DK169269B1

DK169269B1 - Analogifremgangsmåde til fremstilling af 4-(3-trifluormethylphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridiner

Info

Publication number: DK169269B1
Application number: DK371983A
Authority: DK
Inventors: Dino Nisato; Marco Frigerio; Giovanna Francesca Miranda
Original assignee: Sanofi Sa
Priority date: 1982-08-16
Filing date: 1983-08-15
Publication date: 1994-09-26
Also published as: PT77205A; FI73992B; IL69348A; FI73992C; DE3361424D1; EP0101381B1; IL69348A0; JPH0557266B2; JPS5984865A; PT77205B; EP0101381A1; ES525358A0; ATE16805T1; FR2531707A1; GR78690B; AU1757983A; NO832923L; FI832930L; US4521428A; FI832930A0

Description

i DK 169269 B1

Den foreliggende opfindelse angår en ana 1 og ifremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte 4-(3-trifluormethylphenyl)-l,2, 3,6-tetrahydropyridiner med formlen: 5 ^ ^ \-Alk-R τ’ cf3 10 hvori R betegner en pyridylgruppe, en pyridyl-l-oxidgruppe eller en naphthyl gruppe, der er usubsti tueret eller substitueret med en alkylgruppe indeholdende 1-4 carbonatomer, og Alk betegner en ligekædet eller forgrenet alky1engruppe inde-15 holdende 2-4 carbonatomer, eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf, der har en bemærkelsesværdig anoretisk vi rkni ng.

Forbindelserne med formlen I, hvori R er en pyridyl-l-oxid-20 gruppe, er særlig foretrukne.

Det er kendt, at den vigtigste af forbindelserne med anoretisk virkning er amfetamin, som udøver sin virkning via en central biokemisk virkningsmekanisme på niveau med dopaminerge og 25 noradrenerge systemer.

Amfetamin og derivater deraf er behæftet med væsentlige ulemper, fordi deres stimulerende virkning på centralnervesystemet og muligheden for tilvænning og farmakoafhængighed kan udgøre 30 en potentiel risiko for patienten.

Undersøgelser har således været rettet mod søgning efter amfetaminderivater udvisende en adskillelse mellem den stimulerende virkning og den anoretiske virkning. Indføring af 35 en trifluormethylgruppe i meta-stillingen på ethylamfetaminets phenylgruppe har fundet sted med henblik på opnåelse af en forbindelse, der har en fortrinlig anoretisk virkning og i DK 169269 B1 2 det følgende er betegnet med den fælles internationale betegnelse "fenfluramin", hvilken forbindelse i stedet for at være et stimulationsmiddel har en vis sedativ virkning.

5 Fordelen ved fenfluramin og derivater deraf i forhold til amfetamin og derivater deraf skyldes forskellen i virkningsmekanisme. I virkeligheden synes den af amfetamin fremkaldte anorexi at være formidlet af frigøring af cerebral noradrenalin, medens fenfluraminets anoretiske virkning beror på frigøring 10 af endogent serotonin fra centrale neuroner (Ann. C. Sullivan et al., Appetite Regulation and Its Modulation by Drugs. NUTRITION AND DRUG INTERRELATION, 1978, Academic Press, 21-28) og inhibering af serotoninoptagelsen.

15 Det er imidlertid kendt, at fenfluramin i doser, der ligger meget tæt på den anoretiske dosis, fremkalder en signifikant formindskelse af den cerebrale serotoninmængde (Arch. Intern. Pharmacodyn. Ther., 1967, 170, 276), og at en varig serotonin-formindskelse kan betragtes som et tegn på potentiel neurotok-20 sicitet (C. D. Morgan et al., Life Sci., 1972, del I, 11, 83).

Det har nu vist sig, at 4-(3-trifluormethylphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridiner med den ovennævnte formel I og farmaceu- 2 5 tisk acceptable syreadditions salte deraf har en betydelig anoretisk virkning i tilknytning til en meget ringe toksicitet. På det biokemiske området udviser forbindelserne med den ovennævnte formel I og saltene deraf en virkningsmekanisme, der er forskellig fra den virkningsmekanisme, som amfetamin og 30 fenfluramin udviser, eftersom de hverken fremkalder nogen stimulation af centralnervesystemet eller frigøring af neural serotonin. Nærmere betegnet udviser de ovennævnte forbindelser med formlen I en stor affinitet til serotonins post-synaptiske receptorer medførende en anoretisk virkning uden sekundære 3 5 virkninger som følge af serotoninformindskelse.

De farmaceutisk acceptable syre addi ti ons s al te omfatter de ikke-toksiske salte afledt af uorganiske eller organiske sy- 3 DK 169269 B1 rer, såsom hydrochloridet, hydrobromidet, succinatet, tartra-tet, citratet, fumaratet, maleatet, 4,4'-methylenbis-(3-hydro-xy-2-naphtoatet), 2-naphtalensulfonatet, methansulfonatet, p-toluensulfonatet og lignende.

