DK166820B1 - Fremgangsmaade til fremstilling af 1-(2,6-dimetylfenoxy)-2-aminopropan eller et syreadditionssalt deraf ud fra 2,6-dimetylfenol - Google Patents
Fremgangsmaade til fremstilling af 1-(2,6-dimetylfenoxy)-2-aminopropan eller et syreadditionssalt deraf ud fra 2,6-dimetylfenol Download PDFInfo
- Publication number
- DK166820B1 DK166820B1 DK172679A DK172679A DK166820B1 DK 166820 B1 DK166820 B1 DK 166820B1 DK 172679 A DK172679 A DK 172679A DK 172679 A DK172679 A DK 172679A DK 166820 B1 DK166820 B1 DK 166820B1
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- dimethylphenoxy
- compound
- general formula
- group
- water
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C247/00—Compounds containing azido groups
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
- C07C309/63—Esters of sulfonic acids
- C07C309/72—Esters of sulfonic acids having sulfur atoms of esterified sulfo groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
- C07C309/73—Esters of sulfonic acids having sulfur atoms of esterified sulfo groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton to carbon atoms of non-condensed six-membered aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
- C07C43/02—Ethers
- C07C43/20—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
- C07C43/23—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring containing hydroxy or O-metal groups
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
DK 166820 B1
Den foreliggende opfindelse angår en særlig fremgangsmåde til fremstilling af 1-(2,6-dimetylfenoxy)-2-aminopropan med formlen 5 /CH3 fX * \_/° ' CH2 - fH - C[i3 10 eller syreadditionssalte der ud fra 2,6-dimetylfenol.
Forbindelsen med formlen la er kendt fra litteraturen og har værdifuld biologisk virkning.
Således udviser 1-(2,6-dimetylfenoxy)-2-aminopro-pan og farmaceutisk acceptable syreadditionssalte 15 deraf gunstige virkninger på ventrikulære arrytmiske tilstande og forbindelsen kan med særlig fordel anvendes ved behandling af iskæmiske kardiale sygdomme, myokardial infarkt, ventrikulær fibrillation og takykardi (Brit. Heart J. 35, 558-559 (1973); Lancet 1973/11, 339-403, 404-407; Brit. J. Clin.
20 Pharmacol. 1, 86-87, 229-232 (1974)). 1-(2,6-dimetylfenoxy)- 2-azidopropan har tilsvarende farmakologiske virkninger.
I GB-PS nr. 1.205.958 er der beskrevet flere metoder til fremstilling af 1-(2,6-dimetylfenoxy)-2-aminopropan. Ifølge en af disse metoder fremstilles det ønskede produkt ved at 25 fjerne den eller de beskyttende grupper i en forbindelse med den almene formel /—/CH3 //\_ 11 30 \_/ ° " CH2 ' FH " CH3 DK 166820 B1 2 hvor B er en aminogruppe med en eller to beskyttelsesgrupper. Benzyl-, ftalyl-, toluensulfonyl- og formylgrupper nævnes som beskyttelsesgrupper i det citerede patentskrift, men udførelseseksemplerne omhandler kun fraspaltning af benzylgrup-5 pen.
Udgangsforbindelserne med den almene formel II kan i-følge det ovennævnte britiske patentskrift fremstilles ved at omsætte en forbindelse med den almene formel / ch3
1° ,-J
(/ \— 0 - CH2 - CH - CH3 IH
\=^ Hal CH3 15 hvor Hal er et halogenatom, med en forbindelse med den almene formel
B - Η IV
hvor B har den ovenfor angivne betydning.
20 Forbindelserne med den almene formel II kan også frem stilles ved at omsætte en keton med formlen
/ch3 V
(/ vv—0 - CH0 - C - CH, o ch3
med en forbindelse med den almene formel VI
H_N - Q VI
2 hvor Q er den beskyttelsesgruppe der er tilstede i substi-30 tuenten B, under reducerende betingelser (GB-PS nr. 1.205.958).
Den ovenfor nævnte fremgangsmåde har følgende ulemper: Hydrogenering af forbindelserne med den almene formel II, hvor beskyttelsesgruppen er benzyl, forløber kun ved 80°C under et tryk på mindst 5 atmosfære og den ønskede aminoforbin-35 delse vindes kim i et mellemstort udbytte (ca. 50 til 55%) .
