DK174855B1 - Fremgangsmåde til fremstilling af guinoloncarboxylsyrer - Google Patents
Fremgangsmåde til fremstilling af guinoloncarboxylsyrer Download PDFInfo
- Publication number
- DK174855B1 DK174855B1 DK198804124A DK412488A DK174855B1 DK 174855 B1 DK174855 B1 DK 174855B1 DK 198804124 A DK198804124 A DK 198804124A DK 412488 A DK412488 A DK 412488A DK 174855 B1 DK174855 B1 DK 174855B1
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- formula
- compound
- fluorine
- temperatures
- chlorine
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
- C07D215/54—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3
- C07D215/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3 with oxygen atoms in position 4
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Quinoline Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
i DK 174855 B1
Den foreliggende opfindelse angår en særlig fremgangsmåde til fremstilling af 4-oxo-3-quinolin-carboxylsyrer, der finder anvendelse som mellemprodukter til fremstilling af kendte farmaceutisk virksomme quinoloncarboxy1-syrer.
5 Det er kendt {EP-A-004 279), at bestemte enaminer kan omsættes med bestemte o-halogen-heteroaryl-carboxyl- i * syrehalogenider i to reaktionstrin, hver gang i nærværelse af en base, uden særlig isolering af mellemproduktet til dannelse af tilsvarende 4-oxo-l,8-naphthyridin-3-carboxyl-10 syrederivater, og at det fremkomne isolerede carboxylsyre-derivat derefter kan omdannes til den tilsvarende carboxylsyre .
Det er endvidere kendt (EP-A-176 846), at 1-cyclopro-pyl -7 -chlor-6-fluor-l, 4-dihydro-4-oxo-3-quinolin-carboxyl-15 syrer fås på følgende måde: 1. trin:
O
II
F » C0C1 F . c COOR
CH-COOR -- ν' 20 JLJL + ιί Bae® xx s CH-K(CHa)2 li
Cl Cl 32 Cl Cl CH-N(CH3> (1) (2) (3) 2. trin: 25
O
II
. . C COOR
«3» *t>-NH2 -- XXT
30 ,,, -(CH3)2NH Cl C1 CH-NH-<] (4) (5) ^ 2 DK 174855 B1 3. trin: . - · - - 'χώτ
“ A
(6) 4. trin: 10 o
Forsæbning
...-XXX
“ A
15 <7)
Det er også kendt (EP-A-078 362) at fremstille forbindelsen (7) på følgende måde: 1. trin: 20
O
-VY™. ^U£_ XC”·”"· 25 2. trin: 0
30 Pe^rboxvterlpq, ^COjB
ΛΛ CH2
Cl Cl 3 DK 174855 B1 3. trin;
O
II
/co2r . CH(0EI>3 -> li 5 Cl Cl CH-OC2H5 4. trin: 10 o — per"
Cl Cl CH-NH^Vj 15 5. trin:
O
20 4 K2C°3 -'
C1 A
6. trin; 25
O
F-aEggfrning» II ^,..u C1
De fra EP-A-176 846 og EP-A-078 362 kendte fremgangsmåder udviser imidlertid alle den ulempe, at slut forbindelsen fremstilles over mange mellemtrin.
35 Derved skal der udføres kostbare separations- og tørringsoperat ioner.
4 DK 174855 B1
Ved de derved nødvendige vaskeprocesser skal store mængder opløsningsmidler forbrændes eller oparbejdes på ny.
Der skal foretages en kostbar analyse til karakterisering af mellemtrinene.
5 Opfindelsen angår en fremgangsmåde til fremstilling
af quinoloncarboxylsyrer med den almene formel I
3 π πΓ ΤΓ u> 10 Χ* *1 «1 hvori 15 R1 betyder propyl, cyclopropyl, isopropyl eller vinyl,
X1 betyder fluor, chlor, Br, CN, NO2 eller hydrogen, og X2, X3 og X4 betyder fluor, chlor, NO2 eller hydrogen, som er ejendommelig ved, at man uden isolering af mellemtrin ved en såkaldt batchreaktion omsætter en forbindelse med 20 formlen IX
Jt *1 25
hvori X1 til X4 har den ovennævnte betydning, og X^ betyder halogen, især chlor eller fluor, med en forbindelse med formlen III
CH-COOR2 30 II , , «III) CH-NR3R3
hvori R2 og R3 er ens eller forskellige og betyder C1-C4--alkyl, i nærværelse af et opløsningsmiddel og en base, even-35 tuelt under opvarmning til 50-i50°C, til dannelse af en forbindelse med formlen IV
5 DK 174855 B1 JM Ϊ * 5 X0L^"“'C3R3 tIV> s gHNR3R3 2 *j
underkaster denne forbindelse med formlen IV en aminombytning 10 ved temperaturer på 50-120°C i nærværelse af de ovennævnte opløsningsmidler og i nærværelse af en amin med formlen R-jrøj* hvori R1 har den ovennævnte betydning, hvorved der dannes en forbindelse med formlen V
x4 0 O
15 I II II , *sYVic'tf
Jl Λ II tv) \ CH-NH-R, X2 i X® 20 med de ovennævnte symbolbetydninger, og dernæst ringslutter forbindelsen med formlen V ved temperaturer mellem 80 og 180°C i nærværelse af en base, forsæber og ved tilsætning af syre udfælder forbindelsen med formlen I.
