DK169019B1 - Bærbart osmotisk infusionsapparat med styret frigivelse af infusionsfluidummet - Google Patents

Description

i DK 169019 B1

Opfindelsen angår et bærbart infusionsapparat af den i krav l7s indledning angivne type.

Mange former for parenteral medikament terapi kræver kontinuerlig udlevering frem for enkeltvis eller flere injektioner. De 5 fordele, der opnås ved kontinuerlig terapi, kan omfatte f.eks. reduktion af toksiske eller andre bivirkninger, som er forbundet med bratte impulser af medikament, væsentlig forbedring i terapiens virkningsgrad og øget komfort for patienten. Den traditionelle måde, hvorpå der tildeles langvarige parenterale 10 behandlinger, er ved hjælp af et intravenøst drop. Selv om dette kan være fuldstændigt acceptabelt i et hospitalsmiljø, bibringer det naturligvis alvorlige begrænsninger for modtagerens aktivitet. Som følge heraf er der inden for de seneste år blevet udført betydelig forskning med hensyn til at udvikle 15 små bærbare infusionspumper. De enkleste af disse pumper har motorer, som styres ved hjælp af et urværk eller et batteri, og som driver sprøjte- eller peristaltiske pumper, og som er spændt fast til brugeren ved hjælp af et seletøj.

Et typisk eksempel herpå er beskrevet af A. J. Handley i "Por-20 table Heparin Injector", The Lancet, 2, side 313 (1970). En nyere udvikling inden for dette område er implanterbare miniaturepumper. Sådanne pumper er blevet udviklet, især til behandling af sukkersyge, ved hjælp af kontinuerlig insulinterapi, og ud over peristaltiske eller sprøjteindretninger, er der 25 blevet anvendt indretninger, som drives f.eks. ved hjælp af den elastiske spænding i en oppustet gummiballon eller damptrykket hidrørende fra et flydende drivmiddel. Med henblik på en oversigt over disse pumper henvises der til M.V. Sefton, "Implantable Pumps", Medical Applications of Controlled Rele-30 ase, bind 1, R.S. Langer og D.L. Wise (eds), CRS Press, Boca Raton, FL (1984).

Ulemperne ved disse pumper er, at de er forholdsvis komplicerede og dyre at fremstille, hvilket gør dem uhensigtsmæssige DK 169019 B1 2 med henblik på mere udbredt anvendelse. De fleste af dem er også konstrueret til at udlevere forholdsvis store mængder af fluidum og er ikke i stand til effektivt at udlevere små mængder af størrelsesordenen få mm.

5 I den anden ende af skalaen er der blevet udviklet en række af ganske små osmotiske pumper, som er baseret på princippet fra Rose-Nelson-pumpen, som er beskrevet mere detaljeret nedenfor. Disse pumper aktiveres ved opsugning af vand fra det omgivende miljø og er konstrueret til implantering eller nedsvælgelse i 10 kroppen, således at absorptionen af kropsfluida udgør udløsermekanismen. Et typisk eksempel er beskrevet af F. Theeuwes i US-patentskrift nr. 3.760.984 (september 1973). Disse pumper er kommercielt tilgængelige fra Alza Corporation i Palo Alto, Californien under navnet Alzet®. Theeuwes har også udviklet en 15 yderligere simplifikation af Rose-Nelson-princippet, og som kan fremstilles ved hjælp af en enkel tabletmaskine. (US-patentskrift nr. 3.845.770 (november 1974)). Disse miniosmotiske pumper og tabletter er i stand til at levere mængder af medikament på omkring 1 ml ved en doseringshastighed af størrel-20 sesordenen ΐμ liter pr. time. Disse er enkle og billige at fremstille, men er generelt set begrænset til intern brug på grund af, at det er nødvendigt, at de befinder sig i et vandholdigt miljø.