5

Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejendommelig ved, at man (a) i et organisk opløsningsmiddel ved en temperatur fra 20 til 200°C omsætter 4-(3-trifluormethylphenyl)-1,2,3,6-tetra- 10 hydropyridin med formlen C$hD·

15 I

CF3 med en forbindelse med formlen X-R, hvor R har den ovenfor anførte betydning, og X betegner en chlor-, brom- eller jodal-20 kylgruppe indeholdende 2-4 carbonatomer eller en C2-C4~al-kylgruppe, der er substitueret med en elektrofil gruppe, eller, når R er andet end eventuelt substitueret naphthyl, en vinylgruppe, der er usubsti tueret eller substitueret med 1 eller 2 methyl grupper eller med en ethylgruppe, eller 25 (b) til fremstilling af forbindelser, hvori Alk betegner en ligekædet alkylengruppe med 2-4 carbonatomer, reducerer en forbindelse med formlen <^y>—<^r~\-CO-(CH2)n_1-R IV, cf3 35 hvori R er som ovenfor defineret, og n betyder et af de hele tal 2, 3 og 4, med et aluminiumhydrid eller med et hydridkom- DK 169269 B1 4 pleks af lithium og aluminium i et indifferent organisk opløsningsmiddel ved en temperatur mellem 0°C og kogetemperaturen for det benyttede opløsningsmiddel, eller 5 (c) til fremstilling af forbindelser, hvori Alk betegner en ligekædet alkylengruppe med 2-4 carbonatomer, omsætter 4-(3-trif1uormethy1 phenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyri din med formlen <pK> CP3 15 med et funktionelt derivat af en carboxylsyre med formlen R-(CH2)n-i“C00H V, 20 hvor R og n er som defineret under (b), i et organisk opløsningsmiddel ved en temperatur mellem -10°C og det benyttede opløsningsmiddels kogetemperatur, og derpå reducerer den opnåede forbindelse med formlen IV som ovenfor anført under (b)? 25 hvorefter det således ifølge (a), (b) eller (c) opnåede pro dukt om ønsket omdannes til et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt deraf.

30

Den som udgangsforbindelse benyttede 4-(3-trifluormethylphenyl)- 1,2,3,6-tetrahydropyridin kendes fra litteraturen.

Som foretrukket organisk opløsningsmiddel anvender man en 35 alifatisk alkohol med 1-6 carbonatomer, såsom methanol, ethanol, n-butanol, n-pentanol, idet også andre opløsningsmidler kan anvendes, såsom hexan, dimethylformamid, dimethyl= sulfoxid, sulfolan, acetonitril, pyridin og lignende.

5 DK 169269 B1

Omsætningen udføres fordelagtigt i nærværelse af et basisk kondensationsmiddel, såsom triethylamin, især når reagenset R-X er et halogenderivat.

5 Reaktionstemperaturen kan variere mellem omgivelsernes temperatur (ca. 20°C) og 200°C, og reaktionstiden varierer afhængigt heraf. Reaktionen er generelt afsluttet efter 4-5 timers opvarmning til 100 - 150°C, og det således opnåede slutprodukt kan isoleres i overensstemmelse med konventionel teknik 10 og eventuelt omdannes til salte deraf ved hjælp af simpel saltdannelse i et organisk opløsningsmiddel, såsom en alkohol, fortrinsvis ethanol eller isopropanol, en ether, såsom 1,2-dimethoxyethan, ethylacetat,eller en hydrocarbon, såsom hexan.

15

Reduktionsreaktionen udføres ved at gå frem på i og for sig kendt måde, idet man som reduktionsmiddel benytter aluminium= hydrid eller et komplekshydrid af lithium og aluminium, såsom LiAlH^, LiAlHiOCH^)^ og lignende. Man arbejder generelt i 20 et indifferent opløsningsmiddel, såsom en ether, f.eks. di= ethylether, tetrahydrofuran, dioxan eller 1,2-dimethoxyethan.

Man arbejder fortrinsvis med en ækvimolær mængde hydrid af lithium og aluminium LiAlH4 i forhold til udgangsforbindelsen IV 25 ved en temperatur på 20 - 30°C i diethylether og under inert atmosfære. Efter ca. 1 time er reduktionen afsluttet, og forbindelsen med formlen III isoleres i overensstemmelse med kendt teknik i form af den frie base eller i form af et salt deraf.

30

Den frie base kan omdannes til et salt deraf ved hjælp af simpel saltdannelse i et organisk opløsningsmiddel, såsom en alkohol, fortrinsvis ethanol eller isopropanol, en ether, såsom 1,2-dimethoxyethan, ethylacetat eller en hydrocarbon, 35 såsom hexan.

Forbindelserne med den ovennævnte formel IV fremstilles ved omsætning af 4-(3-trif1uormethy1pheny1)-1,2,3,6-tetrahydro- DK 169269 B1 6 pyridin med formlen II med et funktionelt derivat af en car= boxy1syre med formlen R-(CH0) ,-COOH V, l n-i 5 hvori R og n er som ovenfor defineret, i et organisk opløsningsmiddel ved en temperatur mellem -10°C og det benyttede opløsningsmiddels kogepunkt.

^ Som passende funktionelt derivat kan man anvende den frie syre i forøget mængde, anhydridet, et blandet anhydrid, en aktiv ester eller et syrehalogenid, fortrinsvis chloridet. Blandt de aktive estere foretrækkes især p-nitrophenylesteren, men methoxyphenyl-, trityl- og benzhydrylesteren og lignende er ligeledes egnede.

