DK170504B1 - Analogifremgangsmåde til fremstilling af beta-Carbolin-3-carboxylsyrederivater - Google Patents

Description

i DK 170504 B1

Opfindelsen angår en anal ogi fremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte Ø-carbolin-3-carboxylsyrederivater. Disse hidtil ukendte forbindelser har værdifulde farmakologiske egenskaber. De virker navnlig på centralnervesystemet og er egnede til brug i psykofarma-5 ceutiske præparater.

I beskrivelsen til canadisk patent nr. 786.351 omtales /?-carbo-lin-3-carboxylsyreamider, der i 1-stil1 ingen er substitueret med en alkylgruppe med indtil 5 carbonatomer, en trifluormethyl-, en phenyl- eller en benzylgruppe, såvel som to forbindelser, der ikke har nogen substituent i 1 -sti 11 ingen, nemlig /3-carbolin-3-carbohy-drazid og /?-carbolin-3-carboxylsyreamid.

I beskrivelsen til dansk patent nr. 98.436 omtales en fremgangsmåde ^ til fremstilling af bl.a. Ø-carbolin-3-carboxylsyremethylester til brug som udgangsmateriale ved fremstilling af tilsvarende 3-hydroxy-methanolforbindelser.

Fra dansk patentansøgning nr. 3703/80 kendes endvidere /J-carbolin-20 3-carboxylsyrederi vater i form af estere, amider og amidiner samt thioanaloger heraf, der besidder affinitet til benzodiazepinrecep-torer.

Det har nu overraskende vist sig muligt at fremstille hidtil ukendte 25 β-carbolin-3-carboxylsyrederivater, der udviser psykotrope egenskaber ved farmakologiske undersøgelser og større affinitet til benzodiazepinreceptorer end de kendte forbindelser, se efterfølgende tabel.

20 Forbindelserne fremstillet ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen er /)-carbolin-3-carboxylsyrederivater med den almene formel (I)

RC

35 cor1 RA A B C (1)

Η H

DK 170504 B1 2 hvor: A. R^ betegner en alkoxygruppe, der indeholder op til 6 carbon- atomer; 5 RA betegner H; F; Cl; Br; J; N02; SCH3; S02N(CH3)2; 4 5 4 5 * NR R , hvor R og R hver betegner et hydrogenatom;

10 O

" OR6 \ 7 OR7 ic c 7 hvor R og R betegner _3~alkyl; CHR^-OR^, hvor R^ betegner en alkylgruppe med op til 3 carbonatomer; 20 OR^, hvor R^ betegner en alkylgruppe med op til 6 carbonatomer, en arylgruppe eller en uforgrenet eller forgrenet aralkylgruppe med op til 12 carbonatomer; eller C=CR12, hvor R12 betegner CHR6R^3, hvor R6 betegner jc 13 14 L0 C-, ,-alkyl, og R betegner et halogenatom eller OR , 14 hvor R betegner et hydrogenatom eller en alkylgruppe med op til 3 carbonatomer, hvorhos A-ringen eventuelt indeholder mere end én af ovennævnte substituenter; og 30 betegner (CH2)n0R17, hvor n er 1 eller 2, og R^7 betegner en alkylgruppe med op til 6 carbonatomer; eller B. R* betegner en alkoxygruppe, der indeholder op til 6 carbon- -y atomer; A * R betegner 35 DK 170504 B1 3 0 "^OR6 5 OR7 6 7 hvor R og R betegner Cj_3-alkyl; eller

CsCR12, hvor R12 betegner CHR6R13, hvor R6 betegner *0 C·, -alkyl, og R13 betegner et halogenatom eller OR^, 14 hvor R betegner et hydrogenatom eller en al kyl gruppe med op til 3 carbonatomer, hvorhos A-ringen eventuelt indeholder mere end én af ovennævnte substituenter; og ^ R^ betegner et hydrogenatom; en al kyl gruppe med op til 6 carbonatomer; (CH2)nOR17, hvor n er 1 eller 2, og R17 betegner en alkylgruppe med op til 6 carbonatomer; eller C. R* betegner en alkoxygruppe, der indeholder op til 3 carbon-20 atomer; RA betegner H; F; Cl; Br; J; N02; SCH3; $02N(CH3)2; 4 5 4 5 NR R , hvor R og R hver betegner et hydrogenatom, en 23 alkylgruppe med op til 6 carbonatomer, en C- r-alkynyl- 4 5 gruppe, eller hvor R og R sammen med nabonitrogenatomet danner en piperidin- eller pyrrolidinring;

O

30 " ^OR6 P< ^OR7 S 7 hvor R og R betegner C, --alkyl; 35 CH2-OR^, hvor R^ betegner en alkylgruppe med op til 3 carbonatomer; OR^, hvor R^ betegner en alkylgruppe med op til 6 DK 170504 B1 4 carbonatomer, en arylgruppe eller en uforgrenet eller forgrenet aralkylgruppe med op til 12 carbonatomer; eller

CsCR^, hvor R^ betegner CHR^R^, hvor R® betegner i o i i 5 C, ,-alkyl, og R1J betegner et halogenatom eller OR , * -1"0 14 hvor R betegner et hydrogenatom eller en al kyl gruppe med op til 3 carbonatomer, hvorhos A-ringen eventuelt indeholder mere end én af ovennævnte substituenter; 10 Ru betegner et hydrogenatom; en al kylgruppe med op til 6 carbonatomer; (CH2)nOR17, hvor n er 1 eller 2, og R17 betegner en alkylgruppe med op til 6 carbonatomer, r forudsat, at R ikke betegner et hydrogenatom eller en al kyl gruppe med op til 6 carbonatomer, når RA betegner H; 15 F; Cl; Br; J; N02; SCH3; S02N(CH3)2 eller NR4R5, hvor R4 og R^ har de ovenfor angivne betydninger; eller D. R* betegner en methoxy-, ethoxy- eller propoxygruppe, 2° RA betegner NrV, hvor R^ og R^ betegner et hydrogenatom; eller en ethyl-, ally!-, 2-methyl-2-propen-l-yl, 2-buten-1-yl- eller 3-propargylgruppe, og r R betegner et hydrogenatom, en methoxy-, methyl- eller 25 ethyl gruppe; eller E. R* betegner en ethoxygruppe, RA betegner en benzylthiogruppe, og 30 r R betegner et hydrogenatom; eller F. R1 betegner en ethoxygruppe, 35 RA betegner en 6-N-isopropylaminogruppe, og * Γ R betegner et hydrogenatom,

Medmindre andet defineres anvendes udtrykkene "alkyl-", "aryl-", - - '.»k. · DK 170504 B1 5 "aralkyl-", "alkoxy-", "aryloxy-" og "aralkoxy-"gruppe til definition af mættede eller umættede uforgrenede eller forgrenede grupper eller ringsystemer.

5 Substituenten i A-ringen kan befinde sig i 5-, 6-, 7- eller 8-stil- lingen. A-ringen kan være mono- eller disubstitueret med substitu-a enten R . 5- Og 6-sti11 ingen foretrækkes.

Opfindelsen angår således en anal ogi fremgangsmåde til fremstilling 10 af de omhandlede /?-carbolin-3-carboxylsyrederivater med formlen (I), hvilken fremgangsmåde er ejendommelig ved, a) at et indolderivat med den almene formel III 15

RC

λ» “f^^^^coR1 RA--A B 1 (ΙΠ) 20 ' NH2

H

hvor 25 RC betegner (CH2)n0R^^, hvor og n har de ovenfor under (A) angivne betydninger, R betegner en alkoxygruppe med 1 til 6 carbonatomer, og 30 A' 10 10

R betegner en gruppe med formlen ChL-OR , hvor R

£ 11 har de ovenfor under (A) angivne betydninger; OR , hvor R11 har de ovenfor under (A) angivne betydninger; H; F;

Cl; Br; J; Ν0£; Nl·^; SCH3 eller S02N(CH3)2> 3 5 cykl i seres med formaldehyd, og at den herved opnåede 1,2,3,4-tetrahydro-j9-carbol i nforbi ndel se dehydrogeneres til dannelse af et /J-carbolin-3-carboxylsyrederivat med formlen (I), hvori R^, R^ og R^ har de ovenfor for RA , R^ 18 DK 170504 B1 6 henholdsvis R angivne betydninger, og om nødvendigt i) chlorsulfoneres, hvorefter det således opnåede sulfo-nylchlorid omsættes med en amin med formlen N(CH^)£ 5 til dannelse af dimethylsulfamoylderivatet, eller om nødvendigt ii) halogeneres, eller om nødvendigt 10 iii) nitreres, hvorefter den således opnåede nitroforbin- delse reduceres til en aminoforbindelse, eller om nødvendigt iv) ometheriseres i 4-sti Π i ngen, eller om nødvendigt 15 v) omesterificeres i 3-sti Π i ngen; r b) at et indolderivat med den almene formel III, hvor R betegner 17 17 (CH2)n°R ’ hvor R °9 n har de ovenfor under (A) angivne 20 betydninger, 18 R betegner en alkoxygruppe med 1 til 5 carbonatomer, og k1 10 10

R betegner en gruppe med formlen CHg-OR , hvor og R

25 har de ovenfor under A angivne betydninger; OR^, hvor R^ har de ovenfor under A angivne betydninger; F; Cl; Br; I; N02; NH2; SCH3 eller S02N(CH3)2, behandles med myresyre til dannelse af den tilsvarende ^ formylforbindelse, hvorefter denne forbindelse cykl i seres med phosphoroxychlorid eller polyphosphorsyre til dannelse af den tilsvarende dihydrocarbolin, som derpå dehydrogene-res til dannelse af et /3-carbol in-3-carboxylsyrederivat med formlen (I), hvori R , R og R har de ovenfor for

-r Λ / Q JO

^ R , R og R angivne betydninger, og om nødvendigt i) chlorsulfoneres, hvorefter det således opnåede sulfo- * nylchlorid omsættes med en amin med formlen N(CH3)2 til dannelse af dimethylsulfamoylderivatet, eller DK 170504 B1 7 ii) halogeneres, eller i i i) nitreres, hvorefter den således opnåede nitroforbin- delse reduceres til en aminoforbindelse, eller 5 iv) ometheriseres i 4-stillingen, eller v) omesterificeres i 3-sti 11 i ngen;

c) at en Ø-carbolin-3-carboxylsyreal kyl ester med den almene formel IV

RC

15 21

S' Nf ^N-COR

Hal abc n (IV)

Η H

20 hvor C 21

R har de ovenfor under (B) angivne betydninger, og R

betegner en alkoxygruppe med op til 6 carbonatomer, Hal 25 betegner chlor, brom eller iod, omsættes med et d i al kylphosph i t med formlen

H

30 I OR6 O = V , 6 7 hvor R og R har de ovenfor under (B) angivne betydninger, •3 p fl til dannelse af en forbindelse med formlen I, hvor· R betegner gruppen DK 170504 B1 8 0 "^OR6 -K .

