DK170256B1 - 3-Substituerede beta-carbolinderivater, analogifremgangsmåde til fremstilling heraf samt lægemiddel på basis af samme - Google Patents
3-Substituerede beta-carbolinderivater, analogifremgangsmåde til fremstilling heraf samt lægemiddel på basis af samme Download PDFInfo
- Publication number
- DK170256B1 DK170256B1 DK456484A DK456484A DK170256B1 DK 170256 B1 DK170256 B1 DK 170256B1 DK 456484 A DK456484 A DK 456484A DK 456484 A DK456484 A DK 456484A DK 170256 B1 DK170256 B1 DK 170256B1
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- formula
- carboxylic acid
- carbon atoms
- carboline
- methyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Neurology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Diaphragms For Electromechanical Transducers (AREA)
- Treating Waste Gases (AREA)
- Photoreceptors In Electrophotography (AREA)
- Carbon And Carbon Compounds (AREA)
Description
DK 170256 B1
Opfindelsen angår hidtil ukendte 3-substituerede j3-carbolinderivater med den i krav 1 angivne almene formel I, en anal ogi fremgangsmåde til deres fremstilling samt et lægemiddel på basis af dem.
Forbindelserne ifølge opfindelsen har værdifulde farmakologiske 1 egenskaber. De virker navnlig på central nervesystemet og er derfor egnede som psykofarmaka.
De hidtil ukendte Ø-carboliner med den almene formel (I) er substitueret i 3-stillingen med en substitueret [l,2,4]-oxadiazol-5- 10 yl-rest eller med en carboxyl syregruppe eller en tilsvarende al kyl -ester. Eksempler på sådanne estere er methyl-, ethyl-, propyl- og isopropyl estere.
De hidtil ukendte Ø-carboliner har i 4-stillingen enten hydrogen, en 15 lavere al kylgruppe, såsom methyl eller ethyl, eller en lavere alkoxymethylgruppe.
Λ
Substituenten R betegner en carbonhydridrest med fra 2 til 10 carbonatomer, hvor denne rest er cyklisk eller acyklisk, mættet 20 eller umættet, uforgrenet eller forgrenet. Eksempelvis kan nævnes cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl, 2-pentyl, n-butyl, tert.-butyl, n-hexyl, 1,3-butadienyl, 1-cyclohexenyl, 4-cyclohepte- nyl, 1-cyclooctenyl, 2,3-dimethyl-l,3-butadienyl, 3-methyl-1,3- butadienyl, cyclohexylvinyl, 3-methylbutyl, phenetyl, 2,3-dimethyl-25 butyl og 2-cyclohexylethyl.
A
R -substituenten kan specielt betegne en benzyl- eller phenylgruppe.
Δ
Carbonhydridresten R kan desuden være substitueret med en phenylgruppe eller med oxygen. Desuden kan en CHg-gruppe i en cyklisk carbonhydridrest være erstattet med oxygen.
Λ
Substituenten R befinder sig i 5- eller 6-stillingen, idet dog „ 6-stillingen foretrækkes.
35
Det er velkendt, at bestemte steder i centralnervesystemet hos hvirveldyr udviser en stor specifik affinitet for binding af 1,4- og 1,5-benzodiazepiner (Squires R.F. og Braestrup C., Nature (London) 2 DK 170256 B1 266 (1977) s.734). Disse steder kaldes benzodiazepinreceptorer.
I beskrivelsen til EP offentliggørelsesskrift nr. 54507 omtales j9-carbolin-3-carboxyl syrederivater i form af estere, der udviser 5 affinitet til benzodiazepinreceptorer.
Det har overraskende vist sig, at de 3-substituerede /J-carbolin- ' derivater med formlen I ifølge den foreliggende opfindelse udviser en stærkere affinitet og specificitet for binding til benzodiazepin-10 receptorerne og har bedre psykofarmakavirkning end de fra EP-A2-54507 kendte forbindelser, jvf. tabel s. 4.
Fortrængningsaktiviteten af forbindelserne ifølge opfindelsen er angivet i den efterfølgende tabel i form af ICgQ- og ED gQ-værdier.
15 IC5Q-værdien angiver den koncentration, hvorved der sker en fortrængning af 50% af den specifikke binding af 3H-flunitrazepam (1,0 nM, 0°C) i prøver omfattende et samlet volumen på 0,55 ml af en suspension af hjernemembran, f.eks. fra rotter.
20 Fortrængningsaktiviteten bestemmes ved en in-vitro prøve på følgende måde:
0,5 ml af en suspension af ubehandlet rotteforhjerne i 25 mM KHgPO., pH = 7,1 (5-10 mg væv/prøve) inkuberes i 40-60 minutter ved 0flC
3 25 sammen med H-diazepam (specifik aktivitet 14,4 Ci/mmol, 1,9 nM) eller H-flunitrazepam (specifik aktivitet 87 Ci/mmol, 1,0 nM).
Efter inkubering filtreres suspensionen gennem et glasfiberfilter, filterresten vaskes 2 gange med kold pufferopløsning, og radioaktiviteten måles i en scintillationstæller.
30
Forsøget gentages, idet der forud for tilsætningen af det radioaktivt mærkede benzodiazepam tilsættes en given mængde eller overskud af den forbindelse, hvis fortrængningsaktivitet ønskes bestemt.
På grundlag af de opnåede måleresultater kan ICgQ-værdien beregnes.
35 . * EDjjg-værdien angiver den dosis af en prøvesubstans, hvorved den specifikke binding af flunitrazepam til benzodiazepinreceptorer i en levende hjerne reduceres til 50% af kontrolværdien.
DK 170256 Bl 3
In-vivo forsøg udføres på følgende måde:
Grupper af mus injiceres med prøvesubstansen i forskellige doser og sædvanligvis subkutant. 15 minutter senere får musene indgivet 3 H-flunitrazepam intravenøst. Efter yderligere 20 minutter aflives 5 musene, deres forhjernemembraner fjernes, og radioaktiviteten i forhjernemembranerne måles ved scintillationstælling. ED^-værdien bestemmes ved hjælp af dosis/respons-kurver.
Resultatet fra den farmakologiske test er angivet i den efter-10 følgende tabel for forbindelser ifølge opfindelsen og forbindelser kendt fra blandt andet EP offentliggørelsesskrift nr. 54507.
15 20 25 30 35 DK 170256 B1 4 tabel
Fortrænoningsaktivitet af substituerede fl-carbolinderivater med formlen I
Substituent * IC50 ED50 ng/ml mg/ml R^ R^ 5-stilling 6-stilling (in vitro) (in vivo) C02Et Me H -Q 12 4,7 C02Et Me -O H 3,7 5,1 C02Et Me H -C(CH3)3 7,5 3,3 C02Et Me H -CH2-CH2-C6H5 14 11 C02Et Me H jQ 19 11 C02Et CH20CH3 H °»7 °>5 1 : li .0—N + CH20CH3 H Y 1,5 1,9 /CH3 C02Et Η H _c(f J 0,9 3,7 xch3 C02Et CH20CH3 CH2-C6H5 H 0,5 3,5 C02Et Me H °»6 °’9 *JC02Me Η Η H 1,9 22 **}C02Et H 6-C«C-CH20Me 1,1 18 ;C02Et H 5-OC-CH2 OH 0,2 79
Nature m (1981) 472.
