DK166343B - Forbedret piroxicamholdigt laegemiddel - Google Patents

Description

DK 166343 B

Den foreliggende opfindelse angår et piroxicamholdigt lægemiddel, som omfatter det antiinflammatoriske middel pi-roxicam eller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf (især ethanolaminsaltet af piroxicam) i kombination med 5 N-acetyl-L-methionin eller 5'-guanylsyre eller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf. De generiske navne, der anvendes her og andetsteds i denne sammenhæng, stammer fra USAN og fra USP Dictionary of Drug Names, 1961-1981, Griffiths et al., redaktion, U.S. Pharmacopeial 10 Convention Inc., Rockville, Md., 1984, og/eller de forefindes som primære navne i The Merck Index 10. udgave.

Det alternative systematiske navn for piroxicam, som har formlen: 15 0 0 \/ Γ T n-ch3 U yL /N \ XC0NH-r y on *

ZU OH

er 4-hydroxy-2-methyl-N-2-pyridinyl-2H-l, 2-benzothiazin- 3-carboxamid-l,l-dioxid (The Merck Index 10. udgave, Mo-25 nograph nr. 7378 og side REG-68). Alternative navne for 5'-guanylsyre, som har formlen: 30 5ΛΛ o „ 11 35 HO-P-0—CH„

K

0H OH

2

DK 166343 B

er guanosin-5'-monophosphat og guanin-ribosid-5-phosphor-syre (Merck Index, 10. udgave).

Gastrointestinal irritation inkluderende ulcera er en bi-5 virkning, som i almindelighed forbindes i større eller mindre udstrækning med antiinflammatoriske midler. I mange tilfælde er enkeltpersoner, der har behov for sådan antiinflammatorisk behandling, udelukket fra at nyde fordelene derved, p.g.a. deres tilbøjelighed til at lide un-10 der sådanne bivirkninger. Den foreliggende kombination af piroxicam og 5'-guanylsyre eller N-acetyl-L-methionin muliggør ønskværdig antiinflammatorisk terapi, samtidig med at det forebygger eller lindrer omtalte gastrointestinale irritation eller ulcera.

15

Som det er anført i The Merck Index 10. udgave finder DL-formen af N-acetylmethionin terapeutisk anvendelse som et lipotropt middel, medens 5'-guanylsyre i form af sit dinatriumsalt anvendes som aromaforstærker. Der foreligger 20 ikke nogen kendte rapporter angående anvendelsen af disse forbindelser til at nedbringe de gastriske bivirkninger af ikke-steroide antiinflammatoriske midler eller til at reducere virkningerne af ulcera under nogen som helst omstændigheder. Man har rapporteret, at aluminiumsalte af 25 enten N-acetyl-L-glutamin eller N-acetyl-L-carnosin [N-(N-acetyl-/5-alanyl )-L-histidin], men ikke N-acetyl-L-car-nosin eller L-carnosin i sig selv, forhindrer udbredelsen af gastriske ulcera hos rotter ved visse antiinflammatoriske midler [Tanaka et al., Japan. J. Pharmacol., v. 32, 30 side 307-313 (1982); Kunimi et al., samme side 469-477 (1982)]. Man har på den anden side rapporteret, at visse aminosyrer inklusive methionin inhiberer gastrointestinale ulcera fremkaldt ved subkutan injektion af indometha-cin [Urishidani et al., Japan. J. Pharmacol. 27, side 35 316-319 (1977)], og at de har en gunstig virkning på be skadigelse af de gastriske slimhinder udøvet af acetylsa- . licylsyreopløsninger hos rotter [Lim et al., J. Pharm.

3

DK 166343 B

Sci. 68, side 295-298 (1979)].

Den foreliggende opfindelse angår et forbedret antiin-flammatorisk præparat, som består af en antiinflammato-5 risk mængde af piroxicam eller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf i kombination med en gastrisk antiirri-tations- og ulcusinhiberende mængde af N-acetyl-L-methio-nin eller 5'-guanylsyre eller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf.