Reaktionstemperaturen kan variere mellem -10°C og kogetemperaturen for det benyttede opløsningsmiddel, men generelt arbejder man ved omgivelsernes temperatur eller ved 30 - 50°C.

20

Det kan være foretrukket at udføre reaktionen i kulden, eftersom den er eksoterm, såsom i det tilfælde, hvor man benytter chloridet som det funktionelle derivat af syren med formlen V.

25

Som opløsningsmiddel til reaktionen benytter man fortrinsvis en alkohol, såsom methanol eller ethanol, eller et halogeneret opløsningsmiddel, såsom methylenchlorid, dichlorethan, chloroform og lignende, men andre organiske opløsningsmidler, der er forligelige med de benyttede reagenser, kan også anvendes, 30 f.eks. dioxan, tetrahydrofuran eller en hydrocarbon, såsom hexan.

Reaktionen kan udføres i nærværelse af en protonacceptor, såsom et alkalicarbonat eller en tertiær amin, i det til-^ fælde, hvor saltsyre eller en anden syre frigøres under reaktionen, men denne protonacceptor er ikke uundværlig til opnåelse af slutproduktet.

7 DK 169269 B1

Produktet man opnår ved reaktionens afslutning er generelt en olie, som kan isoleres og karakteriseres ved hjælp af konventionel teknik, men det kan også anvendes i rå tilstand til reduktionen med hydridet.

5 4-(3-trifluormethylphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyri di nerne og saltene deraf udviser en betydelig og selektiv anoretisk virkning uden at udvise nogen virkning af amfetamintypen. Selektiviteten af deres anoretiske virkning påvises ved fravær af se-10 kundære farmakologiske virkninger, såsom sedativ eller opkvikkende virkning og inhiberende virkning på bevægelsesaktiviteten .

Den anoretiske virkning er blevet bedømt ved hjælp af metoden I5 til vurdering af rotters ernæring. Man har benyttet hun-rotter på 200 g, der i 10 dage vænnes til at spise i et tidsrum på 4 timer og udvælges på den 8. dag. Ved slutningen af den 10. dag deles dyrene tilfældigt i en kontrolgruppe, der kun behandles med bærer-medium, og i flere behandlingsgrup-20 per. Behandlingen foretages ad intraperitoneal eller oral vej henholdsvis 30 minutter eller 1 time før tilbydeisen af føden, hvorpå man måler den fødemængde, der er indtaget i løbet af den første time.

25 Tabel 1 viser for syv repræsentative forbindelser fremstillet ifølge opfindelsen: - den akutte toksicitet, udtrykt som DL^q for rotter ved indgift ad oral eller intraperitoneal vej (angivelse A); 30 anoretisk virkning, udtrykt som den orale eller intraperi-toneale dosis med 50% inhibering af næringsindtagelsen (DI5q, angivelse B); 35 - forholdet mellem den akutte toksicitet og den anoretiske virkning, som udtrykker det terapeutiske index, der er knyttet til den akutte toksicitet (angivelse A/B).

DK 169269 B1 s

Som repræsentative ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser har man benyttet følgende forbindelser: l-[2-(2-pyridyl)ethyl]-4-(3-trifluormethylphenyl)-l,2,3,6-5 tetrahydropyridi n-hydrochlorid (forbindelse ifølge eksem pel 1), l-[2-(3-pyridyl)ethyl]-4~(3-trifluormethylphenyl)-l,2,3,6-tetrahydropyridi n-hydrochlor id (forbindelse ifølge eksem-10 pel 2), 1-[2-(4-pyridyl) ethyl]-4-(3-trifluormethyl phenyl )-1,2,3,6-tetrahydropyridin-hydrochlorid (forbindelse ifølge eksempel 3), 15 l-[2-(6-methyl-2-pyridyl)ethyl]-4-(3-tri f1 uormethyl phenyl) - 1,2,3,6-tetrahydropyri din-hydrochlor id (forbindelse ifølge eksempel 4), 20 - 4-[2-[4-(3-trifluormethylphenyl)-l,2,3,6-tetrahydropyrid-l- yl]ethyl]pyridin-l-oxid-hydrochlorid (forbindelse ifølge eksempel 5), - 1-[2-(1-naphthyl)ethyl]-4-(3-trifluormethylphenyl)-1,2,3, 25 6-tetrahydropyridin-hydrochlorid (forbindelse ifølge ek sempel 6) , og - 1-[2-(2-naphthyl)ethyl]-4-(3-trifluormethylphenyl)-1,2,3, 6-tetrahydropyridin-hydrochlorid (forbindelse ifølge ek- 30 sempel 7) .

35 DK 169269 Bl 9 TABEL 1.

Forbindelse Administrations|- A B

5 ve^ j DL50 ^*50 A/B

mg/kg mg/kg

Eksempel 1 i.p. ! 107,8 1,99 54,2 oralt : 195,3 3,49 56.0

Eksempel 2 " 227,2 1,77 128,4

Eksempel 3 " 288,7 5,82 49,6

Eksempel 4 " 202,5 5,69 35,6

Eksempel 5 " ^ 300 1,71 a-175,5

Eksempel 6 " >600 4,75 >126,3

Eksempel 7 " ^>800 j 10,44 > 76,6

Fenfluramin i.p. 102,1 1,58 64,6 oralt 230,9 2,51 92,0 20 Af denne tabel vil det fremgå, at de repræsentative ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser udviser en god anore-tisk virkning tillige med en ringe toksicitet. Visse forbindelser er med hensyn til det terapeutiske index overlegne i forhold til sammenligningsforbindelsen.