Især fremstilles der ifølge opfindelsen sådanne for-25 bindeiser, i hvilke R1 i formel I betyder en cyclopropylgruppe.
Fortrinsvis betyder: X3 og X4 = hydrogen, 30 X2 = chlor, X3 = fluor.
Foretrukne er også forbindelser med formlen I, hvori R1 betyder cyclopropyl, X2 betyder chlor, og X1 og X3 betyder 35 fluor, medens X4 betyder hydrogen.
Yderligere foretrukne er forbindelser, i hvilke X3 6 DK 174855 B1 betyder fluor, og X1 og X2 Ipetyder chlor, medens X4 betyder hydrogen.
Ved det komplicerede reaktionsforløb må det betegnes som udpræget overraskende, at forbindelsen l-cyclopropyl-7-5 -chlor-6 - f luor-1,4 -dihydro-4 -oxo-3 -guinolin-carboxylsyre uden isolering af mellemtrin kan fremstilles ved en batch-reaktion i udmærkede udbytter på den følgende måde: a) Acylering 10 ch-coor2 II * II 3 3
ci^ci ' CH_NR R
o tiert. org. base_ . ^eoop2 15 indiff. org. opløsningsmiddel' J| "ίΓ p C1 Cl CH-NR3R3 På tale som organiske opløsningsmidler kommer: toluen, xylen, cyclohexan, åbenkædede carbonhydrider (blandinger), 20 DMF og DMSO.
Som baser kan der anvendes: tertiære organiske aminer, såsom R3N med R = C1-C4-alkyl, benzyl, cycliske aminer r-*0 o
25 I
R
0^_N-R
pyridin osv. med R= C1-C4-alkyl.
Temperaturerne ved acyleringen af dimethylaminoacryl-30 esteren ligger mellem 50 og 150°C, fortrinsvis ved 80-120°C.
Under reaktionen kan udfældet hydrochlorid af hjælpe-basen fraskilles via et filter eller fjernes ved udrøring med vand.
Den organiske fase med aroylacrylesteren omsættes 35 videre med cyclopropylamin.
Derved kan omsætningen ske i det samme opløsningsmiddel eller efter inddampning (i vakuum eller 7 DK 174855 B1 ved normalt tryk) i et andet opløsningsmiddel.
b) Aminombytning: 0 5 ^ II 2
FSX^^C\ x^COOR -(CH3)2HH
XX § --
Cl Cl cH-N(CHo)2 o
10 ’^YCV'C/C00R
Cl Cl ch-NH-^
Som opløsningsmidler kan der anvendes: toluen, xylen, cyclohexan, åbenkædede carbonhydrider (blandinger), 15 alkoholer, DMF, DMSO og butylglycol.
Temperaturerne ved aminombytningen ligger ved 50-120°C, fortrinsvis ved 65-85°C.
Reaktionsblandingen holdes ved den forhøjede temperatur, indtil gasudviklingen (dimethylamin) er afsluttet.
20 Såfremt aminombytningen foretages i et lavtkogende fortyndingsmiddel, f.eks. cyclohexan, afdampes opløsningsmidlet før ringslutningen (i vakuum eller ved normalt tryk) og erstattes af et højerekogende fortyndingsmiddel, f.eks. butylglycol.
25 c) Ringslutning: 0 * K2co3
30 Cl Cl cH-rør<3 I
— x&~
" A
På tale som opløsningsmidler kommer højere alkoholer, 35 8 DK 174855 B1 såsom isopropylalkohol, butanol, butylglycol, ethylenglycol, triethylenglycol, polyethylenglycol, aminoalkoholer, såsom diethylaminoethanol, DMF, DMSO, dioxan og N - me thyl pyrrol idon. j Ringslutningen til quinolonsystemet sker ved tempera- 5 turer mellem 80 og 180°C, fortrinsvis ved 130-160°C i nærværelse af en base.
Som baser kan der anvendes: Na-tert.bututylat, NaH og KgCO^.
Basen anvendes fra ækvimolært indtil et overskud på 10 3 molækvivalenter, fortrinsvis i et overskud på 0,1-0,5 mol- ækvivalenter.
d) Forsæbning og udfældning: χότ·’— 20ir" " A, ^ 20
Til forsæbning afkøles reaktionsblandingen til ca. 100°C, hvorpå der tilsættes vand.