' EP-A2-54507.
x 5 DK 170256 B1
Forbindelserne ifølge opfindelsen er på grund af deres biologiske aktivitet egnet som psykofarmaka inden for humanmedicinen.
Opfindelsen angår derfor også lægemidler på basis af de 3-substi-5 tuerede jS-carbolinderivater ifølge opfindelsen.
Forbindelserne kan således formuleres til psykofarmaceutiske præparater, til f.eks. oral eller parenteral anvendelse.
10 Egnede formuleringshjælpestoffer er fysiologisk acceptable organiske eller uorganiske bærestoffer, som er inerte overfor forbindelserne ifølge opfindelsen.
Eksempler på sådanne bærestoffer er vand, saltopløsninger, alko-15 holer, polyethylenglycol, polyhydroxyethyleret ricinusolie, gelatine, lactose, amylose, magnesiumstearat, talkum, kiselsyre, fedt-syremonoglycerider og fedtsyrediglycerider, pentaerythritolfedtsyreester, hydroxymethyl cellulose og polyvinyl pyrrol idon.
20 De farmaceutiske præparater kan steriliseres og/eller blandes med hjælpestoffer, såsom smøremidler, konserveringsmidler, stabiliseringsmidler, befugtningsmidler, emulgeringsmidler, puffere og farvestoffer.
25 Til parenteral anvendelse er injicerbare opløsninger eller suspensioner, navnlig vandige opløsninger med den aktive forbindelse opløst i polyhydroxyethoxyleret ricinusolie, særligt egnede.
Til oral anvendelse er tabletter, drageer eller kapsler, der 30 indeholder talkum og/eller et kulhydratbæremateriale eller -bindemiddel, såsom f.eks. lactose, majs- eller kartoffelstivelse, specielt egnede. Anvendelsen kan også ske i flydende form, f.eks. som.saft, der eventuelt tilsættes et sødemiddel.
35 Forbindelserne ifølge opfindelsen indgives i en dosisenhed på fra 0,05 til 10 mg aktivt stof i et fysiologisk acceptabelt bæremateriale.
Forbindelserne ifølge opfindelsen anvendes i en dosis på fra 0,1 til 6 DK 170256 B1 300 mg/dag, fortrinsvis fra 1 til 30 mg/dag.
Opfindelsen angår endvidere en anal ogi fremgangsmåde til fremstilling af de 3-substituerede /J-carbolinderivater ifølge opfindelsen, 5 hvilken fremgangsmåde er ejendommelig ved det i krav 9's kendetegnende del angivne.
•
Fremstillingen af forbindelserne ifølge opfindelsen med den almene formel I sker ved i sig selv kendte metoder.
10 Λ
Til fremstil ing af forbindelser med formlen I, hvor R betegner en umættet carbonhydridrest med fra 2 til 10 carbonatomer, der kan være cyklisk eller acyklisk, forgrenet eller uforgrenet, såvel som substitueret med oxygen, hydroxy, alkoxy med 1 til 3 carbonatomer 15 eller med phenyl og hvorhos CH2 i en cyklisk carbonhydridrest kan være erstattet med oxygen, omsættes en /l-carbolin med formlen II, hvor A-ringen i /f-carbol i nmolekylet er substitueret med halogen, såsom brom eller i od, med en umættet carbonhydrid, i et aprot, polært opløsningsmiddel i nærværelse af et tungmetal og en base og 20 under tryk.
Som aprot, polært opløsningsmiddel kan eksempelvis nævnes dime-thylformamid, methyl pyrrol idon, hexamethylphosphortriamid, di methyl acetamid, acetonitril og trimethylenglycoldimethyl ether.
25
Som tungmetalsalte kan navnlig anvendes de almindelige chlorider, sulfater og acetater af ruthenium, rhodium, palladium og platin sammen med organiske phosphorforbindel ser, såsom triphenylphosphin og tri-o-tolylphosphin.
30
Som baser er alle organiske og uorganiske baser egnede. Tert.-butylamin og natriumhydrogencarbonat har vist sig at være velegnede.
'*·
Reaktionen udføres hensigtsmæssigt i en inert atmosfære, såsom nitrogen eller ædelgas, ved en temperatur på fra 70 til 150°C og ved et tryk i området fra 1 til 5 atmosfærers overtryk.
Den derefter eventuelle hydrogenering af de isolerede og konjugerede dobbeltbindinger og tripel bindinger, hvor dog ingen aromatiske 7 DK 170256 B1 dobbeltbindinger reagerer, giver forbindelser med formlen I, hvor substitueten RA er mættet. Hertil hydrogeneres udgangsmaterialet i et protisk opløsningsmiddel, f.eks. en aliphatisk alkohol, såsom methanol eller ethanol, i nærværelse af Raney-nikkel eller en 5 ædelmetal katalysator på et egnet bæremateriale, såsom palladium på kul. Hydrogeneringen udføres hensigtsmæssigt under tryk i et område fra 1 til 20 bar, fortrinsvis fra 5 til 10 bar.
Den derefter eventuelle dehydrogenering af substituenten RA, som har 10 en isoleret eller konjugeret dobbeltbinding, giver forbindelser, hvor RA betegner en aromatisk rest, såsom phenyl gruppen. Hertil behandles udgangsmaterialet enten i dimethyl sul foxid med elementært svovl eller i xylen eller mesityl en eller en blanding heraf med palladium på kul og i varme ved 150-200°C.
15
Den eventuelt tilsluttede forsæbning af en estergruppe i 3-stilling udføres hensigtsmæssigt alkalisk, hvorved esteren opvarmes med en fortyndet, vandig alkaliopløsning, såsom kalium- eller natriumhydroxid, i et protisk opløsningsmiddel, såsom f.eks. methanol, 20 ethanol eller ethylenglycol, til en temperatur indtil reaktionsblandingens tilbagesvalingstemperatur.
Den indledningsvis opnåede frie Ø-carbolin-carboxylsyre med formlen 3 III anvendes til fremstilling af forbindelser med formlen I, hvor R 2E* betegner 5-oxadiazolyl resten. Hertil bringes jS-carbolin-3-car-boxylsyren til kondensation med et amidoxim med formlen R -C(=N0H)- c NH2, hvor R betegner en lavere alkylrest, i et opløsningsmiddel, som koger over 100°C, og som er inert over for reaktanterne, ved tilbagesvalingstemperaturen for reaktionsblandingen. Egnede opløs-ningsmidler til kondensationsreaktionen er f.eks. toluen og dimethyl formamid. Den frie Ø-carbolin-3-carboxyl syre aktiveres hensigtsmæssigt før kondensationsreaktionen. Hertil kan den frie syre overføres til det blandede anhydrid, den aktiverede ester eller til chloridet. En aktivering med imidazol/thionylchlorid i et aprot 35 opløsningsmiddel, såsom dioxan, tetrahydrofuran, dimethyl formamid eller N-methylpyrrol idon, ved en temperatur mellem 0 og 50°C, fortrinsvis stuetemperatur, har vist sig at være velegnet.
En anden måde at fremstille forbindelser med formlen I er al kyl ering 8 DK 170256 B1 ved en Friedel-Craft-reaktion. Hertil lader man det tilsvarende al kyl chl orid indvirke på et jS-carbol i nderivat, der ikke er substitueret i A-ringen, i nærværelse af aluminiumtrichlorid ved stuetemperatur, hvorved der samtidig foruden monoal kylerede slutpro-5 dukter opstår dialkylerede slutprodukter, f.eks. i 6- og 8-stiHing, hvilke produkter imidlertid let lader sig adskille, f.eks. ved omkrystalli sering.