25 På det biokemiske plan afviger de ifølge opfindelsen fremstillede 4-(3-trifluormethylphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyri= diner og saltene deraf fra fenfluramin og saltene deraf ved deres virkningsmekanisme. Forbindelserne fremstillet ifølge 30 opfindelsen har en fortrinlig affinitet til serotonins post-synaptiske receptorer tillige med meget svage virkninger på de pre-synaptiske mekanismer, såsom frigørelsen af serotonin, på hvilke derimod fenfluramin indvirker. Virkningsmekanismen for forbindelserne fremstillet ifølge opfindelsen viser sig 35 ved en betydelig anoretisk virkning og formindskede sekundære virkninger.

10 DK 169269 B1

Specielt fremkalder de ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser in vivo ikke serotoninformindskelse på det centrale niveau. Der foreligger således en mindre mulighed for at forlænget brug af de ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser 5 fremkalder sekundære virkninger på det centrale niveau.

Tabel 2 nedenfor sammenfatter de cerebrale serotoninmængder i procent i forhold til kontrolmængder efter intraperitoneal eller oral administration af fire repræsentative ifølge op-10 findelsen fremstillede forbindelser. Bestemmelsen af de cerebrale mængder ifølge Curzon og Green (Br. J. Pharmacol., 1970, 39, 653) er blevet udført 2 timer efter administrationen. Fenfluramin er blevet benyttet som sammenligningsforbindelse.

15 TABEL 2.

Forbindelse Administra- Dosis Cerebral sero- tionsvej mg/kg toninmængde, % i forhold til kon- 20 trolmængder

Eksempel 1 i.p. 1,625 93+7 3,25 85+1 7,5 98 + 10 25 Eksempel 2 oralt 2,0 113+5

Eksempel 3 " 2,5 132ce+ 7 5,0 134**+ 2 10,0 126*+ 5

Eksempel 4 " 5,69 119 + 6 3 0 Fenfluramin i.p. 7,5 53**+ 4 oralt 8,0 75e*+ 5 ° Signifikant P <0,05 00 Signifikant P <0,01 35

Af denne tabel vil det fremgå, at de ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser i en anoretisk dosis på mere end eller 11 DK 169269 B1 lig DIejq ikke formindsker de cerebrale serotoninmængder, hvorimod fenfluramin fremkalder en signifikant formindskelse af cerebral serotonin.

5 Affiniteten af de ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser til post-synaptiske serotoninreceptorer er blevet bestemt ved metoden ifølge Peroutka og Snyder (Molec. Pharma= col., 1979, 15, 687), der består i at inkubere membraner fra rotters hjernebark sammen med en bestemt 3H-serotoninkon~ 10 centration i nærværelse af forskellige forbindelseskoncentrationer. Tabel 3 viser den molære koncentration af fem repræsentative ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser, der frembringer en 50% inhibering af den specifikke binding til serotonerge receptorer (Cl^g), dvs. et mål for forbind-15 elsens evne til at indvirke på bindingen af 3B-serotonin til dens receptor. Fenfluramin er blevet benyttet som sammenligningsforbindelse .

TABEL 3.

20

Forbindelse 3H-serotonin-binding (2 mcM) «50 CM]

Eksempel 1 1,2 x 10 ^ -9 25 Eksempel 2 9,2 x 10

Eksempel 3 5,4x10®

Eksempel 4 1,4 x 10 ®

Eksempel 6 1,5 x 10 7

Fenfluramin 4,5 x 10 ^ 30 -

Det fremgår af denne tabel, at de ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser har en fortrinlig affinitet til post-synaptiske serotonerge receptorer, medens affiniteten af sammenligningsforbindelsen til den samme receptor er meget svag-3 5 ere.

12 DK 169269 B1

Forbindelser med den ovenstående formel I er kun lidt toksiske, og de er således anvendelige som lægemiddel bestanddele af farmaceut i ske midler, der som aktive bestanddele omfatter 4-(3 -trifluormethylphenyl)-l,2,3,6-tetrahydropyridi ner med den 5 ovenfor angivne formel I samt farmaceutisk acceptable additionssalte deraf.

I de farmaceutiske midler til oral, sublingual, subkutan, in-tramuskulær, intravenøs, transdermal eller rektal administra-10 tion kan de aktive bestanddele med den ovennævnte formel I administreres i enhedsadministrationsformer og i blanding med sædvanlige farmaceutiske bærere til dyr og til mennesker til behandling af fedme. Passende enhedsadministrationsformer omfatter former til oral indgift, såsom tabletter, gel at i nøse 15 piller, pulvere, granulater og orale opløsninger eller suspensioner, sublinguale og bukkale administrationsformer, subkutane administrationsformer, intramuskulære eller intravenøse administrationsformer samt rektale administrationsformer.

20 Til opnåelse af den ønskede anoretiske virkning kan dosen af aktiv forbindelse variere mellem 0,1 og 100 mg/kg legemsvægt og pr. dag.

Hver enhedsdosis kan indeholde fra 1 til 500 mg aktiv bestand-25 del i kombination med en farmaceutisk bærer. Denne enhedsdosis kan administreres 1-4 gange om dagen.