OR^ 5 fi 7 Γ hvor R og R har de ovennævnte betydninger, R har de ovennævnte betydninger, og R* betegner en alkoxygruppe med op til 5 carbonatomer; d) at en j3-carbolin-3-carboxylsyrealkylester med den almene formel C 21 IV, hvor R og R har de ovenfor under c) angivne betydninger, 12' \2' omsættes med en forbindelse med formlen R CsCH, hvor R har de for R ovenfor under (B) angivne betydninger eller betegner en beskyttelsesgruppe til fremstilling af jS-carbolinforbin-15 delser med formlen (I), hvor RA betegner -k=C-R12 , og R1 og R^ har de ovenfor under (B) angivne betydninger, hvilke forbindelser om nødvendigt 12' i) såfremt R er en beskyttelsesgruppe, afspaltes 20 beskyttelsesgruppen med fortyndet mineralsyre til opnåelse af en fri 3-hydroxy-l-propynylforbindelse, som herefter eventuelt ii) chloreres med thionylchlorid til 3-chlor-l-propynylforbin- 25 del sen;

e) at en forbindelse med den almene formel V

RC

3° ^-rV cor22 H2N B N (V)

35 I I

Η H

22 hvor R betegner en al kyl oxygruppe med op til 3 carbonatomer, r og R betegner et hydrogenatom, en al kyl gruppe med op til 6 DK 170504 B1 9 carbonatomer eller (CH2)nOR17, hvor n er 1, 2 eller 3, og R17 betegner en al kyl gruppe med op til 6 carbonatomer, 5 4 omsættes med et halogenid med formlen (R )R Hal, hvor Hal er s chlor, brom eller iod, og hvor R og R sammen med det nabostillede nitrogenatom danner en piperidin- eller pyrrolidinring, Λ til dannelse af en forbindelse med formlen I, hvori R betegner

i n 4 5 4 5 1 C

IU NR R , hvor R og R har de samme betydninger, og R og R har

22 C

de samme betydninger som de ovenfor for R henholdsvis R anførte; f) at en forbindelse med den almene formel V 15

RC

cor2 2 h2n abc 20 f (V)

Η H

pc 22 “ hvor R betegner en alkyloxygruppe med op til 3 carbonatomer, og R^ betegner (CH2)nOR*7, hvor n er 1, 2 eller 3, og R*7 betegner en al kyl gruppe med op til 6 carbonatomer, 5 4 omsættes med et al kyl halogenid med formlen (R )R Hal, hvor Hal ^ er chlor, brom eller iod, og hvor R4 og betegner et hydrogenatom, en al kyl gruppe med op til 6 carbonatomer eller en C2-C5-alkynylgruppe, Λ til dannelse af en forbindelse med formlen I, hvori R betegner 35 NR4R5, hvor R4 og R5 har de samme betydninger, og R1 og RC har 22 de samme betydninger som ovenfor angivet for R henholdsvis RC; r g) at en forbindelse med den almene formel (V), hvori R betegner 22 DK 170504 B1 10 hydrogen, methoxy, methyl eller ethyl, og R betegner methoxy, ethoxy eller propoxy, 9 8 8 9

omsættes med en forbindelse med formlen (R )R Br, hvor R og R

5 betegner et hydrogenatom, en ethyl-, ally!-, 2-methyl-2-propen- 8 9 l-yl-j 2-buten-l-yl- eller propargylgruppe, idet dog R og R ikke begge samtidigt betegner et hydrogenatom, til dannelse af et Ø-carbolinsyrederivat med formlen (I), hvori C 1 R betegner hydrogen, methoxy, methyl eller ethyl, R1 betegner A 8 9 8 methoxy, ethoxy eller propoxy, og R betegner NR R , hvor R og g R betegner ethyl, ally!, 2-methyl-2-propen-l-yl, 2-buten-l-yl, 3-propargyl eller hydrogen;

h) at en forbindelse med den almene formel VI

FC

^COOR23 20 -——24 rA ——. A B rc00R (VI) U. I k-cko

N S* K

H

25

A C

hvor R og R har de ovenfor under (C) angivne betydninger, og 23 24 R og R hver betegner en alkylgruppe med op til 3 carbon-atomer, cykl i seres med phosphoroxychlorid til dannelse af den tilsvarende 1,2,3,4-tetrahydrocarbolin, at denne forbindelse ^ decarbalkoxyleres til dannelse af den tilsvarende dihydro- carbolin og at denne dehydrogeneres til fremstilling af forbindelser med formlen (I), hvor R^ og R^ har de ovennævnte betydninger.

^ i) at et /?-carbolin-3-carboxyl syrederivat med formlen (I), hvori 1C A * R betegner ethoxy, R betegner hydrogen, og R betegner NO^, omsættes med benzylmercaptan til dannelse af et j3-carbolin-3- carboxyl syrederi vat med formlen (I), hvori R1 betegner ethoxy,

Rl betegner et hydrogenatom, og RA betegner benzyl thi o; DK 170504 B1 11 j) at dimethyl amin og formaldehyd omsættes med benzylthioindol til dannelse af benzyl thiogramin, som derefter omsættes med formyl -aminomalonester til dannelse af 2-formylamino-2-(benzylthio-indolylmethyl)malonsyrediethyl ester, der omsættes med phosphor- 5 oxychlorid, hvorefter det dannede reaktionsprodukt omsættes med natriumcyanid til dannelse af et /1-carbolin-3-carboxylsyrede-

1 C

ri vat med formlen (I), hvori R betegner ethoxy, R betegner Λ hydrogen, og R betegner en benzylthiogruppe; eller k) at 6-amino-/J-carbolin-3-carboxylsyreethylester omsættes med isopropyl bromid til dannelse af 6-N-isopropylamino-/I-carbQlin- 3-carboxylsyreethylester.

Ved en foretrukket udførelsesform for metode (a) cykl i seres en 15 forbindelse med formlen III med formaldehyd til dannelse af den tilsvarende 1,2,3,4-tetrahydrocarbolin, og denne forbindelse dehydrogeneres derpå. Udgangsmaterialet kan opløses enten i vand i nærværelse af en syre eller en base og opvarmes med formaldehyd eller i et inert, med vand ikke-blandbart opløsningsmiddel, såsom 2° benzen, toluen, xylen, chlorbenzen, anisol, mesitylen, og opvarmes med paraformaldehyd. Herved frembringes et 1,2,3,4-tetrahydro-9H-pyrido[3,4-b]-indolderivat, der uden yderligere forarbejdning dehydrogeneres.

25 Ved en foretrukket udførelsesform for metode (b) behandles en forbindelse med formlen III med myresyre til dannelse af den .tilsvarende formyl forbi ndel se, og denne forbindelse cykliseres med phosphoroxychlorid eller polyphosphorsyre til dannelse af den tilsvarende dihydrocarbolin, som derpå dehydrogeneres.

30

Dehydrogeneringen af den ved cyklisering opnåede forbindelse kan gennemføres ved en i sig selv kendt metode. En sådan metode består i, at udgangsmaterialet opløses eller suspenderes i et inert opløsningsmiddel. Egnede opløsningsmidler er alle aprote opløs-55 ningsmidler, hvis kogepunkt ligger over 100°C, og som er inert overfor udgangsmaterialet. Eksempelvis kan nævnes xylen, mesitylen, anisol, toluen, chlorbenzen og diphenylether. Dernæst tilsættes elementært svovl i en sådan mængde, at der pr. dobbeltbinding anvendes ca. 1 molækvivalent svovl. Et lille overskud er ikke blot uskadelig, DK 170504 B1 12 men hensigtsmæssig. Reaktionsblandingen koges under tilbagesvaling i flere timer, hvorunder reaktionsforløbet følges ved tyndt!agskroma-tografi.

5 En anden metode er dehydrogenering med DDQ (dichlordicyanobenzo-chinon) eller chloranil i benzen, toluen, xylen, dioxan, tetra-hydrofuran, methylenchlorid eller dimethoxyethan ved en temperatur mellem O - 60°C og i en reaktionstid på fra 0,5 til 4 timer.

En yderligere metode er dehydrogenering med ædelmetal katalysatorer, såsom platin i fi ndelt form, fi ndelt palladium eller palladium-kul i xylen, mesitylen eller cumol ved 120-180°C og en reaktionstid på fra 2 til 15 timer.

*5 Fremstillingen af sulfonsyrederivater kan ske på i og for sig kendt måde. Således kan udgangsmaterialet opløses i et inert opløsningsmiddel, såsom methylenchlorid eller chloroform, og chlorsulfonsyre tilsættes under afkøling.

20 Til fremstilling af tilsvarende methyl sulfamoylderi vater omsættes det tidligere opnåede produkt med en methylamin.

Halogenering kan ske på i og for sig kendt måde. Således kan udgangsmaterialet opløses i et inert opløsningsmiddel og omsættes 25 med det behørige halogen, såsom chlor eller brom, eventuelt i nærvær af en basisk katalysator ved temperaturer, der ligger under stuetemperatur. Inerte opløsningsmidler er eksempelvis chlorerede carbon-hydrider, såsom methylenchlorid, chloroform, dichlorethyl en osv. Egnede basiske katalysatorer er pyridin og substitueret pyridin, 50 såsom dimethylaminopyridin. En basisk katalysator kan undværes ved chloreringen.

Til indføring af jod anvendes hensigtsmæssigt ikke blot elementært jod, men en blanding af jod og jodchlorid, hvorved reaktionen kan 55 udføres ved stuetemperatur i nærvær af en basisk katalysator, såsom pyridin.

Nitrering kan ske på i og for sig kendt måde. Således kan udgangsmaterialet omsættes med koncentreret salpetersyre ved en temperatur, DK 170504 B1 13 der ligger under stuetemperatur. Koncentreret salpetersyre betyder den i handlen tilgængelige salpetersyre, der også kan være beriget med rygende salpetersyre. Syren er ved nitreringen reaktionsmiddel såvel som opløsningsmiddel.

5

En eventuel efterfølgende reduktion af den opnåede nitroforbindelse til den tilsvarende aminoforbindelse følger ligeledes i sig selv kendte metoder.

En foretrukket metode er reduktionen med hydrogen i nærvær af metal katalysatorer, såsom Raneynikkel, platin i findelt form eller palladium på en egnet bærer, såsom kul eller kalk, ved normaltryk og stuetemperatur. Men det er også muligt at anvende hydrogen in statu nascendi, f.eks. ved anvendelse af zink/saltsyre.

15

En eventuelt ønsket ometherisering af en 4-alkoxygruppe i forbindelsen med formlen I kan ske på i og for sig kendt måde. Således kan udgangsmaterialet opløses i et polært opløsningsmiddel, såsom aceto-nitri 1, dimethyl formamid eller l-methyl-2-pyrrolidon, og omsættes 20 med natri umi od i d og trimethylchlorsilan ved en temperatur over stuetemperatur.