På grund af overskuddet af base ved ringslutningen 25 er forsæbningen ved temperaturer på 50-100°C afsluttet på kort tid.
Quinoloncarboxylsyren udfældes ved tilsætning af en mineralsyre eller en organisk syre og isoleres.
På tale som syrer kommer fortrinsvis: svovlsyre, 30 saltsyre og eddikesyre.
Eksempel 1 28,8 g Ν,Ν-dimethylamino-acrylsyreethylester og 26 g Ν,Ν-dimethylbenzylamin opvarmes i 71 ml toluen til 90°C, og 35 ved denne temperatur tildryppes 40 g 2,4-dichlor-5-fluorben-zoylchlorid i løbet af 60 minutter. Dernæst efteromrøres der 9 DK 174855 B1 i 15 minutter, og det udfældede N,N-dimethylbenzylamin-hy-drochlorid fraskilles over et sugefilter. Filtratet inddampes vidtgående i vakuum, og til remanensen sættes 80 ml butyl-glycol. Ved 70-75°C tildryppes i løbet af 30 minutter 13 g 5 cyclopropylamin, og ved tilsætningens ophør holdes blandingen i 1 time ved 100°C, indtil gasudviklingen ophører. Til reaktionsblandingen sættes 27,9 g kaliumcarbonat og 100 ml bu-tylglycol, og der opvarmes langsomt til 135-145°C. Derved afdestilleres ca. 40 ml letkogende andele. Temperaturen 10 holdes i 1,5 timer. Dernæst afkøles der til 100-120°C, og 130 ml vand sættes til reaktionsblandingen. Der efteromrøres i 15 minutter ved 90°C, og ved denne temperatur tildryppes der 27 ml eddikesyre i løbet af 15 minutter. Kolbeindholdet afkøles, og det faste stof fraskilles over et sugefilter.
15 Produktet vaskes med 27 ml vand og 50 ml methanol, tørsuges godt og tørres i 24 timer ved 70°C i vakuum.
Udbytte: 37 g = 74,9% af det teoretiske.
Eksempel 2 20 43,2 g N,N-dimethylamino-acrylsyreethylester opvarmes i 84 ml toluen til 100°C, og der tilsættes 40 ml triethyl-amin. Ved tilbagesvalingstemperatur tildryppes der i løbet af 30 minutter 60 g 2,4-dichlor-5-fluorbenzoylchlorid, og dernæst fraskilles det udfældede triethylamin-hydrochlorid 25 over et sugefilter. Der eftervaskes med 65 ml toluen, og til filtratet sættes dråbevis ved 70°C 16,2 g cyclopropylamin i løbet af 20 minutter. Der opvarmes til 100°C indtil gasudviklingens ophør. Dernæst tilsættes der 42 g kaliumcarbonat og 270 ml butylglycol, og der opvarmes langsomt til 135-30 145°C. Derved afdestilleres ca. 180 ml toluen og lavtkogende
andele. Der holdes en temperatur på 135-145°C i 1,5 timer, og efter afkøling af reaktionsblandingen til 100°C tilsættes der 200 ml vand. Efter 15 minutter tildryppes der ved 90°C
40,5 ml eddikesyre, og det udfældede faste stof fraskilles 35 ved sugning over et sugefilter. Produktet eftervaskes med 140 ml vand og 75 ml methanol, tørsuges godt og tørres i 24 DK 174855 B1 xo timer ved 70°C i vakuum.
Udbytte·. 58,5 g = 79% af det teoretiske.
Eksempel 3 5 44,7 g Ν,Ν-dimethylaminoacrylsyreethylester og 17,1 g N,N'-dimethylpiperazin opvarmes i 95 ml cyclohexan til tilbagesvaling. Der tildryppes 62 g 2,4-dichlor~5-fluor-benzoylchlorid i løbet af 1 time. Det udfældede dimethyl-benzylaminhydrochlorid fraskilles over et sugefilter, og 10 filtratet inddampes til tørhed i vakuum. Remanensen opløses i 125 ml butylglycol, og til opløsningen sættes dråbevis ved 90°C 20,2 g cyclopropylamin. Efter gasudviklingens ophør tilsættes 43,4 g kaliumcarbonat og 165 ml butylglycol, og der opvarmes i 1,5 timer til 145°C. Derved afdestilleres 15 der indledningsvis ringe mængder letkogende andele. Efter 1,5 timer afkøles der til 100°C, der tilsættes 205 ml vand og efteromrøres i 15 minutter ved 95°C. Dernæst tildryppes der 42 g eddikesyre i løbet af 15 minutter, der afkøles til 30°C, og det udfældede faste stof fraskilles på et 20 sugefilter. Pilterkagen vaskes med 180 ml vand og 80 ml 80%'s isopropanol og tørres ved 70°C natten over i vakuum.