Når man fremstiller et fast middel i form af tabletter, blander man den aktive grundbestanddel med en farmaceutisk bærer, 30 såsom gelatine, amidon, lactose, magnesiumstearat, talk, gum-miarabikum eller dermed analoge materialer. Man kan omslutte tabletterne med saccharose eller andre passende materialer, eller også kan man behandle dem på en sådan måde, at de får en forlænget eller forsinket virkning, og således at de på 35 kontinuerlig måde frigør en forudbestemt mængde aktivt stof.

Man opnår et præparat i form af gelatinøse piller ved blanding af den aktive bestanddel med et fortyndingsmiddel og ved at 13 DK 169269 B1 fylde den opnåede blanding på bløde eller hårde gelatinøse kapsler.

Et præparat i form af sirup eller eliksir kan indeholde den 5 aktive bestanddel sammen med et sødemiddel, fortrinsvis uden kalorier, methylparaben og propylparaben som antiseptika tillige med et middel, der giver smag, og et passende farvemiddel .

10 Pulverne eller granulaterne, der er dispergerbare i vand, kan indeholde en aktive bestanddel i blanding med disperge-ringsmidler eller befugtningsmidler eller suspenderingsmidler, såsom polyvinylpyrrolidon og lignende, tillige med sødemidler eller smagskorrigerende midler.

15

Til en rektal administration gør man brug af suppositorier, som er fremstillet med bindemidler, som smelter ved den rek-tale temperatur, f.eks. cacaosmør eller polyethylenglycoler.

20 Til parenteral administration benytter man vandige suspensioner, isotoniske saltopløsninger eller sterile og injicer-bare opløsninger, som indeholder farmaceutisk acceptable dispergeringsmidler og/eller befugtningsmidler, f.eks. pro= pylenglycol eller butylenglycol.

25

Det aktive stof kan endvidere indgå i mikrokapsler, eventuelt sammen med et eller flere bærer-materialer eller additiver.

30 De farmaceutiske midler kan foruden de ifølge opfindelsen fremst i Ilede 4-(3-trifluormethylphenyl)-l,2,3,6-tetrahydro- pyridiner eller et af de farmaceutisk acceptable salte deraf indeholde andre aktive stoffer, f.eks. beroligende midler, antidepressive midler, hypolipidæmiske midler, antidiabe-35 tiske midler eller andre medikamenter, der kan benyttes til behandling af fedme.

14 DK 169269 B1

De efterfølgende eksempler illustrerer opfindelsen.

Eksempel 1.

5

En blanding af 7,2 g 4-(3-trifluormethylphenyl)-l,2,3,6-te= trahydropyridin, 6,4 g triethylamin og 5,63 g chlorhydrat af 2-(2-chlorethyl)pyridin i 50 ml ethanol opvarmes under tilbagesvaling i 24 timer, hvorpå reaktionsblandingen ind-10 dampes indtil tørhed. Resten optages i 300 mldiethylether, hvorpå man filtrerer og vasker opløsningen tre gange med 50 ml vand og tørrer over vandfrit natriumsulfat. Ved syrning af den således opnåede opløsning med en opløsning af gas-formig hydrogenchlorid i isopropanol opnår man et præcipi-15 tat (7 g), som krystalliseres i 150 ml ethanol. Man opnår således 5 g l-[2-(2-pyridy1)ethy1]-4-(3-trif1uormethy1pheny!)- 1,2,3,6-tetrahydropyri din-hydrochlorid med smeltepunkt 206 -208 ° C.

20 Eksempel 2.

a) En suspension af 11,3 g 3-pyridylacetat af p-nitrophenyl og 10 g 4-(3-trifluormethylphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin i 150 ml ethanol omrøres i 1 time ved omgivelsernes tempera- 25 tur, hvorpå man inddamper under formindsket tryk. Resten opløses i diethylether, opløsningen vaskes med vand og derpå med natriumhydroxid og atter med vand, hvorpå man tørrer over vandfrit natriumsulfat og inddamper. Man opnår således 8 g 1-(3-pyridylacetyl)-4-(3-trifluormethylphenyl)-1,2,3,6-tetra= 30 hydropyridin i form af en olie, som man anvender til den efterfølgende reaktion. 1

Til en suspension af 1,7 g lithiumaluminiumhydrid i 30 ml vandfri diethylether sættes portionsvis en suspension af 35 8 g l-(3-pyridylacetyl)-4-(3-trifluormethylphenyl)-1,2,3,6- tetrahydropyridin. Temperaturen holdes under 25°C. Reaktionsblandingen omrøres i 1 time ved den samme temperatur, hvorpå 15 DK 169269 B1 man langsomt tilsætter vand. Den organiske opløsning filtreres og syrnes med en mættet opløsning af gasformig hydrogenchlorid i isopropanol. Man opnår et præcipitat (7 g), som krystalliseres i en 14:1 isopropanol:ethanol-blånding. Man opnår 5 således 5 g 1-[2-(3-pyridy1) ethyl]-4-(3-trif1uormethy1pheny1)- 1,2,3,6-tetrahydropyr idi n-hydrochlori d med smeltepunkt 217 -219°C.

Eksempel 3.