Desuden er udgangsforbindelserne i sig selv vanskelige at fremstille. Når forbindelserne med den almene formel II fremstilles ved omsætning af en forbindelse med den almene for- 3 DK 166820 B1 mel III med en forbindelse med den almene formel IV sker der også dobbelt alkylering på grund af benzylamins høje reaktionsdygtighed, hvilket resulterer i dannelsen af et bis-derivat med formlen 5 /CH3 V \— O - CH2 - CH - CH3
N=< I VII
cH3 ' jt\ 10 /“<CH3 I Xt==j/ V Λ— 0 - CH2 - CH - CH3 CH3 15 som biprodukt. Desuden indebærer reaktionen, der forløber med et overskud af aminen, eliminering af hydrohalogenid, hvilket fører til dannelsen af yderligere biprodukter. Selve produkterne er vanskelige at rense, hvilket fører til yderligere formindskelse af udbyttet.
20 Forbindelserne med den almene formel II kan også frem stilles ved at omsætte en keton med den almene formel V med en passende beskyttet amin med den almene formel VI under reducerende betingelser. Denne metode er imidlertid ikke eksemplificeret i det ovennævnte patentskrift.
25 Der opstår yderligere vanskeligheder ved fremstillin gen af selve ketonen med formel V, da denne forbindelse syntetiseres ved at omsætte et salt af 2,6-dimetylfenol med kloracetone eller bromacetone, som er yderst giftige forbindelser (N.I. Sax: Handbook of Dangerous Materials, Reinhold Publ. Corp., 30 New York, 1951, side 94).
GB-PS nr. 1.205.958 nævner også anvendelsen af ftalyl-, toluensulfonyl- og formylbeskyttelsesgrupper, men disse metoder er ikke illustreret ved eksempler.
Ifølge en yderligere fremgangsmåde beskrevet i GB-PS
35 nr. 1.205.958 behandles ketonen med formel V først med ammoniak, hydroxylamin eller hydrazin og den resulterende forbindelse med den almene formel 4 DK 166820 B1 /CH3
/ \-O - CH2 - C - CH3 VIII
N
ch3 ^ hvor Y er hydrogen, hydroxy eller amino, reduceres enten ved katalytisk hydrogenering eller med et passende komplekst me-talhydrid til dannelse af 1-(2,6-dimetylfenoxy)-2-aminoprcpan.
Også denne metode har flere ulemper. Hydrogeneringen 5 kan kun udføres med moderate udbytter (51,5% for oximen og 44,3% for iminen; der er ikke givet noget eksempel på reduktion af hydrazonen), desuden er som nævnt ovenfor den som udgangsforbindelse anvendte keton med formel V vanskelig at fremstille.
10 Ifølge en yderligere fremgangsmåde der er beskrevet . i det ovennævnte britiske patentskrift kan 1-(2,6-dimetyl-fenoxy)-2-aminopropan fremstilles direkte ud fra 2,6-dimetyl-fenol ved at omsætte det med 1-metylaziridin. Der gives imidlertid ingen eksempler på denne metode i det nævnte patentskrift. 15 Ulempen ved denne metode ligger i anvendelsen af 1- metylaziridin. Denne forbindelse er ligesom ætylenimin yderst giftig (se N.I. Sax: Handbook of Dangerous Materials, Reinhold Publ. Corp., New York, 1951, side 328), og desuden er den i høj grad tilbøjelig til at polymerisere. Polymerisationen sætter 20 ind selv ved opvarmning af blandingen eller ved indvirkning af spormængder af syrer (såsom fenol).
Ved en yderligere metode, der er beskrevet i GB-PS nr. 1.205.958, anvendes et salt af 2,6-dimetylfenol som udgangsforbindelse. Saltet omsættes med en forbindelse med den almene for-25 mel Z - CH2 - CH - CH3 ix nh2 hvor Z er en reaktionsdygtig gruppe, såsom halogen. Denne metode er heller ikke eksemplificeret.
5 DK 166820 B1
Ulempen ved denne metode ligger i anvendelsen af reaktanterne med formel IX, da disse er vanskelige at fremstille og temmelig let dimeriserer under dannelse af piperazin-derivater.
5 1-(2,6-Dimetylfenoxy)-2-hydroxypropan er nævnt i US-PS
nr. 3.979.460 som et uønsket biprodukt, der dannes i et udbytte på 12% under syntesen af 4,4 ’ -hydroxy-3,3'-tetrametyldifenyl-sulfid. Dette patentskrift angiver ikke hydroxyforbindelsens fysiske konstanter.
