampning af opløsningsmidlet under vakuum gav en olie, 30 som blev renset ved kromatografi på silicagel under elu- ering med en blanding af hexan og ethylacetat (2:1). De passende fraktioner blev kombineret, og opløsningsmidlet afdampet under vakuum, hvilket gav den i overskriften angivne diester som en olie (1,40 g, 91%), Rf (silica) 35 156 DK 174922 B1 0,33 (ethylacetat/hexan, 1:1).
(g) 3-{l-(cis-4-{5-indanyloxycarbonyl}cyclohexyl)carba- * rooyl]cyclopenty1}-2-(2-roethoxyethoxymethy1)propansy-5 re
En omrørt opløsning af det ovenstående produkt (1,40 g, 2,3 mmol) i ethanol (50 ml) blev hydrogeneret over 10% palladium-på-kul-katalysator (140 mg) ved 414 kPa og 10 stuetemperatur i 18 timer. Katalysatoren blev fjernet ved filtrering, og filtratet inddampet under vakuum, hvilket gav en olie, som blev destillet azeotropt med methylenchlorid (3 x 40 ml), hvilket gav den i overskriften angivne forbindelse som en olie (0,95 6, 81%), 15 Rf (silica) 0,90 (methylenchlorid/methanol/ammoniak, 80:20:1). Pundet: C 66,25; H 7,70; N 2,72 C29H41NO7, 0,2 CH2Cl2 kræver C 65,84; H 7,83; N 2,63 %.
EKSEMPEL 435 20 3-{l-(cis-4-ethoxycarbonylcyclohexyl)carbamoyl]cyclo-pentyl}-2-(2-methoxyethoxymethyl)propansyre-hemihydrat (a) Oxalylchlorid (0,26 g, 2,1 mmol) sattes til en om-25 rørt iskold opløsning af 3-{l-carboxycyclopentyl)-2- (2-methoxyethoxymethyl) propansyre-benzylester (0,50 g, 1,37 mmol) i tørt methylenchlorid (10 ml), efterfulgt af 1 dråbe tørt dimethylformamid. Den resulterende opløsning blev omrørt ved stuetemperatur i 3,5 30 timer, opløsningsmidlet afdampet under vakuum, og j remanensen destilleret azeotropt med methylenchlorid (3 x 25 ml). Det således opnåede rene syrechlorid blev behandlet med en iskold opløsning af cis-4-ami-nocyclohexancarboxylsyre-ethylester-hydrochlorid 35 DK 174922 B1 157 - (0,28 g, 1,37 mmol) i tørt methylenchlorid (5 ml) efterfulgt af dråbevis tilsætning under omrøring af • en opløsning af triethylamin (0,42 g, 4,11 mmol) i tørt methylenchlorid (5 ml). Reaktionsblandingen 5 blev omrørt ved stuetemperatur i 18 timer og blev derpå fortyndet med methylenchlorid (200 ml), vasket i rækkefølge med 2 N saltsyre (2 x 50 ml), mættet vandig natriumhydrogencarbonatopløsning (2 x 50 ml) og mættet saltopløsning (2 x 50 ml) og tørret over 10 vandfrit magnesiumsulfat. Opløsningsmidlet blev af- dampet under vakuum, hvilket gav en olie, som blev renset ved kromatografi på silicagel under eluering med en blanding af hexan og ethylacetat (3:2). De passende fraktioner blev kombineret, og opløsnings-15 midlet afdampet under vakuum, hvilket gav 3-{l-[4- (cis-4-ethoxycarbonylcyclohexy1)carbamoy1)-cyclopen-— tyl}-2-(2-methoxyethoxymethyl}propansyre-benzylester som en olie (0,51 g, 72%), Rf (silica), 0,40 (ethyl-acetat/hexan, 1:1).
20 (b) En omrørt opløsning af produktet fra del (a) (0,50 g, 0,965 mmol) i 5% vandigt ethanol (40 ml) blev hy-drogéneret over 10% palladium-på-kul-katalysator (50 mg) ved 414 kPa og stuetemperatur i 18 timer. Kata-25 lysatoren blev fjernet ved filtrering, og filtratet inddampet under vakuum, hvilket gav en gummi, som blev destilleret azeotropt med methylenchlorid (3 x 40 ml) og tørret under højvakuum, hvilket gav den * ønskede ethylester som en gummi (0,41 g, 100%). Fun- 30 det: C 60,48? H 8,79; N 3,30 C22H37NO7, 0,5 H20 kræ- w ver C 60,52; H 8,77; N 3,21 %.
35 EKSEMPEL 436 158 DK 174922 B1 3-{l-[4-(cis-4-carboxycyclohexyl)carbamoyl]-cyclopen- m tyl}-2-(2-methoxyethoxymethyl)propansyre-benzylester 5 (a) cis-4-aminocyclohexancarboxylsyre-t-butylester-hy-drochlorid cis-4-benzyloxycarbonylamino-cyclohexancarboxylsyre 10 (eksempel 19(a); 14,5 g, 52 mmol) blev opløst i dichlor-methan (100 ml) og afkølet til -78 °C. Der tilsattes flydende isobutylen (100 ml) og koncentreret svovlsyre (1,0 ml), og reaktionsblandingen blev forseglet i en trykflaske og fik lov at opvarmes til stuetemperatur med 15 rystning natten over. Overskud af isobutylen blev udluftet, der tilsattes fortyndet natriumhydrogencarbonatop-løsning, og opløsningsmidlet blev fjernet under vakuum.
Remanensen blev opdelt mellem diethylether og fortyndet vandig natriumhydrogencarbonatopløsning, og den organis-20 ke fase blev tørret over vandfrit natriumsulfat og inddampet til en olie (35 g). Rensning ved søjlekromatografi på silicagel under eluering med en blanding af di-ethyletber og dichlormethan efterfulgt af krystallisation fra n-pentan ved 0 °C gav cis-4-benzyloxycarbonyl-25 araino-cyclohexan-carboxylsyre-t-butylester som hvide nåle (3,77 g, 22%), smp. 73-74 °C. Dette produkt blev opløst i ethanol (200 ml) og hydrogeneret ved 207 kPa over 10% palladium-på-kul-katalysator i 4 timer ved stuetemperatur. Reaktionsblandingen blev filtreret, og opløs- · 30 ningsmidlet afdampet under reduceret tryk. Remanensen
blev optaget i dichlormethan, filtreret, og opløsnings- J
midlet afdampet, hvilket gav en olie, som blev opløst i tør diethylether og behandlet med etherisk hydrogenchlo-rid til pH 3. Det resulterende bundfald blev opsamlet og 35 159 DK 174922 B1 tørret, hvilket gav det i overskriften angivne esterhy-drochlorid som et hvidt fast stof (2,34 g, 90%), smp.
180 °C (dec.)· Fundet: C 55,95; H 9,35; N 5,68 CllH2lwC>2; HC1; kræver C 56,04; H 9,41; N 5,94 %.
5 (b) 3-(l-[(cis-4-t-butoxycarbonylcyclohexyl)carbamoyl]-cvclopentyl)-2-(2-methoxymethyl)propansyre-benzyl-ester 10 Aminhydrochloridet fra del (a) (1,37 g, 5,76 mmol) blev koblet til 3-(l-carboxycyclopentyl)-2-(2-methoxyethoxy-methyljpropansyre-benzylester (1,98 g, 5,4 mmol) fra eksempel 434(e) ifølge proceduren fra eksempel 434(f), hvilket gav den i overskriften angivne diester som en 15 olie (2,23 g, 75%). Fundet: C 68,39; H 8,75; N 2,37 C31H47NO7 kræver C 68,22; H 8,68; N 2,57 %.