En anden syntesemulighed til fremstilling af forbindelser med 10 formlen I, hvor betyder en al kyl rest, er reduktionen af en keto-eller aldehydfunktion i /3-carbol i nmolekylets A-ring. Hertil hydrogeneres et /5-carbol i nderivat med formlen V i nærvær af palladium i findelt form, f.eks. som palladium-Hohr, i en aliphatisk alkohol, såsom methanol eller ethanol, og en aliphatisk carboxylsyre, såsom 15 eddikesyre, under et tryk i området fra 4 til 20 bar og ved en temperatur mellem stuetemperatur og 100°C.
En yderligere syntesemulighed til fremstilling af forbindelser med λ formlen I er omsætningen af en R -substitueret indol med formlen VI 20 og en azadien med formlen VII.
Omsætningen af indolderivatet med azadienen sker i nærvær af syre ved temperaturer mellem 50 og 200°C fortrinsvis ved 75 til 150°C. Omsætningen udføres eksempelvis således, at indolderivatet med 25 formlen VI og azabutadienen med formlen VII opvarmes i en aliphatisk carboxylsyre, såsom myresyre, eddikesyre, propionsyre eller tri-fluoreddikesyre, eller i et uorganisk miljø, såsom phosphorsyre, polyphosphorsyre eller phosphooxychlorid m.v. Der kan også tilsættes inerte, organiske opløsningsmidler, såsom f.eks. toluen, ethyl-30 acetat, dioxan, dimethoxyethan, acetonitril m.fl.
Omsætningen kan også ske i nærvær af katalytiske mængder af en
X
mineralsyre, såsom svovlsyre, saltsyre, perchlorsyre mv. i et af de tidligere nævnte, inerte opløsningsmidler.
35
Omsætningen er afsluttet efter 3 til 10 timer. Forløbet kan f.eks. følges ved tyndt!agskromatografi.
En anden syntesemulighed til fremstilling af forbindelser med 9 DK 170256 B1 Λ formlen I ud fra R -substituerede indo!deri vater med formlen VI er omsætningen med en 4-alkoxy-3-hydroxy-2-nitrosmørsyrealkylester med formlen VIII. Herved opvarmes reaktanterne i et inert opløsningsmiddel, såsom benzen, toluen eller xylen, i nærvær af en aliphatisk 5 carboxylsyre, såsom eddikesyre, til tilbagesvalingstemperaturen. Reaktionen udføres hensigtsmæssigt under en beskyttelsesgasatmosfære.
Det således opnåede reaktionsprodukt 3-(4-alkoxyindol-3-yl)-2-nitro-10 5-oxahexanalkyl ester med formlen IX hydrogeneres ved stuetemperatur og normalt tryk med Raney-nikkel i et protisk opløsningsmiddel, såsom methanol eller ethanol.
Den ved denne hydrogenering opnåede 2-aminoforbindelse omsættes I5 derefter med glyoxylsyre ved stuetemperatur og en pH-værdi på 3 til 5, der f.eks. er opnået ved hjælp af en vandig kaliumcarbonatop-løsning.
Den herved opnåede R^-substituerede 4-alkoxymethyl-l,2,3,4-tetra-20 hydro-;S-carbolin-l-carboxylsyre-3-carboxylsyrealkylester med formlen X decarboxyleres i et højtkogende, inert opløsningsmiddel, såsom xylen eller mesitylen, ved kogepunktet og dehydrogeneres derefter.
En metode til dehydrogenering omfatter, at udgangsmaterialet opløses 25 henholdsvis suspenderes i et inert opløsningsmiddel, hvorefter der tilsættes elementært svovl i en mængde, der er ca. således tilmålt, at der pr. dobbeltbinding anvendes 1 molækvivalent svovl. Et lille overskud er hensigtsmæssig. Som inert opløsningsmiddel er alle aprote opløsningsmidler egnede, hvis kogepunkt ligger over 100°C, og 30 som er inert over for udgangsmaterialet. Eksempelvis kan nævnes xylen, dioxan, tetrahydrofuran, methylenchlorid eller dimethoxyethan ved temperaturer mellem 0 og 60°C med reaktionstider på fra 0,5 til 4 timer.
35 Oprensningen af reaktionsblandingen ved de foreliggende fremgangsmåder følger i sig selv kendte metoder, såsom ekstraktion, krystallisering, kromatografi osv.
De efterfølgende eksempler belyser anal ogifremgangsmåden ifølge 10 DK 170256 B1 opfindelsen.
Eksempel 1 5 1,9 g (5 mMol) 6-Iod-4-methyl-0-carbolin-3-carboxylsyreethylester * omsattes i 30 ml di methyl formamid med 0,87 ml tri ethyl amin, 22 mg pal!adium(II)acetat, 152 mg tri-ortho-tolylphosphin og 6 ml cyclo- .
hexen og omrørtes i en trykbeholder under argon i 6 timer ved en badtemperatur på 140°C. Efter afdestillering af opløsningsmidlet 10 fordeltes der i eddikesyreester/mættet natriumhydrogencarbonatopløs-ning, og opløsningen afsugedes fra uopløselige dele. Eddikesyreester-fasen vaskedes med vand, tørredes, filtreredes og koncentreredes.
Resten blev kromatograferet på kisel gel med toluen:iseddikesyre:vand * 10:10:1 som elueringsmiddel. De behørige fraktioner koncentrere-15 des, blev taget op i methylenchlorid, blev hver vasket 1 gang med natriumhydrogencarbonatopløsning og med mættet kogsaltopløsning, tørret, filtreret og koncentreret. Der opnåedes 500 mg (38% af den teoretiske værdi) 6-(l-cyclohexen-4-yl)-4-methyl-j8-carbolin-3“Carb-oxylsyreethylester med et smeltepunkt på 200-201°C.
20 På analog måde fremstilledes: 4-methyl-6-(l-cycloocten-l-yl)-j8-carbolin-3-carboxylsyreethylester, smeltepunkt 196-199°C; 25 en blanding af 4-methyl-6-(3- og 4-cyclohepten-l-yl)-/J-carbo-1 in-3-carboxylsyreethylester, smeltepunkt 193°C; 4-methyl-6-(3-methyl-1,3-butadienyl)-/J-carbolin-3-carboxyl-3° syrethyl ester, smeltepunkt 198-200°C; 4-methyl-6-(2,3-dimethyl-1,3-butadienyl)-Ø-carbolin-3-carboxyl-syreethylester; 35 en blanding af 5-(l- og 2-cyclohexen-4-yl)-0-carbolin-3-car- * boxylsyreethylester, smeltepunkt 238-243°C; en blanding af 4-ethyl-6-(1- og 2-cyclohexen-4-yl)-j3-carbolin-3-carboxylsyreethylester; DK 170256 B1 4-ethyl -6- (1 -cycl oocten-1 -yl) -/?-carbol i n-3-carboxyl syreethyl ester; π en blanding af 6-(l- og 2-cyclohexen-4-yl)-/i-carbolin-3-car-boxylsyreethylester; 5 6-(l-cycloocten-l-yl)-/J-carbolin-3-carboxylsyreethylester; en blanding af 4-methoxymethyl-6-(1- og 2-cyclohexen-4-yl)-Ø-carbolin-3-carboxylsyreethylester, smeltepunkt 152-156°C; 10 4-methoxymethyl-6-(3-methyl-1,3-butadienyl)-^-carbol boxylsyreethylester; 4-methyl-6-(l-cyclohexen-4-yl)-^-carbolin-3-carboxylsyreethylester; 15 4-methyl-6-(1-cyclohexen-4-yl)-jS-carbolin-3-carboxylsyrepropylester;
en blanding af 4-methyl-6-(l-propyl-l- og 2-penten-l-yl)-0-car-bolin-3-carboxylsyreethylester, smeltepunkt 142-144°C
20 og 6-(cyclohexylvinyl)-4-methyl-j3-carboli n-3-carboxylsyreethylester, smeltepunkt 186-205°C.
