DK173130B1 - Middel til nedsættelse af postkirurgiske adhæsioner og dets anvendelse - Google Patents

Description

i DK 173130 B1

Den foreliggende opfindelse angår generelt midler til anvendelse til nedsættelse af postkirurgiske adhæsioner i bughulen eller brysthulen hos pattedyr, indbefattet mennesker.

5 Der er et behov for en fremgangsmåde og et mid del, som er egnet til anvendelse til forhindring af adhæsions-dannelse/gendannelse hos pattedyr efter kirurgisk beskadigelse af peritonæal- eller pleuralhulen eller deri beliggende organer.

10 Ifølge Ellis i en oversigtsartikel med titlen "The Cause and Prevention of Post-operative Intraperi-toneal Adhesions" i Surgery, Gynecology and Obstetrics for september 1971, vol. 133, side 497-509, på side 502-503, har forebyggelsen af adhæsioner været genstand 15 for en enorm arbejdsindsats siden begyndelsen af dette århundrede. Ifølge Ellis har disse forsøg indbefattet midler til at forhindre tarmens fibrin-overtrukne vægge i at nå hinanden ved at udspile bugen med oxygen eller fylde bugen med saltopløsning, paraffin, olivenolie, 20 lanolin, koncentreret dextroseopløsning, makromolekylære opløsninger af alle arter og siliconer.

Caspi, Halperin og Bukovsky har i en artikel, der har titlen "The importance of Periadnexal Adhesions in Reconstructive Surgery for Infertility", og som op-25 træder i Fertility and Sterility for march 1982, vol.

31, nr. 3, side 296-300, på side 299 angivet, at der trods eksperimentelle og kliniske bestræbelser på at forhindre adhæsionsdannelse efter kirurgi hidtil ikke er opnået nogen større fremskridt. Forfatterne disku-30 terer anvendelsen af post-operativ intraperitonæal inddrypning af en blanding af hydrocortison-acetat, promethazin og ampicillin. Som en alternativ behandlingsmetode inddryppedes der også intraperitonæalt en 2 DK 173130 Bl lavmolekylær dextran (et glucocorticoid) hos en anden gruppe patienter. Forfatterne konkluderer, at intra-peritonæal inddrypning af høje doser af glucocortico-ider kombineret med tidlige hydrotubationer synes at 5 være en fremgangsmåde, der er ulejligheden værd.

Musich og Behrman har i en artikel, der har titlen "Infertility Laparoscopy In Perspective: Review of 500 Cases", og som optræder i The American Journal of Obstetrics and Gynecology fra 1. juni 1982, side 293-10303, anført på side 300 i artiklens diskussionsafsnit, at der er et behov for at forhindre adhæsioner efter kirurgi i betragtning af en undersøgelse af 35 patienter, hvilken undersøgelse angav, at 30 af disse patienter med forudgående tuboplastier havde alvorlige ad-15 hæsioner, hvoraf en tredjedel bedømtes til ikke at kun-» ne opereres.

i Højmolekylært dextran er blevet anvendt enten ] alene eller i kombination med dextrose til forhindring i af peritonæale adhæsioner efter kirurgi. Dextran er 20 klinisk standardiseret til en lav molekylvægt på ca.

75.000 ved delvis hydrolyse og fraktioneret udfældning af de højmolekylære partikler, der normalt har molekylvægte på op til 200.000. Dextran er en polymer af glucose, der har en kædelignende struktur og produceres ud . 25 fra sucrose af Leuconostoc-bakterier. I artikler, der står i Fertility and Sterility, vol. 33, nr. 6, juni 1980, side 660-662, Holtz, Baker og Tsai, og vol. 34, nr. 4, oktober 1980, side 394-395, af Holtz og Baker, er der rapporteret resultater af de adhæsionsnedsætten-30de virkninger af en 32% (vandig) opløsning af dextran 70 indeholdende 10% dextrose (forhandlet under handels-Γ navnet HYSKON ® af Pharmacia, Piscataway, New Jersey).

Holtz et al. postulerer flere virkningsmekanismer med hensyn til forhindringen af peritonæale adhæsioner un- '' ;τγ· w 11 «-33 i i

Hi __ DK 173130 B1 3 der anvendelse af HYSKON herunder en simpel mekanisk adskillelse af op til hinanden stødende overflader, betegnet en hydroflotationseffekt.

Projektkoordinator diZerega og flere bidragydere 5 har rapporteret resultaterne af en stor undersøgelse i en artikel med titlen "Reduction of Post-operative Pelvic Adhesions with Intraperitoneal 32% Dextran 70: A Prospective, Randomized Clinical Trial" i Fertility and Sterility, vol. 40, nr. 5, for november 1983, side 10 612-619. Forfatterne anfører på side 618, at anvendelsen af dextran intraperitonæalt har begrænsninger, såsom den rapporterede tendens hos HYSKON ® til at understøtte bakteriel proliferation, og bekymring over dextrans mulige anafylaktoide virkning. Desuden påvi-15 stes det, at den gunstige virkning af dextran 70 med hensyn til at forhindre post-operative adhæsioner var begrænset til de mere underordnede regioner af pelvis.

Borten og Taymor rapporterer i Obstetrics and Gynecology, vol. 61, nr. 6, juni 1983, side 755-757 i 20 en artikel med titlen "Recurrent Anphylactic Reaction to Intraperitoneal Dextran 75 Used for Prevention of Postsurgical Adhesions". Disse forfattere anfører, at anafylaktisk reaktion overfor intravenøst administreret dextran er veldokumenteret og rapporterer en sådan re-25 aktion efter intraperitonæal administrering af dextran.

Linsky rapporterer i The Journal of Reproductive Medicine for januar 1987, side 17-20 i en artikel med titlen "Adhesion Reduction in the Rabbit Uterine Horn Model Using an Absorbable Barrier, TC-7". Disse forfat-30 tere rapporterer, at anvendelsen af en resorberbar barriere af tekstilmateriale giver en signifikant nedsættelse af post-operativ adhæsionsdannelse, og at der ikke konstateredes nogen grovere rester af barriere- DK 173130 B1 4 tekstilmaterialet efter en 2 ugers periode efter den oprindelige anbringelse.