(c) 3—(1— Γ(cis-4-carboxycyclohexyl)carbamoyl]cyclopen-tyl)-2-(2-methoxymethyl)propansyre-benzylester 20
Produktet fra del (b) ovenfår (2,23 g, 4,09 mmol) blev opløst i tør trifluoreddikesyre (20 ml) og reaktions-blandingen blev opbevaret ved 0-4 °C natten over. Tri-fluoreddikesyre blev fjernet under vakuum, og remanensen 25 opløst i vandig natriumhydrogencarbonatopløsning (50 ml) og ekstraheret med diethylether (3 x 100 ml). Den vandige fase blev gjort sur med fortyndet saltsyre og ekstraheret med ethylacetat. Ethylacetatekstrakterne blev tør-* ret over vandfrit natriumsulfat og inddmapet under vaku- 30 um. Remanensen blev destilleret azeotropt med dichlorme-*- than og tørret under vakuum, hvilket gav en olie, som krystalliserede ved henstand, hvilket gav den i overskriften angivne benzylester som et hvidt fast stof.
(1,40 g, 70%), smp. 83-85 °C. Fundet: C 65,97; H 8,17; N 35 DK 174922 B1 160 2,87 C27H39NO7 kræver C 66,24; H 8,03; N 2,86 %.
EKSEMPEL 437 5 3-{l-[cis-4-(2,2-dimethylpropanoyloxymethoxycarbonyl)cy- clohexyl)carbamoyl]cyclopentyl}-2-(2-methoxymethyl)propansyre (a) En opløsning af cæsiumcarbonat (133 mg, 0,41 mmol) i 10 vand (5 ml) sattes til en opløsning af 3-{l-[(cis-4- carboxycyclohexyl)carbamoyl]cyclopentyl}-2-(2-metho-xymethyl)propansyre-benzylester (400 mg, 0,82 mmol) i acetonitril (15 ml), og opløsningsmidlet blev af-dampet under reduceret tryk. Remanensen blev destil-15 leret azeotropt med acetonitril (2 gange), hvilket gav cæsiumsaltet som et skum. Dette blev suspenderet i dimethylformamid (2 ml), der tilsattes chlorme-thylpivalat (148 mg, 0,98 mmol), og blandingen blev omrørt ved stuetemperatur natten over. Der tilsattes 20 diethylether (30 ml), og opløsningen blev vasket med vand, tørret over vandfrit magnesiumsulfat, og opløsningsmidlet afdampet. Remanensen blev kromatogra-ferét på silica under eluering med en blanding af ethylacetat og hexan (1:5), hvilket gav 3-{l-[(cis-25 (2,2-dimethylpropanoyloxymethoxycarbonyl )cyclohe- xyl)carbamoyl]cyclopentyl)-2-(2-methoxyethoxyme-thyl)propansyre-benzylester som en -farveløs gummi (510 mg, 100%). Fundet: C 65,45; H 8,17; N 2,49 C33H49NO9 kræver C 65,65; H 8,18; N 2,32 %.
30 (b) En opløsning af diesteren fra (a) ovenfor (450 mg, ·* 0,75 mmol) i methanol (18 ml) og vand (12 ml) blev hydrogeneret ved 345 kPa over 5% palladium-på-kul-katalysator (50 mg) ved stuetemperatur i 5 timer.
35 DK 174922 B1 161
Katalysatoren blev fjernet ved filtrering, og filtratet inddampet under reduceret tryk, hvilket gav . den ønskede pivaloyloxymethylester som en farveløs guuuni (265 mg, 69%). Fundet: C 60,56; H 6,50; N 2,6 5 C26H43NO9 kræver C 60,80; H 8,44; N 2,73 %.
EKSEMPEL 438 3—{1—[(cis-4-indanyloxycarbonyl}cyclohexyl)cyclopentyl)-10 2-(2-methoxyethoxymethyl)propansyre—5-indanylester
Til en omrørt iskold opløsning af 3-{l-[(cis-4-carboxy-cyclohexy1)carbamoylJcyclopentyl}-2-(2-methoxyethoxymethyl )propansyre (0,50 g, 1,25 mmol) i tørt methylenchlo-15 rid (30 ml) sattes i rækkefølge 1-hydroxybenzotriazol (0,37 g, 2,76 mmol), 5-indanol (0,67 g, 5,0 mmol), N-me- --- --------thylmorpholin^(0T33 g, 3T3~mmol~)~og~T-ethyx^3^f3-dlme^ .
thylaminopropyl)carbodiimid-hydrochlorid (0,62 g, 3,2 mmol). Efter 10 minutter blev den resulterende opløsning 20 koncentreret til en olie, som blev omrørt ved stuetemperatur i 18 timer. Reaktionsblandingen blev fortyndet med methylenchlorid (120 ml), og opløsningen blev vasket i rækkefølge med vand (2 x 20 ml), mættet vandig natrium-hydrogencarbonatopløsning (2 x 20 ml) og mættet saltop-25 løsning (2 x 20 ml), tørret over vandfrit magnesiumsulfat og filtreret. Inddampning af filtratet under vakuum gav en olie, som blev renset ved kromatografi på silica-gel under anvendelse af en elueringsgradient af hexan m og ethylacetat. De passende fraktioner blev kombineret 30 og inddampet under vakuum, hvilket gav den i overskrif-* ten angivne bis-5-indanylester som en olie (0,52 g, 65%), Rf (silica) 0,50 (ethyalcetat). Fundet: C 71,35; H 8,01; N 2,06 C38H49NO7, 0,1 CH2CI2 kræver C 71,50; H 7,74; N 2,19 %.
35 DK 174922 B1 162 EKSEMPEL 439 3-(l-[(cis-3-carboxycyclohexyl)carbamoyl]cyclopentyl}-2-(3-chlorpropyl)propansyre 5 3-(1-carboxycyclopentyl)-2-(3-chlorpropyl)propansyre-t-butylester blev fremstillet ifølge proceduren fra eksempel 38 under anvendelse af propansyreesteren fra eksempel 35 og l-chlor-3-iodpropan som udgangsmaterialer.
10 Produktet blev isoleret som en olie (71%), Rf 0,38 (silica; chloroform, hexan, 2-propanol, 2-propylam.in, 200:100:20:1).
Det ovenstående glutarsyrederivat blev koblet med cis-3-15 amino-cyclohexancarboxylsyre-ethylester under anvendelse af proceduren fra eksempel 81, hvilket gav 3-{l-((cis-3-ethoxycarbonylcyclohexyl) carbamoyl]cydopentyl}-2-(3-chlorpropyl)propansyre-t-butylester som en olie (77%).
Fundet: C 63,31; H 9,01? N 2,94 C25H42CINO5 kræver C 20 63,60; H 8,97; N 2,97 %.
Den ovenstående diester blev behandlet med trifluoreddi-kesyre i'følge proceduren fra eksempel 242, hvilket gav 3-{1-[cis-3-ethoxycarbony1-cyclohexy1) carbamoy1]cyclo-25 pentyl}-2-(3-chlorpropyl)propansyre som en olie (76%).
Fundet: C 60,13; H 8,30; N 3,10 C2J.H34CINO5 kræver C 60,63; H 8,24; N 3,37 %.
Den ovenstående monoester blev hydrolyseret under anven- e 30 delse af proceduren fra eksempel 323, hvilket gav den i overskriften angivne disyre som en gummi (80%). Fundet: « C 58,77; H 7,79; N 3,33 C15H30ClNO5 kræver C 58,83 H 7,80; N 3,61 %.
35