10

En blanding af 7,2 g 4-(3-trifluormethylphenyl)-1,2,3,6-te-trahydropyridin, 3,2 g 4-vinylpyridin, 0,5 ml eddikesyre og 50 ml 95% ethanol opvarmes i 6 timer under tilbagesvaling, hvorpå man inddamper til tørhed. Resten opløses i 100 ml ace-15 tone, og der filtreres gennem carbon. Ved syrning af opløsningen med en opløsning af gasformig hydrogenchlorid i iso-propanol opnår man 6 g l-[2-(4-pyridyl)ethyl]-4-(3-trifluormethylphenyl )-1,2,3,6-tetrahyropyridin-hydrochlor id, som efter krystallisation i isopropanol resulterer i 5,5 g ren forbin-20 delse med smeltepunkt 240 - 245°C.

Eksempel 4.

Ved at gå frem som beskrevet i eksempel 1 ved omsætning af 25 5,7 g 4-(3-trifluormethylphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin med 5,2 g 2-(2-chlorethyl)-6-methylpyridin-hydrochlorid i nærværelse af 7,5 ml triethylamin i 60 ml ethanol ved opvarmning under tilbagesvaling i 18 timer opnår man 3,5 g l-[2-(6-me-thyl-2-pyridyl)ethyl]-4-(3-trif1uormethyIpheny1)-1,2,3,6-te-30 trahydropyridin-hydrochlorid med smeltepunkt 207 - 210°C.

Eksempel 5.

Ved at gå frem som beskrevet i eksempel 3 ved omsætning af 35 5,7 g 4-(3-trifluormethylphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin med 2,5 g 4-vinylpyridin-l-oxid i 25 ml n-pentylalkohol, idet der opvarmes under tilbagesvaling i 24 timer, opnår man 3,5 g 16 DK 169269 B1 4-[2-[4-(3-trifluormethylphenyl)-l,2,3,6-tetrahydropyrid-l-y1]pyri din-l-oxid-hydrochlorid med smeltepunkt 158 - 160°C.

Eksempel 6.

5 a) Til en opløsning af 7,5 g 4-(3-trifluormethylphenyl)- 1,2,3,6-tetrahydropyridin og 4,6 ml triethylamin i 40 ml methylenchlorid sættes dråbevis ved 0°C 6,75 g l-naphthyl= acetylchlorid i 30 ml methylenchlorid, hvorpå man omrører 10 ved 0°C i 2 timer. Man tilsætter vand, fraskiller den organiske fase, vasker flere gange med vand og inddamper under formindsket tryk. Man opnår således 11 g råprodukt, som efter krystallisation i 95% ethanol resulterer i 8 g 1-(l-naphthyl= acetyl)-4-(3-trifluormethylphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin 15 med smeltepunkt 137 - 140°C.

b) Til en blanding af 1,2 g lithiumaluminiumhydrid og 30 ml vandfri diethylether sættes dråbevis og ved 25 - 30°C en suspension af 7,5 g l-(l-naphthylacetyl)-4-(3-trifluormethyl= 2 0 phenyl )-1,2,3,6-tetrahydropyridin i 100 ml vandfri diethyl= ether, hvorpå man omrører i 2 timer ved omgivelsernes temperatur, dekomponerer overskuddet af lithiumaliminiumhydrid med vand og fjerner den vandige fase. Etherfasen vaskes med vand, tørres over vandfrit natriumsulfat og inddampes under 25 formindsket tryk. Resten optages i isopropanol, og opløsningen behandles med en opløsning af gasformig hydrogenchlorid i isopropanol, og præcipitatet krystalliseres tre gange i absolut ethanol. Man opnår således 3,5 g 1-[2-(1-naphthylJethyl ] -4-(3-trifluormethyl phenyl )-1,2,3,6-tetrahydropyridi n-hy-30 drochlorid med smeltepunkt 238 - 240°C.

Eksempel 7.

a) Ved at gå frem som beskrevet i eksempel 6 a) ved omsæt-35 ning af 7 g 4-(3-trifluormethylphenyl)-l,2,3,6-tetrahydropy= ridin og 6,15 g 2-naphthylacetylchlorid i nærværelse af 4,15 g triethylamin i methylenchlorid opnår man 9 g 1-(2-naphthyl= 17 DK 169269 B1 acetyl)-4-(3-trifluormethylphenyl )-1,2,3,6-tetrahydropyridin med smeltepunkt 125 - 130°C.

b) Ved at følge arbejdsmåden beskrevet i eksempel 6 b) ved 5 omsætning af den ovennævnte forbindelse med 1,5 g lithium= aluminiumhydrid opnår man 5,5 g l-[2-(2-naphthyl)ethyl]-4-(3-trifluormethylphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyrid in-hydrochlorid med smeltepunkt 255 - 260°C.

