DK164054B

DK164054B - N-benzoyl-n'-oe4-(2-pyrimidinyloxy)phenylaa-urinstofforbindelser, fremgangsmaade til fremstilling af samme samt antitumorpraeparater indeholdende disse

Info

Publication number: DK164054B
Application number: DK596586A
Authority: DK
Inventors: Takahiro Haga; Nobutoshi Yamada; Hideo Sugi; Toru Koyanagi; Hiroshi Okada
Original assignee: Ishihara Sangyo Kaisha
Priority date: 1985-12-11
Filing date: 1986-12-11
Publication date: 1992-05-04
Also published as: DE3677478D1; GR3001905T3; KR870006016A; AU594098B2; NZ218440A; ES2033675T3; IL80776A; PL262901A1; EP0226104A3; EP0226104A2; EP0226104B1; DK118391A; IL80776A0; JPS6399056A; DK596586A; AU6558186A; US4863924A; PL151012B1; DK118391D0; JPH0745473B2

Description

i

DK 164054 B

Opfindelsen angår hidtil ukendte N-benzoyl-N'-[4-(-pyrimidinyl-oxy)phenyl]-uri nstofforbi ndel ser, antitumorpræparater indeholdende disse som aktive bestanddele samt en fremgangsmåde til fremstilling af disse forbindelser.

5 Forbindelser, som ligner forbindelserne ifølge opfindelsen, er beskrevet i følgende publikationer. N-benzoyl-N,-[4-(2-pyrimidinyl-oxy eller pyridyloxy)phenyl] urinstofforbindel ser er beskrevet i beskrivelsen til ikke-undersøgt JP patentpublikation nr. 109721/1982. De er imidlertid i den kemiske struktur forskellige fra 10 forbindelserne ifølge opfindelsen med hensyn til substituenter på de phenylringe, som er direkte bundet til urinstofgruppen. Ydermere er forbindelserne ifølge opfindelsen overlegne med hensyn til antitumorvirkninger i forhold til de forbindelser, der er beskrevet i nævnte publikation.

15 Opfinderne til den foreliggende opfindelse har udført omfatten de forskning med N-benzoyl-Ν'-substituerede phenylurinstofforbindel-ser, især med udbytning af substituenterne, og som resultat heraf har de fundet, at hidtil ukendte N-benzoylurinstofforbindelser, der har visse specifikke substituenter, har stærke antitumorvirkninger.

20 Ydermere er kendte forbindelser af denne type almindeligvis dårligt opløselige i både vand og organiske opløsningsmidler og absorberes i overensstemmelse hermed dårligt af tarmen. De udviser derfor undertiden, afhængig af måden, hvorpå stoffet indgives, næsten ingen antitumorvirkning, og dette er en begrænsning af den 25 intraperitoneale indgivelse af sådanne medikamenter til helbredelsesformål. Derimod har det vist sig, at forbindelserne ifølge den foreliggende opfindelse er praktisk anvendelige til behandling af tumorer eller cancer og udviser udmærket antitumorvirkning ved simpel indgivelse og i en simpel indgivelsesformulation uden at 30 medføre bivirkninger. Den foreliggende opfindelse er baseret på disse opdagelser.

Ifølge den foreliggende opfindelse tilvejebringes der således hidtil ukendte N-benzoyl-N'-[4-(2-pyrimidinyloxy)phenyl]-urinstofforbi ndel ser med formlen: 35 (X)n ^Q^-conhconh—^-o-^~^-z. (I) Y N 1

DK 164054B

2 hvor X betegner et halogenatom eller en nitrogruppe, n er et helt tal på fra 1 til 3, Yj betegner en al kyl gruppe, en al kyl gruppe substitueret med halogen, alkoxy, alkylthio, cyano eller thiocyanat, en alkoxygruppe, en halogenalkoxygruppe eller alkoxycarbonylgruppe, 5 og Z betegner et halogenatom, idet dog X ikke sidder i phenyl ri ngens 2-stilling, når Yj er CF^, og n er 1.

Der tilvejebringes ifølge den foreliggende opfindelse også et antitumorpræparat, som er ejendommeligt ved det i krav 7's kendetegnende del angivne.

10 I det efterfølgende vil den foreliggende opfindelse blive be skrevet mere detaljeret under henvisning til de foretrukne udførsel s former.

Al kyl gruppen og al kyl del en af Yj kan have fra 1 til 6 carbona-tomer. Mere specifikt kan den være methyl, ethyl, propyl, butyl, 15 pentyl eller hexyl.

Halogenatomet i formlen I indbefatter et fluoratom, et chlor-atom, et bromatom og et i odatom.