Claims (17)

163 DK 174922 B1 • 1. Spiro-substituerede glutaramid-derivater med den al mene formel (I) (Τ' R5 / \ / \ rY 3 chch2 conh-( “zj"-R RO_C \ 4 - co2r (I) i form af adskilte individuelle isomerer eller blandin-___ ...1.0___ger af i.somerer-, ----- ---- ----- ------ -------- --- — hvori A kompletterer en 5- eller 6-leddet carbocyclisk ring, som er mættet eller monoumættet, eller A kompletterer en 5-leddet carbocyclisk ring, som er kondenseret med en 15 benzenring, B betyder (CH2)m, hvor m betyder 1 eller 2, R og R4 hver for sig betyder H, (Cj-CJalkyl, benzyl eller en alternativ biolabil ester-dannende gruppe, Rl betyder H eller (Cj-CJ alkyl,
20 R2 betyder H, OH eller (C^-CJ alkyl, s, R3 betyder H eller (Cj-CJ alkyl, og Rs betyder (C^-CJ alkyl,. (C2-C6) alkenyl, (C2-C6) alkynyl, (C3-C7)cycloalkyl, (C3-C7)cycloalkenyl, -NH2, -NHCOR9, -NHS02R9 eller en mættet 5- eller 6-leddet heterocyclisk 25 gruppe med 1 eller 2 oxygenatomer, eller Rs betyder (03-C6)alkyl substitueret med en substituent valgt blandt ha- 164 DK 174922 B1 logen, hydroxy, (C^-C^ alkoxy, ' (C3-C6) alkoxy- (C^-CJ alkoxy, (C3-C,)cycloalkyl, phenyl, pyridyl, pyrimidinyl, imidazo-lyl, tetrahydrof ur any 1, -NR6R7, -NR8COR9, -NR8S02R9, -CONRV, -S{0)2R10, -COR11 og -C02R12, 5 hvor R6 og R7 hver for sig betyder H, (Cj-CJ alkyl, (C3- C7) cycloalkyl, benzyl, (C2-C6) alkoxyalkyl eller thiazolyl, eller R6 og R7 sammen med nitrogenatomet, hvortil de er knyttet, betyder en morpholinogruppe, R8 betyder H eller {C2-C4) alkyl,
2. Forbindelser ifølge krav 1, kendetegnet ved, at A er (CH2)n, hvor n er 5 eller 6, og R og R4 hver for sig er H, (C^-CJ alkyl eller benzyl.
3. Forbindelser ifølge krav 1,kendetegnet 25 ved, at de har formlen (II) u 165 DK 174922 B1 R\ ^ r~x^ CH-CX^ -/ ~y— r3 ro9c co2k4 5 ~ (II) hvori R, R2, R3, R4 og Rs er som defineret i krav 1.
4. Forbindelser ifølge et hvilket som helst af kravene 1-3, kendetegnet ved, at R og R4 begge er H.
5. Forbindelser ifølge krav l eller 3, kendeteg- __ 10 net ved, at en af R og R4 er H, og den anden er (C,-____ ___ _ C6)alkyl, benzyl eller en alternativ biolabil esterdannende gruppe, eller både R og R4 er (C^Cg)alkyl, benzyl eller en alternativ biolabil ester-dannende gruppe.
6. Forbindelser ifølge krav 5, kendetegnet 15 ved, at en af R og R4 er H, og den anden er ethyl eller benzyl.
7. Forbindelser ifølge krav 5, kendetegnet ved, at den biolabil ester-dannende gruppe er 1- (2,2-diethylbutyryloxy)ethyl, r 20 2-ethylpropionyloxymethyl, ^ 1-(2-ethylpropionyloxy)ethyl, 1-(2,4-dimethylbenzoyloxy)ethyl, α-benzoyloxybenzyl, 1-(benzoyloxy)ethyl, 25 2-methyl-1-propionyloxy-l-propyl, 2,4,6-trimethylbenzoyloxymethyl, 1-(2,4,6-trimethylbenzoyloxy)ethyl, 166 DK 174922 B1 pivaloyloxymethyl, phenethyl, phenpropyl, * 2,2,2-trifluorethyl, 5 1- eller 2-naphthyl, 2,4-dimethylphenyl, 4- t-butylphenyl eller 5- indanyl.
8. Forbindelser ifølge krav 5, kendetegnet 10 ved, at den biolabil ester-dannende gruppe er 5-indanyl.
9. Forbindelser ifølge krav 3, kendetegnet ved, at R, R2, R3 og R4 alle er H, og carboxyl gruppen C02R4 er knyttet til 3- eller 4-stillingen i cyclohexan-ringen og har cis-stereokemi i forhold til amidgruppen.
10. Forbindelser ifølge krav 3, kendetegnet ved, at R, R2 og R3 alle er H, R4 er C2H5, og ethoxycarbo-nylgruppen er knyttet til 3-stillingen i cyclohexanrin-gen og har cis-stereokemi i forhold til amidgruppen.
10 R9 betyder (Cx-C4) alkyl, CF3, phenyl, benzyl, benzyloxy, thiazolyl, oxazolyl, thienyl, furanyl eller (C3-C4) alkoxy, R10 betyder (C3-C4) alkyl eller phenyl, R11 betyder (Cx-C4)alkyl, og
11. Forbindelser ifølge et hvilket som helst af de for-20 udgående krav, kendetegnet ved, at Rs er (C2-C4) alkyl, (C2-C4) alkenyl, (C2-Cs) alkynyl, (Cs-C6) cycloal- kyl, (Cs-C6) cycloalkenyl, (Cj-CJ alkyl sul f onamido eller tetrahydrofuranyl, eller R5 er (C^Cj)alkyl substitueret med (Ci-Cj) alkoxy, (Cj-C6) alkoxy- (C2-C4) alkoxy, (C3-C6)cy-25 cloalkyl, 4-pyridyl, 2-imidazolyl, (C2-C4) alkanoyl, {C2-C4) alkoxycarbonylamino, {C,-C4) alkylsulfonyl, (C^-Cjal-kylsulfonamido, phenylsulfonamido, thiazolylsulfonamido, oxazolylsulfonamido, thienylsulfonamido, furanylsulfonamido eller benzoylamino. 167 DK 174922 B1