Udbytte: 60,1 g = 78,1% af det teoretiske.
Eksempel 4 25 33,7 g N,N-dimethylamino-acrylsyremethylester opvarmes med 40,5 g Ν,Ν-dimethylbenzylamin i 95 ml toluen til 110°C.
Ved tilbagesvalingstemperatur tildryppes 62 g 2,4-dichlor--5-fluorbenzoylcyhlorid i løbet af 1 time, og dernæst fra-skilles det udfældede dimethylbenzylamin-hydrochlorid over 30 et sugefilter. Opløsningsmidlet afdestilleres i vakuum, der tilsættes 130 ml butylglycol, og ved 90°C tildryppes 20,2 g cyclopropylamin i løbet af 20 minutter. Efter gasudviklingens ophør sættes 43,4 g kaliumcarbonat og 150 ml butylglycol til reaktionsblandingen, og der opvarmes langsomt til 140°C.
35 Derved afdest illerer ringe mængder lavtkogende opløsningsmiddel. Der efteromrøres i 1,5 timer ved 140°C.
11 DK 174855 B1
Efter afkøling til 100°C sættes 205 ml vand til reaktionsblandingen, og der omrøres i 15 minutter ved 90°C.
Under let afkøling tilsættes 100 ml 30%'s svovlsyre, og det faste stof fraskilles på et sugefilter, vaskes med 200 ml 5 vand og 200 ml isopropanol. Det faste stof tørres i vakuum natten over ved 70°C.
Udbytte: 59,4 g = 77,2% af det teoretiske.
Eksempel 5 10 Til 44,7 g Ν,Ν-dimethylamino-acrylsyreethylester i 95 ml cyclohexan sættes 55,6 g tributylamin, og ved 85-95°C tildryppes 62 g 2,4-dichlor-5-fluorbenzoylchlorid i løbet af 1 time. Til reaktionsblandingen sættes dernæst 250 ml vand, og den vandige saltfase fraskilles. Den vandige fase 15 udrøres én gang til med 50 ml cyclohexan, og de forenede organiske faser inddampes til tørhed i vandstrålevakuum. Remanensen optages med 125 ml butylglycol, der opvarmes til 70°C, og i løbet af 15 minutter tildryppes 20,2 g cyclopro-pylamin. Efter gasudviklingens ophør tilsættes yderligere 20 160 ml butylglycol og 44 g kaliumcarbonat, og blandingen opvarmes langsomt til 140°C. Efter at blandingen har antaget en temperatur på 140°C efteromrøres der i 1,5 timer, dernæst afkøles der til 100°C, og 205 ml vand sættes til blandingen.
Efter 15 minutter tildryppes i løbet af 10 minutter 42 g 25 eddikesyre, og der afkøles til stuetemperatur. Bundfaldet isoleres over et sugefilter og vaskes med vand og isopropanol . Efter tørring ved 50°C i vakuum natten over fås 54,6 g = 71% af det teoretiske udbytte.
30 Eksempel 6 I 148 ml toluen opvarmes 105 g tributylamin og 86 g Ν,Ν-dimethylamino-acrylsyremethylester til 105°C, og i løbet af 1 time tildryppes 124 g 2,4-dichlor-5-fluor-benzoylchlorid. Efter afkøling af reaktionsblandingen til 35 50°C ekstraheres der med 2 x 250 ml vand. Den organiske fase koncentreres vidtgående i vandstrålevakuum, og til 12 DK 174855 B1 remanensen sættes dråbevis ved en indvendig temperatur på 70-75°C 37,5 g cyclopropylamin. Derved undviger der indtil reaktionens ophør gasformig dimethylamin. Til reaktionsblandingen sættes 86,8 g kaliumcarbonat og 500 ml 5 butylglycol, og der opvarmes langsomt til 135-145°C. Derved afdestilleres ringe mængder lavtkogende opløsningsmiddel. Temperaturen på 135-145°C holdes i 1,5 timer, hvorpå der afkøles til 100°C og tildryppes 535 ml 10%'s eddikesyre.
Den dannede suspension afkøles til stuetemperatur, og det 10 faste stof fraskilles over et sugefilter og vaskes med 175 ml vand og 200 ml 80%'s isopropanol. Produktet tørres i vakuum natten over ved 70°C.
Udbytte: 220 g = 78,1% af det teoretiske.