10 Det har nu vist sig, at 1-(2,6-dimetylfenoxy)-2- aminopropan kan fremstilles på let måde og i høje udbytter ved anvendelse af fremgangsmåden ifølge opfindelsen, der er ejendommelig ved, at man omsætter: 2,6-Dimetylfenol med propylenoxid i et alkalisk 15 medium, hvorpå man acylerer den resulterende forbindelse med den i krav 1 viste almene formel I, hvor A er hydroxy, hvorpå man omsætter den resulterende forbindelse med den almene formel I, hvor A er en acyloxygruppe, alkyl-sulfonyloxygruppe eller arylsulfonyloxygruppe, med et al-20 kalimetalazid i nærværelse af vand og et vandopløseligt organisk opløsningsmiddel, hvorpå man reducerer den vundne forbindelse med den almene formel I, hvor A er azido, og om ønsket omdanner den opnåede 1-(2,6-dimetylfenoxy)-2-aminopropan til syreadditionssalte deraf.
25 Forbindelserne hvor A er en acyloxygruppe, alkyl- sulfonyloxygruppe, arylsulfonyloxygruppe eller en azido-gruppe er hidtil ukendte forbindelser, mens forbindelsen hvor A er en hydroxygruppe er kendt fra litteraturen.
Det er ved forsøg vist at 1-(2,6-dimetylfenoxy)-2-30 hydroxypropan kan fremstilles på let måde og med et godt udbytte ved at sætte en overskydende mængde af propylenoxyd og et vandopløseligt organisk opløsningsmiddel til en vandig alkalisk opløsning af 2,6-dimetylfenol og omrøring af den resulterende blanding under opvarmning. Det foretrækkes at anvende 35 natriumhydroxyd eller kaliumhydroxyd som det alkaliske middel, da disse danner opløselige fenolater med udgangsforbindelsen. Der anvendes almindeligvis 1,05 til 10 mol, fortrinsvis 1,2 mol, af alkali til et mol 2,6-dimetylfenol. Som vandopløseligt organisk opløsningsmiddel kan der anvendes et lavere al- 6 DK 166820 B1 kohol eller keton, acetonitril, tetrahydrofuran eller dioxan, fortrinsvis ætanol eller acetone. Reaktionen kan gennemføres ved temperaturer fra 20°C til reaktionsblandingens kogepunkt, fortrinsvis ved 50 til 60°C. Om ønsket kan den rå l-(2,6-di-5 metylfenoxy)-2-hydroxypropan, der vindes efter behandling af reaktionsblandingen, anvendes direkte til fremstilling af de forbindelser med den almene formel I, hvor A er en acyloxy-gruppe, alkylsulfonyloxygruppe eller arylsulfonyloxygruppe.
Betegnelserne "acyloxy", "alkylsulfonyloxy" og "aryl-10 sulfonyloxy" anvendes i nærværende beskrivelse og i kravene i den bredeste betydning, dvs. de omfatter alle grupper afledt ved at substrahere hydrogen fra en karboxylsyre, alkylsulfon-syre og arylsulfonsyre. Kulbrintedelene i disse grupper kan være substitueret med en eller flere grupper, såsom halogen-15 atomer, alkylgrupper osv.
1-(2,6-Dimetylfenoxy)-2-hydroxypropan kan omdannes til de respektive acyloxy-, alkylsulfonyloxy- eller arylsulfon-yloxyderivater ved konventionelle acyleringsmetoder (se Houben-Weyl: Methoden der organischen Chemie, Georg Thieme Verlag, 201952, bind 8, side 543).
Acylering gennemføres fortrinsvis i pyridin eller i en blanding af diklorætan og triætylamin ved en temperatur under 10°C. De acylerede forbindelser dannes i en meget ren tilstand med fremragende udbytter (over 98%). Om ønsket kan acyl-25 derivaterne anvendes direkte til· fremstillingen af 1-(2,6-dimetylfenoxy)-2-azidopropan (formel I, A = azido).
Azidoforbindelsen fremstilles ved at omsætte en forbindelse med den almene formel I, hvor A er en acyloxygruppe, alkylsulfonyloxygruppe eller arylsulf onyloxygruppe, med et alkalime-30talazid, fortrinsvis natriumazid, i nærværelse af vand og et vandopløseligt organisk opløsningsmiddel, fortrinsvis ætylen-glykolmonometylæter eller ætylenglykolmonoætylæter. Det resulterende 1-(2,6-dimetylfenoxy)-2-azidopropan er overraskende stabilt (det kan destilleres og sønderdeler ikke selv ved op-35 varmning til 200°C) og dannes med gode udbytter (83 til 89%).
Om ønsket kan denne forbindelse anvendes direkte uden yderligere rensning til fremstilling af det respektive aminoderivat.