12. Forbindelser ifølge krav 3, kendetegnet ved, at R og R4 begge er H, R2 og R1 begge er H, gruppen 9 -C02R4 er knyttet til 4-stillingen i cyclohexanringen og har cis-stereokemi i forhold til amidgruppen, og R5 er 5 n-propyl, methoxyethyl, 2-methoxyethoxymethyl, 2-buty-nyl, cyclohexenyl, tetrahydrofuranyl, 4-pyridylmethyl, 2- imidazolylmethyl, acetonyl, ethylsulfonylmethyl, ben-zensulfonamidomethyl, n-propylsulfonamido eller l-me-thoxycarbonylaminoethyl.
13. Forbindelser ifølge krav 3, kendetegnet ved, at R og R4 begge er H, R2 og R1 begge er H, gruppen -C02R4 er knyttet til 3-stillingen i cyclohexanringen og har cis-stereokemi i forhold til amidgruppen, og Rs er n-propyl, 2-methoxyethoxymethyl, 2-butynyl, 2-propenyl, _ 15 2-butenvi, cyclopentyl, cyclohexvl, cyclohexenyl, cvclo- ___ propylmethyl, tetrahydrofuranyl, 4-pyridylmethyl, n-pro-pylsulfonylamino, benzensulfonylaminomethyl eller ben-zoylaminomethyl.
14. Forbindelser ifølge krav 3, kendetegnet 20 ved, at R er H, R4 er ethyl, R2 og R1 begge er H, ethoxy-carbonylgruppen er knyttet til 3-stillingen i cyclohex-anringen og har cis-stereokemi, og R5 er 2-methoxyethoxy-methyl, n-propyl, 2-butynyl, 2-propenyl, cyclohexenyl, cyclohexyl, cyclopentyl, cyclopropylmethyl, tetrahydro-25 furanyl, 4-pyridylmethyl, benzensulfonamidomethyl, ben-r zoylaminomethyl eller n-propylsulfonamido. ** 15. Forbindelser ifølge krav 1, kendetegnet ved, at de er {l-[(cis-4-carboxycyclohexyl)carbamoyl]cyclopentyl}-2- 30 (n-propyl)propansyre, 168 DK 174922 B1 3-{1-[(cis-4-carboxycyclohexyl) carbamoyl]cyclopentyl} -2 -(2-methoxyethyl)propansyre, « 3-{l- [ (cis-4-carboxycyclohexyl)carbamoyl]cyclopentyl}-2- « (2-methoxyethoxymethyl)propansyre, 5 3-{l-[(cis-4-carboxycyclohexyl)carbamoyl]cyclopentyl}-2- (2-butynyl)propansyre, 3 -{1-((cis-4-carboxycyclohexyl)carbamoyl]cyclopentyl}-2-(3-tetrahydrofuranyl)propansyre og 3-{l- [ (cis-4-carboxycyclohexyl)carbamoyl]cyclopentyl}-2-10 (n-propylsulfonamido) propansyre, 3 -{l-[(cis-3-carboxycyclohexyl)carbamoyl]cyclopentyl}-2-(n-propyl)propansyre, 3-{l-[(cis-3-carboxycyclohexyl)carbamoyl]cyclopentyl}-2-(2-methoxyethoxymethyl)propansyre, 15 3-{l-[(cis-3-carboxycyclohexyl)carbamoyl]cyclopentyl}-2- (2-butynyl)propansyre, 3-{l-[(cis-3-carboxycyclohexyl)carbamoyl]cyclopentyl)-2-(n-propylsulfonamido) propansyre, 3-{l- [cis-3-ethoxycarbonylcyclohexyl)carbamoyl]cyclopen-20 tyl}-2-(2-methoxyethoxymethyl)propansyre, i 3-{l-[(cis-3-ethoxycarbonylcyclohexyl)carbamoyl]cyclopentyl} -2- (n-propyl)propansyre, > 3-{l- [ (cis-3-ethoxycarbonylcyclohexyl)carbamoyl]cyclopentyl } -2-(2-butynyl)propansyre, 169 DK 174922 B1 3-{l- [ (cis-3-ethoxycarbonylcyclohexyl)carbamoyl]cyclo- * pentyl}-2-{n-propylsulfonamido)propansyre, * 3-{l- [ (cis-4-carboxycyclohexyl)carbamoyl]cyclopentyl}-2-(2-methoxyethoxymethyl)propansyre-5-indanylester eller 5 3-{l-[(cis-4-{5-indanyloxycarbonyl}cyclohexyl) carbamo yl ]cyclopentyl}-2- (2-methoxyethoxymethyl)propansyre.
15 R12 betyder H eller {Cx-C4)alkyl, samt de tilsvarende forbindelser 3-{1-[(cis-4-ethoxycar-bonyl-cyclohexyl)carbamoyl]cyclopentyl}-2-(1,4-dioxepan- 6-yl)propansyre og 3-{l-[(cis-4-carboxy-cyclohexyl)carbamoyl] cyclopentyl}- 2- (1., 4-dioxepan-6-yl)propansyre, 20 og farmaceutisk acceptable salte deraf.
16. Farmaceutisk præparat, kendetegnet ved, at det indeholder en forbindelse med formlen (I) eller (II) eller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf eller 10 forstadium dertil ifølge et hvilket som helst af de forudgående krav sammen med et farmaceutisk acceptabelt fortyndingsmiddel eller bærestof.
17. Forbindelser med formlen (I) og farmaceutisk accep-______ table salte deraf ifølge et hvilket som helst af kravene 15 1-15 til medicinsk anvendelse. ir
DK198706484A 1986-12-11 1987-12-10 Spiro-substituerede glutaramid-derivater, disse forbindelser til medicinsk anvendelse samt farmaceutiske præparater indeholdende forbindelserne DK174922B1 (da)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB8629663 1986-12-11
GB868629663A GB8629663D0 (en) 1986-12-11 1986-12-11 Therapeutic agents
GB8715722 1987-07-03
GB878715722A GB8715722D0 (en) 1987-07-03 1987-07-03 Therapeutic agents