De foretrukne blandt de forbindelser, der er repræsenteret ved formlen I, er som følger: 20 (1) (X)n betegner 1 eller 2 halogenatomer eller nitrogrupper.

(2) Yj betegner en alkylgruppe, som kan være substitueret med halogen, alkoxy, alkylthio, cyano eller thiocyanat, mere fortrinsvis en alkylgruppe, som kan være substitueret med halogen, alkoxy, eller alkylthio, især en alkylgruppe, som er substitueret med halogen.

25 Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejendommelig ved, at en forbindelse med formlen: (X>n \OVcor1 (II) 30 '— hvor Rj betegner en isocyanatgruppe, en aminogruppe eller gruppen,

35 -NHCONH-Zo >"OH

Yl hvor X, Yj og n betegner det samme, som anført ovenfor, omsættes med en forbindelse med formlen: 5

DK 164054 B

3 R2~{^}~Z <IH) hvor FL betegner ,—v R3 -\OVO- 10 (hvor Yj betegner det samme, som anført ovenfor, og betegner en aminogruppe eller en isocyanatgruppe, der er forskellig fra Rj) eller et halogenatom, med det forbehold, at når Rj betegner 15 -NhcoNhÆV°h betegner R2 et halogenatom, og når Rj betegner en isocyanatgruppe 20 eller en aminogruppe, betegner R,, *3<O>-0- 25 X1 Z betegner det samme, som anført ovenfor.

Ovennævnte fremgangsmåde vil nu blive beskrevet detaljeret.

[A-l]

30 N

(C^CONCO + (X)n (II-l) (III-l) 35 i nærvær af et opløsningsmiddel ^ 0-120°C, 0,1-24 timer

Som opløsningsmiddel ved ovenstående reaktion kan nævnes octan, benzen, toluen, xylen, monochlorbenzen, pyridin, dioxan,

DK 164054 B

4 tetrahydrofuran, dimethyl sul foxid, dimethylacetamid, ethyl acetat, acetone eller methyl ethyl keton.

[A-2]

(0yCQNH2 + O CN<^Q-<0>Z

»)„ (II-2) (III-2) 10 i nærvær af et opløsningsmiddel (I) 50°C - tilbagesvalingstemperatur, 0,1-24 timer

Det opløsningsmiddel, som anvendes ved ovennævnte reaktion, kan 15 være det samme som det, der anvendes ved reaktionen [A-l].

[A-3] ^Q^-conhcqnh-^Q^-oh + Hal -^O^-z 20 <1 2 3 4 5 6 7 8 9 10>n (11-31 (III-3) nærvær af et alkalisk stof og et opløsningsmiddel (I) 2 0°C - tilbagesvalingstemperatur, 0,1-24 timer 25 3 hvor Hal betegner et halogenatom.

4

Til anvendelse som alkalisk stof kan nævnes natriumhydroxid, 5 kaliumhydroxid, natriumcarbonat, kaliumcarbonat, sølvcarbonat, natriumhydrid, n-butyllithium osv. Som opløsningsmiddel kan nævnes 30 et aprot, polært opløsningsmiddel, såsom dimethyl sul foxid, dimethyl- 6 formamid, hexamethylphosphoramid eller sulfolan, en keton, såsom 7 acetone, methyl ethyl keton eller methyl isobutylketon, eller et halogeneret carbonhydrid, såsom methylenchlorid eller chloroform, osv.

8

Det alkaliske stof og opløsningsmidlet kan være det samme, som 35 anvendes i ovennævnte reaktion [A-3].

9

Anilinforbindelsen med formlen III-l, som anvendes i ovennævnte 10 reaktion [A-l], kan f.eks. fremstilles ved følgende proces.

DK 164054 B

5 [B-l]

NH2~(Q^~0m + Hal-^^“Z

5 YX

(III-3) i nærvær af et alkalisk stof oa et opløsningsmiddel (111 -1) 0-200°C, 0,1-10 timer 10 hvor Hal betegner et halogenatom, M betegner et hydrogenatom, kalium eller natrium.

Der kræves tilstedeværelse af et alkalisk stof i ovennævnte reaktion, når M betegner et hydrogenatom. Det alkaliske stof og det 15 opløsningsmiddel, der anvendes ved ovennævnte reaktion, kan være det samme som det, der anvendes ved ovennævnte reaktion [A-3]. Det foretrækkes at udføre denne kondensationsreaktion under tilstedeværelse af en nitrogenatmosfære.