DK 166820 B1 7
Aminoforbindelsen, dvs. 1-(2,6-dimetylfenoxy)-2-amino-propan, fremstilles ved at reducere det respektive azidederi-vat på i og for sig kendt måde (se Houben-Weyl:Methoden der organischen Chemie, Georg Thieme Verlag, 1957, bind 11/1, side 5 262, 539 og 1002). Reduktion gennemføres fortrinsvis ved katalytisk hydrogenering.
Ved den sidstnævnte reaktion vindes 1-(2,6-dimetylfenoxy) -2-aminopropan-base som det eneste produkt fri for biprodukter i et næsten kvantitativt udbytte. Reaktionen kan o-10 vervåges på let måde ved tyndtlagskromatografi. Reaktionen er let at gennemføre og kræver ikke noget specifikt udstyr.
Den særlige fremgangsmåde ifølge opfindelsen giver følgende hovedfordele: 1) Alle udgangsforbindelserne er lette at fremstille og 15 håndtere og er ikke skadelige for helbredet.
2) Reaktionerne kan udføres på let måde uden anvendelse af specifikt udstyr og de forløber med fremragende udbytter.
3) Alle forbindelserne med den almene formel I er stabile forbindelser som er lette at håndtere og selv i rå tilstand 20 er de tilstrækkeligt rene til at underkaste dem yderligere omdannelser.
4) Reduktionen af 1-(2,6-dimetylfenoxy)-2-azidopropan til den respektive amin kan gennemføres ved stuetemperatur under atmosfærisk tryk med et næsten kvantitativt udbytte og 25 der fremstilles en ren forbindelse.
5) 1-(2,6-Dimetylfenoxy)-2-aminopropan kan på yderst let måde adskilles fra reaktionsblandingen.
Opfindelsen belyses nærmere ved hjælp af de følgende eksempler.
30
Eksempel 1 1-(2,6-Dimetylfenoxy)-2-hydroxypropan 12,2 g (0,1 mol) 2,6-dimetylfenol opløses i en opløs-35 ning af 4,2 g (0,105 mol) natriumhydroxyd i 20 ml vand. 25 ml ætanol og 8,7 g (0,15 mol) propylenoxyd sættes til opløsningen og blandingen omrøres ved 60°C i 12 timer. Blandingen køles, der tilsættes 200 ml benzen og 200 ml vand og den organi- 8 DK 166820 B1 ske fase skilles fra. Den vandige fase ekstraheres med 200 ml benzen. Benzenopløsningerne forenes, vaskes med 200 ml vand, tørres over natriumsulfat og inddampes til tørhed under vakuum (40 mm Hg) på et dampbad. Der vindes 14,6 g (81%) af :et 5 olieagtigt stof. Dette rå produkt kan anvendes direkte i acy-leringsreaktionerne der beskrives i eksemplerne 2 til 5. Den rå 1-(2,6-dimetylfenoxy)-2-hydroxypropan kan renses ved destillation, k.p.: 84°C/ Rf = 0,6 (kromatografi på "Merck" ^ sili- kagellag med en tykkelse på 0,1 til 0,3 mm i en blanding af ^ benzen og pyridin i forholdet 6:1, fremkaldelse med o-tolui-din efter klorering, se også Z. Anal. Chem. 148, 181 (1955)) Beregnet for “ 180,24): C 73,30 H 8,95
Fundet: C 73,60 H 9,07%.
^ Eksempel 2 1-(2,6-Dimetylfenoxy)-2-(4-metylfenylsulfonyloxy)-propan 9,0 g (0,05 mol) rå 1-(2,6-dimetylfenoxy)-2-hydroxy-propan, vundet som beskrevet i eksempel 1, opløses i 50 ml 20 tør pyridin og der sættes 19,0 g (0,1 mol) tosylklorid til opløsningen i små portioner under køling med is. Under tilsætningen skal blandingens temperatur holdes under 10°C. Når tilsætningen er tilendebragt fjernes kølebadet og blandingen får lov til at varme til 20-25°C og omrøres i 1 time ved denne 25 temperatur. Ved reaktionens slutning udhældes blandingen i 100 g knust is og produktet ekstraheres med 200 ml benzen. Benzenopløsningen vaskes med vand, tørres over natriumsulfat, og inddampes til tørhed under vakuum. Den vundne krystallinske remanens omkrystalliseres fra 20 ml isopropanol hvorved der 30 vindes 16,5 g (98,7%) 1-(2,6-dimetylfenoxy)-2-(4-metylfenyl-sulf ony loxy)-propan med smp. 63-64°C. Det rå produkt, der smelter ved 59-61°C, kan anvendes direkte i den reaktion der er beskrevet i eksempel 6.