25
Eksempel 2 440 mg (1,31 mmol) 6-(l-cyclohexen-4-yl)-4-methyl-j8-carbolin- 3-carboxylsyreethylester opvarmedes under tilbagesvaling i 20 ml 30 ethanol med 3,25 ml IN kaliumhydroxid i 1 time. Efter neutralisering med eddikesyre og tilsætning af 10 ml vand blev bundfaldet frafiltreret, vasket med vand og tørret over kaliumhydroxid i vakuum. Der opnåedes 378 mg (94% af det teoretiske) af 6-(l-cyclohexen-4-yl)-4-methyl-j3-carbolin-3-carboxylsyre med et smeltepunkt på 284-35 285°C.
På analog måde fremstilledes: 6-cyclohexyl-4-methyl-/J-carboli n-3-carboxylsyre; 6-(1-cycloocten-1-yl)-4-methyl -β-carboli n-3-carboxyl syre; 12 DK 170256 B1 6-(3-methylbut-l-yl)-4-methyl-/J-carbol in-3-carboxylsyre; 5 en blanding af 6-(l- og 2-cyclohexen-4-yl)-4-methoxymethyl- · ^-carbolin-3-carboxylsyre, smeltepunkt 240-244°C; ** 6-t-butyl-4-methyl-jS-carbolin-3-carboxylsyre.
1° Eksempel 3 1,36 g (20 mmol) imidazol omsattes i 15 ml absolut tetrahydrofuran med 0,36 ml thionylchlorid i 5 ml absolut tetrahydrofuran. Efter 15 minutters omrøring ved stuetemperatur frafiltreredes bundfaldet.
15 Filtratet sattes til en opløsning af 0,33 g (1,08 mmol) 6-(l-cyclo-hexen-4-yl)-4-methyl-/?-carbolin-3-carboxylsyre i 15 ml absolut dimethyl formamid. Efter 1 times omrøring ved stuetemperatur omsattes der med 1,15 g (13 mmol) propionamidoxim, hvorefter tetrahydrafu-ranen afdestilieredes, og reaktionsblandingen opvarmedes 3 timer 20 under tilbagesvaling. Efter afdestiliering af opløsningsmidlet fordeltes i methylenchlorid/mættet natriumhydrogencarbonatopløsning, hvorefter den organiske fase vaskedes neutral med mættet natrium-chloridopløsning, tørredes over magnesiumsulfat, filtreredes og inddampedes til tørhed. Fra inddampningsresten opnåedes efter 25 søjlekromatografi på kisel gel med methylenchlorid; ethanol - 10:1 som elueringsmiddel og omkrystallisering fra ethanol/hexan 194 mg (50% af den teoretiske værdi) af 6-(l-cyclohexen-4-yl)-4-methyl-3-(3-ethyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-j3-carbolin med smeltepunkt 247-248°C.
3® På analog måde fremstilledes: 6-cyclohexyl-4-methyl-3-(3-ethyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-j3~carbolin, en blandingn af 6-(l- og 2-cyclohexen-4-yl)-4-methyl-3-(3-ethyl-35 l,2,4-oxadiazol-5-yl)-/}-carbolin, 5 6-(1-cycloocten-1-yl)-4-methyl-3-(3-ethyl-1,2,4-oxadi azol-5-yl)-/J-carbol in, 13 DK 170256 B1 6-(3-methylbut-l-yl)-4-methyl-3-(3-ethyl-1,2,4-oxadi azol-5-yl)-/3-carbolin, en blanding af 6-(l- og 2-cyclohexen-4-yl)-4-methoxymethyl-5 3-(3-ethyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-0-carbolin, smeltepunkt 142-145°C, og 6-t-butyl-4-methyl-3-(3-ethyl-1,2,4-oxadi azol-5-yl)-Ø-carbolin.
10
Eksempel 4 100 mg (0,3 mmol) 6-(l-cyclohexen-4-yl)-4-methyl-/?-carbolin- 3-carboxylsyreethylester hydrogeneredes i 20 ml ethanol med 0,1 g Raney-nikkel ved stuetemperatur og 10 bar i 2 timer. Efter fra-15 ski 11 el se af katalysator inddampedes opløsningen, og der udfældedes fra lidt ethanol/hexan. Der opnåedes 55 mg (54,7% af den teoretiske værdi) 6-cyclohexyl-4-methyl-3-carboxylsyreethylester med et smeltepunkt på 191-193°C.
20 På analog måde fremstilledes: 6-cycloheptyl-4-methyl-Ø-carbolin-3-carboxylsyreethylester, 6-cyclooctyl-4-methyl-Ø-carboli n-3-carboxyl syreethylester, 25 6-(3-methyl-but-l-yl)-4-methyl-jS-carbolin-3-carboxylsyreethylester, smeltepunkt 202-203°C.
6-phenethyl-4-methyl-/J-carbolin-3-carboxylsyreethylester, 30 smeltepunkt 161-169°C.
6-(2,3-dimethylbutyl)-4-methyl-Ø-carbolin-3-carboxylsyreethylester 6-cyclohexyl-4-methoxymethyl-Ø-carboli n-3-carboxylsyreethylester 35 5- cyclohexyl-jS-carbolin-3-carboxylsyreethylester, smeltepunkt 254-266°C.
6- (l-propyl-l-pentyl)-4-methyl-jS-carbolin-3-carboxylsyreethylester 14 DK 170256 B1 og 6- (2-cycl ohexyl ethyl) -4-methyl -Ø-carbol i n-3-carboxyl syreethyl ester, smeltepunkt 225-228°C.
5 r
Eksempel 5
C
500 mg 6-acetyl-4-methyl-0-carbolin-3-carboxylsyreethylester hydrogeneredes i 90 ml ethanol og 10 ml iseddikesyre med 300 mg 10 palladium-Mohr ved 10 bar og 70°C i 4 timer. Efter frafiltrering af katalysatoren inddampedes opløsningen, der fordeltes i eddikesyre-ester/mættet natriumhydrogencarbonatopløsning, og den organiske fase tørredes, filtreredes og koncentreredes. Efter kromatografi over kiselgel med methylenchlorid:ethanol * 10:1 som elueringsmiddel og 15 omkrystallisering af de passende fraktioner fra alkohol/eddikesyre-ester/hexan opnåedes 170 mg (40% af det teoretiske) 6-ethyl-4-me-thyl-Ø-carbolin-3-carboxylsyreethylester med et smeltepunkt på 158-163°C.