[B-2] 20 K°2~{0^-Hal + Y1 25 i nærvær af et alkalisk stof oa et ODløsninqsmiddel . /77\ . /^~\ ------> no2h: o >-o-< o )-z stuetemperatur - 250 C, 1 time - 1 uge '—( Yr-y

Yi 30 reduceret iern. iseddikesvre (111-1) 80°C - tilbagesvalingstemperatur, 0,1-1 time hvor Hal betegner et halogenatom.

Det alkaliske stof og opløsningsmiddel, som anvendes ved oven-35 nævnte reaktion, kan være det samme som det, der anvendes i ovennævnte reaktion [A-3].

DK 164054 B

[B-3] 6 ζθ^-OM + (III-3) 5 Yl N ' det samme som trin ΓΒ-11 ^ Y1

10 N-X

koncentreret svovlsyre og salpetersyre ^ N02 / 0 vQ/ 2 -50°C-100°C, 0,1-1 time N (y 15 det samme som trin 2 i ΓΒ-21 (III-l) [B-4] 20 + CIII-3) ch3 det samme som ΓΒ-11 /—\ ,Ν-λ.

25 \2/ ° \9/“Z

ch3 N-chlorsuccinimid, BPO, CCl^ 30 60°C - tilbagesvalingstemperatur, 2-12 timer CH2C1 M'Y^', ethanol 20°C - tilbagesvalingstemperatur, 1-12 timer

DK 164054 B

7 det samme som trin 2 i ΓΒ-31 ^ no2~(^0^-o-^0^~z CH2Yl’

NH.HfoVo-/oVZ

5 det samme som trin 2 i ΓΒ-21 '—( τί-J

CH2Yi« hvor M' betegner natrium eller kalium, Yj' betegner et halogenatom, en alkoxygruppe, en al kyl thi ogruppe, en cyanogruppe eller en thiocy-anatgruppe.

10 [B-5] -HSCH2CH2SH, \OVoh (C2Hg)20-BFg, eddikesyre /—v

XHO (OV°H

0-30°C, 1-5 timer 7 ^ 15 (oVoh /~~~S + (I N-3) samme som fB-ll .

20 ^ H Cl2, Acetonitril 80°C - tilbagesvalingstemperatur, 3-10 timer ^

CHO

25 (c2H5)2NSF3i CH2CI2 -5-;-> /oWoV* 0 C - tilbagesvalingstemperatur, 1-G timer \_( 'N-' chf2

30 N

samme som trin 2 i fB-3) , N0^1 chf2 samme som trin 2 i |B-2) ,—, ’ »h2-(o^o)-* CHF2

Isocyanatforbindelsen med formlen 111-2, som anvendes ved ovennævnte reaktion [A-2], kan f.eks. fremstilles ved følgende reaktion: [B-6]

DK 164054 B

8 (III-l) + C0C1,, i nærvær af et opløsningsmiddel ^ (III-2) 50-150°C, 0,1-24 timer 5

Det anvendte opløsningsmiddel må være inert over for phosgen, og det kan være det samme som det, der anvendes i ovennævnte reaktion [A-l], under den forudsætning, at dimethyl sul foxid ikke indbefattes .

10 N-benzoyl-N'-phenylurinstofforbindelsen med formlen II-3, som anvendes ved ovennævnte reaktion [A-3], kan f.eks. fremstilles ved følgende reaktion: [B-7] (II-l) + H2N_(0^"0H det samme som trin ΓΑ-11 ^ (11-3) Y1 [C]

Blandt mellemprodukterne ved fremstilling af N-benzoylurinstof-20 forbindelsen med formlen I, som beskrevet ovenfor, er de fleste af de forbindelser, der er repræsenteret af følgende formel VI, hidtil ukendte.

Yi hvor R3, Yj og Z betegner det samme, som anført ovenfor.

Repræsentative eksempler med formlen VI er anført i tabel 1.

30 35

DK 164054 B

9 t.

0)

n /-N

- W ^

£· ,, CO O

en -t: ><j· r- t“ r* m co -d- <D U to i I CO CD O) (O f''- 3 i ro cn i i ii i <D Q. CO O CO CM CT) i- O p d) inr-T-C0C0l I I icncoi I I * * 1 in +-> in a) >· ε U- in _ 1_ _ £- —

N =CQ = U

co ς U.

r~ > υ — CO CO U- « g _r> i x z x -Q F X U (J X U ,wu

ό η u tn O co U to cm co m11- w X

I- £ CO O χ CM CM CM CM U. X χ X U- CO , CM

r- I X O CMl X X X X O CM ο υ U- “t > |υ=υυυυυυυουοο = = υ υ CM O Μ M 1 x α: 12= = = = = = = = = = = = zx = +-> 3 Ό

O

t_ α ε at 0)1- Or-CMCO'TLOiDf^ 2C i-CMCOM-ininr-COCDr-i-r-i-t-r-r-

DK 164054 B

10 Nærværende opfindelse vil i det følgende blive beskrevet i yderligere detaljer i form af eksempler.

Svnteseeksempel 1: 5 Syntese af forbindelse nr. 23: N-(2-nitrobenzoyl)-N'-[4-(5-chlor-2-pyrimidinyloxy)-3-methyl-phenyl ]urinstof.