Fordelene med hensyn til enkelthed, pålidelighed og lille 25 størrelse, og som er forbundet med indretninger af Rose-Nelson-typen er kun blevet anvendt i en begrænset udstrækning i osmotiske pumper, der er beregnet til ekstern brug. US-patentskrift nr. 3.604.417 (september 1971) beskriver en modifikation af Rose-Nelson-pumpen, hvori et bevægeligt stempel er-30 statter den elastiske membran, der adskiller medikament- og saltkammeret, og både medikamentet og saltet tilføres pumpen som opløsninger. US-patentskrift nr. 4.474.575 omhandler en variant, hvori strømningshastigheden for det udleverede middel kan varieres ved at ændre arealet af den halvpermeable mem-35 bran, der vender ind imod vandkammeret.

DK 169019 B1 3 US-patentskrift nr. 4.552.561 angår en pumpesamling til brug sammen med en lille osmotisk pumpe, som kan fyldes på forhånd med det aktive middel, der skal udleveres. Pumpens virkning igangsættes ved at fylde husets nedre kammer med en hydrogel.

5 Når pumpen er i funktion, kan der anvendes en valgfri mekanisme til levering af impulsdoser.

Alle de ovennævnte patenter beskriver pumper, som er selvdrevne og begynder at fungere, så snart de påvirkes af indholdene i de forskellige kamre.

10 I mange tilfælde vil det imidlertid være ønskeligt at lade pumpen og oplagre den, indtil der er behov for den. Dette vil muliggøre, at pumpen kan udleveres via et apotek i stedet for, at der kræves installation i et hospitalsmiljø. Derudover vil muligheden for at kunne oplagre den fyldte pumpe, distribu- 15 tionen til potentielle brugere og den hurtige aktivering, når der er behov herfor, udvide anvendelsesområdet betydeligt til også at omfatte vigtige medicinske nødsituationer, såsom ved angreb med toksiske midler under krigsførelse, alvorlige allergiske reaktioner, osv.

20 Formålet med opfindelsen er at tilvejebringe en bærbar osmotisk infusionspumpe med styret frigivelse, som kan aktiveres hurtigt og enkelt på forlangende, som kan oplagres færdiggjort med medikament og pumpeaktiveringsfluidum, over længere perioder uden forringelse, og som er billig og let at fremstille.

25 Formålet opnås ved at indrette det indledningsvis omtalte infusionsapparat som angivet i krav l's kendetegnende del.

Opfindelsen og fordele herved vil fremgå af den efterfølgende beskrivelse.