10

Udtrykket "farmaceutisk acceptable salte" skal i almindelighed, således som det anvendes i denne sammenhæng, forstås som henvisende til kationiske salte, såsom alkalimetalsalte, f. eks. natrium og kalium; jordalkalimetalsal-15 te, f. eks. calcium og magnesium; ammoniumsalte; og salte med organiske baser, f. eks. aminer, ethanolamin, benza-tin (N, N' -dibenzylethylendiam), cholin, diethanolamin, ethylendiamin, meglumin, (N-methylglucamin), benetamin (N-benzylphenitylamin), diethylamin, piperazin og tro-20 methamin (2-amino-2-hydroxymethyl-l,3-propandiol). De foretrukne salte er ethanolaminsaltet af piroxicam (US patentskrift nr. 4 434 164) og de omtrent neutrale dinatrium- og dikaliumsalte af 5’-guanylsyre og natrium- og kaliumsaltene af N-acetyl-L-methionin. Sådanne salte, som 25 ikke er specifikt tilgængelige inden for den kendte teknik, lader sig let fremstille ved standardmetoder indbefattende neutralisation, opkoncentration, ekstraktion, udfældning og krystallisation, som er velkendte inden for det kemiske fagområde.

30

Den kliniske værdi af de forbedrede formuleringer ifølge den foreliggende opfindelse med hensyn til at inhibere gastrisk irritation og ulcera fremkaldt af piroxicam afspejles ved passende dyreforsøg. Typiske forsøgsproto-35 koiler, hvorved prøveforbindelsens evne til at forebygge eller reducere således induceret gastrisk beskadigelse blev bestemt, findes i de efterfølgende specifikke eksem- 4

DK 166343 B

pier.

Den foreliggende opfindelse er let at anvende. Piroxicam doseres til et pattedyr, især et menneske, inden for dets 5 sædvanlige doseringsområde, f. eks. 0,1 til 1 mg/kg/dag, i almindelighed i form af en enkelt daglig dosis. Guanyl-syren (eller en ækvivalent mængde af saltet deraf), der om ønsket kan doseres separat i en enkel eller i en multipel daglig dosis, bliver i almindelighed doseret i om-10 rådet fra 0,4 - 40 mg/kg/dag. Tilsvarende for acetyl-me-thionin (eller en ækvivalent mængde af saltet deraf), med undtagelse af at man i almindelighed anvender højere doseringer (i området 3-70 mg/kg/dag). Man indgiver fortrinsvis og bekvemt samtidigt piroxicam-midlet og gua-15 nylsyren eller acetylmethioninet i en enkelt, kombineret formulering. Dette kan være i en form, der er egnet til parenteral indgift; men man foretrækker at indgive det i en form, der er egnet til indgift per os. Mængdeandelen af hvert lægemiddel i den kombinerede doseringsform vil 20 være i samme forhold som den samlede daglige dosis af hvert lægemiddel, når disse indgives alene, i mængder der er egnet til enkelte eller opdelte daglige doser efter ønske. Enkelt daglig dosering foretrækkes med henblik på piroxicamets lange in vivo halveringstid. De mest fo-25 retrukne kombinationer er ethanolaminsaltet af piroxicam med dinatrium-eller dikaliumsaltet af 51-guanylsyre eller med natrium- eller kaliumsaltet af N-acetyl-L-methionin.

Ved den perorale indgivningsmåde vil mængden af piroxicam 30 (eller den ækvivalente saltmængde) for en gennemsnitlig voksen patient i almindelighed være i området 5-50 mg/dag i kombination med 25 til 3000 mg/dag af guanylsyre eller 200 til 5000 mg/dag af acetylmethionin, en mængde der i almindelighed er tilstrækkelig til at inhibere 35 gastrointestinal irritation eller ulcera, som ellers ville kunne blive fremkaldt af piroxicam i patienter, der er modtagelige for denne bivirkning. Doseringer uden for 5

DK 166343 B

disse områder vil naturligvis i særskilte tilfælde kunne blive indgivet som besluttet af den behandlende læge.