Publications (3)

Publication Number Publication Date
DK648487D0 DK648487D0 (da) 1987-12-10
DK648487A DK648487A (da) 1988-08-19
DK174922B1 true DK174922B1 (da) 2004-02-23

Family

ID=26291684

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK198706484A DK174922B1 (da) 1986-12-11 1987-12-10 Spiro-substituerede glutaramid-derivater, disse forbindelser til medicinsk anvendelse samt farmaceutiske præparater indeholdende forbindelserne

Country Status (25)

Country Link
US (1) US5030654A (da)
EP (1) EP0274234B1 (da)
KR (2) KR880007441A (da)
CN (1) CN1016778B (da)
AU (1) AU595082B2 (da)
CA (1) CA1328264C (da)
CY (1) CY1723A (da)
DE (1) DE3772950D1 (da)
DK (1) DK174922B1 (da)
EG (1) EG18361A (da)
ES (1) ES2031523T3 (da)
FI (1) FI94336C (da)
GR (1) GR3002739T3 (da)
HK (1) HK65893A (da)
HU (1) HU202482B (da)
IE (1) IE60304B1 (da)
IL (1) IL84757A (da)
MY (1) MY100740A (da)
NO (1) NO174385C (da)
NZ (1) NZ222848A (da)
PH (1) PH25058A (da)
PL (1) PL150420B1 (da)
PT (1) PT86316B (da)
SG (1) SG50593G (da)
YU (1) YU47970B (da)