De nævnte fordele opnås ved, at der ifølge opfindelsen tilve- 30 jebringes en bærbar infusionspumpe med styret frigivelse, og som er baseret på principperne ved den osmotiske pumpe, der DK 169019 B1 4 oprindeligt er udviklet af Rose og Nelson i 1950'erne (S.Rose og J.F. Nelson, "A Continuous Long-Term Injector", Austral. J. Exp. Biol. 33, side 415-420 (1955)). En Rose-Nelson-pumpe består af tre kamre: Et saltkammer, som indeholder overskud af 5 fast salt, et medikamentkammer og et vandkammer. Et salt- og vandrum er adskilt ved hjælp af en stiv membran, der er perme-abel over for vand, men impermeabel over for salt. Salt- og medikamentkamrene er adskilt ved hjælp af en gummimembran. Under brug opsuges vand osmotisk i saltkammeret, hvorved gummi-10 membranen giver sig til at udvide sig ind i medikamentkammeret og tvinge medikamentet ud igennem en udleveringsåbning. Afhængigt af det anvendte salt er det osmostiske tryk, der udvikles ved hjælp af denne pumpetype normalt imellem 50 og 200 atmosfærer. Det tryk, der kræves for at pumpe medikamentet ud af 15 apparatet, er forholdsvis lille, og som følge heraf forbliver medikamentudleveringshastigheden konstant, så længe der findes overskydende uopløst salt i saltkammeret.Den bærbare infusionspumpe, som er beskrevet her, omfatter et stift ydre hus, som indeholder en fluidumopsugningssamling og et medikament-20 kammer og tillige indeholder en aktiveringsmekanisme. Det ydre hus kan f.eks. være af metal eller plast og vil normalt blive fremstillet ved hjælp af en hvilken som helst kendt masseproduktionsteknik. Fluidumopsugningssamlingen omfatter et opløsningsmiddel-indeholdende kammer og et opløsnings-indeholdende 25 kammer, som er adskilt ved hjælp af en stiv semipermeabel membran. Denne membran er adskilt fra opløsningsmiddelkammeret ved hjælp af en tynd tætningsfolie, som holdes stift og spændt ved hjælp af en rustfri stålskive. Når folien brydes, trækker en porøs væge det osmostiske fluidum ind i kontakt med membra-30 nen og den osmotiske pumpevirkning begynder. Det foretrukne osmotiske fluidum i forbindelse med den foreliggende opfindelse er vand, og som følge heraf refererer både den almindelige og den detaljerede del af beskrivelsen heri til vand, som osmotisk fluidum, og det kammer, hvori dette fluidum til at 35 begynde med er indeholdt, omtales som vandkammeret. Det skal imidlertid erindres, at der under visse omstændigheder kan foretrækkes andre fluida, og at opfindelsen er tilsigtet at DK 169019 B1 5 dække enhver kombination af opløsning, opløsningsmiddel og semipermeabel membran, som kan frembringe et osmotisk tryk som drivende kraft for pumpen. Aktiveringsmekanismen kan være et simpelt stempel og en nål, som fungerer ved at punktere tæt-5 ningsfolien. Der kan imidlertid også tænkes mange andre aktiveringsindretninger, og sådanne vil blive omtalt mere detaljeret nedenfor. Den foreliggende opfindelse skal ifølge det tiltænkte dække enhver form for aktiveringsindretning. Kombinationen af opløsning, opløsningsmiddel og membran skrædder-10 syes til de ønskede strømkarakteristikker. Det medikament-indeholdende kammer er adskilt fra fluidumopsugningssamlingen ved hjælp af en elastisk membran, som adskiller sig fra de membraner, der kendes inden for det pågældende fagområde ved, at den er virkelig impermeabel. Standardelastomerer, såsom 15 lateksgummi, butyl gummi eller s tyrenbu tadiencopolymerer er ikke tilstrækkelige impermeable til at hindre medikamentkamme-rets indhold i over længere tid at vandre igennem ind til saltkammeret. En sådan vandring er naturligvis uacceptabel, hvis pumpen skal anvendes som en simpel brugeraktiveret ind-20 retning, der findes på hylden.

Opfindelsen forklares nærmere nedenfor under henvisning til tegningen, hvor fig. 1 viser et tværsnit af en grundliggende udførelsesform for opfindelsen, 25 fig. 2 skematisk en udførelsesform for opfindelsen, som aktiveres ved hjælp af en punkteringsmekanisme, fig. 3 skematisk en udførelsesform for opfindelsen, som aktiveres ved hjælp af en oprivningsmekanisme, fig. 4A skematisk en udførelsesform for opfindelsen, som ak-30 tiveres ved hjælp af en skillevægsgennemtrængende hul nål, fig. 4B den i fig. 4A viste skillevægsgennemt rængende nål i DK 169019 B1 6 større målforhold, fig. 5A skematisk en udførelsesform for opfindelsen, som aktiveres ved hjælp af en ventil, fig. 5B den i fig. 5 A viste aktiverings vent il, set i større 5 målforhold, fig. 6 en grafisk afbildning af pumpeprofilet af den i fig. l viste udførelsesform for opfindelsen, fig. 7 en grafisk afbildning af pumpeprofilet af den i fig. l viste udførelse s form for opfindelsen ved brug af semipermeable 10 membraner af forskellige tykkelser, fig. 8 en grafisk afbildning af forholdet imellem pumpehastighed og membrantykkelse, fig. 9A en udførelsesform for opfindelsen, set ovenfra, og som indeholder en indretning til udlevering af en indledende på-15 virkningsdosis af medikamentet, og fig. 9B et tværsnit af den i fig. 9A viste udførelsesform for opfindelsen.