De kombinerede præparater indgives alene eller i yderli-5 gere kombination med farmaceutisk acceptable bærestoffer eller fortyndingsmidler. Til peroral anvendelse inkluderer egnede farmaceutiske bærestoffer inerte fortyndingsmidler eller fyldstoffer, hvorved der dannes doseringsformer såsom tabletter, pulvere, kapsler og lignende.

10 Disse farmaceutiske præparater kan om ønsket indeholde yderligere ingredienser såsom aromastoffer, bindemidler excipienter og lignende. Man anvender f. eks. tabletter indeholdende forskellige excipienter, såsom natriumcitrat, sammen med forskellige sprængmidler, såsom stivel-15 se, alginsyre og visse komplekse silicater, sammen med bindemidler, såsom polyvinylpyrrolidon, saccharose, gelatine og acaciagummi. Derudover er glittemidler, såsom magnesiumstearat, natriumlaurylsulfat og talkum, ofte nyttige til tabletteringsformål. Faste præparater af lig-20 nende type kan også anvendes som fyldningsmiddel i bløde og hårde fyldte gelatinekapsler. Foretrukne materialer dertil inkluderer lactose eller mælkesukker og polyethy-lenglycoler med høj molekylvægt.

25 Den foreliggende opfindelse belyses af de følgende eksempler.

Eksempel 1 30 Beskyttende virkning af dinatrium-5'-guanylat på piroxi-cam-fremkaldte gastriske læsioner i rotter

Voksne hanrotter "specifik pathogenfrie" med vægten 140 -160 g af CD-stammen (Sprague-Dawley) blev skaffet fra 35 Charles River Breeding Laboratories (Kingston, N.Y., USA). Dyrene blev akklimatiseret i ca. 1 uge og anvendt til afprøvning, når de nåede en legemsvægt på 200 - 225

DK 166343B

6 g. Rotterne blev fastet i 16 timer og tilfældigt fordelt i grupper hvert bestående af 10 dyr, som blev normaliseret mht. deres gennemsnitlige legemsvægt.

5 Gastriske ulcera blev fremkaldt i dyrene ved peroral dosering med en enkelt dosis på 120 mg/kg piroxicam (etha-nolaminsaltet) i 2 ml vandig 0,1% methylcelluloseopløs-ning (pH = 6,8). De dyr, som fik dinatrium-51 -guanylat separat, modtog dette i yderligere 2 ml af det samme me-10 dium omtrent på samme tidspunkt. Seks og en halv time senere blev dyrene slagtet ved brud på rygsøjlen og man gennemførte en obduktion. Maverne blev fjernet kirurgisk, dissekeret, langs med den store krumning og skyllet med koldt vand. Maverne blev individuelt bedømt for såvel li-15 neære som punktformige læsioner. Det samlede antal læsioner blev anvendt til bedømmelsesformål. De data, der blev opnået for hver gruppe af rotter, blev analyseret efter beregning af det gennemsnitlige antal +/- standardafvigelsen for totale gastriske læsioner. De opnåede vær-20 dier blev ligeledes sammenlignet med kontrolgrupperne, som kun modtog piroxicam, idet man anvendte den såkaldte two-tailed Student's T-test for ikke-parrede data. Den beskyttende virkning af guanylat over for piroxicam-fremkaldte ulcera er vist i tabel I. Disse data viser, at di-25 natrium-5'-guanylat på signifikant måde reducerer piroxicam- fremkaldte gastriske læsioner hos sunde fastende rotter.

30 35 7

DK 166343 B

Tabel I

Beskyttende virkning af dinatrium-5'-guanylat læsioner fremkaldt af ethanolaminsaltet af piroxicam 5 -

Oral Dosis Antal rotter Læsioner/rotte Signifikans (mg/kg) i gruppen (X +/- SE)*3 p<0,05c 10 (Kontrol)3 0 40 8,3 (0,9)

Dinatrium- 5'- -guanylat a,d 1,0 20 8,1 (0,7) 15 3,3 20 5,8 (0,5) 10.0 30 4,6 (0,8) + 33.0 40 3,9 (0,6) + a) Samtlige dyr inklusive kontroldyrene modtog 120 mg/kg 20 af ethanolaminsaltet af piroxicam.

b) Repræsenterer gennemsnitsværdien X +/- standardafvigelsen (SE).