Claims (17)
13 DK 174855 B1
1. Fremgangsmåde til fremstilling af quinoloncar-boxylsyrer med den almene formel I 5 *4 s χ,ν^-'Ss^''-v'COOH JJTT «» *2 *1 *1 10 hvori R1 betyder propyl, cyclopropyl, isopropyl eller vinyl, X1 betyder fluor, chlor, Br, CN, N02 eller hydrogen, og X2, X3 og X4 betyder fluor, chlor, N02 eller hydrogen, kendetegnet ved, at man uden isolering af 15 mellemtrin ved en såkaldt batchreaktion omsætter en forbindelse med formlen II Jt X3N^^y^C°Cl 2o AA <n) X2 T X5 *1 hvori X1 til X4 har den ovennævnte betydning, og betyder halogen, især chlor eller fluor, med en forbindelse med 25 formlen III CH-COOR2 II , . (Hl) ch-nr3r3 30 hvori R2 og R3 er ens eller forskellige og betyder alkyl, i nærværelse af et opløsningsmiddel og en base, eventuelt under opvarmning til 50-150°C, til dannelse af en forbindelse med formlen IV 35 14 DK 174855 B1 x4 o o JL * il , X3YVc’S’c'or2 _ i· A I· , (iv) 5 chnr3r3 χ2 I x5 *1 underkaster denne forbindelse med formlen IV en aminombytning 10 ved temperaturer på 50-120°C i nærværelse af de ovennævnte opløsningsmidler og i nærværelse af en amin med formlen R1NH2, hvori R1 har den ovennævnte betydning, hvorved fås en forbindelse med formlen V
15 MI, x0Orr xfrNrNH‘Ri X1 20 med de ovennævnte symbolbetydninger, og dernæst ringslutter forbindelsen med formlen V ved temperaturer mellem 80 og 180°C i nærværelse af en base, forsæber og udfælder forbindelsen med formlen I ved tilsætning af syre.
2. Fremgangsmåde til fremstilling af quinoloncar-25 boxylsyrer med den almene formel I X4 o ΙχΧΤ (i)
30. X1 hvori ίΟ- betyder cyclopropyl, X1 betyder fluor, chlor, Br, CN, N02 eller hydrogen, og X2, X3 og X4 betyder fluor, chlor, N02 eller hydrogen, 35 kendetegnet ved. at man uden isolering af mellemtrin ved en såkaldt batchreaktion omsætter en 15 DK 174855 B1 forbindelse med formlen II Jt Χο>ν^τ^0ί:1 Xi hvori X1 til X4 har den ovennævnte betydning, og X5 betyder halogen, især chlor eller fluor, med en forbindelse med 10 formlen III CH-COOR2 II . , din ch-nr3r3 15 hvori R2 og er ens eller forskellige og betyder C^-C4--alkyl, i nærværelse af et opløsningsmiddel og en base, eventuelt under opvarmning til 50-150°C, til dannelse af en forbindelse med formlen IV X4 0 0
20 S* II I . xaVVC'c-C’0R2 xjXjXjKMR3R3 2 *1 25 underkaster denne forbindelse med formlen IV en aminombytning ved temperaturer på 50-120°C i nærværelse af de ovennævnte opløsningsmidler og i nærværelse af cyclopropylamin, hvorved der dannes en forbindelse med formlen V Xa o o
30 JL u ii , x3Nrvr‘S*c"°R Jl JL Η (V) /V \ CH-NH-R, χ2 I x5 xi 35 med de ovennævnte symbolbetydninger, og dernæst ringslutter forbindelsen med formlen V ved temperaturer mellem 80 og 16 DK 174855 B1 180°C i nærværelse af en base, forsæber og udfælder forbindelsen med formlen I ved tilsætning af syre.
3. Fremgangsmåde til fremstilling af quinoloncarboxyl-syrer med den almene formel I 5 *4 \\ JjJL I) (i)
10. X1 R1 hvori R1 betyder cyclopropyl, X1, X2 og X3 er ens eller forskellige og betyder fluor eller chlor, og
15 X4 betyder hydrogen, kendetegnet ved, at man uden isolering af mellemtrin ved en såkaldt batchreaktion omsætter en forbindelse med formlen II f* (11 > xi 25 hvori X1 til X4 har den ovennævnte betydning, og X^ betyder halogen, især chlor eller fluor, med en forbindelse med formlen III CH-COOR2 i. * o (Π1)
30 CH-NR3R3 hvori R2 og R3 er ens eller forskellige og betyder C1-C4--alkyl, i nærværelse af et opløsningsmiddel og en base, eventuelt under opvarmning til 50-l50°C, til dannelse af en 35 forbindelse med formlen IV 17 DK 174855 B1 Μ Ϊ a ^YYtc 0R nv> gHNR3R3
5 X* *1 underkaster denne forbindelse med formlen IV en aminombytning ved temperaturer på 50-120°C i nærværelse af de ovennævnte opløsningsmidler og i nærværelse af cyclopropylamin, hvorved 10 der dannes en forbindelse med formlen V X4 O o JL li il , X3>lY'C"S“C"0R 15 Λ2 I X X1 med de ovennævnte symbolbetydninger, og dernæst ringslutter forbindelsen med formlen V ved temperaturer mellem 80 og 180°C i nærværelse af en base, forsæber og udfælder for-20 bindeisen med formlen I ved tilsætning af syre.