10 Eksempel 8.

Ved at gå frem som beskrevet i eksempel 1 ved omsætning af 4-(3-trifluormethylphenyl)-l,2,3,6-tetrahydropyridin med henholdsvis 4-(2-chlorethyl)pyridin, 4-(3-chlorpropyl)pyridin, 15 4-(4-chlorbutyl)pyridin, 2-(2-chlor-l-methylethyl)pyridin, 12-(2-chlor-2-methylethyl)pyridin, 4-(3-chlorpropyl)pyridin-1-oxid og 4-(4-chlorbutyl)pyridin-l-oxid opnår man: 1-[2-(4-pyri dyl)ethyl]-4-(3-trifluormethylpheny1)-1,2,3,6-20 tetrahydropyridin-hydrochlorid l-[3-(4-pyridyl)propyl]-4-(3-trifluormethylphenyl)-l,2,3, 6-tetrahydropyridi n-hydrochlorid 25 - i-[4-(4-pyridyl)buty1]-4-(3-trif1uormethylphenyl)-1,2,3,6- tetrahydropyridi n-hydrochlorid l-[2-(2-pyridyl)propyl]-4-(3-trifluormethylphenyl)-l,2,3,6-tetrahydropyrid in-hydrochlorid 30 l-[l-methyl-2-(2-pyridyl)ethyl]-4-(3-trifluormethyl phenyl)- 1,2,3,6-tetrahydropyridi n-hydrochlorid 4-[3-[4-(3-tri fluormethylpheny1)-1,2,3,6-tetrahydropyri d-1-35 yl]propyl]pyridin-l-oxid-hydrochlorid, og 18 DK 169269 B1 4-[4-[4-(3-trifluormethylphenyl)-l,2,3,6-tetrahydropyrid- l-yl]butyl]pyridin-l-oxid-hydrochlorid.

På samme måde opnår man ved at omsætte 4-(3-trifluormethyl= 5 phenyl )-1,2,3,6-tetrahydropyridin med henholdsvis l-(2-chlor= ethyl)naphthalen, l-(3-chlorpropyl)naphthalen, l-(4-chlorbu= tyl)naphthalen, 2-(2-chlorethyl)naphthalen, 2-(3-chlorpro= pyl)naphthalen, 2-(4-chlorbutyl)naphthalen og 2-(2-chlorpro= pyl) naphthalen: 10 l-[2-(l-naphthyl)ethyl]-4-(3-trifluormethylphenyl)-l,2,3,6-tetrahydropyridi n-hydrochlorid, l-[3-(l-naphthyl)propyl]-4-(3-trifluormethy1 phenyl )-1,2,3, 15 6-tetrahydropyridin-hydrochlorid, l-[4-(l-naphthyl)butyl]-4-(3-trifluormethylphenyl)-l,2,3,6- tetrahydropyridin-hydrochlorid, 20 - l-[2-(2-naphthyl)ethyl]-4-(3-trif1uormethy1 phenyl]-1,2,3,6- tetrahydropyridi n-hydrochlorid, l-[3-(2-naphthyl) propyl]-4-(3-trifluormethylphenyl)-l,2,3, 6-tetrahydropyridi n-hydrochlorid, 25 l-[4-(2-naphthyl)butyl]-4-(3-tri fluormethy1 phenyl )-1,2,3,6-tetrahydropyridin-hydrochlorid, og 1-[1-methy1-2-(2-naphthyl)ethyl]-4-(3-tri fluormethy!phe-30 nyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-hydroch1 orid.

Eksempel 9.

a) I overensstemmelse med den i eksempel 6 a) beskrevne ar-35 bejdsmåde omsættes 4-(3-trifluormethylphenyl)-l,2,3,6-tetra= hydropyridin med henholdsvis 2-pyridyleddikesyrechlorid, 3-(2-pyridyl)propionsyrechlorid, 1-naphthyl-eddikesyrechlo= 19 DK 169269 B1 rid, 2-(1-naphthyl)propionsyrechlorid, 2-naphthyleddikesyre= chlorid og 2-(2-naphthyl)propionsyrechlorid i methylenchlorid, hvorved man opnår: 5 - 1-(2“pyridylacetyl)—4 — (3-trifluormethylphenyl )-1,2,3,6- tetrahydropyridin, 1-[3-(2-pyridyl)propionyl]-4-(3-trifluormethylphenyl)- 1.2.3.6- tetrahydropyridin, 10 1-(1-naphthylacetyl)-4-(3-trifluormethylphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin, 1-[3-(1-naphthyl)propionyl]-4-(3-trifluormethylphenyl)-15 1,2,3,6-tetrahydropyridin, 1-(2-naphthylacetyl)-4-(3-trifluormethylphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin, og 20 - 1-[3-(2-naphthyl)propionyl]-4-(3-trifluormethylphenyl)- 1.2.3.6- tetrahydropyridin.

b) I overensstemmelse med arbejdsmåden beskrevet i eksempel 6 b) opnår man ved reduktion af de således opnåede forbindel-25 ser med lithiumaluminiumhydrid: l-[2-(2-pyri dy1)ethy1]-4-(3-tri fluormethylpheny1)-1,2,3,6-tetrahydropyridi n-hydrochlori d, 30 - l-[3-(2-pyridyl)propyl]-4-(3-trifluormethylpheny1)-l,2,3,6- tetrahydropyrid in-hydrochlorid, l-[2-(l-naphthyl)ethyl]-4-(3-trifluormethylphenyl)-l,2,3,6-tetrahydropyridin-hydrochlorid, 35 20 DK 169269 B1 l-[3-(l-naphthyl)propyl]-4-(3-trif1 uormethyl phenyl )-1,2,3, 6-tetrahydropyridi n-hydrochlorid, l-[2-(2-naphthyl)ethyl]-4-(3-trifluormethylpheny1)-1,2,3,6-5 tetrahydropyridin-hydrochlorid, og l-[3-(2-naphthy1)propy1]-4-(3-tri f1uormethy1pheny1)-1,2,3, 6-tetrahydropyridi n-hydrochlorid.