Rf = 0,8 (kromatografi på "Merck" ® silikagellag med 35 en tykkelse på 0,1-0,3 mm i en blanding af benzen og pyridin i forholdet 6:1, fremkaldelse med o-toluidin efter klorering). Beregnet for ci8H22S04 = 334,42): C 64,64 H 6,63 S 9,59 Fundet: C 64,84 H 6,86 S 9,86%.
DK 166820 Bl 9
Eksempel 3 1-(2,6-Dimetylfenoxy)-2-metansulfonyloxypropan
Man går frem på samme måde som beskrevet i eksempel 2 med den forskel at der dryppes 11,4 g (0,1 mol) mesylklorid ind 5 i pyridinopløsningen af l-(2,6-dimetylfenoxy)-2-hydroxypropan. Reaktionsblandingen behandles på samme måde som beskrevet i eksempel 2 hvorved der vindes 12,8 g (99,1%) 1-(2,6-dimetyl-fenoxy)-2-metansulfonyloxypropan som et honninglignende viskost stof. Dette rå produkt kan anvendes direkte i den reak-tion der er beskrevet i eksempel 7.
Rf = 0,8 (kromatografi på "Merck" ® silikagellag med en tykkelse på 0,1-0,3 mm i en blanding af benzen og pyridin i forholdet 6:1, fremkaldelse med o-toluidin efter klorering).
Beregnet for ci2Hl8°4S = 258,33): 15 C 55,78 H 7,02 S 12,41 Fundet: C 56,20 H 7,52 S 12,14%.
Eksempel 4 20 1-(2,6-Dimetylfenoxy)-2-trikloracetyloxypropan
Man går frem som beskrevet i eksempel 2 med den forskel at der dryppes 18,1 g (0,1 mol) trikloracetylklorid i pyridinopløsningen af 1-(2,6-dimetylfenoxy)-2-hydroxypropan. Reaktionsblandingen behandles som beskrevet i eksempel 2 25 hvorved der vindes 16,1 g (98,9%) af den rå, olieagtige 1-(2,6-dimetylfenoxy)-2-trikloracetyloxypropan, der kan anvendes uden rensning i den fremgangsmåde der er beskrevet i eksempel 8. Produktet kan renses ved destillation, k.p. 146°C/ 0,4 mm Hg.
50 Rf = 0,85 (kromatografi på "Merck" ® silikagellag med en tykkelse på 0,1-0,3 mm i en blanding af benzen og pyridin i forholdet 6:1, fremkaldelse méd o-toluidin efter klorering).
Beregnet for ci3Hi5C13°3 (molvægt = 325,62): 35 C 47,95 H 4,64 Cl 32,67
Fundet: C 48,12 H 4,92 Cl 32,48%.
10 DK 166820 B1
Eksentpel 5 1-(2,6-Dimetylfenoxy)-2-(4-metylfenylsulfonyloxy)-propan 11,1 g (0,11 mol) triætylamin sættes til en opløsning af 9,0 g (0,05 mol) rå 1-(2,6-dimetylfenyloxy)-2-hydroxy-5 propan, vundet som beskrevet i eksempel 1, i 100 ml tør diklor-ætan. Opløsningen omrøres under isafkøling og en opløsning af 19,0 g (0,1 mol) tosylklorid i 50 ml tør diklorætan tilsættes dråbevis. Når tilsætningen er tilendebragt fjernes kølebadet og reaktionsblandingen får lov til at varme op til 20-25°C 10 og omrøres i 1 time ved denne temperatur. Ved reaktionens slutning sønderdeles blandingen med 100 g knust is og faserne adskilles fra hinanden. Diklorætanlaget vaskes med vand, tørres over natriumsulfat og inddampes til tørhed under vakuum.
Den krystallinske remanens omkrystalliseres som beskrevet i 15 eksempel 2 hvorved der vindes 16,55 g (98,9%) l-(2,6-dimetyl-fenoxy)-2-(4-metylfenylsulfonyloxy)-propan med smp. 58-61°C. Denne forbindelse er identisk med det produkt der vandtes ifølge eksempel 2 og den kan anvendes direkte i den reaktion der er beskrevet i eksempel 6.