Oelsner et al. har i The Journal of Reproductive Medicine for november 1987, vol. 32, nr. 11, side 812-5 814, rapporteret resultaterne af en sammenligning af natriumcarboxymethylcellulose, 32% dextran 70 og con-droitin-sulfat med hensyn til at forhindre dannelsen af postoperative adhæsioner i kaninuterus. Forfatterne rapporterer meget fine resultater med condroitin-sul-10 fat, der beskrives som et medlem af en familie af biokemiske forbindelser, der betegnes som glycosamino-glycaner (tidligere betegnet mucopolysaccharider), hvortil også hører hyaluronsyre, heparin-sulfat og heparin.

15 Anvendelsen af ethylenoxid/propylenoxid-blok- copolymerer som overfladeaktive midler til anvendelse i kirurgiske skrubbeopløsninger og den topiske anvendelse ΐ af 10% opløsninger af disse copolymere på sår er be- * skrevet af Edlich et al. i Journal of Surgical * 20 Research, vol. 14, nr. 4, april 1973, side 277-284.

i

Testresultaterne angiver, at copolymererne, der har et ethylenoxid:propylenoxid-forhold på 4:1, giver mindre inflammatorisk respons i et sår, på hvilket copolyme- · rerne er påført, sammenlignet med en copolymer med et 2 5 ethylenoxid:propylenoxid-forhold på 1:4. Der er ingen i angivelse eller antydning i artiklen af Edlich et al.

eller i nogen som helst kendt teknik af, at sådanne co-polymerer er nyttige til nedsættelse af post-operative adhæsioner.

30 I europæisk patentansøgning nr. 83108953.7 er der beskrevet et middel, som omfatter polyethylen-eller polypropylenglycol, hvilket middel siges at være egnet til parenteral administrering, f.eks. ved injek-. tion.

DK 173130 B1 ' 5

Midlet beskrives som værende nyttigt til forebyggelse af uønsket vævsvækst efter operationer eller efter inflammation.

Det har nu vist sig muligt at tilvejebringe mid-5 ler til anvendelse til nedsættelse af postkirurgisk adhæsions-dannelse/gendannelse hos pattedyr efter kirurgisk beskadigelse af organer i peritonæal- eller pleuralhulen.

Ifølge opfindelsen tilvejebringes der et middel 10 til anvendelse ved behandlingen af det mammale legeme til nedsættelse af postkirurgisk adhæsions-dannelse/gendannelse efter kirurgisk beskadigelse af væv i peritonæal- eller pleuralhulen hos pattedyr eller af deri beliggende organer, hvilket middel er ejendomme-15 ligt ved, at det omfatter en komponent, der er flydende ved 4°C, og som er en gel ved mammal legemstemperatur, hvilken komponent omfatter en polyoxyalkylen-blok-copolymer med formlen 20 VC(A)a-I-Η], (I) hvori A er en oxyalkylen-del med et oxygen/carbon-atomforhold på mindre end 0,5, x er mindst i, Y er afledt af vand eller en organisk forbindelse indehol-25dende x reaktive hydrogenatomer, E er en polyoxy-ethylen-del, n har en sådan værdi, at middelmolekylvægten af A er mindst 500, som bestemt ved hydroxyltallet af et mellemprodukt med formlen

30 «Ι»)Γ-Η]χ UD

og den totale middelmolekylvægt af polyoxyalkylen-blokcopolymeren er mindst 5000.

DK 173130 B1 6

Der kan benyttes forskellige hensigtsmæssige udførelsesformer for midlet ifølge opfindelsen som angivet i krav 2-21.

Opfindelsen angår også anvendelsen af et middel 5ifølge opfindelsen til fremstilling af et medikament til nedsættelse af postkirurgisk adhæsions-dannel-se/gendannelse efter kirurgisk beskadigelse af væv i peritonæal- eller pleuralhulen hos pattedyr eller af deri beliggende organer.

10 Efter anbringelse af midlerne ifølge opfindelsen i peritonæal- eller pleuralhulen hos et pattedyr absorberes polyoxyalkylen-blokcopolymeren af de væv, som den er i kontakt med, og blokcopolymeren udskilles til sidst i en ikke-metaboliseret form, hovedsagelig i urtenen.

Udover at fungere som et middel til nedsættelse af post-operativ adhæsions-dannelse/gendannelse hos pattedyr efter kirurgisk beskadigelse af peritonæal-eller pleuralhulen eller deri beliggende organer, anta-20ges polyoxyalkylen-blokcopolymeren at tilvejebringe et den kirurgiske beskadigelse omgivende miljø, som accelererer genvæksthastigheden for det beskadigede væv.

F.eks. kan polyoxyalkylen-blokcopolymeren inddryppes I indenfor uterinkaviteten som et udspilende medium under j 25diagnostiske eller operative intrauterine endoskopiske i procedurer. Denne anvendelsesmåde har to fordele. For det første, da visse vandige koncentrationer af polyme-rerné danner en klar gel, er deres anvendelse velegnet 7 til visualisering af uterinkaviteten. For det andet, da 30disse vandige opløsninger danner en klar gel ved legem-; stemperatur, vil anvendelsen af nævnte opløsninger til adskillelse af uterinkavitetens vægge formindske eller forhindre postkirurgisk adhæsionsdannelse.

m m 7 DK 173130 B1

Om ønsket kan polyoxyalkylen-blokcopolymeren med fordel anvendes i kombination med bakteriostatiske eller bakterlcide midler og fibrinolytisk midler.

Ifølge opfindelsen tilvejebringes der midler til 5 anvendelse til nedsættelse af post-operativ adhæsions-dannelse/gendannelse hos pattedyr efter kirurgisk beskadigelse af peritonæal- eller pleuralhulen eller deri beliggende organer. I den foreliggende beskrivelse med krav anvendes udtrykkene "peritonæalhulen" og "bug-10 hulen" som synonymer ligesom udtrykkene "pleuralhulen" og "brysthulen". Midlerne kan indbefatte mindst ét middel valgt blandt et bakteriostatisk eller bakteri-cidt middel, og et fibrinolytisk middel.