Den her anvendte betegnelse "medikament" omfatter fysiologisk eller farmakologisk aktive stoffer til frembringelse af en lo-20 kal virkning ved indgivelsesstedet eller en systemisk virkning på et sted, der er beliggende fjernt fra indgivelsesstedet.

De formål, der er beskrevet ovenfor, opnås ved hjælp af et apparat, som er baseret på det osmotiske pumpesystem, som først er foreslået af Rose og Nelson i 1955. Under henvisning til 25 tegningerne beskrives først den i fig. 1 viste grundliggende udførelsesform for opfindelsen. Den omfatter et ydre hus 6, som er stift og bør fremstilles af et stof, som er ikke-irri-terende for huden og ikke-reaktiv og uigennemtrængelig for DK 169019 B1 7 heri indeholdte salte, opløsningsmidler og andre midler. De udførelsesformer, der er indrettet til implantation bør være biokompatible. Det valgte materiale bør fortrinsvis være velegnet til pålidelig, billig masseproduktion. Typiske materia-5 ler, som kan anvendes omfatter f.eks. rustfrit stål, aluminium, polyolefiner, polycarbonat og lignende materialer. Det kan være ønskeligt at tildanne et lille hul i husets øvre overflade, og som i så fald tilproppes med et hydrofobisk, luftgennemtrængeligt materiale, såsom porøs teflon, således at 10 der ikke opbygget et vakuum i et inden for værende vandkammer 7, når vandet uddrives. Samme kriterier som dem, der er nævnt ovenfor, kan anvendes til valget af materiale for en tilhørende bundplade 11. Efter ønske kan denne plade være klæbende på dens ydre overflade for at lette pumpens fastholdelse på plads 15 på kroppen. Den i fig. 1 viste aktiveringsindretning er et stempel og en nål. Pumpevirkningen igangsættes ved, at et beskyttende afstandsstykke 3 fjernes, og en hævet knapdel på stemplet på toppen af apparatet nedtrykkes. Det herved påførte tryk bevirker, at stemplet 4 punkterer en forseglings- eller 20 tætningsfolie 5. Eventuelt kan der være forbundet en injektionsnål med aktiveringsstemplet, således at nedtrykningen af stemplet bevirker, at injektionsnålen prikkes igennem huden. Denne form for aktiverings indretning leverer også en lille påvirkningsdosis af det aktive middel eller medikament til bru-25 geren, når knappen nedtrykkes. Som en anden mulighed kan pumpen anvendes i forbindelse med et subkutant medikamentindgiv-ningssæt af standardtypen, f.eks. det Sub-Q-set®, som fås fra Travenol Laboratories, Deerfield, Illinois. Når tætningsfolien er brudt, trækker en porøs væge 13 vand ved kapillarvirkning 30 fra vandkammeret 7 ind i kontakt med en semipermeabel membran 12. Herved opsuges der osmotisk vand i et saltkammer 8. En elastisk membran 9 udvider sig herved ind i et medikamentkammer 10, hvorved medikamentet tvinges ud igennem en udleveringsport 1 og tilføres injektions- eller indgivelsesstedet.