20 Eksempel 6 435 mg (1,3 mmol) 6-(l-cyclohexen-4-yl)-4-methyl-j8-carbolin- 3-carboxylsyreethylester opvarmedes i 10 ml dimethyl sul foxid med 125 mg svovl under kvælstof i 2 timer ved 180°C. Efter inddampning i 25 vakuum fordeltes i methylenchlorid/mættet natriumhydrogencarbonat-opløsning. Methylenchloridfasen inddampedes, og inddampningsresten kromatograferedes over kisel gel med toluen:iseddikesyre:vand 10:10:1 som elueringsmiddel. Efter inddampning af de behørige fraktioner og omrøring med hexan opnåedes 48 mg (8,4% af teoretisk 30 værdi) af 6-phenyl-4-methyl-b-carbolin-3-carboxylsyreethylester med et smeltepunkt på 241-242°C.
Eksempel 7 55 250 mg 4-phenylindol i 1 ml iseddikesyre sattes ved stuetemperatur - til en ved 0°C fremstillet opløsning af 1,1 g 3-dimethylamino-2-(dimethylaminomethylenamino)acrylsyreethylester i 10 ml iseddikesyre og opvarmedes 20 timer ved 100°C. Efter inddampning og flere på hinanden gange følgende kromatografi over kiselgel med 15 DK 170256 B1 methylenchlorid:ethanol = 95:5, toluen:iseddikesyre:vand = 10:10:1 og methylenchlorid:ethanol = 10:2 opnåedes 21,4 mg 5-phenyl-j8-car- bol in-3-carboxylsyreethylester.
5 På analog måde fremstilledes: 6-isopropyl-Ø-carbolin-3-carboxylsyreethylester, smeltepunkt 222-224°C, 10 5-benzyl -Ø-carbol i n-3-carboxyl syreethyl ester, 5-ethyl-0-carbolin-3-carboxyl syreethyl ester, 5-isopropyl-;S-carbolin-3-carboxylsyreethylester, smp. 265°C 15
5- vinyl-jS-carbolin-3-carboxylsyreethylester, smp. 228-233°C
Eksempel 8 20 260 mg 6-benzoyl-4-methyl>)3'Carbolin-3-carboxylsyreethylester hydrogeneredes i 36 ml absolut ethanol med 2 ml iseddikesyre og 100 mg palladium-Mohr i 2 timer ved 10 bar hydrogentryk ved 40-45°C. Efter fraskillelse af katalysatoren inddampedes der. Inddampnings-resten blev kromatograferet over kiselgel først med toluen:iseddike-25 syre: vand = 10:10:1 og derefter med to!uen:ethanol:vand = 80:20:1.
Der opnåedes 27 mg (11%) 6-benzyl-4-methyl-j8-carbolin-3-carboxyl-syreethylester.
Eksempel 9 30
Til en suspension af 500 mg 4-methyl-j8-carbolin-3-carboxyl-syreethylester i 15 ml t-butylchlorid sattes 1,2 g aluminiumtri-chlorid. Blandingen omrørtes ved stuetemperatur i 2 timer og blandedes derefter med 50 ml pentan. Den ovenstående opløsning af-35 dekanteredes, og bundfaldet blandedes med 10 ml ethanol og 30 ml vand. Efter indstilling af pH-værdien til 3 ekstraheredes flere gange med ether. De samlede organiske faser tørredes, filtreredes og inddampedes. Under omkrystalli sering fra ether opnåedes 250 mg 6- t-butyl-4-methyl-^-carbolin-3-carboxylsyreethylester med et 16 DK 170256 B1 smeltepunkt på 201-203°C. Fra moderluden isoleredes 100 mg 6,8-di-t-butyl-4-methyl-j8-carbolin-3-carboxylsyreethylester med et smel tepunkt på 260-263°C.
5 På analog måde fremstilledes: « 6-t-butyl-4-methyl-/}-carbolin-3-carboxylsyreethylester med et , smeltepunkt på 264-269°C.
10 Eksempel 10 2,80 g (13,5 mmol) 4-benzylindol kogtes med 7,48 g (18 mmol) 50% opløsning af 4-methoxy-3-hydroxy-2-nitrosmørsyreethylester i 84 ml toluen og med 8,3 ml iseddikesyre under argon i 15 timer. Efter 15 afkøling fortyndedes med eddikesyreester og der vaskedes med vand.
Den organiske fase tørredes, filtreredes og inddampedes, og inddampn i ngsresten kromatograferedes på kiselgel med methylenchlorid som elueringsmiddel. Der opnåedes 4,7 g (87%) 3-(4-benzylindol- 3-yl)-2-nitro-5-oxa-hexansyreethylester, der hydrogeneredes i 50 ml 20 ethanol med 4,7 g Raney-nikkel B 115-Z ved normalt tryk og ved stuetemperatur. Efter fraskillelse af katalysatoren og inddampning kromatograferedes på kiselgel med methylenchlorid:ethanol = 10:1.
Der opnåedes 1,16 g (24%) 2-amino-3-(4-benzylindol-3-yl)-5-oxahexan-syreethylester, der blandedes med 349 mg glyoxylsyrehydrat i 4 ml eddikesyreester og 4 ml vand, indstilledes til en pH-værdi på 4 med 10 % kaliumcarbonatopløsning og omrørtes natten over ved stuetemperatur. Efter afdestillering af eddikesyreester fortyndedes med vand, der ekstraheredes med methylenchlorid, og den organiske fase tørredes, filtreredes og inddampedes. Der opnåedes 1,7 g råprodukt,
50 der uden yderligere oprensning kogtes i 40 ml xylen i 5 timer under tilbagesvaling. Efter koncentrering blev resten optaget i 40 ml dimethyl sul foxid, blandet med 200 ml svovl og opvarmet 75 minutter ved 140°C. Efter afdestillering af dimethylsulfoxid kromatograferedes to J
gange på kisel gel først med ethylenchlorid:ethanol » 10:1 og 35 derefter med hexan:acetone «= 1:1. Der opnåedes 45 mg 5-benzyl-4-methoxymethyl-/J-carbolin-3-carboxylsyreethylester med et smeltepunkt på 160-168°C.
På lignende måde fremstilledes: 6-isopropyl-4-methyl-/?-carbol i n-3-carboxylsyreethylester, 17 DK 170256 B1 5-isopropyl-4-methyl-/3-carbol i n-3-carboxylsyreethylester, 5 5-benzyl-4-methyl-/S-carbol i n-3-carboxyl syreethyl ester, 5-phenyl-4-methyl-/J-carboli n-3-carboxylsyreethylester, 5-isopropyl-4-methoxymethyl-Ø-carbolin-3-carboxylsyreethylester, smeltepunkt 150°C,
5-phenyl-4-methoxyphenyl-/J-carboli n-3-carboxylsyreethylester, smeltepunkt 195°C
I® 5-ethyl-4-methyl-/S-carbolΐη-3-carboxylsyreethylester,
smeltepunkt 179-181°C
Eksempel 11 20 1,08 g (3 mmol) 6-iod-4-methyl-0-carbolin-3-carboxylsyreethylester opvarmedes med 72 mg (0,06 mmol) palladium(II)acetat, 0,48 ml (3,6 mmol) triethylamin og 432 mg (4,5 mmol) 2-cyclohexen-l-on i 10 ml absolut dimethyl formamid i en trykbeholder i 3 timer ved 140°C. Efter inddampning kromatograferedes på kiselgel med methylenchlorid: 25 ethanol = 10:2. Efter omkrystalli sering af de samlede polære fraktioner fra methylenchlorid/cyclohexan opnåedes 75 ml (6,7 % af det teoretiske) 6-(l-oxo-2-cyclohexen-3-yl)-4-methyl-^-carbolin-3-car-boxylsyreethylester med et smeltepunkt på 245-248°C. Ud fra de samlede upolære fraktioner, der er kromatograferet 2 gange på 50 kiselgel med toluen:iseddikesyre:vand = 10:10:1, opnåedes efter omkrystall i sering fra eddikesyreester 60 mg (5,8 % af det teoretiske) 6-(l-oxycyclohex-3-yl)-4-methyl-Ø-carbolin-3-carboxylsyre-ethylester med et smeltepunkt på 182-189°C.