20
Eksempel 6 1-(2,6-Dimetylfenoxy)-2-azidopropan 8,36 g (0,025 mol) rå 1-(2,6-dimetylfenoxy)-2-(4-metylfenylsulfonyloxy ) -propan, fremstillet som beskrevet i eksempel 25 2 eller 5, opløses i 50 ml ætylenglykolmonometylæter. En opløsning af 3,25 g (0,05 mol) natriumazid i 15 ml vand tilsættes i en enkelt portion og den resulterende blanding koges under tilbagesvaling i 5 timer. Blandingen får lov til at køle, blandes med 100 ml vand og 100 ml kloroform og den organiske 30 fase skilles fra. Kloroformopløsningen vaskes med 200 ml vand, tørres over natriumsulfat og inddampes til tørhed under vakuum (40-60 mm Hg) over et dampbad. Der vindes 4,6 g (89,6%) rå l-(2,6-dimetylfenoxy)-2-azidopropan som kan anvendes direkte i den reaktion der er beskrevet i eksempel 9. Produktet kan 35 renses ved destillation, kp.: 106°C/0,7 mm Hg.
= 0,75 (kromatografi på "Merck" ® silikagellag med en tykkelse på 0,1-0,3 mm i en blanding af benzen og pyridin 11 DK 166820 B1 i forholdet 6:1, fremkaldelse med o-toluidin efter klorering). Beregnet for cnHi5^3° (molvægt = 205,25): C 64,37 H 7,37 N 20,47 Fundet:C 64,65 H 7,48 N 20,30%.
5
Eksempel 7 1-(2,6-Dimetylfenoxy)-2-azidopropan
Man går frem som beskrevet i eksempel 6 med den forskel at 6,46 g (0,025 mol) rå 1-(2,6-dimetylfenoxy)-2-metansulfonyl-10 oxypropan, vundet som beskrevet i eksempel 3, anvendes som udgangsforbindelse i stedet for 1-(2,6-dimetylfenoxy)-2-(4-metylfenylsulfonyloxy)-propan. Reaktionsblandingen behandles som beskrevet i eksempel 6 hvorved der vindes 4, 3 g (83,8%) rå 1-(2,6-dimetylfenoxy)-2-azidopropan, der er identisk med 15 det produkt der vandtes ifølge eksempel 6.
Eksempel 8 1-(2,6-Dimetylfenoxy)-2-azidopropan
Man går frem som beskrevet i eksempel 6 med den for-20 skel at 8,14 g (0,025 mol) rå 1- (2,6-dimetylf enoxy )-2-triklor-acetyloxypropan, vundet som beskrevet i eksempel 4, anvendes som udgangsforbindelse i stedet for l-(2,6-dimetylfenoxy)-2-(4-metylfenylsulfonyloxy)-propan. Reaktionsblandingen behandles som beskrevet i eksempel 6 hvorved der vindes 4,5 g (87,7%) 25 rå 1-(2,6-dimetylfenoxy)-2-azidopropan, der er identisk med det produkt der vandtes ifølge eksempel 6.
Eksempel 9 1-(2,6-Dimetylfenoxy)-2-aminopropan-hydroklorid 30 1 g palladium-på-trækul-katalysator sættes til en opløs ning af 4,1 g (0,02 mol) rå 1-(2,6-dimetylfenoxy)-2-azidopropan, fremstillet ifølge et hvilket som helst af eksemplerne 6-8, i 100 ml ætanol. Hydrogen bobles langsomt og kontinuerligt gennem kolben og blandingen hydrogeneres under rystning 35 ved 20-25°C i 5 timer. Reaktionens fremadskriden overvåges ved kromatografering på "Merck" ®silikagellag med en tykkelse
Claims (5)
1. Fremgangsmåde til fremstilling af 1-(2,6-dime- tylfenoxy)-2-aminopropan eller et syreadditionssalt deraf 20 ud fra 2,6-dimetylfenol, kendetegnet ved at man omsætter 2,6-dimetylfenol med propylenoxyd i et alkalisk medium, hvorpå man acylerer den resulterende forbindelse med den almene formel I -^-ch3 25 ^ ^—0-CH2-<j:H-CH3 I ^ch3 a hvor A er hydroxy, hvorpå man omsætter den resulterende forbindelse med den almene formel I, hvor A er acyloxy, 30 alkylsulfonyloxy eller‘arylsulfonyloxy, med et alkali-metalazid i nærværelse af vand og et vandopløseligt organisk opløsningsmiddel, hvorpå man reducerer den vundne forbindelse med den almene formel I, hvor A er azido, og om ønsket omdanner den opnåede 1-(2,6-dimetylfenoxy)-2-35 aminopropan til syreadditionssaltet deraf. DK 166820 B1
2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved at 2,6-dimetylfenol omsættes med propylenoxyd i nærværelse af en vandig opløsning af natriumhydroxyd eller kaliumhydroxyd og et vandopløseligt organisk opløsningsmiddel.