4. Fremgangsmåde til fremstilling af quinoloncarboxyl-syrer med den almene formel I X4 0 25 ^vVr00” l( Jt Π (i) *2 *i Ri hvori
30 R1 betyder cyclopropyl, X1 og X4 betyder hydrogen, X3 betyder fluor, og X2 betyder chlor, kendetegnet ved, at man uden isolering af 35 mellemtrin ved en såkaldt batchreaktion omsætter en forbindelse med formlen II 18 DK 174855 B1 ί4 XgvXV'COCl 3 jj T (11) 5 ^ *» hvori X1 til X4 har den ovennævnte betydning, X5 betyder halogen, især chlor eller fluor, med en forbindelse med 10 formlen III f'coa*z <m> ch-nr3r3 15 hvori r2 og R3 er ens eller forskellige og betyder C^-C^j-- alkyl, i nærværelse af et opløsningsmiddel og en base, eventuelt under opvarmning til 50-150°C, til dannelse af en forbindelse med formlen IV x4 p O 20 1 11 il , x3'Y''V'C‘S'C'0R JL JL " * * <iv> gHNR3R3 25 underkaster denne forbindelse med formlen IV en aminombytning ved temperaturer på 50-120°C i nærværelse af de ovennævnte opløsningsmidler og i nærværelse af cyclopropylamin, hvorved der dannes en forbindelse med formlen V Xj 0 O
30 J # , Χ3Υί Tc'or2 JJ i· on /γ\ CH-NH-Rj χ2 T X* 1 *1 35 med de ovennævnte symbolbetydninger, og dernæst ringslutter forbindelsen med formlen V ved temperaturer mellem 80 og 19 DK 174855 B1 180°C i nærværelse af en base, forsæber og udfælder forbindelsen med formlen I ved tilsætning af syre.
5. Fremgangsmåde til fremstilling af quinoloncar-boxylsyrer med den almene formel I 5 *4 0 χςτ” ίο 2 χι Ri hvori R1 betyder cyclopropyl, X1 og X2 betyder chlor, X3 betyder fluor, og 15 X4 betyder hydrogen, kendetegnet ved, at man uden isolering af mellemtrin ved en såkaldt batchreaktion omsætter en forbindelse med formlen II X4 20 p wV- (II) *2 *1 X 25 hvori X1 til X4 har den ovennævnte betydning, og X^ betyder halogen, især chlor eller fluor, med en forbindelse med formlen III CH-COOR2 II (III)
30 CH-NR3R3 % hvori R2 og R3 er ens eller forskellige og betyder ¢^-04-alkyl, i nærværelse af et opløsningsmiddel og en base, eventuelt under opvarmning til 50-150°C, til dannelse af en 35 forbindelse med formlen IV 20 DK 174855 B1 X4 O O 1 il li , *3 hY^T0'0" s <IV* 2 *1 underkaster denne forbindelse med formlen IV en aminombytning ved temperaturer på 50-120°C i nærværelse af de ovennævnte 10 opløsningsmidler og i nærværelse af cyclopropylamin, hvorved der dannes en forbindelse med formlen V jb « 8 2 ^YV-r0R tv) 15 gH-NH-Rj X9 I X° med de ovennævnte symbolbetydninger, og dernæst ringslutter forbindelsen med formlen V ved temperaturer mellem 80 og 20 180°C i nærværelse af en base, forsæber og udfælder forbin delsen med formlen I ved tilsætning af syre. t
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19873724466 DE3724466A1 (de) | 1987-07-24 | 1987-07-24 | Verfahren zur herstellung von chinoloncarbonsaeuren |
| DE3724466 | 1987-07-24 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK412488D0 DK412488D0 (da) | 1988-07-22 |
| DK412488A DK412488A (da) | 1989-01-25 |
| DK174855B1 true DK174855B1 (da) | 2003-12-29 |
Family
ID=6332237
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK198804124A DK174855B1 (da) | 1987-07-24 | 1988-07-22 | Fremgangsmåde til fremstilling af guinoloncarboxylsyrer |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0300311B1 (da) |
| JP (1) | JP2812956B2 (da) |
| KR (1) | KR970010175B1 (da) |
| CN (1) | CN1030911A (da) |
| AR (1) | AR243509A1 (da) |
| AT (1) | ATE111898T1 (da) |
| AU (1) | AU602226B2 (da) |
| CA (1) | CA1333715C (da) |
| DD (1) | DD281806A5 (da) |
| DE (2) | DE3724466A1 (da) |
| DK (1) | DK174855B1 (da) |
| ES (1) | ES2058186T3 (da) |
| FI (1) | FI883452A (da) |
| HU (1) | HU205082B (da) |
| IE (1) | IE63654B1 (da) |
| IL (1) | IL87185A (da) |
| NO (1) | NO174773C (da) |