10 Eksempel 10.

Gelatinøse piller på basis af en af forbindelserne ifølge eksemplerne 1-10 fremstilles med følgende sammensætning: 15 Aktivt stof 15 mg

Lactose 120 mg

Magnesiumstearat 5 mg idet mængderne af de ovennævnte bestanddele blandes intimt, 20 og blandingen fyldes på hårde gelatinekapsler.

Eksempel 11.

Tabletter på basis af en af forbindelserne ifølge eksempler-25 ne 1 - 9 fremstilles med følgende sammensætning:

Aktivt stof 20 mg

Lactose 100 mg

Mikrokrystallinsk cellulose 30 mg 30 Tørret majsstivelse 40 mg

Magnesiumstearat 5 mg idet den aktive bestanddel nedbrydes til en partikelstørrelse på 0,4 mm ved at blive ført gennem en sigte med 0,4 mm maske-35 lysning, og idet det knuste materiale blandes med de øvrige bestanddele og komprimeres til dannelse af tabletterne.

Claims

10 Lactose 95 mg Majsstivelse 100 mg Talkum 4,5 mg Magnesiumstearat 0,5 mg.

15 Eksempel 13. Suppositorier på basis af en af forbindelserne ifølge eksemplerne 1-9 fremstilles med følgende sammensætning:

20 Aktivt stof 50 mg Lactose 250 mg Suppositoriemasse indtil 1,7 g. Man blander det aktive materiale med lactosen og gør bland-25 ingen ensartet ved suspendering i den smeltede suppositoriemasse. Suspensionen fyldes i kølede forme til dannelse af suppositorier med en vægt på 1,7 g. Patentkrav. 30 .................... 1 35 Analogi fremgangsmåde til fremstilling af 4-(3-trifluor-methylphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridiner med formlen DK 169269 B1 s hvori R betegner en pyridylgruppe, en pyridyl-l-oxidgruppe eller en naphthyl gruppe, der er usubsti tueret eller substitueret med en alkylgruppe indeholdende 1-4 carbonatomer, og Alk betegner en ligekædet eller forgrenet a 1ky1engruppe indeholdende 10 2-4 carbonatomer, eller farmaceutisk acceptable syreadditi- onssalte deraf, kendetegnet ved, at man (a) i et organisk opløsningsmiddel ved en temperatur fra 20 til 200°C omsætter 4-(3-trif1uormethy1 phenyl)-1,2,3,6-tetrahy- 15 dropyridin med formlen // \\ /7 \ y y-(/ NH II 20 · CF3 med en forbindelse med formlen X-R, hvor R har den ovenfor anførte betydning, og X betegner en chlor-, brom- eller jodal-25 kylgruppe indeholdende 2-4 carbonatomer eller en C2“C4-al-kylgruppe, der er substitueret med en elektrofil gruppe, eller, når R er andet end eventuelt substitueret naphthyl, en vinylgruppe, der er usubsti tueret eller substitueret med 1 eller 2 methylgrupper eller med en ethylgruppe, eller 30 (b) til fremstilling af forbindelser, hvori Alk betegner en ligekædet al kylengruppe med 2-4 carbonatomer, reducerer en forbindelse med formlen 35 DK 169269 B1 v /-V N-CO- (CH~) ,-R IV, \ _j _i 2 n-1 cp3 5 hvori R er som ovenfor defineret, og n betyder et af de hele tal 2, 3 og 4, med et aluminiumhydrid eller med et hydridkom-pleks af lithium og aluminium i et indifferent organisk opløsningsmiddel ved en temperatur mellem 0°C og kogetemperaturen 10 for det benyttede opløsningsmiddel, eller (c) til fremstilling af forbindelser, hvori Alk betegner en ligekædet alkylengruppe med 2-4 carbonatomer, omsætter 4-(3-trifluormethylphenyl)-l,2,3,6-tetrahydropyri di n med f orm-15 len <p-€> Cp3 med et funktionelt derivat af en carboxylsyre med formlen 25 R-(CH2)n-l"C00H V, hvor R og n er som defineret under (b), i et organisk opløsningsmiddel ved en temperatur mellem -10°C og det benyttede 30 opløsningsmiddels kogetemperatur, og derpå reducerer den opnåede forbindelse med formlen IV som ovenfor anført under (b), hvorefter det således ifølge (a), (b) eller (c) opnåede pro- 35 dukt om ønsket omdannes til et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt deraf. DK 169269 B1

2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at det i variant (a) benyttede organiske opløsningsmiddel er en alifatisk alkohol indeholdende 1-6 carbonatomer.

3. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at det i variant (b) benyttede reduktionsmiddel er lithium-al uminiumhydrid LiAlH4·

4. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, 10 at det i variant (c) benyttede funktionelle derivat af car boxylsyren V er chloridet, og at reaktionen udføres i nærværelse af en protonacceptor.

5. Fremgangsmåde ifølge krav 4, kendetegnet ved, 15 at protonacceptoren er triethylamin.

6. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at det i variant (c) benyttede funktionelle derivat af carboxylsyren med formlen V er p-nitrophenylesteren. 20 25 30 35