3. Fremgangsmåde ifølge krav lf kendetegnet ved at l-(2,6-dimetylfenoxy)-2-hydroxypropan omsættes med .* et acylhalogenid ved en temperatur på under 10°C i py- ridin eller i en blanding af diklorætan og triætylamin til dannelse af en forbindelse med den almene formel I, hvor A er 10 en acyloxygruppe, alkylsulfonyloxygruppe eller arylsulfonyloxy-gruppe.
4. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved at en forbindelse med den almene formel I, hvor A er en acyloxygruppe, alkylsulfonyloxygruppe eller arylsulfonyloxy- 15 gruppe, omsættes med natriumazid i nærværelse af vand og et vandopløseligt organisk opløsningsmiddel til dannelse af 1-(2,6-dimetylfenoxy)-2-azidopropan.
5. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved at en forbindelse med den almene formel I, hvor A er en 20 azidogruppe, reduceres' ved katalytisk hydrogenering under atmosfærisk tryk ved en temperatur på 15-25°C.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HUGO001401 | 1978-04-28 | ||
| HU78GO1401A HU176102B (en) | 1978-04-28 | 1978-04-28 | Process for preparing phenylethers |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK172679A DK172679A (da) | 1979-10-29 |
| DK166820B1 true DK166820B1 (da) | 1993-07-19 |
Family
ID=10996855
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK172679A DK166820B1 (da) | 1978-04-28 | 1979-04-26 | Fremgangsmaade til fremstilling af 1-(2,6-dimetylfenoxy)-2-aminopropan eller et syreadditionssalt deraf ud fra 2,6-dimetylfenol |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS5547641A (da) |
| AT (1) | AT365169B (da) |
| CA (1) | CA1132598A (da) |
| CS (1) | CS208498B2 (da) |
| DD (1) | DD143249A1 (da) |
| DE (1) | DE2917178A1 (da) |
| DK (1) | DK166820B1 (da) |
| ES (1) | ES479867A1 (da) |
| FI (1) | FI791340A (da) |
| HU (1) | HU176102B (da) |
| IL (1) | IL57080A (da) |
| IN (1) | IN150039B (da) |
| NO (1) | NO148450C (da) |
| PL (3) | PL126968B1 (da) |
| SU (3) | SU980614A3 (da) |
| YU (1) | YU41861B (da) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5932685A (ja) * | 1982-08-16 | 1984-02-22 | Hitachi Constr Mach Co Ltd | 可変容量ポンプの容量制御装置 |
| JPS60146713U (ja) * | 1984-03-09 | 1985-09-28 | 株式会社 名機製作所 | 作動油昇温回路を備えた射出成形機 |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE1643240A1 (de) * | 1966-09-16 | 1971-06-24 | Boehringer Sohn Ingelheim | Verfahren zur Herstellung neuer racemischer oder optisch aktiver 1-Phenoxy-2-aminoalkane |
-
1978
- 1978-04-28 HU HU78GO1401A patent/HU176102B/hu unknown
-
1979
- 1979-04-16 IN IN368/CAL/79A patent/IN150039B/en unknown
- 1979-04-16 IL IL57080A patent/IL57080A/xx unknown
- 1979-04-24 ES ES479867A patent/ES479867A1/es not_active Expired
- 1979-04-24 CS CS792855A patent/CS208498B2/cs unknown
- 1979-04-25 YU YU996/79A patent/YU41861B/xx unknown
- 1979-04-25 FI FI791340A patent/FI791340A/fi not_active Application Discontinuation
- 1979-04-26 DD DD79212518A patent/DD143249A1/de unknown
- 1979-04-26 AT AT0312379A patent/AT365169B/de not_active IP Right Cessation
- 1979-04-26 SU SU792760454A patent/SU980614A3/ru active
- 1979-04-26 PL PL1979225751A patent/PL126968B1/pl unknown
- 1979-04-26 PL PL21518179A patent/PL215181A1/xx unknown
- 1979-04-26 PL PL1979225752A patent/PL125109B1/pl unknown
- 1979-04-26 DK DK172679A patent/DK166820B1/da active IP Right Grant
- 1979-04-27 NO NO791412A patent/NO148450C/no unknown
- 1979-04-27 DE DE19792917178 patent/DE2917178A1/de active Granted