De foretrukne vandige midler fremstilles i så-15 danne koncentrationer, at der drages fordel af geleringsegenskaberne af visse af blokcopolymererne. Når visse polyoxyalkylen-blokcopolymerer er til stede i vandige opløsninger i visse koncentrationer, fortrinsvis fra 15 til 30 vægt%, kan sådanne midler give fly-20 dende midler ved omgivelsestemperaturer eller derunder, hvilke midler omdannes til gelmidler ved kontakt med levende mammalt væv.

Alternativt kan nyttige midler ifølge opfindelsen omfatte ikke-vandige midler, der indeholder 25 mindst én polyoxyalkylen-blokcopolymer i kombination med en fysiologisk acceptabel ikke-vandig bærevæske.

Det antages, at de ikke-vandige midler ifølge opfindelsen fungerer til forhindring af dannelse/gendannelse af adhæsioner efter kirurgisk beskadigelse ved hjælp af en 30 virkningsmekanisme, der i den kendte teknik er blevet betegnet "hydroflotation".

De beskadigede væv forhindres således i at komme i kontakt med tilstødende væv som følge af inklusionen s 8 DK 173130 B1 af en fremmed væske i peritonæal- eller pleuralhulen.

Med hensyn til de vandige midler ifølge opfindelsen, der vælges blandt polyoxyalkylen-blokcopolymerer ifølge opfindelsen, og som ved tilberedning i passsende kon-5 centrationer danner geler ved kontakt med levende mam-malt væv, antages det, at virkningsmekanismen til forhindring af dannelse/gendannelse af adhæsioner foruden hydroflotation retteligen kan karakteriseres som resultatet af adskillelse af de op til hinanden støden-10 de mammalt væv ved hjælp af et fast, vedhæftende gelovertræk.

Polyoxyalkylen-blokcopolymermidlerne ifølge opfindelsen indbefatter mindst én blokcopolymer om defineret nedenfor, om ønsket i kombination med mindst ét 15 middel valgt blandt et adjuvans såsom en humektant, et baktericid, et bakteriostatisk middel og et fibrinoly-tisk middel. Et middel til forhindring af leucocyt-vandring fungerer også som et adjuvans. Copolymeren påføres hensigtsmæssigt på det beskadigede væv i en stør-20 re mængde i kombination med en mindre mængde af nævnte adjuvans. Nyttige humektanter indbefatter, men er ikke begrænset til glycerol, propylenglycol og sorbitol.

Nyttige baktericider, der kan administreres i blanding med de vandige eller ikke-vandige midler ifølge opfin-25 delsen, indbefatter antibakterielle stoffer som f.eks. β-lactam-antibiotika, såsom cefoxitin, n-formamidoyl-thienamycin og andre thienamycinderivater, tetracycli-1 ner, chloramphenicol, neomycin, gramicidin, bacitracin og sulfonamider; aminoglycosid-antibiotika såsom genta-I 30mycin, kanamycin, amikacin, sisomicin og tobramycin; nalidixinsyrer og analoger såsom norfloxacin og den an-timikrobielle kombination af fludalanin/pentizidon; ni-trofurazoner og lignende. Antihistaminica og deconge- na ν:ί'·ϋ DK 173130 B1 9 stanter såsom pyrilamin, cholpheniramin, tetrahydrazo-lin, antazolin og lignende, kan også anvendes i blandinger, såvel som antiinflammatoriske midler, såsom cortison, hydrocortison, β-methason, dexamethason, 5 fluocortolon, prednisolon, triamcinolon, indomethacin, sulindac, dets salte og dets tilsvarende sulfid og lignende.

Nyttige leucocytvandringsforhindrende midler, der kan anvendes i blandinger, indbefatter, men er ikke 10 begrænset til sølv-sulfadiazin, acetylsalicylsyre, indomethacin og Nafazatrom. Nyttige fibrinolytiske midler indbefatter urokinase, streptokinase, vævsplasmino-genaktivator (TPA) og acyleret plasmin.

Blokcopolymer-kompositionerne ifølge opfindelsen 15 omfatter: mindst én polyoxyalkylen-blokcopolymer med formlen YC(A)fl-E-Η]χ 1 20 hvori A er en polyoxyalkylen-del med et oxygen/car-bon-atomforhold på mindre end 0,5, x er mindst 1, men kan være mindst 2, Y er afledt af vand eller en organisk forbindelse Indeholdende x reaktive hydrogenatomer, E er en polyoxyalkylen-del, der udgør mindst 60 25 vægt% af copolymeren, n har en sådan værdi, at middelmolekylvægten af A er mindst 500 og kan være 900, som bestemt ved hydroxyltallet af et hydrofob-base-mellemprodukt 30 «<Α>„-"«χ 11 og den totale middelmolekylvægt af copolymeren er mindst 5000.

DK 173130 B1 10

Post-operative pelviske adhæsioner er blevet forbundet med ufrugtbarhed. Signifikante periadnexale adhæsioner er blevet fundet, som rapporteret af Musich og Behrman, som tidligere anført, efter laparoskopi hos 5 72% af 106 patienter med uforklarlig ufrugtbarhed, og som tidligere var blevet underkastet forskellige pel-visk-kirurgiske procedurer. Forhindring af sådanne adhæsioner er blevet foreslået i den kendte teknik ved behandling med vandige dextranopløsninger med lav mole-10 kylvægt. Den kendte anvendelse af vandige dextranopløsninger (dvs. dextran 70 med 32% faststof indhold) har vist ugunstige reaktioner og kun ringe eller ingen nedsættelse af post-operative pelviske adhæsioner.