Den således opnåede 4-jodal kyl forbindelse af formlen underkastes en nukleofil substitution, der igen foregår ved i sig selv kendte 35 metoder. Således opvarmes udgangsmaterialet, fortrinsvis til reaktionsblandingens kogepunkt, med et tilsvarende alkali- eller tetra-alkyl ammoniumal kohol at, såsom natriumethylat eller kaliummethylat, eventuel under tilsætning af en kroneether, såsom 18-krone-6-, dicyclohexyl-18-krone-6-, dibenzo-18-krone-6-ether i et inert opløs-30 ningsmiddel, såsom tetrahydrofuran, dioxan, methanol, ethanol osv.

En eventuel ønsket omesterificering af estergruppen i 3-stillingen kan ske på i og for sig kendt måde. Således kan udgangsmaterialet omsættes med en alkohol ROH i nærvær af katalytiske mængder af RONa 35 i 3-6 timer ved temperaturer mellem 80 og 120°C. Omesterificeringen kan eventuelt foretages med alkoholen ROH i nærvær af en sur katalysator, såsom paratoluensulfonsyre, HC1 eller CuCl2.

Til fremstilling af forbindelser med formlen I ifølge metode (c) DK 170504 B1 14 phosphoryleres tilsvarende /1-carbolin-3-carboxylsyreal kyl estere, der i A-ringen er substitueret med halogen, navnlig med chlor, brom eller iod, ved i sig selv kendte metoder.

5 Hertil opløses udgangsmaterialet i et aprot opløsningsmiddel, såsom dimethyl formamid, dimethylacetamid, N-methylpyrrol i don eller hexa-methylphosphortriamid, og omsættes varm, dvs. ved temperaturer i området fra 50 til 140°C, i nærvær af en kompleks ædelmetal katalysator fra klassen triarylphosphin, som f.eks. palladium-tetrakis-10 triphenylphosphin, og en stærk organisk base, såsom tri ethylamin, pyridin eller dimethylaminpyridin, med et dial kylphosphit, som f.eks. dimethyl-, diethyl- eller dipropylphosphit.

Som udgangsmateriale til fremstilling af forbindelser med formlen I ifølge metode (d) anvendes ligeledes Ø-carbolin-3-carboxylsyre-alkyl estere, der i A-ringen er substitueret med halogen. Hertil opløses eller suspenderes udgangsmaterialet i et aprot opløsningsmiddel, såsom N-methyl-2-pyrrolidon eller hexamethylphosphor-triamid, og alkynyleres i nærvær af en base, såsom di- eller tri -20 alkylamin, f.eks. di ethyl ami η, methyl ethyl ami η, trimethylamin eller triethylamin, samt i nærvær af en kompleks ædelmetal katalysator, som f.eks. palladium-bis-(tri-o-tolylphosphin)-dichlorid eller palla-dium-bis-(triphenylphosphin)-dichlorid eller en blanding af triphenylphosphin og palladium(II)-acetat, med en forbindelse med >C 12 formlen R CsCH ved temperaturer over stuetemperatur, fortrinsvis fra 40 til 150°C.

Det er hensigtsmæssigt at tilsætte kobber-I-salte, som f.éks.

kobber-I-iodid.

30

Hele reaktionen gennemføres hensigtsmæssigt under udelukkelse af luft og fugtighed.

12

Hvis R er en beskyttelsesgruppe, kan den således opnåede forbin-33 del se med formlen I hydrolyseres varmet med en fortyndet mineral -syre, såsom svovlsyre, saltsyre eller perchlorsyre, hvorved der dannes den tilsvarende hydroxyforbindelse, dvs. propargylforbinde! sen.

DK 170504 B1 15

En tidligere opnået propargylforbinde!se kan chloreres med thionyl-chlorid ved stuetemperatur, ved hvilken fremgangsmåde et opløsningsmiddel ikke er nødvendig, da thionylchloridet fungerer som opløsningsmiddel.

5

Til fremstilling af forbindelser med formlen I ifølge metode (e) omsættes tilsvarende /J-carbol in-3-carboxylsyrealkylestere, der i A-ringen er substitueret med en aminogruppe, med et al kyl halogenid, -tosylat eller -mesylat ved i sig selv kendte metoder i et egnet opløsningsmiddel i nærvær af en base ved temperaturer i området fra stuetemperatur til reaktionsblandingens kogepunkt.

Egnede opløsningsmidler er alle protiske og aprotiske opløsningsmidler, for så vidt de er inerte overfor reaktanterne. Eksempelvis 15 kan nævnes aliphatiske alkoholer, såsom methanol, ethanol og propanol, ketoner, såsom acetone og methyl isobutylketon, ethere, såsom glykoldimethyl ether og diethylether, cykliske ethere, såsom tetra-hydrofuran og dioxan, samt opløsningsmidler, såsom dimethyl formamid, dimethylacetamid og N-methylpyrrol i don.

20

Egnede baser er alle stærke organiske baser, såsom triethylamin, di methyl ami nopyri di η, ethyl di i sopropylami n, di azabi cyclo-undecen, -nonen og -octen. Men det er også muligt at anvende et al kalimetal-carbonat, såsom natrium- eller kaliumcarbonat, såvel som alkohola-25 ter, såsom kalium-tert-butylat. Al kylhalogenidet kan eventuelt være substitueret som tidligere anført. Ved de ringsluttede forbindelser er det kun afgørende, at det drejer sig om en i kke-gemi nal di hal o-alkan eller -alken. Som halogen kommer chlor, brom eller jod på tale, idet det, når det drejer sig som chlor, er hensigtsmæssigt at 3° tilsætte et kobber(I)halogenid, såsom kobber(I)jodid.

Oparbejdningen af de således fremstillede forbindelser udføres ifølge i sig selv kendte metoder, som f.eks. ved ekstraktion, krystallisation, kromatografi osv.

35

Forbindelserne fremstillet ifølge opfindelsen kan anvendes til formulering af farmaceutiske præparater, f.eks. til oral og parenteral indgivelse i pattedyr inclusiv mennesker, i overensstemmelse med kendte galeniske metoder.

DK 170504 B1 16

Egnede hjælpestoffer til formulering af pharmaceutiske præparater er sådanne fysiologisk acceptable organiske eller uorganiske bærerstoffer til enteral og parenteral indgivelse, som er inerte overfor forbindelserne ifølge opfindelsen.

5

Eksempler på sådanne bærerstoffer er vand, saltopløsninger, alkoholer, polyethylenglycol, polyhydroxyethoxyleret ricinusolie, gelatine, lactose, amylose, magnesiumstearat, talkum, kiselsyre, fedt-syremonoglycerider og -diglycerider, pentaerythritolfedtsyreestere, 10 hydroxymethylcellulose og polyvinyl pyrrol idon.

De farmaceutiske præparater kan steriliseres og/eller blandes med hjælpestoffer, såsom smøremidler, konserveringsmidler, stabiliseringsmidler, befugtningsmidler, emulgeringsmidler, buffere og farvels stoffer.

Til patenteral anvendelse er injicerbare opløsninger eller sus-pentioner, navnlig vandige opløsninger med den aktiv forbindelse opløst i polyhydroxyethoxyleret ricinusolie, specielt egnede.

20

Til oral anvendelse er tabletter, dragé eller kapsler, der har talkum og/eller en kulhydratbærer eller -binder, som f.eks. lactose, majs- eller kartoffelstivelse, specielt egnede. Anvendelsen kan også ske i flydende form, f.eks. som saft, der eventuelt tilsættes et ^ sødemiddel.

Forbindelserne ifølge opfindelsen indgives i en dosisenhed på fra 0,05 til 10 mg aktiv substans i en fysiologisk acceptabel bærer.

30 Forbindelserne ifølge opfindelsen anvendes i en dosis på fra 0,1 til 300 mg/dag, fortrinsvis fra 1 til 30 mg/dag.

35 DK 170504 B1 17

Tabel

Farmakologiske egenskaber af /5-carbolin-3-carboxylsyrederivater med 5 formlen I.

RC

i. Affinitet til benzodiazepin- Λ \ I '^pcoR1 receptor (inhibering af — " j ^ gel 3 L I Jl N H-flunitrazeoambindinq) 10 m μ in vitro in vivo IC50’ ng/ml ED50, mg/kg \ \ r1 15---;- Η H OEt*) 1,4 60 Η H N(C2H5)2*^ 4300 82 20 ----- 6-Me2N-02S- CH20Me OEt 0,2 10 6-N02 CH20Me OEt 0,2 >200 25 6,7(OMe)g CH20Me OMe 16,0 10,0 6-PO(OEt)2 Me OEt 1,4 45 6-CsC-CH2-0Me H OEt 1,1 18,0 3Q 6-OC.CH2OH H OEt 0,5 43 5- (=C-CH20H H OEt 0,2 79 · 6- (C=C-CH2Cl) H OEt 7,0 41 6-N H OEt 39 31 35 6-N H OEt 14 8,0 6-N H OEt 23 54 DK 170504 B1 18

Tabel (fortsat) 6-SMe CH2OMe OEt 0,6 14,0 5 6-OMe CH20Me OEt 0,8 10,0 6-N( )2 H OEt 0,4 35- 5-CH20Et Me OMe 0,6 3,8 5-0CH2Ph CH20Me OEt 0,6 7 5-S-benzyl H OEt 4,3 13 10 5- 0- CH3 OEt 2,0 2,8 6- NH2 CH2OMe OEt 12,0 9 6-NH-< H OEt 6,7 12 15 H CH2OCH3 OEt 1,2 4,6 6-C1 CH2CH20CH3 OEt 1,4 33 6-Br CH2OCH3 1,75 15 ^ Ifølge DK patentansøgning nr. 3703/80 20

Eksempel 1 20,3 g /3-Methoxymethyltryptophanethylester opløstes i 350 ml benzen, pi blandedes med 2,48 g paraformaldehyd og opvarmedes 3,5 timer i en vandudskilder. Efter afkøling afdestilieredes benzenen, destillat-resten opløstes i 350 ml toluen og opvarmedes i 20 timer under tilbagesvaling efter tilsætning af 4,5 g 10% palladiumkul. Den afkølede opløsning filtreredes og koncentreredes. Den fremkomne rest 30 w kromatograferedes på kisel gel med hexan/eddikesyreester. Krystallisation af hovedfraktionen fra eddikesyreester/diisopropyl ether gav 6,4 g 4-methoxymethyl-jS-carbolin-3-carboxyls.yreethylester med et smeltepunkt på 118-119°C.