35 Fig. 2, 3, 4 og 5 viser skematisk nogle mulige alternative aktiveringsmekanismer. Fig. 2 viser en gennemtrængningsmeka- DK 169019 B1 8 nisme som den, der er beskrevet i den ovenfor nævnte udførelsesf om. Stemplet har her et nålelignende fremspring 19, som strækker sig ind i vandkammeret. Tætnings folien 5 holdes udspændt ved hjælp af en stiv understøtningsplade 2. Denne plade 5 tjener også til at styrke den semipermeable membran 12 og hindre denne i at blive skubbet ind i vandkammeret som følge af saltopløsningens osmotiske tryk under pumpens funktion. En nedpresning af stemplet bevirker, at nålen 19 gennemtrænger tætningsfolien og muliggør, at vand kan komme i kontakt med 10 den porøse væge 13. Pumpen fungerer derefter som beskrevet ovenfor. Fig. 3 viser en afbildning, hvori forseglingen, som normalt er aluminiumfolie, og som adskiller vandkammeret fra vægen, er forbundet med en drejelig skive 15 ved toppen af pumpen ved hjælp af et epoxyklæbemiddel 14. Når skiven drejes, 15 rives folien op, og pumpevirkningen begynder som beskrevet ovenfor. Denne mekanisme kan være at foretrække i nogle tilfælde, da der fremstilles en større åbning fra vandkammeret til vægen, hvorved reaktionstiden kan blive mindre end den, der opnås ved hjælp af punkterings indretningen. Muligheden 2 0 for, at nålen beskadiger membranen er også elimineret. Fig. 4A viser en mekanisme, som omfatter en gummiskillevæg 16 og en hul nål 20. Nedpresning af stemplet bevirker at nålen gennemtrænger skillevæggen og tillader vand at strømme ind i kontakt med vægen, således som vist i fig. 4B, hvorved pumpningen be-25 gynder som beskrevet ovenfor. Fig. 5A viser endnu en mulighed, hvorved anvendes en ventil 21. Under oplagring befinder ventilen sig i den lukkede position, således som vist til venstre i fig. 5B. Med henblik på at aktivere pumpen drejes skiven 180°, således at ventilen placeres i en fuldstændig åben posi-30 tion, således som vist til højre i fig. 5B. Herved kan vand komme i kontakt med den porøse væge, ligesom ovenfor. Det skulle heraf fremgå, at der findes mange forskellige mekaniske løsninger på problemet med hensyn til at aktivere apparatet, og de beskrevne metoder er ikke de eneste. Det nye ved opfin-35 delsen omfatter aktiveringsindretningen, og opfindelsens idé har til hensigt at dække enhver aktiveringsindretning.

DK 169019 B1 9

En typisk pumpeprofil for den i fig. 1 viste grundliggende udførelsesform for opfindelsen er vist grafisk i fig. 6. Pumpehastigheden afhænger af den valgte membran, og det valgte salt. Den ensartede pumpehastighed er givet ved 5 dV _ Akr dt 1 hvor dV/dt er medikamentets volumenstrøm fra pumpen og er lig med vandets volumenstrøm ind i saltkammeret, A er membranens areal, k er vandets osmotiske permeabilitet igennem membranen 10 udtrykt i cm3 · cm/cm3 -atm. . time, 1 er membranens tykkelse, og ir er den mættede saltopløsnings osmotiske tryk i saltkammeret.

Af denne ligning fremgår det, at pumpens udleveringshastighed afhænger af membranens areal, tykkelse og permeabilitet. Valget af et passende membranmateriale er derfor vigtig for at 15 opnå en god ydelse af pumpen. Et foretrukket valg er en membran fremstillet af et af celluloseesterne eller etherne, såsom celluloseacetat eller cellulosebutyrat. Celluloseacetat har en lang brugsrekordtid i henseende til anvendelse som membran og kan let tildannes i tynde film af reproducerbar 20 tykkelse med standardopløsnings-støbeteknikker, som gør det til et særligt foretrukket valg.

Den mættede saltopløsnings osmotiske tryk skal være stort, set i forhold til det tryk, der kræves for at pumpe medikamentet fra apparatet, og mængden af salt, der skal anvendes, skal 25 være så stort, at der bliver ved med at eksistere fast salt i pumpens brugstid. På denne måde kan der opretholdes en konstant medikamentudleveringshastighed over hele brugsperioden.

Som det fremgår af fig. 6, standser pumpen brat, når indholdet i vandkammeret er uddrevet. Dette medfører, at pumpen ifølge 30 opfindelsen har en særlig fordel, idet der så længe vandkammerets volumen er mindre end medikamentkammerets, er der ikke nogen risiko for, at de høje osmotiske tryk forårsager, at membranen ind til medikamentkammeret brydes, og der derved pumpes saltopløsning ind i brugeren. Den mættede saltopløs- DK 169019 B1 10 nings osmotiske tryk afhænger af saltets molekylvægt og opløselighed. For de mest almindelige salte ligger trykket i intervallet fra 50 til 200 atmosfærer. Et bredt interval af passende opløsninger er beskrevet i US-patentskrift nr.