Desuden er en barriere af oxideret cellulose-15 tekstilstof (forhandlet under handelsbetegnelsen TC-7 af Johnson og Johnson Products, Inc., New Brunswick,

New Jersey), der er resorberbart efter anvendelsen, blevet anvendt i den kendte teknik som et behandlings-' middel til forhindring af adhæsioner til peritonæum ved 20 at forhindre tilgrænsende beskadigede organoverflader i at komme i kontakt dermed. Chondroitin-sulfat-opløsnin-ger er også blevet foreslået til intraperitonæal anvendelse til forhindring af adhæsioner hos kaniner. Hver af disse foreslåede fremgangsmåder til undgåelse af 25 post-operative adhæsioner har ulemper, som overvindes ved fremgangsmåden ifølge den foreliggende opfindelse, j virkningsmekanismen ved alle disse behandlinger J antages at være resultatet' af den vedvarende adskillel- se af op til hinanden stødende, kirurgisk beskadigede 30 overflader, hvilket muliggør, at der kan ske heling uden dannelse af de som adhæsioner karakteriserede fi-brinøse bånd mellem tilgrænsende overflader. Efter beskadigelse af peritonæum sker der f.eks. en udstrømning "fl* * DK 173130 B1 11 af et serosanguinøst exudat, som er af en proteinagtig beskaffenhed. Denne væske koagulerer derefter til dannelse af fibrinøse bånd mellem tilgrænsende overflader, som derefter bliver organiseret ved fibroblast-prolife-5 ration til dannelse af collagenøse adhæsioner. Denne proces antages at starte og skride godt frem indenfor de første tre dage efter kirurgisk beskadigelse.

De polyoxyalkylen-blokcopolymerer, der anvendes i midlerne ifølge opfindelsen, kan være viskose væsker, 10 pastaer eller granulære faste stoffer. Når copolymerene er pastaer, kan de anvendes alene eller i blanding med en eventuel humektant eller lavmolekylær polyoxyalky- len-blokcopolymer med en molekylvægt på mindre end 5000. Blandinger af granulære blokcopolymerer med 15 mindst én af de lavmolekylære blokcopolymerer eller de viskose flydende blokcopolymerer er også nyttige. Der kan om ønsket også tilsættes en fysiologisk acceptabel ikke-vandig bærer eller vand. De copolymerer, der er viskose væsker, anvendes fortrinsvis i kombination med 20 vand som bærer eller en ikke-vandig bærer.

Når midlerne ifølge opfindelsen anvendes i kombination med vand eller en organisk forbindelse indeholdende x reaktive hydrogenatomer som bærer, har de vandige opløsninger fortrinsvis en blokcopolymerkoncen-25 tration, der ved omgivelsestemperaturer giver en frit-flydende væske, som gelerer ved kontakt med levende mammalt væv. Generelt vælges de copolymerer, der er nyttige, blandt dem, der er defineret ovenfor ved formel I. Generelt vælges copolymeren blandt de copolyme-30 rer, der indeholder mindst 60 vægt%, fortrinsvis mindst 70 vægt% og mest foretrukket mindst Θ0 vægt% af ethy-lenoxidresten (polyoxyethylen-delen). Generelt har co-polymererne en total middelmolekylvægt på mindst 5000 12 DK 173130 B1 og danner en gel ved mammal legemstemperatur, når de foreligger i vandig opløsning generelt i en koncentration på fra 10 til 40 vægt%, fortrinsvis fra 15 til 30 vægt% og mest foretrukket fra 1Θ til 25 vægt%.

5 Mængden af anvendt bærer er 60 til 90 vægt%, fortrinsvis 70 til 85 vægt% og mest foretrukket 75 til 82 vægt%, beregnet på den totale vægt af midlet ifølge opfindelsen. Nyttige polyoxyalkylen-blokcopolymerer, der vil danne geler i sådanne vandige opløsninger, kan 10 fremstilles under anvendelse af en hydrofob base (såsom A i formlerne I og II) afledt af propylenoxid, butylen-oxid eller blandinger heraf. Disse blokcopolymerer og repræsentative fremgangsmåder til deres fremstilling er generelt beskrevet nærmere i US patentskrifterne nr.

15 2.677.700, 2.671.619 og 2.979.528.

Generelt fremstilles de polyoxybutylen-baserede blokcopolymerer, der er nyttige i midlerne ifølge opfindelsen, ved først at kondensere 1,2-butylenoxid med som initiator en vandopløselig organisk forbindelse in-20 deholdende 1 til ca. 6 carbonatomer, såsom 1,4-butylen-glycol eller propylenglycol, og mindst to reaktive hydrogenatomer til dannelse af en hydrofob polyoxyalky-len-polymer med en middelmolekylvægt på mindst 500, ’ fortrinsvis mindst 1000 og mest foretrukket mindst 251500. Derefter "tilkapsles" den hydrofobe polymer med ] en ethylenoxidrest. Specifikke fremgangsmåder til frem- t stilling af disse forbindelser er beskrevet i US patentskrift nr. 2.828.345 og GB patentskrift nr. 722.746.

30 Nyttige polyoxybutylen-baserede blokcopolymerer er i overensstemmelse med følgende generiske formel:

M

DK 173130 B1 13 H0(C2H40)b(C4H8O)a(C2H40)bH m hvori a er et helt tal, således at den af (C4HgO) re-5 præsenterede hydrofobe base har en molekylvægt på mindst 500, fortrinsvis mindst 1000 og mest foretrukket mindst 3000, som bestemt ved hydroxyltallet, idet polyoxyethylenkæden udgør mindst 60 vægt%, fortrinsvis mindst 70 vægt% af copolymeren, og copolymeren har en 10 total middelmolekylvægt på mindst 5000, fortrinsvis mindst 10.000 og mest foretrukket mindst 15.000.

Copolymeren er karakteristisk ved, at alle de hydrofobe oxybutylengrupper er til stede i kæder bundet til et organisk radikal på det tidligere sted for et 15 reaktivt hydrogenatom, og den udgør derved en polyoxy-butylen-baseret copolymer. De hydrofile oxyethylen-grupper anvendes til at "tilkapsle" den polyoxybuty-len-baserede polymer.