55 på analog måde fremstilledes ud fra 6-iod-4-methyl-/J-carbolin-3-carboxylsyreethylester og 2-methyl-2-propen-l-ol 6-(2-formyl propyl)- 4-methyl-j8-carbolin-3-carboxylsyreethylester med et smeltepunkt på 184-187°C.
Claims (7)
- 9. Anal ogi fremgangsmåde til fremstilling af 3-substituerede /?-carbol i nderivater med den almene formel I: 15 20 h hvor 3 R betegner en [l,2,4]-oxydiazolylrest med formlen o—N hvor 5 R betegner en lavere alkylgruppe med 1 til 3 carbonatomer, eller 30 3 6 6 R betegner -C(=0)-0R , hvor R betegner hydrogen eller en lavere alkylgruppe med indtil 3 carbonatomer, 4 R betegner hydrogen, en lavere alkylgruppe med indtil 3 carbon- 35 9 9 atomer eller -CHgOR , hvor R betegner en lavere alkylgruppe med indtil 3 carbon-atomer, Λ R betegner en carbonhydridrest i 5- eller 6-stil1ing, som indeholder 2 til 10 carbonatomer, og som er cyklisk eller 20 DK 170256 B1 acyklisk, mættet eller umættet, forgrenet eller uforgrenet, herunder en phenyl- og benzylgruppe, og som eventuelt er substitueret med *0 eller phenyl, og hvorhos en CH2-gruppe i en cuklisk carbonhydridrest eventuelt er erstattet med oxygen, 5 kendetegnet ved, ¥ a) at et halogeneret β-carbol i nderivat med den almene formel II "cety... H 3 4 hvor Hal betegner brom eller iod, og R og R har den tidligere angivne betydning, alkenyleres med et umættet carbonhydrid i et aprot, polært opløsningsmiddel i nærværelse af et tungmetalsalt Λ og en base og under tryk, og at de i substituenten R forekommende isolerede eller konjugerede dobbeltbindinger derefter om ønsket hydrogeneres i nærværelse af Raney-nikkel eller med en 20 ædelmetal katalysator på et bæremateriale i et protisk opløsningsmiddel og derefter dehydrogeneres med elementært svovl i dimethyl sul foxid eller med palladium i xylen og/eller mesitylen, og at en estergruppe i 3-stillingen derefter om nødvendigt hydrolyseres alkalisk, og at den således opnåede 2® frie syre med formlen III A ' R* y\—rA^cooK 30 kAA/“ (iii> H
- 4 A hvor R og R har den tidligere angivne betydning, om ønsket c omsættes med et amidoxim med den almene formel R -C(«N0H)NH«, 7C 5 ^ 33 hvor R har den tidligere angivne betydning, i et inert opløs ningsmiddel ved en temperatur fra stuetemperatur indtil kogepunktet for reaktionsblandingen, 21 DK 170256 B1 b) at et /J-carbol i nderivat med formlen IV • CcO (iv) H hvor R3 og R4 har den tidligere angivne betydning, alkyleres med et al kyl halogenid eller med en alken med fra 2 til 10 1° carbonatomer og et halogenid i betydningen chlor eller brom i nærværelse af aluminiumtrichlorid ved stuetemperatur, c) at et substitueret /J-carbol i nderivat med formlen V 15 Jcu6'‘ - H hvor R betegner hydrogen eller en carbonhydridrest med indtil 9 25 carbonatomer, og R3 og R4 har den tidligere angivne betydning, hydrogeneres i nærværelse af palladium i findelt form i en aliphatisk alkohol og iseddikesyre ved en temperatur på mellem 20 og 100°C og ved et tryk på fra 5 til 20 bar, * d) at en substitueret indol med formlen VI Co “
- 35. H hvor R har den tidligere angivne betydning, omsættes med en 22 DK 170256 B1 azadien med formlen VII I 10 X. COORX (Me) 0N^ JS (VII). HC^ 1 , . * N(Me)2 hvor R4 har det tidligere angivne betydning og R10 betegner en lavere al kyl rest med indtil 3 carbonatomer, i nærværelse af en syre ved en temperatur mellem 50 og 200°C, eller e) at en substitueret indo! med formlen VI opvarmes med en 4- alkoxy-3-hydroxy-2-nitro-smørsyrealkylester med formlen VIII 15 OR10 CH2 ho>C/coor10
- 20 N02 (VIII) hvor R*° har den tidligere angivne betydning, i et inert opløsningsmiddel ved til bagesval ingstemperaturen i nærværelse af en aliphatisk carboxylsyre, at den således opnåede 3-(4-alkoxy-25 indol-3-yl)-2-nitro-5-oxahexanalkylester med formlen IX OR10 •I A ?H2 _f^r-C°2Rl° C A A X‘ H /> ^ hvor R*® har den tidligere angivne betydning, derefter hydro generes i nærværelse af Raney-nikke! ved stuetemperatur og under normalt tryk til den tilsvarende 2-aminforbindelse, omsættes med glyoxylsyre ved en pH-værdi på 3 til 4 ved stue- ii temperatur, hvorved der fremkommer en R -substitueret 23 DK 170256 B1 4-alkoxymethyl-1,2,3,4-tetrahydro-/S-carbolin-l-carboxylsyre-3-carboxylsyreal kylester med formlen X OR10
- 5 I ch2
- 10 COOH hvor og har den tidligere angivne betydning, hvilken forbindelse derefter decarboxyleres under opvarmning ved tilbagesvalingstemperatur og derefter dehydrogeneres. 15
- 10. Lægemiddel på basis af de 3-substituerede /J-carbolinderivater med formlen I ifølge kravene 1-8. 20 25 30 35
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE3335323A DE3335323A1 (de) | 1983-09-27 | 1983-09-27 | Substituierte ss-carboline, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel |
| DE3335323 | 1983-09-27 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK456484D0 DK456484D0 (da) | 1984-09-25 |
| DK456484A DK456484A (da) | 1985-03-28 |
| DK170256B1 true DK170256B1 (da) | 1995-07-17 |
Family
ID=6210425
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK456484A DK170256B1 (da) | 1983-09-27 | 1984-09-25 | 3-Substituerede beta-carbolinderivater, analogifremgangsmåde til fremstilling heraf samt lægemiddel på basis af samme |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4623649A (da) |
| EP (1) | EP0137390B1 (da) |
| JP (1) | JPS60100577A (da) |
| AT (1) | ATE55604T1 (da) |
| AU (1) | AU578043B2 (da) |
| CA (1) | CA1263394A (da) |
| DD (1) | DD223714A5 (da) |
| DE (2) | DE3335323A1 (da) |
| DK (1) | DK170256B1 (da) |
| ES (1) | ES536199A0 (da) |
| FI (1) | FI843777L (da) |
| GR (1) | GR80482B (da) |
| HU (1) | HU200457B (da) |
| IE (1) | IE57670B1 (da) |
| IL (1) | IL73071A (da) |
| NO (1) | NO160998C (da) |
| PT (1) | PT79264B (da) |
| ZA (1) | ZA847619B (da) |
Families Citing this family (22)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DK240084D0 (da) * | 1984-05-15 | 1984-05-15 | Ferrosan As | New beta-carboline-3-oxadiazolyl derivatives |