5 4.034.756. Foretrukne salt er natriumchlorid, kaliumchlorid, magnesiumsulfat og natriumsulfat. Disse giver et bredt interval af osmotiske trykforskelle over membranen og tilvejebringer et middel, hvorved pumpens strømningshastighed kan varieres således, at den passer til den ønskede anvendelse. En 10 anden fordel ved den osmotiske pumpe er, at det høje tryk, hvorunder pumpen fungerer et tilstrækkeligt stort til at overvinde ethvert modtryk, som kan bygge sig op som et resultat af en blokering i udleveringsnålen. Disse former for blokeringer er ikke sjældent anledning til problemer i andre former for 15 miniatureinfusionspumper.

Da kernen ifølge den foreliggende opfindelse er, at infusions-apparatet kan fyldes, oplagres i en længere tidsperiode og derefter aktiveres på forlangende, er det væsentligt, at den udvidelige elastiske membran er fuldstændig impermeabel over 20 for det valgte medikament, da en langsom vandring af fluida fra medikament kammer et ind i saltkammeret ellers vil bevirke, at apparatet svækkes under oplagring. Et bredt interval af impermeable standardmaterialer med gode elastomeriske egenskaber kendes inden for det foreliggende fagområde. Det drejer sig 25 f.eks. om lateksgummi, polyisopren, butylgummi, nitrilgummi, copolymerer af styren/butadien og lignende. Da der imidlertid kan forventes oplagringsperioder på flere måneder eller år, kan disse materialer imidlertid være mindre ønskelig. Et foretrukket alternativ er, at der anvendes en standardelastomer 30 beklædt med et tyndt lag af aluminiumfolie, som vil brydes, så snart som den elastiske membran begynder at udvide sig. Et andet foretrukket alternativ er brugen af et metalliseret elastisk materiale, som er fremstillet ved vakuumudfældning af aluminium eller andre metaller på et elastisk gummibaseret 35 materiale.

DK 169019 B1 11

Indholdet i medikamentkammeret kan være et middel eller en kombination af midler, som normalt indgives af parenteral vej.

En foretrukken udførelsesform anvender et medikament, som er opløst eller suspenderet i et passende opløsningsmiddel, ho-5 vedsagelig vand. En anden foretrukken udførelsesform, som er særlig ønskelig, hvis medikamentet, der skal anvendes, har begrænset stabilitet i opløst tilstand, anvender lyofiliseret medikament. I dette tilfælde tilsættes der vand til medikamentkammeret af apotekeren ved injektion via en lille skille-10 væg i medikament kammeret s væg umiddelbart før udleveringen. Medikamenter, som kan anvendes på denne måde kan omfatte, men er ikke begrænset til protein- og polypeptidmedikamenter, såsom insulin, væksthormoner, interferon, interleukin2, leutei-niserende hormonfrigørende hormon (LHRH) og så videre.

15 Efter ønske kan enhver af de ovenfor beskrevne udførelsesformer have evne til til at begynde med at udlevere en påvirkningsdosis til hurtig indledende terapi efterfulgt af en længere periode med langsom styret frigørelse. Dette kan opnås ved hjælp af forskellige metoder. En typisk metode er vist i 20 fig. 9, som tjener til at illustrere princippet. Som det fremgår af fig. 9 er den i fig. 1 viste grundliggende udførelsesform således suppleret, at den omfatter en påvirkningsdosismekanisme 18, som er indbygget i et ydre hus 22 ved siden af den osmotiske pumpe 17, således som vist, set ovenfra i fig. 9A.