35

Fremstilling af udgangsmaterialet.

a) 191,0 ml Isopropylamin blandedes dråbevis under isafkøling i løbet af 2 timer med 165,3 g methoxyacetaldehyd, således at temperaturen i blandingen ikke oversteg 10°C. Derefter omrørtes DK 170504 B1 19 i endnu 30 minutter ved 5°C, og der tilsattes portionsvis fast kaliumhydroxid, indtil der opstod 2 faser, hvorefter den øvre fase fraskiltes og på ny blandedes med kalilud og henstod 12 timer ved 5°C. Derpå filtreredes opløsningen, og filtratet 5 destilleredes over ca. 2 g bariumoxid i vandstrålevakuum. Der opnåedes 110,9 g isopropylimin af methoxyacetaldehyd, kogepunkt 35-39°C (40-30 mm Hg).

b) Til en opløsning af 96,5 g indo! i 510 ml iseddikesyre sattes dråbevis under isafkøling 110,9 g af den tidligere opnåede imin i 230 ml benzen på en sådan måde, at temperaturen i blandingen ikke oversteg 10°C. Derefter omrørtes i 12 timer ved 5°C, hvorefter reaktionsblandingen omrørtes langsomt i ca. 1,7 liter isvand, den organiske fase fraskiltes, og den vandige fase 1^ ekstraheredes 2 gange, hver gang med 180 ml benzen. Derefter indstilledes pH-værdien af den vandige fase ved dråbevis tilsætning af 6 N natronlud under isafkøling, og der ekstraheredes med benzen og ether. Ekstrakterne af den alkaliske fase tørredes over natriumsulfat og koncentreredes.

20 Der opnåedes 183,9 g lysegul olie, der uden videre rensning anvendtes i det efterfølgende trin.

c) En opløsning af 92,0 g af det tidligere opnåede produkt i 1,3 liter toluen blandedes med 55,2 g nitroeddikesyreethylester og “ omrørtes under argon i 16 timer ved 80 C. Efter afkøling vaske des 2 gange, hver gang med 400 ml IN saltsyre, derefter med mættet kogsaltopløsning, efterfulgt af tørring over natriumsulfat og koncentrering. Der opnåedes 155,9 g addukt som en olieagtig isomer blanding, der uden videre behandling anvendtes i den efterfølgende reaktion.

d) 24,9 g Af det ovenfor opnåede addukt opløstes i 600 ml ethanol og hydrogeneredes efter tilsætning af ca. 32 g Raney-nikkel ved stuetemperatur under normaltryk. Efter optagning af 5650 ml 35 hydrogen frafiltreredes katalysatoren, og der koncentreredes.

Der opnåedes 20,3 g jS-methoxymethyltryptophanethylester som en olieagtig isomer blanding.

5 DK 170504 B1 20

Eksempel 2 På lignende måde som i eksempel 1 fremstilledes følgende j3-car-boliner: 5- methoxy-4-methoxymethyl-/5-carbolin-3-carboxylsyreethylester, smeltepunkt 168-170°C, 6- methoxy-4-methoxymethyl-/3-carboli n-3-carboxylsyreethylester, smeltepunkt 175-177°C, ^ 7-methoxy-4-methoxymethyl-^-carbolin-3-carboxylsyreethylester, smeltepunkt 161-163°C, 5- benzyloxy-4-methoxymethyl-/l-carboli n-3-carboxylsyreethylester, smeltepunkt 185-188°C, 6- chlor-4-methoxymethyl-/5-carboli n-3-carboxylsyreethylester, 15 smeltepunkt 206-208°C, 5-fluor-4-methoxymethyl -/3-carbol in-3-carboxyl syreethylester, smeltepunkt 182-184°C, 6,7-dimethoxy-4-methoxymethyl-jS-carbolin-3-carboxylsyreethylester, smeltepunkt 163-164°C, og 20 6,7-dichlor-4-methoxymethyl-j8-carbolin-3-carboxylsyreethylester, smeltepunkt 199-203°C.

Eksempel 3 25 På samme måde som i eksempel lc) fremstilledes 2,5 g a-nitro- β-(2-methoxyethyl)- i ndolyl-(3)-propi onsyreethylester, der hydro generedes analogt 1 d) og den opnåede forbindelse omsattes med paraformaldehyd og dehydrogeneredes med palladiumkul og kromato-graferedes. Efter krystallisering af hovedfraktionen fra eddikesyre-30 ester opnåedes 600 mg 4-(2-methoxyethyl)-/5-carbolin-3-carboxylsyreethylester med et smeltepunkt på 181-183°C.

Fremstilling af udgangsmaterialet.

35 a) Fra 16,1 ml isopropylamin og 16,6 g ^-methoxypropionaldehyd (fremstillet ifølge Angew. Chem. 62, 115 (1950) ) opnåedes under de i eksempel 1 a) angivne betingelser 22,9 g isopropyl-imin af j3-methoxypropionaldehyd som en E,Z-isomerblånding.

DK 170504 B1 21 b) En opløsning af 20,7 g indol i 104 ml iseddikesyre omsættes under de i eksempel 1 b) angivne betingelser med 22,9 g af den ovenfor opnåede imin i 54 ml benzen. Der opnåedes 19,2 g kondensationsprodukt som en brunlig olie.

5 c) 19,2 g af det ovenfor opnåede produkt omsattes med 10,4 g nitroeddikesyreethylester under de i eksempel 1 c) angivne betingelser. Efter kromatografi på kiselgel med hexan/eddike-syreester opnåedes 8,5 g c-nitro-)S-(2-methoxy)-indolyl-(3)-pro-pionsyreethylester som en gul olie.

Eksempel 4

Analogt med eksempel 3 og under anvendelse af kendte, substituerede indoler fremstilledes følgende jS-carboliner: 6,7-dimethoxy-4-(2-methoxyethyl)-β-carbol in-3-carboxyl syreethyl-ester, smeltepunkt 206-208°C, 6-methoxy-4-(2-methoxyethyl)-^-carbolin-3-carboxylsyreethylester, 2° smeltepunkt 189-191°C, 6-chlor-4-(2-methyloxyethyl)-Ø-carbolin-3-carboxylsyreethylester, smeltepunkt 232-234°C, 5-benzyloxy-4-(2-methoxyethyl)-/J-carbolin-3-carboxyl syreethylester, smeltepunkt 174-176°C, 25 6-benzyloxy-4-methoxymethyl-/?-carbolin-3-carboxylsyreethylester, smeltepunkt 165-166°C,

Eksempel 5 5° En opløsning af 300 mg 4-methoxymethyl-/3-carbolin-3-carboxyl-syreethylester i 15 ml methylenchlorid blandedes dråbevis med 0,6 ml chlorsulfonsyre under isafkøling. Derefter omrørtes i 2 timer ved 25°C, hvorefter der afkøledes til 5°C og dråbevis tilsattes 6 ml af en 40% vandig dimethylaminopløsning. Til videre forarbejdning fortyndedes med eddikesyreester, der vaskedes med vand og mættet kogsaltopløsning, hvorefter der tørredes over natriumsulfat og koncentreredes. Krystallisering af råproduktet fra eddikesyre-ester/ethanol gav 130 mg 6-dimethylaminosulfonyl-4-methoxymethyl-jS-carbolin-3-carboxylsyreethylester med et smeltepunkt på 191-193°C.

DK 170504 B1 22

Eksempel 6

En opløsning af 284 mg 4-methoxymethyl-/J-carbolin-3-carboxyl-syreethylester i 13 ml chloroform afkøledes til -30°C og blandedes 5 dråbevis med 0,05 ml brom i 1 ml chloroform. Opløsningen omrørtes i 2 timer ved fra -20 til -10°C, hvorefter den hældtes i iskoldt 10% natriumhydrogensulfi topløsning og ekstraheredes med methylenchlorid. Krystalli sering fra eddikesyreester gav 240 mg 6-brom-4-methoxy-methyl-Ø-carbolin-3-carboxylsyreethylester med et smeltepunkt på 10 207-209°C.

Eksempel 7

Til en opløsning af 250 mg 4-methoxymethyl-j8-carbolin-3-car-^ boxylsyreethylester i 12 ml chloroform tilsattes dråbevis 0,5 ml brom i 3 ml chloroform ved stuetemperatur, og opløsningen omrørtes i 2 timer ved stuetemperatur. Efter videre forarbejdning som beskrevet i eksempel 3 og krystallisering fra hexan/eddikesyreester opnåedes 250 mg 6,8-dibrom-4-methoxymethyl-/J-carbolin-3-carboxylsyreethyl-2® ester med et smeltepunkt på 98-99°C.

Eksempel 8

Til en blanding af 19,3 ml 65% salpetersyre og 9,65 ml rygende 25 salpetersyre tilsattes under isafkøling portionsvis 2,0 g 4-methoxy-methyl-/J-carbolin-3-carboxylsyreethylester. Reaktionsblandingen omrørtes derefter i 3 timer ved 5°C, sattes dråbevis til isvand, og blandingen blev herefter gjort basisk med koncentreret vandig ammoniakopløsning og filtreret. Udfældningen vaskedes med vand, tør-J redes, suspenderedes i 30 ml eddikesyreester og opvarmedes 15 minutter under tilbagesvaling. Efter afkøling opnåedes ved filtrering 1,85 g 4-methoxymethyl-6-nitro-0-carbolin-3-carboxylsyre-ethylester med et smeltepunkt på 274-276°C.

o C

På lignende måde opnåedes ved nitrering af 2 g 4-(2-methoxyethyl)-Ø-carbolin-3-carboxylsyreethylester den tilsvarende nitroforbindelse 6-nitro-4-(2-methoxyethyl)-j3-carbolin-3-carboxylsyreethylester i en mængde på 1,80 g og med et smeltepunkt på 283-286°C.

Eksempel 9 DK 170504 B1 23 1,7 g Af hver af de to 6-nitroderivater, der opnåedes i eksempel 8, hydrogeneredes ved stuetemperatur og normalt tryk i 70 ml tetra-5 hydrofuran og 70 ml methanol efter tilsætning af 300 mg 10% palla-diumkul. Efter optagning af 420 ml hydrogen filtreredes og koncentreredes. Krystallisering fra eddikesyreester gav 1,2 g 6-amino-4-methoxymethyl-jS-carboli n-3-carboxylsyreethyl ester med et smeltepunkt på 199-201°C henholdsvis 1,1 g 6-amino-4-(2-methoxy-ethyl)-jS-carbolin-3-carboxylsyreethylester med et smeltepunkt på 238-242°C.

Eksempel 10 15 En opløsning af 1,0 g 4-methoxymethyl-^-carbolin-3-carboxyl- syreethylester i 20 ml methylenchlorid og 1,5 ml pyridin blandedes dråbevis med 1,5 ml jodchlorid ved stuetemperatur. Efter 60 minutter tilsattes påny 1,5 ml jodchlorid og 200 mg jod, reaktionsblandingen omrørtes i yderligere 2 timer ved stuetemperatur, hvorefter den udhældtes i iskoldt, mættet natriumthiosulfatopløsning og ekstrahe-redes med methylenchlorid. Krystallisering fra eddikesyreester gav 520 mg 6-iodo-4-methoxymethyl-/?-carbolin-3-carboxylsyreethylester med et smeltepunkt på 204-206°C.

25 Eksempel 11

En suspension af 1,5 g 4-methoxymethyl-)3-carbol in-3-carboxyl- syreethylester, 20 ml acetonitril, 3,1 g natriumiodid og 2,7 ml tri -methylchlorsilan omrørtes 2 timer ved 60°C. Efter afkøling hældtes ^ reaktionsblandingen i isvand og ekstraheredes med eddikesyreester. Ekstraktet vaskedes med mættet natriumthiosulfatopløsning, tørredes og koncentreredes. Der opnåedes 1,65 g 4-iodmethyl-/3-carbolin-3-car-boxylsyreethylester med et smeltepunkt på 280-286°C.