Families Citing this family (91)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA1337400C (en) * 1987-06-08 1995-10-24 Norma G. Delaney Inhibitors of neutral endopeptidase
GB8811873D0 (en) * 1988-05-19 1988-06-22 Pfizer Ltd Therapeutic agents
GB8812597D0 (en) * 1988-05-27 1988-06-29 Pfizer Ltd Therapeutic agents
GB8820844D0 (en) * 1988-09-05 1988-10-05 Pfizer Ltd Therapeutic agents
GB8903740D0 (en) * 1989-02-18 1989-04-05 Pfizer Ltd Therapeutic agents
GB8907704D0 (en) * 1989-04-05 1989-05-17 Pfizer Ltd Preparation of glutaric acid derivatives
GB8925933D0 (en) * 1989-11-16 1990-01-04 Pfizer Ltd Glutaric acid derivatives and preparation thereof
US5260467A (en) * 1989-11-16 1993-11-09 Pfizer Inc. Glutaric acid derivatives and preparation thereof
US5157138A (en) * 1989-11-16 1992-10-20 Pfizer, Inc. Glutaric acid derivatives and preparation thereof
GB8926063D0 (en) * 1989-11-17 1990-01-10 Pfizer Ltd Therapeutic agents
EP0502075A1 (en) * 1989-11-21 1992-09-09 Schering Corporation Carboxyalkylcarbonyl aminoacid endopeptidase inhibitors
US5407960A (en) * 1989-12-22 1995-04-18 Schering Corporation Mercaptocycloacyl aminoacid endopeptidase inhibitors
GB9000725D0 (en) * 1990-01-12 1990-03-14 Pfizer Ltd Therapeutic agents
GB9004260D0 (en) * 1990-02-26 1990-04-18 Pfizer Ltd Therapeutic agents
US5075302A (en) * 1990-03-09 1991-12-24 Schering Corporation Mercaptoacyl aminolactam endopeptidase inhibitors
IL99537A (en) * 1990-09-27 1995-11-27 Merck & Co Inc Fibrinogen receptor antagonists and pharmaceutical compositions containing them
NZ239846A (en) * 1990-09-27 1994-11-25 Merck & Co Inc Sulphonamide derivatives and pharmaceutical compositions thereof
US5264420A (en) * 1990-09-27 1993-11-23 Merck & Co., Inc. Fibrinogen receptor antagonists
GB9103454D0 (en) * 1991-02-19 1991-04-03 Pfizer Ltd Therapeutic agents
US5252601A (en) * 1991-05-03 1993-10-12 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. 2-mercaptomethylene-tetrahydronaphthalene and indane-2-carboxamide derivatives as enkephalinase inhibitors
US5321034A (en) * 1991-05-07 1994-06-14 Merck & Co., Inc. Fibrinogen receptor antagonists
WO1992019595A1 (en) * 1991-05-07 1992-11-12 Merck & Co., Inc. Fibrinogen receptor antagonists
US5416099A (en) * 1991-10-29 1995-05-16 Merck & Co., Inc. Fibrinogen receptor antagonists
US5272158A (en) * 1991-10-29 1993-12-21 Merck & Co., Inc. Fibrinogen receptor antagonists
US5389631A (en) * 1991-10-29 1995-02-14 Merck & Co., Inc. Fibrinogen receptor antagonists
US5298492A (en) * 1992-08-04 1994-03-29 Schering Corporation Diamino acid derivatives as antihypertensives
US5208236A (en) * 1992-09-23 1993-05-04 Schering Corporation N-(acylaminomethyl)glutaryl amino acids and use
WO1994007481A1 (en) * 1992-10-02 1994-04-14 Merck & Co., Inc. N-(mercaptoacyl)peptidyl derivatives as antidegenerative agents
US5358956A (en) * 1992-10-14 1994-10-25 Merck & Co., Inc. Fibrinogen receptor antagonists
EP0664792B1 (en) * 1992-10-14 2000-01-05 Merck & Co. Inc. Fibrinogen receptor antagonists
US6090785A (en) * 1992-10-15 2000-07-18 Merck & Co., Inc. Substituted N-carboxyalkylpeptidyl derivatives as antidegenerative agents
CA2149640A1 (en) * 1992-11-25 1994-06-09 Kevin T. Chapman Carboxy-peptidyl derivatives as antidegenerative active agents
AU675689B2 (en) * 1992-12-01 1997-02-13 Merck & Co., Inc. Fibrinogen receptor antagonists
JPH06199850A (ja) * 1992-12-28 1994-07-19 Tanabe Seiyaku Co Ltd インドール含有ペプチド及びその製法
US5441952A (en) * 1993-04-05 1995-08-15 Merck & Co., Inc. Fibrinogen receptor antagonists
US5334596A (en) * 1993-05-11 1994-08-02 Merck & Co., Inc. Fibrinogen receptor antagonists
US5397791A (en) * 1993-08-09 1995-03-14 Merck & Co., Inc. Fibrinogen receptor antagonists
US5821241A (en) * 1994-02-22 1998-10-13 Merck & Co., Inc. Fibrinogen receptor antagonists
US5719144A (en) * 1995-02-22 1998-02-17 Merck & Co., Inc. Fibrinogen receptor antagonists
US5684152A (en) * 1995-09-28 1997-11-04 Merck & Co., Inc. Preparation of carboxyalkyl derivatives as inhibitors of matrix metalloproteinases
US5852045A (en) * 1995-10-19 1998-12-22 Merck & Co., Inc. Fibrinogen receptor antagonists
US5789421A (en) * 1995-10-26 1998-08-04 Merck & Co., Inc. Fibrinogen receptor antagonist
US5780480A (en) * 1996-02-28 1998-07-14 Merck & Co., Inc. Fibrinogen receptor antagonists
US5889023A (en) * 1996-05-10 1999-03-30 Merck & Co., Inc. Fibrinogen receptor antagonist
US5981584A (en) * 1997-02-06 1999-11-09 Merck & Co., Inc. Fibrinogen receptor antagonist prodrugs
US5939455A (en) * 1997-03-11 1999-08-17 Beacon Laboratories, Inc. Therapeutic augmentation of oxyalkylene diesters and butyric acid derivatives
US6043389A (en) * 1997-03-11 2000-03-28 Mor Research Applications, Ltd. Hydroxy and ether-containing oxyalkylene esters and uses thereof