Polyoxyethylen-polyoxypropylen-blokcopolymerer, 20 der kan anvendes til dannelse af vandige geler, kan repræsenteres ved følgende formel: HO(C2H4O)b(C3H60)a(C2H4O)bH jy 25 hvori a er et helt tal, således at den af (C3H60) repræsenterede hydrofobe base har en middelmolekylvægt på mindst 900, fortrinsvis mindst 2500, mest foretrukket mindst 4000, som bestemt ved hydroxyltallet, idet polyoxyethylenkæden udgør mindst 60 vægt% og fortrinsvis 30 mindst 70 vægt% af copolymeren, og idet copolymeren har en total middelmolekylvægt på mindst 5000, fortrinsvis mindst 10.000 og mest foretrukket mindst 15.000.

Anvendelige polyoxyethylen-polyoxypropylenblok-copolymer-addukter af ethylendiamin kan gengives ved 35 følgende formel; 14 DK 173130 B1

H(OC2H4)b(OC3H6)a (C3H6O)a(c2H40)bH

-CH2-CH2-N

5 H(OC2H4)b(OC3H6)f (C3H60)a(C2H40)bH

hvori a og b er hele tal, således at copolymeren kan have (1) en hydrofob-base-molekylvægt på mindst 2000, 10 fortrinsvis mindst 3000, og mest foretrukket mindst 4500, (2) et hydrofil-indhold på mindst 60 vægt%, fortrinsvis mindst 70 vægt%, og (3) en total middel-molekylvægt på mindst 5000, fortrinsvis mindst 10.000 ^ og mest foretrukket mindst 15.000.

15 Hydrofob-basen i copolymeren med formlen V frem- stilles ved at tilsætte propylenoxid til reaktion ved Ί stederne med de fire reaktive hydrogenatomer på amin- [ grupperne i ethylendiamin. En ethylenoxidrest anvendes til at "tilkapsle" hydrofob-basen. Disse hydrofile ^ 20 polyoxyethylengrupper reguleres således, at de udgør mindst 60 vægt%, fortrinsvis mindst 70 vægt% og mest foretrukket mindst 80 vaegt% af copolymeren.

- Den anvendte procedure til fremstilling af van dige opløsninger, der danner geler af polyoxyalkylen-25 blokcopolymerer, er velkendt. Der kan anvendes enten en varm eller kold proces til dannelse af opløsningerne.

En kold metode indebærer de trin, at man opløser poly-oxyalkylen-blokcopolymeren ved en temperatur på 5 til lo'c i vand. Når opløsningen er tilendebragt, bringes -- 30 systemet til stuetemperatur, hvorefter det danner en gel. Hvis den varme proces til dannelse af gelen benyttes , sættes polymeren til vand opvarmet til en tempera-0 0 tur på 75 C til 85 C under langsom omrøring, indtil der '^9 DK 173130 B1 15 opnås en klar homogen opløsning. Efter afkøling til stuetemperatur dannes der en klar gel. Blokcopolymer geler indeholdende polyoxybutylen-hydrofober må fremstilles ved den ovennævnte varme proces, da disse ikke 5 vil flydendegøres ved lave temperaturer.

Som anvendt heri defineres udtrykket "gel" som et fast eller halvfast kolloid, der indeholder en vis mængde vand. Den kolloide opløsning med vand kaldes ofte en "hydrosol".

10 Den som initiator anvendte organiske forbindel se, der benyttes ved fremgangsmåden til fremstilling af polyoxyalkylen-blokcopolymererne, er almindeligvis vand eller en organisk forbindelse og kan indeholde flere reaktive hydrogenatomer. Y i ovenstående formler I og 15 II defineres fortrinsvis som afledt af en vandopløselig organisk forbindelse med 1 til ca. 6 carbonatomer og indeholdende x reaktive hydrogenatomer, hvor x har en værdi på mindst 2. Indenfor rammerne af de forbindelser, fra hvilke Y afledes, falder vandopløselige orga-20 nlske forbindelser såsom propylenglycol, glycerol, pentaerythrltol, trimethylolpropan, ethylendiamin og blandinger heraf og lignende.

Oxypropylenkæderne kan om ønsket indeholde små mængder af mindst én gruppe valgt blandt oxyethylen-25 og oxybutylengrupper. Oxyethylenkæder kan om ønsket indeholde små mængder af mindst én gruppe valgt blandt oxypropylen- og oxybutylengrupper. Oxybutylenkæder kan om ønsket indeholde små mængder af mindst én gruppe valgt blandt ethylen- og oxypropylengrupper. Den fysi-30 ske form af polyoxyalkylen-blokcopolymererne kan være en viskos væske, en pasta eller et fast granulært materiale, afhængigt af molekylvægten af polymeren.

Nyttige polyoxyalkylen-blokpolymerer har almindeligvis 16 DK 173130 B1 en total middelmolekylvægt på fra 5000 til 50.000, fortrinsvis fra 5000 til 35.000 og mest foretrukket fra 10.000 til 25.000.

Polyoxyalkylen-blokcopolymeren påføres for-5 trinsvis på kirurgisk beskadiget væv som en vandig opløsning, der ved kontakt med levende mammalt væv danner en fast, vedhæftende gel. Når polyoxyalkylen-blokcopolymeren er en viskos væske eller pasta, kan disse midler påføres uden fortynding på områder med 10 kirurgisk beskadigelse i bughulen eller brysthulen. Når blokcopolymererne har den fysiske form af en pasta eller et granulært fast stof, kan det være nødvendigt eller ønskeligt deri at inkorporere enten en lavmolekylær flydende blokcopolymer, som defineret heri, og/eller en 15 bærevæske (et opløsningsmiddel eller fortyndingsmid del ) .

Bærer-opløsningsmidlet eller -fortyndingsmidlet må vælges således, at det er fysiologisk acceptabelt.