^ Til en af natrium og absolut ethanol friskt fremstillet opløsning af 1,5 g natriumethyl at i 20 ml ethanol og 20 ml tetrahydrofuran tilsattes 1,65 g af det ovenfor opnåede 4-iodmethyl-derivat, og reaktionsblandingen opvarmedes 2 timer under tilbagesvaling. Efter afkøling hældtes reaktionsblandingen i en 10% DK 170504 B1 24 natriumdihydrogenphosphatopløsning og ekstraheredes med eddikesyreester. Kromatografi på kisel gel med hexan/acetone og krystallisering af hovedfraktionen fra eddikesyreester gav 720 mg 4-ethoxymethyl-$-carbolin-3-carboxylsyreethylester med et 5 smeltepunkt på 125-127°C.

Eksempel 12 30 mg natrium opløstes i 15 ml absolut methanol. Derefter tilsattes 10 300 mg 4-methoxymethyl-/3-carbolin-3-carboxylsyreethylester, ' og reaktionsblandingen opvarmedes i 2 timer under tilbagesvaling. Den afkølede opløsning udhældtes i en natriumdihydrogenphosphatopløsning og ekstraheredes med eddikesyreester. Krystallisering fra hexan/ methylenchlorid gav 270 mg 4-methoxymethyl-/J-carbolin-3-carboxyl-syremethylester med et smeltepunkt på 134-135°C.

Eksempel 13 På samme måde som i eksempel 13 fremstilledes ud fra den forelig-20 gende /J-carbolin-3-carboxylsyreethylester og den korresponderende alkohol følgende forbindelser: 6.7- dimethoxy-4-methoxymethyl-/5-carbolin-3-carboxyl syremethylester, smeltepunkt: 153-164°C, 23 6,7-dimethoxy-4-methoxymethyl-/J-carbol in-3-carboxylsyre-n-propyl-ester, smeltepunkt: 172-174°C, 6.7- dimethoxy-4-methoxymethyl-£-carbolin-3-carboxylsyreisopropyl-ester, smeltepunkt: 166-168°C, 4-methoxymethyl-jS-carboli n-3-carboxylsyre-n-propyl ester, smelte-30 punkt: 154-157°C.

Eksempel 14 1,46 g 6-Iodo-/J-carbolin-3-carboxylsyreethylester sattes under 35 udelukkelse af fugt til en blanding af 608 mg diethylphosphit, 448 mg triethylamin, 240 mg palladium-tetrakis(triphenylphosphin)di-chlorid og 60 ml N-methyl-2-pyrrolidon, og reaktionsblandingen omrørtes 12 timer ved 90°C. Efter koncentrering kromatograferedes den opnåede rest på 75 g kiselgel med methylen/acetone (1:1) som t DK 170504 B1 25 elueringsmiddel. De korresponderende, samlede fraktioner kromatogra-feredes på 25 g kiselgel med methylenchlorid/ethanol (10:2) som elueringsmiddel, og der opnåedes 421 mg 6-diethoxyphosphoryl-0-carbolin-3-carboxylsyreethylester som en olie.

5

Eksempel 15 På tilsvarende måde fremstilledes ud fra de korresponderende jodforbindelser: 6-di i sopropoxyphosphoryl-/1-carbolin-3-carboxyl syreethylester, 5- diethoxyphosphoryl-4-methyl-,8-carbolin-3-carboxylsyreethylester, 6- diethoxyphosphoryl-4-methoxymethyl-jS-carbol in-3-carboxylsyreethyl-ester, 5-diethoxyphosphoryl-/?-carbolin-3-carboxylsyreethylester, ^ 6-diethoxyphosphoryl-β-carbolin-3-carboxylsyremethylester, alle som olie.

Eksempel 16 (analogeksempel) 20 1,6 g 6-brom-£-carbolin-3-carboxylsyreethylester tilsattes sammen med 30 ml di ethyl ami n under kvælstof og udelukkelse af fugt til en blanding af 70 mg kobber (I)i od i d, 50 mg palladium(bis[tri-o-tolyl]-phosphin)-dichlorid, 1 ml tetrahydropyran-2-yl-propargylether i 50 ml N-methyl-2-pyrrolidon. Efter 4 timer ved 100-120°C tilsattes 25 endnu engang 1 ml tetrahydropyran-2-yl-propargylether og 70 mg kob-ber(I)i odi d såvel som 70 mg palladium(bis[tri-o-tolyl]phosphin)di-chlorid, og reaktionsblandingen holdtes endnu 3 timer ved 100-120°C. Derefter koncentreredes ved hjælp af et oliepumpevakuum. Resten blev behandlet med ethanol og frafiltreret. En lille prøve af krystal-lerne omkrystalli seredes fra ethanol/diisopropylether. Der opnåedes 40 mg 6-(3-tetrahydropyran-2-yl-oxy-l-propynyl)-Æ-carbolin-3-car-boxylsyreethylester (smeltepunkt 265-268°C). Resten af krystallerne, der endnu er forurenet med 6-bromforbindelsen, oparbejdedes ifølge eksempel 21.

Eksempel 17 På analog måde fremstilledes: 35 DK 170504 B1 26 6-(3-methoxy-1-propynyl)-/?-carboli n-3-carboxylsyreethylester,

Eksempel 18 5 1100 mg Af den i eksempel 16 fremstillede blanding af 6-brom-j3- carbolin-3-carboxylsyreethylester og 6-(3-tetrahydropyran-2-yl-oxy- 1-propynyl)-/5-carbolin-3-carboxylsyreethylester opvarmedes sammen med 50 ml ethanol og 10 ml halvkoncentreret svovlsyre i 10 minutter på et dampbad. Efter fortynding med vand blev blandingen gjort 10 alkalisk med 2N NaOH og ekstraheredes to gange med 50 ml chloroform.

De samlede organiske faser tørredes, filtreredes og koncentreredes.

Det opnåede materiale adskiltes på 65 g kiselgel med chloro-form/ethanol (10:2) som elueringsmiddel. Ved at samle de korresponderende fraktioner og omkrystalli sere fra ethanol opnåedes 400 mg 6-(3-hydroxy-l-propynylJ-Ø-carbolin-3-carboxylsyreethylester med et smeltepunkt på 270-275°C.

Eksempel 19 20 på lignende måde fremstilledes: 5- (3-hydroxy-1-propynyl)-/5-carboli n-3-carboxylsyreethylester, smel-tepunkt 268-270°C. (sønderdeling).

6- (3-hydroxy-l-propynyl)-4-methyl-Ø-carboli n-3-carboxylsyreethyl-ester, smeltepunkt 211-212°C. (alkohol/petroleumsether)

Eksempel 20 78 mg 6-(3-Hydroxy-l-propynyl)-/3-carbolin-3-carboxylsyreethylester 30 omrørtes i 2 ml thionylchlorid i 3 timer ved stuetemperatur. Efter inddampning til tørhed opvarmedes i ethanol, og det opnåede produkt frafiltreredes. Ved omkrystalli sering fra iseddikesyre/cyclohexan opnåedes 40 mg 6-(3-chlor-l-propynyl)-j8-carbolin-3-carboxyl- syreethylester (smeltepunkt 298°C, sønderdeling).

35

Eksempel 21 156 mg 6-(3-Chlor-1-propynyl)-^-carbolin-3-carboxylsyreethylester omrørtes i 1,5 timer ved 60°C med 85 mg piperidin og 76 mg 1,5- DK 170504 B1 27 diazacyclo[5,4,0]undec-5-en i 10 ml absolut ethanol under kvælstof og udelukkelse af fugt. Efter inddampning kromatograferedes det tilbageblevne materiale på 25 g kisel gel med methylenchlorid/-methanol (10:2) som elueringsmiddel. Der opnåedes 51 mg 6-[3-(1 -5 pi perl di nyl )-l-propynyl]-jS-carbol in-3-carboxylsyreethylester (smeltepunkt 215-217°C).

Eksempel 22 1° 383 mg 6-Amino-£-carbolin-3-carboxylsyreethylester opvarmedes i 15 ml ethanol med 0,58 ml ethyl di i sopropylami n og 0,18 ml 1,4-dibrom-butan i 6 timer under kvælstof og med tilbagesvaling. Derefter tilsattes gentagne gange 0,4 ml 1,4-dibrombutan, og der tilbagesvaledes i 3 timer. Efter inddampning vaskedes med vand, og der udkogtes med 15 ethanol. Der opnåedes 128 mg 6-(1 -pyrrol i di nyl )-^3-carbol in-3-car-boxylsyreethylester med et smeltepunkt 259-261°C.

Eksempel 23 20 På lignende måde fremstilledes: 4-methyl-6-(1-pyrrolidinyl)-£-carbolin-3-carboxylsyreethylester, smeltepunkt 244-251°C, 4-methoxymethyl-6-(1-pyrrolidinyl)-Æ-carbolin-3-carboxylsyreethyl-25 ester, smeltepunkt 212-214°C, 4-ethyl-6-(l-pyrrolidinyl)-j8-carbolin-3-carboxylsyreethylester, smeltepunkt 205-218°C.

Eksempel 24 30 446 mg 6-Amino-/J-carbolin-3-carboxylsyreethylester opvarmedes i 17,5 ml absolut ethanol med 410 mg 1,5-dibrompentan og 500 mg ethyl di i sopropyl amin under kvælstof i 4 timer og ved tilbagesvaling. Efter tilsætning af yderligere 74 mg 1,5-dibrompentan omrørtes i yder-33 ligere 2 timer under tilbagesvaling. Efter inddampning opløstes i methylenchlorid, og der vaskedes med mættet bicarbonatopløsning såvel som mættet kogsaltopløsning, derefter tørredes, filtreredes og koncentreredes. Efter omkrystallisering fra alkohol, eddikesyreester og en smule ether opnåedes 255 mg 6-(l-piperidinyl-/3-carbolin- DK 170504 B1 28 3- carboxylsyreethylester, smeltepunkt 255-256°C.

Eksempel 25 5 På analog måde fremstilledes: 4- methyl-6-(1-piperidinyl)-;S-carbolin-3-carboxyl syreethylester, smeltepunkt 215-224°C, 4- methoxymethyl-6-(1-pi peri di nyl)-jS-carboli n-3-carboxylsyreethylest-10 er, smeltepunkt 163-166°C, 5- (1-piperidinyl)-/5-carbolin-3-carboxylsyreethylester, smeltepunkt 274-276°C,

Eksempel 26 15 510 mg 6-amino-b-carbolin-3-carboxylsyreethylester opvarmedes i 7 ml absolut tetrahydrofuran med 0,3 ml 1,5-di aza[5,4,0]-bi cyclo-undec-5-en og 240 mg al 1ylbromid i 0,5 timer under kvælstof ved 60°C. Derefter inddampedes og der ekstraheredes med eddikesyreester 20 og vand. Den organiske fase tørredes, filtreredes og koncentreredes. Det tilbageblevne materiale kromatograferedes på 60 g kiselgel med methylenchlorid/ethanol (10:2) som elueringsmiddel. Den mest polære forbindelse af de to opståede produkter adskiltes ved endnu en kro-matografering på 60 g kisel gel med methylenchlorid/ethanol (9:1) som ^ elueringsmiddel. Derved isoleredes 200 mg 6-N-allylamino-i9-carbo-lin-3-carboxylsyreethylester, smeltepunkt 190-194°C.