25 c) Som bestemt ved den såkaldte Student's two tailed T-test for ikke-parrede data.

d) Som beregnet ved lineær regressionsanalyse, man bestemte en EDp-Q (den dosis af guanylsyre, som kræves til 30 at inhibere 50% af de gastriske læsioner hos kontroldyrene) på 20 mg/kg.

35 8

DK 166343 B

Eksempel 2

Beskyttende virkning af N-acetyl-L-methionin på piroxi-cam-fremkaldte gastriske læsioner hos rotter 5

Ved proceduren fra det forudgående eksempel bestemtes den beskyttende virkning af N-acetyl-L-methionin på piroxi-cam-fremkaldte gastriske læsioner hos rotter. Resultaterne er vist i tabel II.

10

Tabel II

Beskyttende virkning af N-acetyl-L-methionin på gastriske læsioner fremkaldt af ethanolaminsaltet af 15 piroxicam

Oral Dosis Antal rotter Læsioner/rotte Signifikans b c (mg/kg) i gruppen (X +/- SE) p<0,05 20 _ (Kontrol)3 0 50 8,0 (0,8) N-acetyl-L-@i0 a'd 33 50 6,9 (0,8) -methioninøil 25 100 40 3,9 (0,8) + 333 20 3,5 (0,9) + a) Samtlige dyr inklusive kontroldyrene modtog 120 mg/kg af ethanolaminsaltet af piroxicam.

30 b) Repræsenterer gennemsnitsværdien X +/- standardafvigelsen (SE).

c) Som bestemt ved den såkaldte Student's two tailed T-35 test for ikke-parrede data.

d) EDj-q (dosis af N-acetylmethionin, som kræves til at 9

DK 166343 B

inhibere 50% af kontroldyrenes gastriske læsioner) er i området 100 - 333 mg/kg.

Eksempel 3 5

Kapsler - piroxicam (20 mg) og N-acetyl-L-methionin (1000 mg)

De følgende ingredienser kombineres i de angivne mængde-10 forhold efter vægt: piroxicam (formalet) 20 N-acetyl-L-methionin (formalet) 1000 calciumcarbonat 250 15 polyethylenglycol, gennemsnitsmolekylvægt 4000 430

Blandingen sammenblandes grundigt til opnåelse af et ens artet pulver. Der fremstilles bløde gelatinekapsler in-20 deholdende 20 mg piroxicam og 1000 mg N-acetyl-L-methio nin ved at fylde kapsler af en passende størrelse med 1700 mg af blandingen.

Til fremstilling af hårde fyldte gelatinekapsler regule-25 res mængden af inerte ingredienser således, at man bekvemt kan fylde gelatinekapsler af standardstørrelse indeholdende den ønskede mængde af hver af de aktive ingredienser.

30 Eksempel 4

Kapsler - piroxicam (10 mg) og 5*-guanylsyre (500 mg)

De følgende ingredienser kombineres i de angivne mængde- 35 forhold efter vægt:

DK 166343 B

ία piroxicamethanolaminsalt (formalet) 11,84 (ækvivalent med 10 af den frie syre)

Dikalium-5'-guanylat (formalet) 606,25 (ækvivalent med 5 500 af den frie syre)

Majsstivelse 477,91

Magnesiumstearat 4 10 Blandingen sammenblandes grundigt til opnåelse af et ensartet pulver. Den derved opnåede blanding fyldes i hårde gelatinekapsler af passende standardstørrelse (påfyldningsvægt 1100 mg), således at der opnås kapsler indeholdende den ønskede styrke af hver af de aktive ingre-15 dienser.

Eksempel 5

Kapsler - piroxicam (20 mg) og 5'-guanylsyre (150 mg) 20

De følgende ingredienser kombineres i de angivne mængdeforhold efter vægt: piroxicam (formalet) 20 25 5' -guanylsyre 150 polyethylenglycol med gennemsnitsmolekylvægt 4000 630

Blandingen sammenblandes grundigt til opnåelse af et ens-30 artet pulver. Den derved fremkomne blanding (800 mg påfyldningsvægt) fyldes i hårde gelatinekapsler af passende størrelse til opnåelse af kapsler med den ønskede styrke.