Vand, glycerol og sorbitol er acceptable som opløs-20 ningsmidler for blokcopolymererne. Andre eventuelt ac ceptable opløsningsmidler for blokcopolymererne er ethanol, isopropanol, n-butylalkohol, tert-butylalko-hol, cyclohexanon, hexylenglycol (2-methyl-2,4-pentan-diol), butyoxyethoxypropanol, Butyl-Cellosolve 25 Butyl Carbitol®, tetraydrofuran, polyethylenglycoler (flydende kvaliteter), polypropylenglycoler med en mo-j lekylvægt på mindre end 800, visse ketoner og propyl- J englycol. Almindeligvis er blokcopolymererne uopløse- ! lige i glycerol og mineralolie, men disse materialer : 30 kan anvendes som fortyndingsmidler, alene eller i blan dinger med de ovennævnte opløsningsmidler, forudsat at sådanne blandinger er fysiologisk acceptable til påføring på beskadiget væv. Ikke alle de ovenfor anførte £9 i-m DK 173130 B1 17 opløsningsmidler for blokcopolymererne kan anvendes ved den foreliggende opfindelse, da nogle af disse muligvis ikke er fysiologisk acceptable til påføring på et beskadiget væv eller på anden måde.

5 Opfindelsens forskellige aspekter belyses ved hjælp af de efterfølgende ikke-begrænsende eksempler.

Med mindre andet er angivet, er, i hele den foreliggende beskrivelse med krav, temperaturangivelser i cel-sius-grader og del-, procent- og mængdeangivelser på 10 vægtbasis.

Eksempel 1

Der fremstilledes en vandig opløsning af en po-lyoxyethylen-polyoxypropylen-blokcopolymer med struktu-15 ren, der er generisk vist ved formel IV, og med en polyoxypropylen-hydrofob-base-middelmolekylvægt på 4000, en total middelmolekylvægt på 11.500, og indeholdende oxyethylengrupper i en mængde på 70 vægt%, beregnet på den totale vægt af copolymeren. Denne copoly-20 mer forhandles under varemærket PLURONIC ® F-127 af BASF Corporation, Parsippany, New Jersey. Der fremstilledes en opløsning ved at opløse den nævnte polymer i koldt {4 C) destilleret vand til opnåelse af en koncentration på 30 vægt% i overensstemmelse med den ovenfor 25 beskrevne kolde proces til dannelse af vandige opløsninger. Mere specifikke opløsningsprocedurer er beskrevet i "Artificial Skin I Preparation and Properties of Pluronic F-127 Gels for Treatment of Burns", J. Blomed.

Mater. Res. 6, 527, 1972. Blokcopolymeren har formlen: 30 CH3

I VI

H [ OCH2CH2 ] 49 [ OCH-CH2 ) g7 [OCH2CH2 ] 4 9OH

Denne opløsning er en væske ved 4°C og danner en gel, DK 173130 B1 18 der klæber til levende væv ved kontakt dermed. Denne 0 oplosning påførtes ved 4 C ved følgende forsøg.

Eksempel 2-23 5 Den følgende testprocedure anvendtes til be stemmelse af virkningen af opløsningen ifølge eksempel 1 på kirurgisk beskadigede rotter. 22 Hunlige Spraque-Dawley-rotter med en legemsvægt på 300-400 g anæste-seredes med pentabarbital-natrium (30 mg pr. kg legems-10 vægt) ved intraperitonæal administrering gennem den venstre lumbale region af den ventrale bugvæg. Bugen blev derefter åbnet med et 5 cm vertikalt midtlinie-indsnit efter rensning af bugoverfladen med povidon-iod-opløsning og fjernelse af hårene ved barbering.

15 Et 1 cm segment af hvert uterinhorn blev befriet for serosa, og en overfor liggende del på l cm2 af parietal peritonaeum blev udskåret, indbefattet det underliggende muskellag. Haemostasis opnåedes ikke.

Derefter påførtes blokpolymeropløsningen fra 20 eksempel 1 ved en temperatur på 4 C på både det kirurgisk beskadigede område af uterinhornet og den kirurgiske beskadigelse på det parietale peritonaeum, men kun i den ene side af bugen. Efter at den første påføring havde dannet en gel, påførtes der et andet lag af blok-25 copolymeropløsning. Der påførtes ca. 0,5 til 1,5 cm3 af 1 blokcopolymeropløsningen, afhængig af den nødvendige mængde til fyldestgørende at dække (i den ene side af i bugen) både det kirurgisk beskadigede i cm segment af ^ uterinhornet og det kirurgisk beskadigede l cm2 område 30 af parietalt peritonæalt væv.

Den anden side af bugen, der blev kirurgisk beskadiget på samme måde, blev efterladt ubehandlet. Den ! del af uterinhornet, der blev befriet for serosa, blev i Λ **m nm DK 173130 B1 19 derefter fæstnet indenfor 0,5 cm af den kirurgiske beskadigelse af det peritoneale parietale område ved hjælp af en enkelt 3-0 VICRYL ®-ligatursutur. Dette blev foretaget for at sikre, at den beskadigede over-5 flade af uterinhornet forblev i umiddelbar nærhed af den kirurgiske beskadigelse af det parietale område af peritonaeum, indtil der var sket re-peritonealisering. Bugvæggen lukkedes med et enkelt lag af afbrudt 0-0 VICRYL ®-sutur, og 21 dage senere blev hvert dyr afli-10 vet, og bugen undersøgtes for tilstedeværelsen af adhæsioner.

Det følgende gradueringssystem anvendtes til at bedømme de opnåede resultater: 0 ingen adhæsioner observeret.

15 l « adhæsioner på 25% af det kirurgisk beska digede område.

2 * adhæsioner på 50% af det kirurgisk beska digede område.

3 * adhæsioner på 100% af det kirurgisk beska- 20 digede område.

Fastheden af den adhæsion, der dannedes, bedømtes efter det følgende gradueringssystem.

0,0 = ingen modstand mod adskillelse.

0,5 = moderat adskillelseskraft nødvendig til 25 brydning af adhæsionen.