| DK240184D0 (da) * | 1984-05-15 | 1984-05-15 | Ferrosan As | Beta-carboline-3-carboxylic acid derivatives and method of preparing the same |
| DE3535927A1 (de) * | 1985-10-04 | 1987-04-09 | Schering Ag | 3-vinyl- und 3-ethinyl-ss-carbolinderivate, ihre herstellung und ihre verwendung als arzneimittel |
| DE3540653A1 (de) * | 1985-11-13 | 1987-05-14 | Schering Ag | Neue 3-oxadiazol- und 3-carbonsaeure-ss-carbolinderivate, ihre herstellung und ihre verwendung als arzneimittel |
| DE3545776A1 (de) * | 1985-12-20 | 1987-06-25 | Schering Ag | 5-aminoalkyl-ss-carbolinderivate, ihre herstellung und ihre verwendung als arzneimittel |
| US4952584A (en) * | 1986-01-11 | 1990-08-28 | Beecham Group P.L.C. | 9H-pyrido[2,B-8]indole-3-carboxylic acid ester compounds having useful pharmaceutical activity |
| DE3609699A1 (de) * | 1986-03-20 | 1987-09-24 | Schering Ag | 5- oder 6-substituierte-(beta)-carbolin-3-carbonsaeureester |
| DE3608089A1 (de) * | 1986-03-08 | 1987-09-10 | Schering Ag | Heteroaryl-oxy-ss-carbolinderivate, ihre herstellung und ihre verwendung als arzneimittel |
| DE4130933A1 (de) * | 1991-09-13 | 1993-03-18 | Schering Ag | Neue (beta)-carbolinderivate, deren herstellung und verwendung in arzneimitteln |
| US5585490A (en) * | 1991-10-08 | 1996-12-17 | Neurogen Corporation | Certain cycloalkyl and azacycloalkyl pyrrolopyrimidines; a new class of GABA brain receptor ligands |
| WO1994025463A1 (en) * | 1992-04-08 | 1994-11-10 | Neurogen Corporation | Certain aryl fused pyrrolopyrimidines; a new class of gaba brain receptor ligands |
| US5367077A (en) * | 1992-04-08 | 1994-11-22 | Neurogen Corporation | Certain cycloalkyl and azacycloalkyl pyrrolopyridines; a new class of gaba rain receptor ligands |
| US5286860A (en) * | 1992-11-12 | 1994-02-15 | Neurogen Corporation | Certain aryl substituted pyrrolopyrazines; a new class of GABA brain receptor ligands |
| US5750702A (en) * | 1993-10-27 | 1998-05-12 | Neurogen Corporation | Certain pyrrolo pyridine-3-carboxamides; a new class of GABA brain receptor ligands |
| US5484944A (en) * | 1993-10-27 | 1996-01-16 | Neurogen Corporation | Certain fused pyrrolecarboxanilides and their use as GABA brain receptor ligands |
| US5804686A (en) * | 1996-01-19 | 1998-09-08 | Neurogen Corporation | fused pyrrolecarboxamides; a new class of GABA brain receptor ligands |
| US6211365B1 (en) | 1996-01-19 | 2001-04-03 | Neurogen Corporation | Fused pyrrolecarboxamides; a new class of GABA brain receptor ligands |
| WO1997034870A1 (en) | 1996-03-22 | 1997-09-25 | Neurogen Corporation | Certain fused pyrrolecarboxamides as gaba brain receptor ligands |
| US5723462A (en) * | 1996-04-26 | 1998-03-03 | Neurogen Corporation | Certain fused pyrrolecarboxamides a new class of GABA brain receptor ligands |
| AP2002002420A0 (en) | 1999-08-31 | 2002-03-31 | Neurogen Corp | Fused pyrrolecarboxamides: gaba brain receptor ligands. |
| US20050014939A1 (en) * | 1999-08-31 | 2005-01-20 | Neurogen Corporation | Fused pyrrolecarboxamides: GABA brain receptor ligands |
| US20030045541A1 (en) * | 2001-07-23 | 2003-03-06 | Christopher Bruckner | GABA-Receptor modulators with NMDA-Antagonistic activity |
Family Cites Families (27)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3058909A (en) | 1957-07-23 | 1962-10-16 | Atlantic Refining Co | Method and composition for formation fracturing |
| US3163219A (en) | 1961-06-22 | 1964-12-29 | Atlantic Refining Co | Borate-gum gel breakers |
| US3215634A (en) | 1962-10-16 | 1965-11-02 | Jersey Prod Res Co | Method for stabilizing viscous liquids |
| GB1084257A (da) * | 1963-11-06 | |||
| US3741894A (en) | 1967-06-15 | 1973-06-26 | Exxon Production Research Co | Chemically modified organic polymers |
| US3696035A (en) | 1970-11-04 | 1972-10-03 | Dow Chemical Co | Well treatments with thickened aqueous alcohol mixtures |
| US3727688A (en) | 1972-02-09 | 1973-04-17 | Phillips Petroleum Co | Hydraulic fracturing method |
| US3768566A (en) | 1972-04-18 | 1973-10-30 | Halliburton Co | Methods for fracturing high temperature well formations |
| US3848673A (en) | 1973-02-26 | 1974-11-19 | Phillips Petroleum Co | Recovery of hydrocarbons |
| US4033415A (en) | 1973-03-30 | 1977-07-05 | Halliburton Company | Methods for fracturing well formations |
| DE2415155C2 (de) | 1974-03-29 | 1985-05-23 | Henkel KGaA, 4000 Düsseldorf | Verfahren zur Herstellung von 2,3-Dihydroxypropylcellulose |
| DE2415154C2 (de) | 1974-03-29 | 1985-05-23 | Henkel KGaA, 4000 Düsseldorf | Verfahren zur Herstellung von Cellulosemischethern, die neben Alkylgruppen, Hydroxyalkylgruppen oder Carboxyalkylgruppen noch 2,3-Dihydroxypropylgruppen enthalten |
| US3888312A (en) | 1974-04-29 | 1975-06-10 | Halliburton Co | Method and compositions for fracturing well formations |
| US3978928A (en) | 1975-04-14 | 1976-09-07 | Phillips Petroleum Company | Process for the production of fluids from subterranean formations |
| US4144179A (en) | 1975-07-21 | 1979-03-13 | Halliburton Company | Composition for treating low temperature subterranean well formations |
| US4096326A (en) | 1976-10-13 | 1978-06-20 | Hercules Incorporated | Dihydroxypropyl cellulose |
| US4323123A (en) | 1978-07-17 | 1982-04-06 | Phillips Petroleum Company | Gelled compositions and well treating |
| DE3023567A1 (de) * | 1980-06-20 | 1982-01-21 | Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen | Substituierte (beta) -carbolin-3-carbonsaeurederivate |
| NZ194747A (en) * | 1979-08-29 | 1988-11-29 | Schering Ag | 9h-pyrido(3,4-b)indol-3-ylcarboxylic acid derivatives |
| JPS574987A (en) * | 1980-06-09 | 1982-01-11 | Sankyo Co Ltd | Pyridoindolecarboxylic acid derivative and its preparation |
| DE3136857A1 (de) * | 1981-09-14 | 1983-03-31 | Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen | Substituierte (beta)-carbolin-3-carbonsaeurealkylester, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel |
| DE3048318A1 (de) * | 1980-12-17 | 1982-07-22 | Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen | 4-alkoxyalkyl substituierte (beta)-carbolin-3-carbonsaeurederivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel |
| JPS57123180A (en) * | 1980-12-17 | 1982-07-31 | Schering Ag | 3-substituted beta-carboline, manufacture and psychotropic drug containing same |
| DE3379951D1 (de) * | 1982-02-09 | 1989-07-06 | Ici Plc | Azolyl derivatives as fungicides |
| DE3240511A1 (de) * | 1982-10-29 | 1984-05-03 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | Verfahren zur herstellung von ss-carbolinderivaten |
| DE3240513A1 (de) * | 1982-10-29 | 1984-05-03 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | Indolderivate, verfahren zu ihrer herstellung und deren verwendung zur weiterverarbeitung |
| DE3322894A1 (de) * | 1983-06-23 | 1985-01-03 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | Neue (beta)-carboline, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel (h) |
-
1983
- 1983-09-27 DE DE3335323A patent/DE3335323A1/de not_active Withdrawn
-
1984
- 1984-09-22 DE DE8484111337T patent/DE3482984D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1984-09-22 AT AT84111337T patent/ATE55604T1/de not_active IP Right Cessation
- 1984-09-22 EP EP84111337A patent/EP0137390B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1984-09-25 PT PT79264A patent/PT79264B/pt not_active IP Right Cessation
- 1984-09-25 ES ES536199A patent/ES536199A0/es active Granted
- 1984-09-25 DK DK456484A patent/DK170256B1/da not_active IP Right Cessation
- 1984-09-25 DD DD84267607A patent/DD223714A5/de not_active IP Right Cessation
- 1984-09-26 IE IE2447/84A patent/IE57670B1/en not_active IP Right Cessation
- 1984-09-26 CA CA000464082A patent/CA1263394A/en not_active Expired
- 1984-09-26 HU HU843650A patent/HU200457B/hu not_active IP Right Cessation
- 1984-09-26 NO NO843861A patent/NO160998C/no unknown
- 1984-09-26 IL IL73071A patent/IL73071A/xx unknown
- 1984-09-26 US US06/654,594 patent/US4623649A/en not_active Expired - Fee Related
- 1984-09-26 AU AU33570/84A patent/AU578043B2/en not_active Ceased
- 1984-09-26 GR GR80482A patent/GR80482B/el unknown
- 1984-09-26 FI FI843777A patent/FI843777L/fi not_active Application Discontinuation
- 1984-09-27 JP JP59200717A patent/JPS60100577A/ja active Granted
- 1984-09-27 ZA ZA847619A patent/ZA847619B/xx unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| IE842447L (en) | 1985-03-27 |
| DD223714A5 (de) | 1985-06-19 |
| DK456484D0 (da) | 1984-09-25 |
| IE57670B1 (en) | 1993-02-24 |
| EP0137390A1 (de) | 1985-04-17 |
| ATE55604T1 (de) | 1990-09-15 |
| JPH0586390B2 (da) | 1993-12-10 |
| ZA847619B (en) | 1985-05-29 |
| ES8505368A1 (es) | 1985-06-01 |
| HUT35673A (en) | 1985-07-29 |
| IL73071A (en) | 1988-06-30 |
| HU200457B (en) | 1990-06-28 |
| DE3335323A1 (de) | 1985-04-04 |
| PT79264A (de) | 1984-10-01 |
| CA1263394A (en) | 1989-11-28 |
| NO843861L (no) | 1985-03-28 |
| JPS60100577A (ja) | 1985-06-04 |
| EP0137390B1 (de) | 1990-08-16 |
| AU3357084A (en) | 1985-04-04 |
| FI843777A0 (fi) | 1984-09-26 |
| ES536199A0 (es) | 1985-06-01 |
| IL73071A0 (en) | 1984-12-31 |
| GR80482B (en) | 1985-01-28 |
| DK456484A (da) | 1985-03-28 |
| PT79264B (de) | 1986-08-08 |
| FI843777L (fi) | 1985-03-28 |
| NO160998C (no) | 1989-06-21 |
| DE3482984D1 (de) | 1990-09-20 |
| US4623649A (en) | 1986-11-18 |
| NO160998B (no) | 1989-03-13 |
| AU578043B2 (en) | 1988-10-13 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK170256B1 (da) | 3-Substituerede beta-carbolinderivater, analogifremgangsmåde til fremstilling heraf samt lægemiddel på basis af samme | |
| JP2716146B2 (ja) | 縮合インドール誘導体およびその製造方法 | |
| US4731358A (en) | β-carbolines and their use as tranquilizers | |
| HU187395B (en) | Process for preparing 3-substituted beta-carboline derivatives | |
| IE910022A1 (en) | Azaoxindole derivatives | |
| NO834609L (no) | Substituerte 5h-pyrimido(5,4-b)indoler, farmasoeytisk preparat inneholdende samme og fremgangsmaate til fremstilling av substituerte 5h-pyrimido(5,4-b)indoler | |
| AU594388B2 (en) | New 3-oxadiazole and 3-carboxylic acid ester beta-carboline derivatives, their production and their use as drugs | |
| WO1999058525A1 (en) | Indole derivatives as 5-ht2a ligands and as serotonine reuptake inhibitors | |
| CN109134463B (zh) | β-咔啉类5型磷酸二酯酶抑制剂及其制备方法和用途 | |
| NO744183L (da) | ||
| JPH07116184B2 (ja) | ヘテロアリ−ルオキシ−β−カルボリン誘導体、その製法及び該化合物を含有する向精神用薬 | |
| NO160612B (no) | Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive beta-karbolinderivater. | |
| HU200767B (en) | Process for producing beta-carboline-3-carboxylic acid ethyl ester derivatives and pharmaceutical compositions comprising same | |
| JPH09501949A (ja) | ベンゾジアゼピン受容体部位アゴニスト及びアンタゴニストとしての５−ヘテロアリールインドール誘導体 | |
| Nagarathnam | A facile synthesis of 3‐substituted indoles | |
| KR20060115384A (ko) | 셀렉틴 억제방법 및 이를 위한 조성물 | |
| JPS59118784A (ja) | 置換イミダゾ〔１，５−ａ〕ピリジン及びその製造方法，並びに該化合物を含有する医薬 | |
| DK165179B (da) | N-chlorsulfonyl-3-acyl-2-oxindol-1-carboxamid-forbindelser | |
| US4757070A (en) | 3-oxadiazolyl-5-aminoalkyl-beta-carboline derivatives compositions and use | |
| HU195814B (en) | Process for the production of derivatives of tetrahydrobeta-carbolins and medical preparatives containing thereof | |
| NO173277B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive pyridobenzoindolderivater | |
| HU194165B (en) | Process for preparing 1,3-oxyacyl-2-oxindole derivatives | |
| HRP940109A2 (en) | Benzylimidazopyridine derivative as angiotenzin receptor antagonist | |
| IE68666B1 (en) | 3-aroyl-2-oxindole-1-carboxamides | |
| Suvorov | 1. Single Step |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| B1 | Patent granted (law 1993) | ||
| PBP | Patent lapsed |