CN1347321A (zh) * 1999-03-29 2002-05-01 布里斯托尔-迈尔斯斯奎布公司 应用血管肽酶抑制剂治疗心绞痛
IL139457A0 (en) * 1999-11-08 2001-11-25 Pfizer Compounds for the treatment of female sexual dysfunction
WO2003079972A2 (en) 2002-02-22 2003-10-02 New River Parmaceuticals Inc. Active agent delivery systems and methods for protecting and administering active agents
US6660756B2 (en) 2001-03-28 2003-12-09 Pfizer Inc. N-phenpropylcyclopentyl-substituted glutaramide derivatives as inhibitors of neutral endopeptidase
JP2004536063A (ja) * 2001-05-18 2004-12-02 ゾルファイ　ファーマスーティカルズ　ゲゼルシャフト　ミット　ベシュレンクテル　ハフツング 医薬の製造における組み合わせたｎｅｐ／ｍｐ−抑制活性を有する化合物の使用
US20070197552A1 (en) * 2002-01-11 2007-08-23 Novo Nordisk A/S Method and composition for treatment of diabetes, hypertension, chronic heart failure and fluid retentive states
DE60323823D1 (de) * 2002-01-11 2008-11-13 Novo Nordisk As Verfahren und zusammensetzung zur behandlung von diabetes, hypertonie, chronischer herzinsuffizienz und mit flüssigkeitsretention einhergehenden zuständen
NI200300043A (es) * 2002-03-28 2003-11-05 Warner Lambert Co AMINOACIDOS CON AFINIDAD POR LA PROTEINA a2DELTA.
MY129850A (en) * 2002-04-29 2007-05-31 Merck Sharp & Dohme Tetrahydropyranyl cyclopentyl tetrahydropyridopyridine modulators of chemokine receptor activity
US7045653B2 (en) 2002-12-23 2006-05-16 Pfizer, Inc. Pharmaceuticals
TW200838501A (en) 2007-02-02 2008-10-01 Theravance Inc Dual-acting antihypertensive agents
TWI448284B (zh) * 2007-04-24 2014-08-11 Theravance Inc 雙效抗高血壓劑
TWI406850B (zh) * 2007-06-05 2013-09-01 Theravance Inc 雙效苯并咪唑抗高血壓劑
JP2010538071A (ja) 2007-09-07 2010-12-09 セラヴァンス， インコーポレーテッド 二重作用性降圧剤
CN101896470B (zh) 2007-12-11 2013-04-10 施万制药 双重作用的苯并咪唑衍生物和其作为抗高血压药剂的用途
US7989484B2 (en) 2008-04-29 2011-08-02 Theravance, Inc. Dual-acting antihypertensive agents
US7863309B2 (en) * 2008-07-24 2011-01-04 Theravance, Inc. Dual-acting antihypertensive agents
JP2012526810A (ja) 2009-05-13 2012-11-01 イントラ−セルラー・セラピーズ・インコーポレイテッド 有機化合物
JP5420761B2 (ja) * 2009-05-28 2014-02-19 ノバルティス アーゲー ネプリリシン阻害剤としての置換アミノプロピオン酸誘導体
WO2011005674A1 (en) 2009-07-07 2011-01-13 Theravance, Inc. Dual-acting pyrazole antihypertensive agents
US8372984B2 (en) 2009-07-22 2013-02-12 Theravance, Inc. Dual-acting oxazole antihypertensive agents
JP2013517295A (ja) 2010-01-19 2013-05-16 セラヴァンス， インコーポレーテッド 二重に作用するチオフェン、ピロール、チアゾールおよびフラン抗高血圧症薬
BR112013014952A2 (pt) 2010-12-15 2017-05-30 Theravance Inc inibidores de neprilisina
PT2651896E (pt) 2010-12-15 2015-11-03 Theravance Biopharma R&D Ip Llc Inibidores de neprilisina
US8449890B2 (en) 2011-02-17 2013-05-28 Theravance, Inc. Neprilysin inhibitors
SG192815A1 (en) 2011-02-17 2013-09-30 Theravance Inc Substituted aminobutyric derivatives as neprilysin inhibitors
WO2012166389A1 (en) 2011-05-31 2012-12-06 Theravance, Inc. Neprilysin inhibitors
CA2835220A1 (en) 2011-05-31 2012-12-06 Theravance, Inc. Neprilysin inhibitors
WO2012166387A1 (en) 2011-05-31 2012-12-06 Theravance, Inc. Neprilysin inhibitors
TWI560172B (en) 2011-11-02 2016-12-01 Theravance Biopharma R&D Ip Llc Neprilysin inhibitors
WO2013181332A1 (en) 2012-05-31 2013-12-05 Theravance, Inc. Nitric oxide donor neprilysin inhibitors
SG10201703185VA (en) 2012-06-08 2017-05-30 Theravance Biopharma R&D Ip Llc Neprilysin inhibitors
JP6162229B2 (ja) 2012-06-08 2017-07-12 セラヴァンス バイオファーマ アール＆ディー アイピー， エルエルシー ネプリライシン阻害剤
CA2879697C (en) 2012-08-08 2020-07-07 Theravance Biopharma R&D Ip, Llc Neprilysin inhibitors
JP6549040B2 (ja) 2013-02-17 2019-07-24 イントラ−セルラー・セラピーズ・インコーポレイテッドＩｎｔｒａ−Ｃｅｌｌｕｌａｒ Ｔｈｅｒａｐｉｅｓ， Ｉｎｃ． 新規使用
EP2964616B1 (en) 2013-03-05 2017-05-03 Theravance Biopharma R&D IP, LLC Neprilysin inhibitors
CA2934898A1 (en) 2014-01-30 2015-08-06 Theravance Biopharma R&D Ip, Llc 5-biphenyl-4-heteroarylcarbonylamino-pentanoic acid derivatives as neprilysin inhibitors
WO2015116786A1 (en) 2014-01-30 2015-08-06 Theravance Biopharma R&D Ip, Llc Neprilysin inhibitors
EP3177627B1 (en) 2014-08-07 2019-07-24 Intra-Cellular Therapies, Inc. Imidazo[1,2-a]-pyrazolo[4,3-e]-pyrimidin-4-one derivatives with pde1 inhibiting activity
KR102640906B1 (ko) 2015-02-11 2024-02-27 세라밴스 바이오파마 알앤디 아이피, 엘엘씨 네프릴리신 저해제로서 (2s,4r)-5-(5''-클로로-2''-플루오로비페닐-4-일)-4-(에톡시옥살릴아미노)-2-히드록시메틸-2-메틸펜타노익산
BR112017017783A2 (pt) 2015-02-19 2018-07-17 Theravance Biopharma R&D Ip, Llc Ácido (2r,4r)-5-(5'-cloro-2'-fluorbifenil-4-il)-2-hidróxi- 4-[(5-metiloxazol-2-carbonil)amino]pentanóico.
HUE055546T2 (hu) 2016-03-08 2021-12-28 Theravance Biopharma R&D Ip Llc Kristályos (2S,4R)-5-(5'-klór-2-fluor-[1,1'-bifenil]-4-il)-2-(etoximetil)-4-(3-hidroxi izoxazol-5-karboxamido)-2-metilpentánsav és alkalmazásaik
JP2019510039A (ja) 2016-03-28 2019-04-11 イントラ−セルラー・セラピーズ・インコーポレイテッドＩｎｔｒａ−Ｃｅｌｌｕｌａｒ Ｔｈｅｒａｐｉｅｓ， Ｉｎｃ． 新規組成物および方法
JP7401442B2 (ja) 2018-01-31 2023-12-19 イントラ－セルラー・セラピーズ・インコーポレイテッド 新規使用