35

DK 166343 B

11

Eksempel 6

Tabletter - piroxicam (20 mg) og 5'-guanylsyre (20 mg) 5 De følgende ingredienser kombineres i de angivne mængdeforhold efter vægt: piroxicamethanolaminsalt 23,68 (ækvivalent med 20 af den frie 10 syre) dinatrium-5'-guanylat, monohydrat (formalet) 23,41 (ækvivalent med 20 af den frie syre) 15 lactose 182 hydroxypropyl-methylcellulose 3 natrium-stivelse-glycollat 13,91 magnesiumstearat 4 20 Blandingen sammenblandes grundigt til dannelse af et ensartet pulver. Afmålte rumfang af pulveret svarende til 250 mg efter vægt komprimeres til tabletter indeholdende den ønskede styrke af hver af de aktive ingredienser.

25 Eksempel 7

Tabletter - piroxicam (10 mg) og N-acetyl-L-methionin (25 mg) 30 De følgende ingredienser kombineres i de angivne mængdeforhold efter vægt: 35 12

DK 166343 B

piroxicaraethanolaminsalt (formalet) 11,84 (ækvivalent med 10 af den frie syre) natriumsalt af N-acetyl-L-methionin 27,86 (ækvivalent med 5 25 af den frie syre) lactose 235,3 hydroxypropyl-methylcellulose 4 natrium-stivelse-glycollat 16 10 magnesiumstearat 5

Blandingen sammenblandes grundigt til dannelse af et ensartet pulver. Afmålte rumfang af pulveret svarende til 300 mg efter vægt komprimeres til tabletter indeholdende 15 den ønskede styrke af hver af de aktive ingredienser.

Eksempel 8

Tabletter - piroxicam (20 mg) og 5'-guanylsyre (50 mg) 20

De følgende ingredienser kombineres i de angivne mængdeforhold efter vægt: piroxicam 20 25 dinatrium-guanylat, monohydrat 58,54 (ækvivalent med 50 af den frie syre) lactose 241,46 hydroxypropyl-methylcellulose 4 30 natrium-stivelses-glycollat 16 magnesiumstearat 5

Blandingen sammenblandes grundigt til opnåelse af et ensartet pulver og komprimeres til tabletter i afmålte rum-35 fang svarende til 345 mg efter vægt til dannelse af tabletter med den ønskede styrke af hvert af lægemidlerne.

Claims (8)

1. Antiinflanunatorisk præparat, kendetegnet 5 ved, at det omfatter: a) en antiinflammatorisk mængde af piroxicam eller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf, og 10 b) en gastrisk irritations- og ulcusinhiberende mængde af 5’-guanylsyre eller N-acetyl-L-methionin eller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf.

2. Præparat ifølge krav 1, kendetegnet ved, at 15 piroxicamet foreligger i form af dets ethanolaminsalt.

3. Præparat ifølge krav 1, kendetegnet ved, at piroxicamet foreligger i dets frie enol-form.

4. Præparat ifølge krav 1, kendetegnet ved, at antiirritationskomponenten er 5'-guanylsyre i form af dens dinatrium- eller dikaliumsalt.

5. Præparat ifølge krav 2 eller 3, kendetegnet 25 ved, at antiirritationskomponenten er 5'-guanylsyre i form af dens dinatriumsalt.

6. Præparat ifølge krav 1 eller 2, kendetegnet ved, at antiirritationskomponenten er N-acetyl-L-methio- 30 nin i form af dets natrium- eller kaliumsalt.

7. Præparat ifølge krav 6, kendetegnet ved, at N-acetyl-L-methionet foreligger i form af dets natriumsalt. 35

8. Præparat ifølge krav 3, kendetegnet ved, at antiirritationskomponenten er N-acetyl-L-methionin i dets frie syreform.