1,0 * stærk kraft eller skæring nødvendig til adskillelse.

Et vurderingstal for de opnåede resultater opnåedes ved at addere resultaterne i hvert af gradue-30 ringssystemerne. Resultaterne vil derfor ligge 1 området fra 0,0 til 4,0 for hvert kirurgisk beskadiget område, der bedømtes. Dataene analyseredes ved en rang-følge-sumtest og desuden ved variansanalyse.

DK 173130 B1 20

Da de i begge sider kirurgisk beskadigede områder på hver rotte kun behandledes i den ene side med blokcopolymeropløsning, tjente hver rotte som sin egen kontrol. 20 af de til bedømmelsen anvendte 22 rotter 5 overlevede en 21 dages periode før aflivningen. To dyr døde som følge af manglende tilstrækkelig lukning af bugindsnittet til tæt indelukning af peritonæalhulen og dens indhold.

19 af de 20 overlevende dyr udviklede adhæsioner 10 i den ubehandlede kontrolside af bugen. Den kombinerede talværdi for den ubehandlede kontrol, indbefattet område og fasthed af adhæsionerne, var i gennemsnit 3,2.

I den med blokcopolymeropløsning behandlede side af bugen registreredes der nogen grad af adhæsion hos 8 15 af de 20 overlevende rotter. Den kombinerede talværdi ... for de med blokcopolymer behandlede områder, indbefattet område og fasthed af adhæsionerne hos disse 8 rotter, 1 var i gennemsnit kun 1,63. Disse resultater taget sam men med resultaterne for den med blokcopolymer behand-20 lede side af de resterende 12 rotter, der ikke havde nogen adhæsioner, gav en kombineret middeltalværdi på kun 0,7. Denne forskel anses for statistisk signifikant ved p mindre end 0,005 niveauet.

25 Eksempel 24-46

Proceduren ifølge eksemplerne 2-23 gentages under anvendelse af en 20 vægt%'s vandig opløsning af en polyoxybutylen-baseret blokcopolymer med den struktur, der generisk er vist som formel III, og med en 30 polyoxybutylen-hydrofob-base med en middelmolekylvægt På 3000 og en total middelmolekylvægt på 10.000. Der opnås i det væsentlige samme resultater ved at følge testproceduren ifølge eksemplerne 2-23.

'"ra

: tB

' ';iijjj· Έϊ DK 173130 B1 21

Eksempel 47-69

Under anvendelse af en 30 vægt%'s vandig opløsning af en polyoxyethylen-polyoxypropylen-blokcopoly-mer med den struktur, der generisk er vist som formel 5 I, og med en polyoxypropylen-hydrofob-base-molekylvægt på 2000, et polyoxyethylenlndhold på 70 vægt%, og en total middelmolekylvægt på 5000, gentages testproceduren ifølge eksemplerne 2-23 til opnåelse af i det væsentlige de samme resultater.

10

Eksempel 70-92

Proceduren ifølge eksemplerne 2-23 gentages under anvendelse af en 30 vægt%'s vandig opløsning af et polyoxyethylen-polyoxypropylen-blokcopolymer-addukt af 15 ethylendiamin med en hydrofob-molekylvægt på 1500 og en total middelmolekylvægt på 2500, idet den nævnte copolymer har et hydrofil-indhold på 60 vægt% og en total middelmolekylvægt på 5500. Dér opnås i det væsentlige samme resultater.

Claims (22)

1. Middel til anvendelse ved behandlingen af det mammale legeme til nedsættelse af postkirurgisk ad-hæsions-dannelse/gendannelse efter kirurgisk beskadi- 5 gelse af væv i peritonæal- eller pleuralhulen hos pattedyr eller af deri beliggende organer, kende -tegnet ved, at det omfatter en komponent, der er flydende ved 4°C, og som er en gel ved mammal legemstemperatur, hvilken komponent omfatter en polyoxyalky-10 len-blokcopolymer med formlen Y[(A)fi-’E-Η]χ H) hvori A er en oxyalkylen-del med et oxygen/carbon-15 atomforhold på mindre end 0,5, x er mindst 1, Y er afledt af vand eller en organisk forbindelse indeholdende x reaktive hydrogenatomer, E er en polyoxy-ethylen-del, n har en sådan værdi, at middelmolekylvægten af A er mindst 500, som bestemt ved hydroxyltallet ! 20 af et mellemprodukt med formlen i Y[ (A) n-{II) og den totale middelmolekylvægt af polyoxyalkyleh-25 blokcopolymeren er mindst 5000.

2. Middel ifølge krav 1, kendetegnet ved, at A er en polyoxyalkylen-del, x er mindst 2, og E er en polyoxyethylen-del, der udgør mindst 60 vægt% af copolymeren.

3. Middel ifølge krav 2, kendetegnet ved, at E er en polyoxyethylen-del, der udgør mindst 70 vægt% af copolymeren.

4. Middel ifølge et vilkårligt af kravene 1 til 3, kendetegnet ved, at Y er afledt af en ^ 35 vandopløselig forbindelse med 1-6 carbonatomer. H: TB1 T"* I DK 173130 B1

5. Middel ifølge krav 4, kendetegnet ved, at Y er afledt af en forbindelse valgt blandt propylenglycol, glycerol, pentaerythritol, trimethylol-propan, ethylendiamin og blandinger heraf.

6. Middel ifølge et vilkårligt af kravene 1 til 5, kendetegnet ved, at copolymeren er valgt blandt en polyoxyethylen-polyoxybutylen-blokcopolymer, en polyoxyethylen-polyoxypropylen-blokcopolymer og blandinger heraf, hvorhos midlet indbefatter en fysio- 10 logisk acceptabel bærevæske.

7. Middel ifølge krav 6, kendetegnet ved, at copolymeren er valgt blandt blokcopolymerer, der danner vandige geler ved en koncentration på 10-40 vægt% af den totale vægt af nævnte middel.