(.1) En blanding af 2,0 g 4-amino-2-methylphenol, 3,7 g kalium-carbonat, 2,0 g 2,5-dichlorpyrimidin og 20 ml dimethyl sul foxid blev 10 omsat i en nitrogenatmosfære ved 100°C i 2 timer.

Efter fuldendelse af reaktionen blev produktet udhældt i vand og ekstraheret med ethyl acetat. Ekstraktet blev vasket med en mættet, vandig natriumchloridopløsning, tørret over vandfrit natriumsulfat og oprenset ved sil icagelsøjlekromatografi til opnåelse 15 af 2,0 g 4-(5-chlor-2-pyrimidinyloxy)-3-methylanilin med et brydningsforhold (nj^*4) på 1,6105.

(2) 2,12 g 2-Nitrobenzoyl isocyanat blev påfyldt en kolbe, og der blev tilsat en opløsning, som var opnået ved at opløse 2,00 g 4-(5-chlor-2-pyrimidinyloxy)-3-methylanilin, der var opnået ifølge 20 ovennævnte trin (1), i 30 ml dioxan. Blandingen blev omsat ved stuetemperatur i 14 timer.

Efter fuldendelse af reaktionen blev produktet udhældt i varmt vand ved 50°C og underkastet filtrering. De således opnåede krystaller blev vasket med varmt vand ved 50°C, derpå suspenderet i 25 ethyl acetat og efter tilsætning af n-hexan udsat for filtrering til opnåelse af 2,82 g af det ønskede produkt med et smeltepunkt på fra 204 til 206°C.

Svnteseeksempel 2: 30 Syntese af forbindelse nr. 30: N-(2-nitrobenzoyl)-Ν' -[4-(5-brom-2-pyrimidinyl oxy)-3-methoxy-methylphenyl]urinstof.

(1) En blanding af 2,2 g 2-chlor-6-methoxymethyl-4-nitro-phenol, 0,30 g 10% palladiumcarbon, 11,5 g magnesiumoxid, 20 ml 35 ethyl al kohol og 30 ml vand blev omsat under et hydrogentryk på 4 atmosfære i 10 timer under omrystning.

Efter fuldendelse af reaktionen blev acetone sat til produktet, og blandingen blev filtreret til opnåelse af et filtrat, som blev udsat for destillering under reduceret tryk. Til den således opnåede

DK 164054 B

11 rest blev der sat acetone, og blandingen blev filtreret til opnåelse af et filtrat, som igen blev udsat for destillation under reduceret tryk. Resten blev oprenset ved silicagelsøjlekromatografi til opnåelse af 1,27 g 4-amino-2-methoxymethylphenol med et smeltepunkt 5 på fra 121 til 126°C.

(2) En blanding af 1,60 g 5-brom-2-chlorpyrimidin, 1,27 g 4-amino-2-methoxymethylphenol, 2,30 g kaliumcarbonat og 30 ml dimethyl sul foxid blev omsat i en nitrogenatmosfære ved 100°C i 1 time.

10 Efter fuldendelse af reaktionen blev produktet udhældt i vand og ekstraheret med ethylacetat. Ekstraktet blev vasket med en mættet, vandig natriumchloridopløsning, derpå tørret over vandfrit natriumsulfat og oprenset ved silicagelsøjlekromatografi til opnåelse af 1,38 g 4-(5-brom-2-pyrimidinyloxy)-3-methoxymethylanilin med 15 et smeltepunkt på fra 89 til 95°C.

(3) En opløsning, som blev opnået ved opløse 1,38 g 4-(5- brom-2-pyrimidinyloxy)-3-methoxymethylanilin, som var opnået ifølge ovennævnte trin (2), i 10 ml dioxan, blev dråbevis sat til en opløsning af 1,04 g 2-nitrobenzoylisocyanat i 10 ml dioxan, og blan- 20 dingen blev omsat ved stuetemperatur i 17 timer.