25 Som det fremgår af fig. 9B, er påvirkningsdosismekanismen i kontakt med et sekundært medikament kammer 23. En påvirkning af mekanismen reducerer det sekundære medikamentkammers volumen, og det tilsvarende volumen af medikament udleveres til brugeren. Påvirkningsdosismekanismen kan aktiveres ved hjælp af 30 skrueprincippet, således at drejning af den del, der rager uden for det ydre hus medfører, at mekanismen skrues yderligere ned i huset og reducerer det sekundære medikamentkam-mers volumen. Som en anden mulighed kan den have form af et fjederbelastet stempel, en glideventil, et almindeligt stempel 35 osv. Denne indledende dosis efterfølges af den langsomme styrede udlevering, når pumpens osmotiske virkning begynder.

DK 169019 B1 12

Den foreliggende opfindelse vil udvide anvendelsesområdet for bærbare infusionsapparater betydeligt. Især kan lægevidenskabelige områder, inden for hvilket den eksisterende teknik ikke kan anvendes, komme på tale. Disse områder omfatter f.eks.

5 nødsituationer, såsom alvorlige allergiske reaktioner. Patienter med kendte allergiske problemer kan holde det forberedte apparat klar ved hånden til brug om nødvendigt. En anden ønskelig anvendelse er indgivelsen af toksiske modgifte. En DTIC-rapport, "U.S. Army Chemical Effects Data Requirements", 10 MONA-WE-1-82(1982) angiver, at almindeligt udbredte modgifte til kemiske krigsmidler er uacceptable. Mange af de nye modgifte, der er under udvikling, skal indgives ved en lav styret hastighed over en periode på fra en til tre dage. Den foreliggende opfindelse udgør en ny løsning på problemet med styret 15 frigjort terapi under feltforhold. Dette apparat kan fyldes måneder eller år forud og udleveres til servicepersonalet før et slag. Eksisterende bærbare infusionspumper kan ikke anvendes i denne sammenhæng. Smertestyret terapi over lang tid, behandling af infektionssygdomme og andre områder inden for læ-20 gevidenskaben, hvor bærbare infusionsapparater normalt anvendes, kan også drage brug af den foreliggende pumpe.

De følgende eksempler er givet for at illustrere opfindelsens principper yderligere. Disse eksempler er kun af illustrativ art og har ikke til hensigt at begrænse omfanget af den fore-25 liggende opfindelses underliggende principper.

Eksempel 1.

Den fundamentale udførelsesform for opfindelsen, der er vist i fig. 1, blev forberedt. Pumpens legeme blev fremstillet af aluminium. Pumpen var 1,3 cm tyk, havde en diameter på 3,5 cm 30 og vejede 6,9 g i tom tilstand. Den semipermeable membran var fremstillet af celluloseacetat med en tykkelse på 50μ ved støbning af en opløsning af celluloseacetat 398.10 (Eastman Kodak Co., Kingsport, Tennessee) opløst i acetone, på en ren glasplade. Det valgte osmotiske salt var natriumchlorid, og DK 169019 B1 13 det drivende fluidum vand, og den elastiske membran var af la-teksgummi anbragt over for en tynd skive af aluminiumfolie. Det opnåede pumpeprofil er vist grafisk i fig. 6. Umiddelbart efter aktiveringen var der en indledende høj frigørelse af me-5 dikament, hvorefter pumpen nåede dens ensartede tilstand med hensyn til pumpehastighed på 1,0 ml pr. dag over 27 timer. Pumpen stoppede fuldstændigt, så snart vandkammeret var tømt, selv om der var en rest af medikamentopløsning tilbage inden i medikamentkammeret på dette tidspunkt.

10 Eksempel 2.

Der blev forberedt udførelsesformer magen til dem, der er beskrevet i eksempel 1. Der blev anvendt semipermeable membraner med varierende tykkelser, alle sammensat af celluloseacetat.

De opnåede resultater er vist grafisk i fig. 7. Pumpehastig-15 heden viste sig at afhænge af membrantykkelsen på den måde, der er vist i fig. 8. En ændring af membrantykkelsen er derfor en metode, ved hjælp af hvilken pumpen kan skræddersyes til at levere en speciel medikamentdoseringshastighed.

Eksempel 3.