- 1979-04-27 CA CA326,489A patent/CA1132598A/en not_active Expired
- 1979-04-27 JP JP5157979A patent/JPS5547641A/ja active Granted
-
1980
- 1980-05-23 SU SU802925097A patent/SU980616A3/ru active
- 1980-05-23 SU SU802925098A patent/SU978724A3/ru active
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CA1132598A (en) | 1982-09-28 |
| IN150039B (da) | 1982-07-03 |
| YU99679A (en) | 1982-10-31 |
| NO148450C (no) | 1983-10-12 |
| PL215181A1 (da) | 1980-01-28 |
| DE2917178C2 (da) | 1989-01-12 |
| PL126968B1 (en) | 1983-09-30 |
| YU41861B (en) | 1988-02-29 |
| CS208498B2 (en) | 1981-09-15 |
| HU176102B (en) | 1980-12-28 |
| SU980614A3 (ru) | 1982-12-07 |
| DK172679A (da) | 1979-10-29 |
| SU978724A3 (ru) | 1982-11-30 |
| AT365169B (de) | 1981-12-28 |
| IL57080A0 (en) | 1979-07-25 |
| JPS6338979B2 (da) | 1988-08-03 |
| SU980616A3 (ru) | 1982-12-07 |
| ES479867A1 (es) | 1980-08-16 |
| PL125109B1 (en) | 1983-03-31 |
| DE2917178A1 (de) | 1979-11-08 |
| NO791412L (no) | 1979-10-30 |
| IL57080A (en) | 1983-05-15 |
| FI791340A (fi) | 1979-10-29 |
| ATA312379A (de) | 1981-05-15 |
| DD143249A1 (de) | 1980-08-13 |
| JPS5547641A (en) | 1980-04-04 |
| NO148450B (no) | 1983-07-04 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0178874B1 (en) | Alkylsulfonamidophenylalkylamines | |
| JP2564462B2 (ja) | 新規アリールアルキル（チオ）アミド化合物 | |
| US8168784B2 (en) | Processes to make apoptosis promoters | |
| KR940007746B1 (ko) | 치환된 펜에틸아민 유도체의 제조방법 | |
| SU508199A3 (ru) | Способ получени производных морфолина | |
| SU623518A3 (ru) | Способ получени производных оксазола | |
| KR940005012B1 (ko) | 신규한 아제티딘, 그 제조공정 및 살균성 조성물의 제조를 위한 중간물질로의 이용 | |
| NO811229L (no) | Fremgangsmaate ved fremstilling av nye tricykliske etere | |
| DK166820B1 (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af 1-(2,6-dimetylfenoxy)-2-aminopropan eller et syreadditionssalt deraf ud fra 2,6-dimetylfenol | |
| EP0031184B1 (en) | Process for the preparation of 4-(2-(dimethylamino)-ethoxy)-2-methyl-5-(1-methylethyl)-phenol esters and their salts | |
| KR100344601B1 (ko) | 0-페녹시알킬히드록실아민또는0-페녹시알킬옥심의이성질체들의혼합물의제조방법 | |
| CH369442A (fr) | Procédé de préparation de mono- et dicarbamates de 2,2-dichloro-1-aryl-1,3-prpane-diols | |
| EP0118974B1 (en) | 3,4-dihydroxyphenyl ethyl amine derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
| US3474134A (en) | Phenoxyethyl-guanidines and the salts thereof | |
| DK145225B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 1-(3-trimethoxyphenoxy-2-hydroxy-propyl)-4-phenyl-piperazinderivater eller syreadditionssalte deraf | |
| US3184473A (en) | Imidazoline derivatives | |
| McCarthy et al. | Heterocyclic amines. 7. Preparation and reactions of 2-and 3-thienyl isothiocyanates | |
| US3463815A (en) | Benzhydryloxyacetamide derivatives | |
| EP0294615A1 (en) | Cyclobutene-3,4-dione-intermediates and their use in the preparation of histamine h2-antagonists | |
| KR840001077B1 (ko) | N⁴-카르바모일 피페라지노 프로판올 유도체의 제조방법 | |
| CA1044697A (fr) | Procede de preparation de nouveaux azabicycloalcanes disubstitues | |
| JPS6241510B2 (da) | ||
| CN114805168A (zh) | 吡咯啉酮类化合物及其合成方法 | |
| DK153144B (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af 1-isopropylamino-3-(4-(2-methoxyethyl)-phenoxy)-2-propanol eller syreadditionssalte deraf | |
| JPH08188571A (ja) | ピロリジン誘導体 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| B1 | Patent granted (law 1993) | ||
| PUP | Patent expired | ||
| B1 | Patent granted (law 1993) |