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3981915A (en) * 1971-12-17 1976-09-21 American Home Products Corporation Amides of 1-aminocyclopentane carboxylic acid
FR2480747A1 (fr) * 1980-04-17 1981-10-23 Roques Bernard Derives d'acides amines et leur application therapeutique
JPS61502468A (ja) * 1984-06-08 1986-10-30 チバ・ガイギ−・アクチェンゲゼルシャフト Ｎ−置換ブチルアミド誘導体
GB2167748A (en) * 1984-11-23 1986-06-04 Squibb & Sons Inc Acylamino hydroxyalkanoyl amino and imino acids and esters
EP0225292A3 (en) * 1985-12-06 1988-11-30 Ciba-Geigy Ag Certain n-substituted butyramide derivatives
US4749688A (en) * 1986-06-20 1988-06-07 Schering Corporation Use of neutral metalloendopeptidase inhibitors in the treatment of hypertension

Also Published As

Publication number Publication date
IE873355L (en) 1988-06-11
FI94336C (fi) 1995-08-25
CY1723A (en) 1994-05-06
NO174385C (no) 1994-04-27
ES2031523T3 (es) 1992-12-16
FI94336B (fi) 1995-05-15
IE60304B1 (en) 1994-06-29
AU8240787A (en) 1988-07-07
NO875169L (no) 1988-06-13
CA1328264C (en) 1994-04-05
KR910003335B1 (ko) 1991-05-27
MY100740A (en) 1991-01-31
DE3772950D1 (de) 1991-10-17
PL269336A1 (en) 1988-12-08
SG50593G (en) 1993-07-09
EG18361A (en) 1992-12-30
EP0274234A3 (en) 1988-10-19
CN87107371A (zh) 1988-07-06
YU47970B (sh) 1996-08-13
IL84757A0 (en) 1988-05-31
IL84757A (en) 1992-02-16
CN1016778B (zh) 1992-05-27
DK648487A (da) 1988-08-19
YU223987A (en) 1989-02-28
FI875413A (fi) 1988-06-12
NZ222848A (en) 1989-10-27
GR3002739T3 (en) 1993-01-25
EP0274234B1 (en) 1991-09-11
HK65893A (en) 1993-07-16
NO174385B (no) 1994-01-17
PT86316A (en) 1988-01-01
KR880007441A (ko) 1988-08-27
FI875413A0 (fi) 1987-12-09
NO875169D0 (no) 1987-12-10
PL150420B1 (en) 1990-05-31
PH25058A (en) 1991-01-28
PT86316B (pt) 1990-11-07
HU202482B (en) 1991-03-28
EP0274234A2 (en) 1988-07-13
US5030654A (en) 1991-07-09
DK648487D0 (da) 1987-12-10
HUT45487A (en) 1988-07-28
AU595082B2 (en) 1990-03-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DK174922B1 (da) Spiro-substituerede glutaramid-derivater, disse forbindelser til medicinsk anvendelse samt farmaceutiske præparater indeholdende forbindelserne
EP0358398B1 (en) Cycloalkyl-substituted glutaramide antihypertensive agents
EP0677048B1 (en) Cyclic sulfone containing retroviral protease inhibitors
AU725403B2 (en) Thrombin inhibitors
EP0558657B1 (en) Retroviral protease inhibitors
CA2988002C (en) Ror gamma (ror.gamma.) modulators
EP0915086A1 (en) Phenylsulfonamide derivatives
JPH06503092A (ja) レトロウイルスプロテアーゼ阻害剤
CZ20013217A3 (cs) Nové sloučeniny a přípravky jako proteinázové inhibitory
CZ20012185A3 (cs) Nové bifenylové sloučeniny a sloučeniny analogické bifenylovým sloučeninám, způsob jejich přípravy, farmaceutické prostředky a pouľití těchto sloučenin a prostředků jako antagonistů integrinu
EP0641325A1 (en) Retroviral protease inhibitors
EP1369419B1 (en) N-phenylarylsulfonamide compound, drug containing the compound as active ingredient, intermediate for the compound, and processes for producing the same
EP0895988A1 (en) Arylsulfonylamino hydroxamic acid derivatives
HUT52525A (en) Process for producing retroviral proteaz-inhibitors and pharmaceutical compositions containing them as active components
NO180334B (no) Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive difluorstatonanaloger
PH26422A (en) 5-substituted ornithine derivatives
JP2003500389A (ja) α−アミノ−β−スルホニルヒドロキサム酸化合物
EP0318859A2 (en) N-substituted mercaptopropanamide derivatives
EP0666841B1 (en) Succinoylamino hydroxyethylamino sulfamic acid derivatives useful as retroviral protease inhibitors
IE62354B1 (en) Fused azepinone and azocinone derivatives, processes for their preparation, agents containing them and their use, and intermediates in their preparation
CZ311292A3 (en) Substituted tetrahydrothiophenes
WO2024191675A1 (en) Methods for the preparation of sstr4 agonists and salts thereof
KR100242266B1 (ko) 캄포 구조를 갖는 신규한 트롬빈 억제제
KR100361827B1 (ko) 트롬빈 억제제로서 유용한 헤테로사이클릭알라닌 유도체
KR19980082479A (ko) 경구투여가 가능한 선택적 트롬빈 억제제

Legal Events

Date Code Title Description
PBP Patent lapsed

Country of ref document: DK