20 Der blev forberedt udførelsesformer magen til dem, der er beskrevet i eksempel 1, ved brug af en celluloseacetatmembran med en tykkelse på 15μ. Der blev anvendt fire forskellige osmotiske salte, og det drivende fluidum var i hvert tilfælde vand. Resultaterne er opsummeret i tabel I.

25 TABEL I.

Salt Natrium- Kalium- Magnesium Natrium chlorid chlorid sulfat sulfat

Pumpehastighed 2,1 1,7 1,5 0,6 30 (ml/dag)_

Heraf fremgår det, at et passende salt kan vælges til at fin- DK 169019 B1 14 indstille pumpens udleveringshastighed.

Eksempel 4.

Der blev forberedt en udførelsesform som den, der er beskrevet i eksempel 1, bortset fra, at aktiveringsmekanismen i dette 5 tilfælde var en skive som den, der er vist i fig. 3. Når skiven blev drejet, blev folien revet op og pumpen aktiveret. Der blev herved fremstillet en større åbning fra vandkammeret til vægen end med punkteringsaktiveringsmekanismen. Som følge heraf blev tidsforsinkelsen, før pumpningen begyndte, betydeligt 10 reduceret.

Eksempel 5.

Der blev forberedt udførelsesformer som dem, der er beskrevet i eksempel 1. Medikamentkammeret blev fyldt med vandholdige glycerinopløsninger med forskellige viskositeter. Resultaterne 15 er vist i tabel II.

TABEL II.

Medikamentopløsningsviskositet 0,9 70,0 950,0 (centipoise) 20 Pumpehastighed (cm3/min) 0,0040 0,0034 0,0035

Selv om glycerinopløsningernes viskositet varierer med mere end det hundrededobbelte, ændrede pumpehastighederne sig mindre end 15%. Som forudsagt af teorien var pumpehastigheden i 25 alt væsentlig uafhængigt af medikamentopløsningens viskositet.

Opfindelsen er blevet beskrevet under henvisning til foretrukne udførelsesformer. Der kan foretages mange ændringer, uden at man herved afviger fra opfindelsens idé.

Claims (5)

1. Bærbart osmotisk infusionsapparat med styret frigivelse af infusionsfluidummet, og som kan fyldes med medikament og ak- 5 tiveres af brugeren, hvilket apparat omfatter et stift hus (6) omfattende: (a) en fluidumopsugende samling, omfattende et første opløsningsmiddel-indeholdende kammer (7) og et andet kammer (8), som indeholder en bestanddel, der skal opløses/fortyndes, 10 hvilke to kamre er adskilt ved hjælp af en stiv semipermeapel membran (12) som ved brug tillader, at opløsningsmidlet i det første kammer (7) vandrer ind i det andet kammer (8), (b) et tredje medikament indeholdende kammer (10) , som er adskilt fra fluidumopsugningssamlingen ved hjælp af en imper- 15 meabel elastisk membran (9) , som under brug udvider sig ind i det medikament indeholdende kammer (10) og driver medikamentet igennem en udleveringsåbning (l) ved en ensartet hastighed, kendetegnet ved, at der er anbragt en stiv, punk-terbar, impermeabel skilleplade (2) i den fluidumopsugende 20 samling mellem det første og det andet kammer (7, 8) og over den stive semipermeable membran (12), og at der imellem den semipermeable membran (12) og skillepladen (2) kan være anbragt et porøst, væskeabsorberende lag (13).

2. Apparat ifølge krav l, kendetegnet ved, at 25 skillepladen (2) er tildannet med en forsegling (5), som forsegler en åbning i skillepladen (2).

3. Apparat ifølge krav 2, kendetegnet ved, at det er tildannet med en aktiveringsmekanisme (4) til punktering af forseglingen (5).

4. Apparat ifølge krav 3, kendetegnet ved, at aktiveringsmekanismen omfatter en hul nål (20) . DK 169019 B1 16

5. Apparat ifølge krav 1, kendetegnet ved, at det er tildannet med en ventilindretning (21), som tilvejebringer væskepassage gennem skillevæggen (2). 5