Eksempel 27 3^ På analog måde fremstilledes: 5- allylamino-jS-carbolin-3-carboxylsyreethylester, smp. 199-202°C, 6- N-allyl-4-methoxymethyl-3-carboxylsyreethylester, 220-223°C.

35 Eksempel 28 93 mg 6-(N-ethylamin)-0-carbolin-3-carboxylsyreethylester opvarmedes i 8 ml absolut ethanol med 49 mg l,5-diaza-[5,4,0]bicycloundec-5-en og 50 mg ally!bromid under kvælstof i 2 timer ved 70°C. Efter DK 170504 B1 29 inddampning ekstraheredes med eddikesyreester og mættet natriumhydrogencarbonatopløsning. Den organiske fase tørredes, filtreredes og koncentreredes. Det tilbageblevne materiale kromato-graferedes på 80 g kiselgel med methylenchlorid/ethanol (12:1) som 5 elueringsmiddel, og efter omkrystal 1 i seri ng fra eddikesyreester/-ether opnåedes 56 mg 6-(N-allyl-N-ethylamino-)8-carbolin-3-carboxyl-syreethylester (smeltepunkt 190-192°C).

Eksempel 29 10 5,5 g 6-Amino-/J-carbolin-3-carboxylsyreethylester omrørtes i 150 ml absolut ethanol med 4,68 ml al 1ylbromid og 6 ml diazabicyclo[5,4,0]-undec-5-en under kvælstof og udelukkelse af fugt i 2,5 timer ved 70°C. Efter tilsætning af 0,5 ml al 1ylbromid opvarmedes i endnu 30 15 minutter ved 70°C. Efter afdesti 11 eri ng af ethanolen ekstraheredes med eddikesyreester/mættet bicarbonatopløsning. Den organiske fase vaskedes med mættet kogsaltopløsning, tørredes, filtreredes og koncentreredes. Efter omkrystallisering fra eddikesyreester opnåedes 3,45 g 6-(N,N-diallylamino)-/J-carbol in-3-carboxylsyreethylester 20 (smeltepunkt 194-196°C).

Eksempel 30 På analog måde fremstilledes: 25 6-(N,N-di ally!amino)-4-methyl-/3-carbolin-3-carboxylsyreethylester, smeltepunkt 158-159°C (eddikesyreester), 6-(N,N-di ally!amino)-4-ethyl-£-carbolin-3-carboxylsyreethylester, 6-(N,N-di allylamino)-4-methoxymethyl-£-carbolin-3-carboxylsyreethyl-30 ester (olie), 6-[N,N,-di-(2-buten-l-yl)-amino]-jS-carbolin-3-carboxylsyreethyleste-r, smeltepunkt 145°C (eddikesyreester/ether), 6-[N,N-di-(2-methyl-2-propen-l-yl)-amino]-j3-carbolin-3-carboxylsyre-ethylester, smeltepunkt 211-212°C (EtOH/petroleumsether), 6-(N,N-dipropargylamino-Ø-carbolin-3-carboxylsyreethylester, smelte-punkt 229-230°C, 6-(N,N-diallylami no)-4-methyl-/3-carbol i n-3-carboxylsyrepropylester, smeltepunkt 190-192°C, 6-(N,N-di ally!ami no)-4-methyl-Ø-carboli n-3-carboxyl syremethylester,

Eksempel 31 DK 170504 B1 30 smeltepunkt 146-148°C, 5 500 mg 6-Amino-^-carbolin-3*carboxylsyreethylester opvarmedes i 15 ml ethanol med 0,92 ml isopropyl bromid og 0,63 ml 1,5-diaza-bicyclo-[5,4,0]-undec-5-en i 8 timer ved 80°C. Efter inddampning estraheredes i eddikesyreester/mættet natriumhydrogencarbonatopløs-ning. Den organiske fase fraskiltes, tørredes, filtreredes og 10 koncentreredes. Det tilbageblevne materiale kromatograferedes på 120 g kiselgel med methylenchlorid/ethanol (12:1) som eluerings-middel. Efter omkrystallisering fra ethanol/ether opnåedes i 20% udbytte 6-N-i sopropylamino-Ø-carbolin-3-carboxylsyreethylester med et smeltepunkt på 230-232°C.

15

Eksempel 32 1. trin 20 En opløsning af 21 g indol-4-carboxylsyremethylester i 100 ml methy-1enchlorid, 24,9 ml triethylamin og 7,34 g 4-dimethylaminopyridin blandedes i portioner med 34,2 g p-toluensulfonsyrechlorid ved 0°C. Efter 16 timer ved 0°C fortyndedes med methylenchlorid, der vaskedes til neutralitet med mættet natriumbicarbonatopløsning og kogsalt-25 opløsning, og opløsningsmidlet afdestilleredes under vakuum. Der opnåedes 35,57 g l-tosylindol-4-carboxylsyremethylester med et smeltepunkt på 145-147°C (diisopropylether).

2. trin 30

En til 0°C afkølet suspension af 1,9 g lithiumaluminiumhydrid i 165 ml tetrahydrofuran blandedes portionsvis med 16,45 g l-tosylindol-4-carboxylsyremethylester. Efter 30 minutter tildryppedes forsigtigt 1,9 ml vand, derefter 1,9 ml 15% natronlud 35 og 5,7 ml vand. Efter 20 minutter frafiltreredes udfældningen, som vaskedes med eddikesyreethylester, og filtratet koncentreredes. Råproduktet (15,97 g) udkrystalliseredes fra di isopropylether. Der opnåedes 13,15 g 4-hydroxymethyl-l-tosylindol med et smeltepunkt på 125-126°C.

DK 170504 B1 31 3. trin

Til en opløsning af 13,5 g 4-hydroxyl methyl -1 -tosyl i ndol i 400 ml methylenchlorid tilsattes efter hinanden 27 g pulveriseret kalium-5 hydroxid, 27 ml methyliodid og 2,7 g tetrabutylammoniumhydrogen- sulfat. Der omrørtes kraftigt i 24 timer. Derefter frafiltreredes kaliumhydroxid, der vaskedes til neutralitet med vand, og opløsningsmidlet afdestilieredes. Råproduktet (16,46 g) udkrystalliseredes fra di isopropyl ether. Der opnåedes 12,2 g 4-methoxymethyl-1-tosyl i ndol med et smeltepunkt på 85,5-89°C.

4. Trin

En opløsning af 2,84 g natrium i 155 ml ethanol tilsattes dråbevis 15 indenfor 10 minutter til en opløsning af 15,57 g 4-methoxymethyl-1-tosylindol i 155 ml ethanol, dernæst opvarmedes i 1,5 timer under tilbagesvaling, hvorefter der afkøledes og tilsattes 1,5 liter halvmættet, iskold natriumdihydrogenphosphatopløsning, dernæst ekstraheredes med eddikesyreester, og eddikesyreesterekstraktet 20 vaskedes til neutralitet med vand. Efter afdestillering af opløsningsmidlet kromatograferedes råproduktet på kisel gel med hexan-eddikesyreester (0-20%). Der opnåedes 6,2 g 4-methoxymethyl-indo! som en farveløs olie.

5. oa 6.trin

Til en opløsning af 6,2 g 4-methoxymethyl indol i 31 ml iseddikesyre tildryppedes ved 10°C i løbet af 30 minutter en opløsning af 4,25 g acetaldehydisopropylimin i 8,5 ml toluen. Efter 36 timer ved 0-5°C tilsattes under omrøring 50 ml isvand, der ekstraheredes med toluen, og vandfasen blev gjort alkalisk med 5 ml natronlud indtil pH 12 under intensiv isafkøling, hvorefter der ekstraheredes med ether og vaskedes med halvmættet kogsaltopløsning, og opløsningsmidlet af-destilleredes under vakuum. Råproduktet (8,52 g) anvendtes direkte

OC

til næste trin.

Opløsningen af 8,52 g aminprodukt fra trin 5 i 425 ml toluen og 3,84 ml nitroeddikesyremethylester opvarmedes i 4 timer ved 80°C under gennemledning af en svag kvæl stofstrøm. Efter afkøling vaskedes med DK 170504 B1 32 0,1 ml saltsyre og vand indtil neutralitet, opløsningsmidlet afdestilieredes, og råproduktet (9,33 g) kromatograferedes på kiselgel med hexan-eddikesyreester (0-20%). Der opnåedes 7,89 g 4- methoxymethylindol-3-[2-nitro-3-methyl]-propionsyreethylester som 5 en hård skum.

7. trin 8,08 g 4-methoxymethylindo!-3-82-nitro-3-methyl]propionsyreethyl-10 ester hydrogeneredes i 320 ml ethanol med 10 g Raney-nikkel ved 20 bar og stuetemperatur. Efter 60 minutter er hydrogenoptagelsen tilendebragt. Katalysatoren frafiltreredes, og opløsningsmidlet afdestilleredes i vakuum ved en badtemperatur på 30°C. Der opnåedes 6.4 g 4-methoxymethylindo!-3-[2-amino-3-methyl]propionsyreethylester 15 som en farveløs olie.

8. trin 6.4 g rå 4-methoxymethylindol-3-(2-amino-3-methyl)-propionsyreethyl-2° ester kogtes med 0,66 g paraformaldehyd i 140 ml toluen i 16 timer i en vandudskiller. Efter afkøling til 0°C fortyndedes med 140 ml toluen, og der tilsattes 11 g dichlordicyanobenzoquinon, hvorefter der omrørtes i 40 minutter. Der fortyndedes med 500 ml eddikesyreester, hvorefter der vaskedes flere gange med fortyndet 2^ ammoniakopløsning og dernæst med vand, derefter tørredes, filtreredes, og opløsningsmidlet afdestilleredes under vakuum. Råprodukt 4,81 g. Ved kromatografi på kiselgel med hexan-eddikesyreester (50-100%) opnåedes 1,78 g 5-methoxymethyl-4-methyl-/8-carbolin-3-carboxylsyreethylester med et smeltepunkt på 133-135°C (fra eddike-30 syreester).