| NZ (1) | NZ225502A (da) |
| PH (1) | PH25098A (da) |
| PT (1) | PT88078B (da) |
| SU (1) | SU1660582A3 (da) |
| UA (1) | UA8018A1 (da) |
| ZA (1) | ZA885332B (da) |
Families Citing this family (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5093515A (en) * | 1987-08-14 | 1992-03-03 | Asahi Glass Company Ltd. | Fluorinated benzoyl compounds |
| DE4015299A1 (de) * | 1990-05-12 | 1991-11-14 | Bayer Ag | Verfahren zur herstellung von 3-amino-2-(het)-aroyl-acrylsaeurederivaten |
| ES2039301B1 (es) * | 1991-11-20 | 1994-05-16 | Genesis Para La Investigacion | Procedimiento de obtencion de nuevos intermedios de sintesis utiles para la preparacion de fluoroquinolonas. |
| DE4342186A1 (de) * | 1993-12-10 | 1995-06-14 | Bayer Ag | Eintopfverfahren zur Herstellung von 3-Chinoloncarbonsäurederivaten |
| KR100242355B1 (ko) * | 1994-08-02 | 2000-03-02 | 데이비드 엠 모이어 | 항미생물 화합물의 제조 방법 |
| DE19826050A1 (de) * | 1998-06-12 | 1999-12-16 | Bayer Ag | Verfahren zur Herstellung von Chinolon- und Naphthyridoncarbonsäuren und deren Ester |
| ES2203254T3 (es) * | 1998-11-18 | 2004-04-01 | Asahi Glass Company Ltd. | Derivados de acido aminoacrilico y procedimiento de produccion correspondiente. |
| US20080139574A1 (en) | 2006-11-30 | 2008-06-12 | Cadila Healthcare Limited | Novel quinoline derivatives |
| CN101781299B (zh) * | 2010-01-13 | 2012-06-27 | 杭州师范大学 | 一种喹诺酮类药物关键中间体的一锅法合成方法 |
| CN104292159B (zh) * | 2014-10-10 | 2016-12-07 | 浙江同丰医药化工有限公司 | 一种诺氟沙星、环丙沙星及恩诺沙星的制备方法 |
| CN111269131B (zh) * | 2020-03-12 | 2021-12-28 | 江苏飞宇医药科技股份有限公司 | 以三正丙胺为吸酸剂制备环丙乙酯胺化物的工艺 |
| CN115385856A (zh) * | 2022-09-05 | 2022-11-25 | 常州大学 | 一锅法合成诺氟沙星中间体的方法 |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2808070A1 (de) * | 1978-02-24 | 1979-08-30 | Bayer Ag | Verfahren zur herstellung von 4-pyridon-3-carbonsaeuren und/oder deren derivaten |
| DE3142854A1 (de) * | 1981-10-29 | 1983-05-11 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | 1-cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-7-piperazino-chinolin-3-carbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende antibakterielle mittel |
| DE3318145A1 (de) * | 1983-05-18 | 1984-11-22 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | 7-amino-1-cyclopropyl-6,8-difluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende antibakterielle mittel |
| DE3426486A1 (de) * | 1984-07-18 | 1986-01-30 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Verfahren zur herstellung von chinolon- und naphthyridoncarbonsaeuren |
| UA7018A1 (uk) * | 1984-09-29 | 1995-03-31 | "Байер АГ" | Спосіб отримання похідних акрилової кислоти |
| DE3502935A1 (de) * | 1984-09-29 | 1986-04-10 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | 3-amino-2-benzoyl-acrylsaeurederivate und ein verfahren zu ihrer herstellung |
| DE3441788A1 (de) * | 1984-11-15 | 1986-05-15 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Alkyl-1-cyclopropyl-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende antibakterielle mittel |
| JPS6259263A (ja) * | 1985-09-10 | 1987-03-14 | Kyorin Pharmaceut Co Ltd | キノロンカルボン酸誘導体 |
-
1987
- 1987-07-24 DE DE19873724466 patent/DE3724466A1/de not_active Withdrawn
-
1988
- 1988-07-01 PH PH37150A patent/PH25098A/en unknown
- 1988-07-07 NO NO883046A patent/NO174773C/no not_active IP Right Cessation
- 1988-07-11 DE DE3851588T patent/DE3851588D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1988-07-11 ES ES88111034T patent/ES2058186T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1988-07-11 AT AT88111034T patent/ATE111898T1/de not_active IP Right Cessation
- 1988-07-11 EP EP88111034A patent/EP0300311B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1988-07-14 AU AU19024/88A patent/AU602226B2/en not_active Expired