8. Middel ifølge krav 7, kendetegnet ved, at bærevæsken er vand.

9. Middel ifølge et vilkårligt af kravene 6 til 8, kendetegnet ved, at Y er afledt af propylenglycol, A er resten af propylenoxid, og mellem- 20 produktet med formlen II har en middelmolekylvægt på mindst 900.

10. Middel ifølge et vilkårligt af kravene 6 til 8, kendetegnet, ved, at Y er afledt af butylenglycol, A er resten af butylenoxid, og mellem- 25 produktet med formlen II har en middelmolekylvægt på mindst 500.

11. Middel ifølge et vilkårligt af kravene 6 til 10, kendetegnet ved, at copolymeren har formlen 30 H0(C2H40)b (C4H80) a (C 2H4°>bH (ΠΙ) hvori a er et helt tal, således at den af (C4HgO) repræsenterede hydrofob-base har en molekylvægt på 35 mindst 1000, som bestemt ved hydroxytallet, eller DK 173130 B1 H0(C2H40)b(C3H60)a(C2H40)bH (IV) hvori a er et helt tal, således at den af (C-jHgO) repræsenterede hydrofob-base har en middelmolekylvægt 5 på mindst 1500, som bestemt ved hydroxytallet, eller H(OC2H4)b(OC3H6)a ^iC3H60)a(C2H40)bH -CH2-CH2-N (V) H(OC2H4)b(OC3H6)a (C3H60)a(C2H40)bH 10 hvori a og b er hele tal, således at copolymeren har en hydrofob-molekylvægt på mindst 2000.

12. Middel ifølge krav 1-5, kendetegnet 15 ved, at polyoxyalkylen-delen er afledt af et alkylen- oxid valgt blandt butylenoxid, propylenoxid og blandinger heraf.

13. Middel ifølge krav 12, kendetegnet ved, at det indbefatter en fysiologisk acceptabel ikke- 20 vandig bærer i en tilstrækkelig mængde til opløselig-gørelse eller dispergering af copolymeren.

14. Middel ifølge krav 13, kendetegnet ved, at copolymeren er valgt blandt blokcopolymerer, der har en total middelmolekylvægt på mindst 10.000, og 25 som danner vandige geler ved en koncentration på 10 til 40 vægt%.

15. Middel ifølge krav 14, kendetegnet ved, at copolymeren er en polyoxyethylen-polyoxypropy-len-blokcopolymer, hvori middelmolekylvægten af A er 30 mindst 1200, og den totale molekylvægt af copolymeren er mindst 10.000.

16. Middel ifølge krav 15, kendetegnet ved, at mellemproduktet med formlen II er fremstillet ved initiering med propylenglycol og har en molekylvægt _ 35 på mindst 1500, og at midlet indeholder en humektant ··**· DK 173130 B1 valgt fra mindst én af propylenglycol, glycerol og sorbitol.

17. Middel ifølge krav 16, kendetegnet ved, at mellemproduktet med formlen II er fremstillet 5 ved initiering med propylenglycol og har en molekylvægt på mindst 1500, og at humektanten er propylenglycol.

18. Middel ifølge et vilkårligt af kravene 1 til 5, 12 eller 13, kendetegnet ved, at copoly-meren har formlen: 10 HO(C2H40)b(C4H80)a(C2H40)bH (III) hvori a er et helt tal, således at den af (C4HgO) repræsenterede hydrofob-base har en molekylvægt på 15 mindst 500, som bestemt ved hydroxyltallet, eller H0(C2H4O)b(C3H60)a(C2H4O)bH (IV) hvori a er et helt tal, således at den af (C3HgO) 20 repræsenterede hydrofob-base har en middelmolekylvægt på mindst 900, som bestemt ved hydroxyltallet, eller H ( OC2H4 ) b (OC3H6 ) a vi C3H60)a (C2H40) bH ''N-CH2-CH2-N (V) 25 / \ H(OC2H4)b(OC3H6)a (C3H60)a(C2H40)bH hvori a og b er hele tal, således at copolymeren har en hydrofob-molekylvægt på mindst 800. 3 0

19. Middel ifølge krav 18, kendetegnet ved, at copolymeren har formlen: H0(C2H40)b(C4H80)aC2H40)bH (Hl) 3. hvori a er et helt tal, således at den af (C.Ho0) 4 o DK 173130 B1 repræsenterede hydrofob-base har en molekylvægt på mindst 500 som bestemt ved hydroxyltallet, og copoly-meren har en total middelmolekylvægt på mindst 15.000, eller 5 HO (C 2H40) b (C 3H60) a (C 2H40) ) bH {IV) hvori a er et helt tal, således at den af (c^HgO) repræsenterede hydrofob-base har en middelmolekylvægt 10 på mindst 900, som bestemt ved hydroxyltallet, og copolymeren har en total middelmolekylvægt på mindst 15.000, eller H(OC2H4)b(OC3H6)a (C3H60)a(C2H40)bH ” 15 ^ N—CH2—OH2~—(v) H(OC2H4)b(OC3H6)^ (C3H6O)a(C2H40)bH Ί hvori a og b er hele tal, således at copolymeren har en hydrofob-molekylvægt på mindst 1500 og en total middel-• 20 molekylvægt på mindst 15.000.

20. Middel ifølge et vilkårligt af kravene 1 til 19,kendetegnet ved, at polyoxyalkylen-blokcopolymeren har formlen ch3 25 hCoch^ch2349 C0CH ch2367 C0CH2 Cfl2]49 oh (VI) og er til stede i en mængde på fra 10 til 40 vægt% af den totale vægt af midlet.

21. Middel ifølge krav 20, kendetegnet ved, at polyoxyalkylen-biokcopolymeren er til stede i en mængde på fra 15 til 30 vægt% i midlet.

~ 22. Anvendelse af et middel ifølge et vilkårligt af kravene 1 til 21 til fremstilling af et medika- i il 35 ment til nedsættelse af postkirurgisk adhæsions-dannel- m m DK 173130 B1 se/gendannelse efter kirurgisk beskadigelse af væv i peritonæal- eller pleuralhulen hos pattedyr eller af deri beliggende organer.