Eksempel 33 På lignende måde som beskrevet under trin 5-8 fremstilledes ud fra 35 den korresponderende indol: 5- ethoxymethyl-4-methyl-Ø-carbolin-3-carboxylsyreethylester, smeltepunkt 134-136°C (eddikesyreester), 5-ethoxymethyl-4-methyl-Ø-carboli n-3-carboxylsyremethylester, DK 170504 B1 33 smeltepunkt 167-170°C (eddikesyreester), 5-benzyloxy-4-ethyl-)S-carbolin-3-carboxylsyreethylester, smeltepunkt 192-193°C (eddikesyreester), 5-benzyloxy-4-methyl-£-carboli n-3-carboxylsyreethylester, 5 smeltepunkt 190-192°C (eddikesyreester), 5-phenyloxy-4-methyl-/J-carboli n-3-carboxylsyreethylester, smeltepunkt 183-187°C, 5-acetoxymethyl-4-methyl-/?-carbolin-3-carboxylsyreethylester, smeltepunkt 161-165°C.

10

Eksempel 34 476 mg 6-amino-4-methoxymethyl-j3-carbolin-3-carboxylsyreethylester i 4,4 ml dimethyl disulfid blandedes med 0,32 ml isoamylnitrit ved ^ stuetemperatur og under kvælstof, og derefter opvarmedes 20 minutter ved 80 °C. Efter inddampning blandedes med acetone, og produktet frafiltreredes. Filtratet kromatograferedes på 180 g kiselgel med toluen:iseddikesyre:vand (10:10:1) som elueringsmiddel. Efter krystallisering af de korresponderende fraktioner fra ethanol/petro-^ leumsether opnåedes 47 mg 4-methoxymethyl-6-thiomethyl-/J-carbolin- 3-carboxylsyreethylester med et smeltepunkt på 138-139°C.

Eksempel 35 23 390 mg 5-Chlor-6-amino-£-carbolin-3-carboxylsyreethylester opvarme des til kogning i 15 ml ethanol med 230 mg 1,5-dibrompentan og 310 mg l,8-diazabicyclo-5,4,0]undec-7-en i 1,5 timer. Efter inddampning kromatograferedes det tilbageblevne materiale på kisel gel med methylenchlorid-ethanol (10:1). Der opnåedes 270 mg 5-chlor-6- 30 (l-piperidino)-j3-carbolin-3-carboxylsyreethylester med et smeltepunkt på 245°C (sønderdeling).

Analogt opnåedes med al 1ylbromi d 140 mg 5-chlor-6-(diallyl-amino)-b-carbolin-3-carboxylsyreethylester med et smeltepunkt på 35 210-213°C (sønderdeling).

DK 170504 B1

Eksempel 35 34 420 mg 5-chlor-6-nitro-Æ-carbolin-3-carboxylsyreethylester, 40 mg kobber(I)i odi d og 130 mg kaliumbenzylat opvarmedes i 8 ml 5 N-methylpyrrolidon i 7 timer ved 70°C. Efter afdestillering af opløsningsmidlet kromatograferedes det tilbageblevne materiale på kiselgel med toluen:iseddikesyre:vand (10:10:1). Der opnåedes 280 mg 5-benzyloxy-6-nitro-j3-carbolin-3-carboxylsyreethylester med et smeltepunkt på 254°C (sønderdeling).

10

Eksempel 37 420 mg 5-chlor-6-nitro-/S-carbolin-3-carboxylsyreethylester og 100 mg piperidin opvarmedes i 10 ml hexamethylphosphortriamid i 2 timer ved ^ 80°C. Efter afdestillering af opløsningsmidlet kromatograferedes det tilbageblevne materiale med methylenchlorid-ethanol på kiselgel. Der opnåedes 350 mg 5-piperidino-6-nitro-/?-carbolin-3-carboxylsyre-ethylester med et smeltepunkt på 307°C (sønderdeling).

Eksempel 38 140 mg 5-piperidino-6-nitro-/J-carbolin-3-carboxylsyreethylester i 10 ml tetrahydrofuran blandedes med den 4-dobbelte molærmængde titan(III)chlorid i vand. Efter 6 minutter neutraliseredes, filtreredes og inddampedes. Det tilbageblevne materiale ekstraheredes med methylenchlorid, ekstraktet koncentreredes og omkrystalliseredes fra iseddikesyre. Der opnåedes 102 mg 5-piperidino-6-amino-jS-carbolin-3-carboxylsyreethylester med et smeltepunkt på 188-190°C.

30

Eksempel 39 1,0 g ethyl 6-amino-4-methyl-j3-carbolin-3-carboxylat, 50 ml 99% ethanol, 800 μ! allylbromid og 1 ml triethylamin opvarmedes 20 timer ^ ved 80°C under svag Ng-gennemstrømning. Yderligere 800 μ! ally!-bromid og 1 ml triethylamin tilsattes, hvorpå opvarmningen fortsattes i 5 timer. Inddampning af reaktionsblandingen og tilsætning af 25 ml vand gav 1,2 g ethyl 6-diallylamino-4-methyl-/J-carbolin-3-carboxylat.

DK 170504 B1 35 TLC: RF - 0,44 CHC13:CH3CN:CH3OH:Et3N = 18:4:2:1.

1,2 g ethyl 6-diallylamino-4-methyl-^-carbolin-3-carboxylat, 1,5 ml H20, 0,5 g kaliumhydroxid og 16 ml 96% ethanol tilbagesvaledes 1¾ 5 time på dampbad. 0,5 ml iseddike blev tilsat. Inddampning og tilsætning af vand gav 0,9 g 6-diallylamino-4-methyl-/J-carbolin-3-carbo-xylsyre.

TLC: Rp = 0. Stoffet tørredes 4 timer ved 80°C i tørreskab.

10 Eksempel 40

En isafkølet blanding af 60% dimethylamin (1,4 ml) eddikesyre (3 ml) og 40% formalin (1,7 ml) blev tilsat 4-benzylthioindol (5,3 g). Efter omrøring ved stuetemperatur i 20 timer blev reaktionsblan- 15 dingen dryppet til en opløsning af natriumhydroxid (3g i 25 ml vand), blandingen blev ekstraheret med ethylacetat (3 x 150 ml). Derpå blev den samlede ethyl acetatfase tørret (NagSO^) og inddampet i vakuum, og omkrystalli seret af toluen. Udbyttet var 280 mg 4-benzylthiogramin. En blanding af toluen (2 ml), pulveriseret NaOH 2° (10 mg), 4-benzylthiogramin (280 mg) og formylaminomalonester (210 mg) tilbagesvaledes under kvælstof i én time, efter afkøling blev det krystallinske produkt filtreret fra, vasket med vand og tørret. Udbytte var 290 mg diethyl 2-formylamino-2-(4-benzylthioindol-3-yl-methyl)-mal onat. Diethyl 2-formyl amino-2-(4-benzylthioindol-3-yl-^5 methyl)-malonat (184 mg) opløstes i phosphoroxychlorid (4 ml) og omrørtes, beskyttet mod lys, i 24 timer. Efter inddampning i vakuum og neutralisering med mættet natriumhydrogencarbonat blev blandingen ekstraheret med ethylacetat (3 x 30 ml). Ethyl acetatfasen blev tørret (natriumsulfat) og inddampet i vakuum. Inddampningsresten 5° opløstes i dimethyl-sulfoxid (3 ml), hvorefter der tilsattes natriumcyanid (39 mg). Denne blanding opvarmedes til 160°C i 5 timer. Efter afkøling af reaktionsblandingen tilsattes 10% eddikesyre (10 ml), og det krystallinske produkt blev fil freret fra, tørret og omkrystalliseret af ethylacetat. Udbyttet var 18,1 mg 55 ethyl 5-benzylthio-jS-carbolin-3-carboxylat, IR (KBr): 3340-3140 (m, bredt signal) 3130 (w), 2980 (w), 2930 (w), 1725 (s), 1620 (m), 1590 (m), 1565 (w), 1555 (w), 1500 (w) cm"1. Rp = 0,53.

Eksempel 41 DK 170504 B1 36

Natriumsaltet af benzyl mercaptan (150 mg) blandedes med ethyl 6-nitro-/?-carbol in-3-carboxylat og HMPA (5 ml) og omrørtes et 5 kvarter ved stuetemperatur. Derefter opvarmedes reaktionsblandingen til 110°C i 24 timer, hældtes på is og filtreredes. Det frafiltrerede produkt blev omkrystalli seret af EtOH. Udbyttet var 120 mg ethyl 6-benzylthio-jS-carbol in-3-carboxyl at.

10 15 20 25 30 35

Claims (11)

10. N Η H hvor:

15 A. R1 betegner en alkoxygruppe, der indeholder op til 6 carbon-atomer; RA betegner H; F; Cl; Br; J; ΝΟγ SCh3; S02N(CH3)2;

20 NR4R5, hvor R^ og R6 hver betegner et hydrogenatom; O "/OR6 P\ 25 \r7 C 7 hvor R og R betegner C13-alkyl; CH--OR10, hvor R*° betegner en alkylgruppe med op til 3 7fi ^ carbonatomer; OR11, hvor R11 betegner en alkylgruppe med op til 6 carbonatomer, en arylgruppe eller en uforgrenet eller forgrenet aralkylgruppe med op til 12 carbonatomer; eller 35 ChCR12, hvor R12 betegner CHR6R13, hvor R6 betegner η λ ·» m C, --alkyl, og Ril5 betegner et halogenatom eller OR , * "4 1 fl hvor R betegner et hydrogenatom eller en alkylgruppe med op til 3 carbonatomer, hvorhos A-ringen eventuelt DK 170504 B1 38 indeholder mere end én af ovennævnte substituenter; og RC betegner {CH^OR17, hvor n er 1 eller 2, og R17 betegner en al kyl gruppe med op til 6 carbonatomer; eller 5 B. R* betegner en alkoxygruppe, der indeholder op til 6 carbon atomer; Δ R betegner 10 O " OR6 p( \r7 15 6 7 hvor R og R betegner C^-alkyl; eller C=CR12, hvor R12 betegner CHR^R^, hvor R6 betegner 13 14 Cj_g-alkyl, og R betegner et halogenatom eller OR , 20 hvor R^ betegner et hydrogenatom eller en al kyl gruppe med op til 3 carbonatomer, hvorhos A-ringen eventuelt indeholder mere end én af ovennævnte substituenter; og r R betegner et hydrogenatom; en al kyl gruppe med op til 6 25 carbonatomer; (CH2)n0R17, hvor n er 1 eller 2, og R17 betegner en al kyl gruppe med op til 6 carbonatomer; eller C. R* betegner en alkoxygruppe, der indeholder op til 3 carbon atomer; 30 RA betegner H; F; Cl; Br; J; N02; SCH3; S02N(CH3)2; 4 5 4 5 NR R , hvor R og R hver betegner et hydrogenatom, en al kyl gruppe med op til 6 carbonatomer, en C9 K-alkynyl- ? oc 4 5 33 gruppe, eller hvor R og R sammen med nabonitrogenatomet danner en piperidin- eller pyrrol idi nring; DK 170504 B1 39 0 " OR6