- 1988-07-20 UA UA4356111A patent/UA8018A1/uk unknown
- 1988-07-20 SU SU88A patent/SU1660582A3/ru active
- 1988-07-21 FI FI883452A patent/FI883452A/fi not_active Application Discontinuation
- 1988-07-21 IL IL87185A patent/IL87185A/xx not_active IP Right Cessation
- 1988-07-21 NZ NZ225502A patent/NZ225502A/xx unknown
- 1988-07-21 JP JP63180478A patent/JP2812956B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1988-07-21 AR AR88311472A patent/AR243509A1/es active
- 1988-07-22 PT PT88078A patent/PT88078B/pt not_active IP Right Cessation
- 1988-07-22 DD DD88318209A patent/DD281806A5/de not_active IP Right Cessation
- 1988-07-22 ZA ZA885332A patent/ZA885332B/xx unknown
- 1988-07-22 CA CA000572825A patent/CA1333715C/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-07-22 DK DK198804124A patent/DK174855B1/da not_active IP Right Cessation
- 1988-07-22 HU HU883878A patent/HU205082B/hu unknown
- 1988-07-22 IE IE225588A patent/IE63654B1/en not_active IP Right Cessation
- 1988-07-23 KR KR88009300A patent/KR970010175B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1988-07-23 CN CN88104633A patent/CN1030911A/zh active Pending
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK174855B1 (da) | Fremgangsmåde til fremstilling af guinoloncarboxylsyrer | |
| DK1797037T3 (da) | Fremgangsmåde til fremstilling af 4-{4-[({[4-chlor-3-(trifluormethyl)phenyl]amino}carbonyl)amino]phenyoxy}n-methylpyridin-2-carboxamid | |
| WO2016102438A1 (en) | Process for the preparation of 4-phenyl-5-alkoxycarbonyl-2-thiazol-2-yl-1,4-dihydropyrimidine analogues | |
| JP6901976B2 (ja) | キサンチンをベースとする化合物の調製方法 | |
| US6229017B1 (en) | Process for preparing quinolone- and naphthyridone- carboxylic acids and esters thereof | |
| JP2023075180A (ja) | Ｌｆａ－１拮抗薬リフィテグラストを調製および精製するためのプロセス | |
| NZ207238A (en) | Quinolone carboxylic acid derivatives and pharmaceutical compositions | |
| CZ20014657A3 (cs) | Způsob přípravy substituovaných derivátů cyklopentanu a jejich nové krystalické struktury | |
| NO324460B1 (no) | Fremgangsmate for fremstilling av mesylater av piperazinderivater | |
| HU182636B (en) | Process for producing pyrazolo-imidazol derivatives | |
| IL39729A (en) | Pyridine derivatives | |
| DK175838B1 (da) | Fremgangsmåde til fremstilling af 2,6-dichlordiphenylamineddikesyrederivater | |
| EP2178864B1 (en) | Process for the preparation of alfuzosin hydrochloride | |
| EP1259509B1 (en) | Process for the preparation of 6-methyl-2-(4-methyl-phenyl)-imidazo 1,2-a]pyridine-3-(n,n-dimethyl-acetamide) and intermediates | |
| CN116874387A (zh) | 氧代吡啶类化合物的新型制备方法及关键中间体 | |
| US5977369A (en) | Process to prepare dihydropyridine and derivatives thereof | |
| FI104423B (fi) | Menetelmä optisesti aktiivisten aminohappojen syntetisoimiseksi ja välituotteet | |
| FI83641C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av 2(n-bensyl-n-metylamino)-etylmetyl-2,6-dimetyl-4-(m-nitrofenyl) -1,4-dihydropyridin-3,5-dikarboxylat och dess hydrokloridsalt. | |
| JP2002535311A (ja) | マロノニトリル及びアセトンからの３‐アミノ−２−クロロ−４‐メチルピリジンの合成 | |
| US5011971A (en) | Process for the preparation of substituted 3-amino-2 (benzoyl)-acrylic acid esters, and a process for the preparation of intermediates for antibacterial active compounds from these compounds | |
| US5929251A (en) | Process for the preparation of carboxylic acid succinimidyl esters | |
| US4766218A (en) | Method for the preparation of quinoline-2,3-dicarboxylic acid | |
| EP0079740B1 (en) | Anthraniloyloxyalkanoates | |
| JP2007515403A (ja) | Ｎ−置換フタルイミドの調製方法 | |
| DK156391B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 3-aminopyrrolderivater |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PUP | Patent expired |