5. OR7 6 7 hvor R og R betegner Cj^-alkyl; CHg-OR^, hvor R^ betegner en alkylgruppe med op til 3 10 carbonatomer; OR**, hvor R** betegner en alkylgruppe med op til 6 carbonatomer, en arylgruppe eller en uforgrenet eller forgrenet aral kyl gruppe med op til 12 carbonatomer; eller 15 ChCR*^, hvor R*^ betegner CHR^R*^, hvor R® betegner 1 o * < C, --alkyl, og R betegner et halogenatom eller OR14, 14 hvor R betegner et hydrogenatom eller en alkylgruppe med op til 3 carbonatomer, hvorhos A-ringen eventuelt indeholder mere end én af ovennævnte substituenter; · r R betegner et hydrogenatom; en alkylgruppe med op til 6 carbonatomer; (CHg^OR^, hvor n er 1 eller 2, og R*^ betegner en alkylgruppe med op til 6 carbonatomer, nr Γ 60 forudsat, at R ikke betegner et hydrogenatom eller en alkylgruppe med op til 6 carbonatomer, når R^ betegner H; F; Cl; Br; J; NO^; SCH^; SO^N(CH^)^ eller NR^R5, hvor R^ og R^ har de ovenfor angivne betydninger; eller

30 D. R* betegner en methoxy-, ethoxy- eller propoxygruppe, A 8 9 8 9 R betegner NR R , hvor R og R betegner et hydrogenatom; eller en ethyl-, allyl-, 2-methyl-2-propen-l-yl, 2-buten-l-yl- eller 3-propargylgruppe, og 35 r R betegner et hydrogenatom, en methoxy-, methyl- eller ethylgruppe; eller E. R* betegner en ethoxygruppe, DK 170504 B1 40 Λ R betegner en benzylthiogruppe, og r R betegner et hydrogenatom; eller

5 F. R1 betegner en ethoxygruppe, Λ R betegner en 6-N-isopropylaminogruppe, og r R betegner et hydrogenatom, 10 kendetegnet ved, at a) at et i ndolderi vat med den almene formel III 15 f , r^N-f^VcoR18 R A B ^ NH. (III)

20 N ' H hvor 25 R^ betegner (CH2)n0R^^, hvor og n har de ovenfor under (A) angivne betydninger, 18 R betegner en alkoxygruppe med 1 til 6 carbonatomer, og 30 A' 10 10 R betegner en gruppe med formlen CH?-0R , hvor R ^ 11 har de ovenfor under (A) angivne betydninger; OR , hvor R^ har de ovenfor under (A) angivne betydninger; H; F; Cl; Br; J; N02; NH^; SCH3 eller S02N(CH3)2, 35 cykl i seres med formaldehyd, og at den herved opnåede 1,2,3,4-tetrahydro-/?-carboli nforbi ndel se dehydrogeneres til dannelse af et /J-carbolin-3-carboxylsyrederivat med formlen (I), hvori r\ R^ og R* har de ovenfor for R^ , R^ 18 DK 170504 B1 41 henholdsvis R angivne betydninger, og om nødvendigt i) chlorsulfoneres, hvorefter det således opnåede sulfo-nylchlorid omsættes med en amin med formlen N(CH3)2 5 til dannelse af di methyl sulfamoyl derivatet, eller om nødvendigt ii) halogeneres, eller om nødvendigt 10. i i) nitreres, hvorefter den således opnåede nitroforbin- delse reduceres til en aminoforbindelse, eller om nødvendigt iv) ometheriseres i 4-stillingen, eller om nødvendigt 15 v) omesterificeres i 3-stillingen; r b) at et indolderivat med den almene formel III, hvor R betegner 17 17 (CH2)nOR , hvor R og n har de ovenfor under (A) angivne 20 betydninger, 18 R betegner en alkoxygruppe med 1 til 6 carbonatomer, og A' 10 10 R betegner en gruppe med formlen CH2-0R , hvor R 25 har de ovenfor under A angivne betydninger; OR11, hvor R11 har de ovenfor under A angivne betydninger; F; Cl; Br; I; N02; NH2; SCH3 eller S02N(CH3)2, behandles med myresyre til dannelse af den tilsvarende 30 formyl forbi ndel se, hvorefter denne forbindelse cykl i seres med phosphoroxychlorid eller polyphosphorsyre til dannelse af den tilsvarende dihydrocarbolin, som derpå dehydrogene- res til dannelse af et ,3-carbolin-3-carboxylsyrederivat A C 1 med formlen (I), hvori R , R og R har de ovenfor for

35 A' C 18 R , R og R angivne betydninger, og om nødvendigt 1 chlorsulfoneres, hvorefter det således opnåede sulfo-nylchlorid omsættes med en amin med formlen N(CH^)^ til dannelse af dimethylsulfamoylderivatet, eller DK 170504 B1 42 i i) halogeneres, eller i i i) nitreres, hvorefter den således opnåede nitroforbin-delse reduceres til en aminoforbindelse, eller 5 r iv) ometheriseres i 4-stillingen, eller * 7· v) omesterificeres i 3-stillingen; 10 c) at en £-carbo1in-3-carboxylsyreal kyl ester med den almene formel IV RC 15 Hal ABC n C™) Η H 20 hvor C 01 R har de ovenfor under (B) angivne betydninger, og R betegner en alkoxygruppe med op til 6 carbonatomer, Hal 23 betegner chlor, brom eller iod, omsættes med et dial kylphosphit med formlen H

30 IX0R6 °S \ 7 OR' , hvor R® og R7 har de ovenfor under (B) angivne betydninger,

35 A til dannelse af en forbindelse med formlen I, hvor R * betegner gruppen DK 170504 B1 43 0 " OR6 ^ 7 OR7 5 g 7 c hvor R og R har de ovennævnte betydninger, R har de ovennævnte betydninger, og R* betegner en alkoxygruppe med op til 6 carbonatomer; 10 d) at en /5-carbolin-3-carboxylsyreal kyl ester med den almene formel IV, hvor R og R har de ovenfor under c) angivne betydninger, 12' 12' omsættes med en forbindelse med formlen R CsCH, hvor R har 12 de for R ovenfor under (B) angivne betydninger eller betegner en beskyttelsesgruppe til fremstilling af /J-carbolinforbin-15 delser med formlen (I), hvor R^ betegner -CsC-R12 , og R* og RC har de ovenfor under (B) angivne betydninger, hvilke forbindelser om nødvendigt 12' i) såfremt R er en beskyttelsesgruppe, afspaltes 20 beskyttelsesgruppen med fortyndet mineralsyre til opnåelse af en fri 3-hydroxy-l-propynylforbindelse, som herefter eventuelt ii) chloreres med thionylchlorid til 3-chlor-l-propynylforbin- 2^ del sen; e) at en forbindelse med den almene formel V « RC 30 cor2 2 ^ B ΑΛ n (v) 35 i Η H 22 hvor R betegner en alkyloxygruppe med op til 3 carbonatomer, C og R betegner et hydrogenatom, en alkylgruppe med op til 6 DK 170504 B1 44 carbonatomer eller (CH2)nOR17, hvor n er 1, 2 eller 3, og R17 betegner en al kyl gruppe med op til 6 carbonatomer, omsættes med et halogenid med formlen (R^)R^Hal, hvor Hal er ® chlor, brom eller i od, og hvor R^ og R^ sammen med det nabostillede nitrogenatom danner en piperidin- eller pyrrolidinring, r til dannelse af en forbindelse med formlen I, hvori R^ betegner ^ NR^R^, hvor R^ og R^ har de samme betydninger, og R* og R^ har de samme betydninger som de ovenfor for R22 henholdsvis RC anførte; f) at en forbindelse med den almene formel V 15 RC — COR2 2 2° ^ B JL C N (v) . I I Η H 25 22 hvor R betegner en alkyloxygruppe med op til 3 carbonatomer, og RC betegner (CH2)nOR17, hvor n er 1, 2 eller 3, og R17 betegner en al kyl gruppe med op til 6 carbonatomer, omsættes med et al kyl hal ogenid med formlen (R^)R^Hal, hvor Hal ^ er chlor, brom eller i od, og hvor R^ og R^ betegner et hydrogenatom, en al kyl gruppe med op til 6 carbonatomer eller en C2-C5-alkynylgruppe, A · * til dannelse af en forbindelse med formlen I, hvori R betegner NR^R^, hvor R^ og R^ har de samme betydninger, og R* og R*' har ?2 de samme betydninger som ovenfor angivet for R henholdsvis Rc; p g) at en forbindelse med den almene formel (V), hvori R betegner 22 DK 170504 B1 45 hydrogen, methoxy, methyl eller ethyl, og R betegner methoxy, ethoxy eller propoxy, go 8 9 omsættes med en forbindelse med formlen (R )R Br, hvor R og R 5 betegner et hydrogenatom, en ethylallyl-, 2-methyl-2-propen- 8 9 1-yl-j 2-buten-l-yl- eller propargylgruppe, idet dog R og R ikke begge samtidigt betegner et hydrogenatom, til dannelse af et /J-carbolinsyrederivat med formlen (I), hvori Γ 1 Ru betegner hydrogen, methoxy, methyl eller ethyl, R1 betegner A 8 9 8 methoxy, ethoxy eller propoxy, og R betegner NR R , hvor R og □ R betegner ethyl, allyl, 2-methyl-2-propen-l-yl, 2-buten-l-yl, 3-propargyl eller hydrogen; 15 h) at en forbindelse med den almene formel VI RC ^COCR23 20. f jxCOOR2 (VI) ra I a B i L N-CHO W / H H 25 A C hvor R og R har de ovenfor under (C) angivne betydninger, og 23 24 R og R hver betegner en alkylgruppe med op til 3 carbon-atomer, cykliseres med phosphoroxychlorid til dannelse af den tilsvarende 1,2,3,4-tetrahydrocarbolin, at denne forbindelse 30 decarbalkoxyleres til dannelse af den tilsvarende dihydro- carbolin og at denne dehydrogeneres til fremstilling af forbin-delser med formlen (I), hvor R og R har de ovennævnte betydninger. 35 i) at et Ø-carbolin-3-carboxylsyrederi vat med formlen (I), hvori R betegner ethoxy, R betegner hydrogen, og R betegner N02, omsættes med benzylmercaptan til dannelse af et /J-carbol in-3- carboxylsyrederi vat med formlen (I), hvori R* betegner ethoxy, C A R betegner et hydrogenatom, og R betegner benzylthio; 46 DK 170504 B1 j) at dimethylamin og formaldehyd omsættes med benzyl thioindol til dannelse af benzylthiogramin, som derefter omsættes med formyl - aminomalonester til dannelse af 2-formylamino-2-(benzyl thio- indolylmethyl)malonsyrediethylester, der omsættes med phosphor- 5 oxychlorid, hvorefter det dannede reaktionsprodukt omsættes med natriumcyanid til dannelse af et Ø-carbolin-3-carboxylsyrede-

1 C ri vat med formlen (I), hvori R betegner ethoxy, R betegner > Λ hydrogen, og R betegner en benzyl thi ogruppe; eller ^ k) at 6-amino-£-carbolin-3-carboxylsyreethylester omsættes med isopropylbromid til dannelse af 6-N-isopropylamino-/?-carbolin- 3-carboxylsyreethylester. 15 20 25 30 -i 35