Efter fuldendelse af reaktionen blev produktet udhældt i vand og ekstraheret med ethylacetat. Ekstraktet blev tørret over vandfrit natriumsulfat og dernæst blev ethylacetaten afdesti lieret. Resten blev underkastet silicagelsøjlekromatografi, og de således opnåede 25 krystaller blev vasket med methanol, derpå opløst i dimethyl sul foxid og udhældt i vand, fulgt af filtrering til opnåelse af 1,66 g af det ønskede produkt med et smeltepunkt på fra 187 til 189°C.

Svnteseeksempel 3: 30 Syntese af forbindelse nr. 34: N-(2-nitrobenzoyl )-N'-[4-(5-chlor-2-pyrimidinyloxy)-3-difluor-methylphenyl]urinstof.

(1) 15 g Sal icylaldehyd og 13,9 g 1,2-ethandithiol blev opløst i 100 ml eddikesyre, og 12 ml borontrifluorid (et etherkompleks) 35 blev gradvis som dråber sat hertil under afkøling på is.

Efter fuldendelse af den dråbevise tilsætning blev blandingen omsat ved stuetemperatur i 1 time under omrøring.

Efter fuldendelse af reaktionen blev eddikesyren afdestilleret under reduceret tryk. Til resten blev der sat ethylacetat og vand

DK 164054B

12 til ekstraktion. Ekstraktet blev vasket med en mættet vandig opløsning af natriumhydrogencarbonat og natriumchlorid og tørret over vandfrit natriumsulfat. Derpå blev opløsningsmidlet afdestilieret til opnåelse af 22,8 g 2-(2-hydroxyphenyl)-l,3-dithiolan.

5 (2) 8,5 g 2,5-Dichlorpyrimidin, 12,4 g 2-(2-hydroxyphenyl)- 1,3-dithiolan, som var opnået ifølge ovennævnte trin (1), og 10 g kal iumcarbonat blev opløst i 50 ml dimethyl formamid og omsat ved 100°C under omrøring.

Efter fuldendelse af reaktionen blev produktet udhældt i isvand 10 og ekstraheret med ethyl acetat. Ekstraktet blev vasket med vand og en mættet, vandig natriumchloridopløsning, samt tørret over vandfrit natriumsulfat. Opløsningsmidlet blev afdestilleret og resten blev oprenset ved sil icagelsøjlekromatografi til opnåelse af 14,6 g 2-[2-( 5-chlor-2-pyrimidinyloxy)-phenyl]-1,3-dithiolan.

15 (3) 28,7 g Kviksølvchlorid blev opløst i en opløsningsmiddel- blanding af 300 ml acetonitril og 60 ml vand, og derpå blev en opløsning, der var opnået ved at opløse 14,9 g dithiolan, der var opnået ifølge ovennævnte trin (2), i 160 ml acetonitril og 12 ml vand, gradvis som dråber tilsat under omrøring.

20 Efter fuldendelse af den dråbevise tilsætning blev blandingen omrørt ved stuetemperatur indtil udgangsmaterialerne forsvandt.

Derpå blev temperaturen øget til tilbagesvalingstemperatur, og reaktionen blev udført i 4 timer.

Efter fuldendelse af reaktionen blev uopløselige materialer 25 frafiltreret fra reaktionsproduktet, og opløsningsmidlet blev afdestilleret under reduceret tryk. Den således opnåede rest blev ekstraheret ved tilsætning af methylenchlorid og vand. Ekstraktet blev vasket med en mættet, vandig natriumchloridopløsning og tørret over vandfrit natriumsulfat. Derpå blev opløsningsmidlet afdestille-30 ret under reduceret tryk, og resten blev oprenset ved silicagelsøj-lekromatografi til opnåelse af 5,5 g 2-(5-chlor-2-pyrimidinyloxy)-benzaldehyd.

(4) En methylenchloridopløsning (5 ml) af 2,5 g benzaldehyd, der var opnået ifølge ovennævnte trin (3), blev gradvis som dråber 35 ved stuetemperatur tilsat en opløsning, der var opnået ved at opløse 1,9 g diethylaminosvovltrifluorid i 15 ml methylenchlorid. Efter fuldendelse af den dråbevise tilsætning blev blandingen omrørt ved stuetemperatur i 1 time.

Efter fuldendelse af reaktionen blev reaktionsproduktet udhældt

DK 164054 B

13 i isvand og ekstraheret med methylenchlorid. Ekstraktet blev vasket med en mættet, vandig natriumchloridopløsning og tørret over vandfrit natriumsulfat. Derpå blev opløsningsmidlet afdestilleret, og resten blev oprenset ved silicagelsøjlekromatografi til opnåelse af 5 1,1 g 2-(5-chlor-2-pyrimidinyloxy)-benzalfluorid.

(5) En blanding af 0,85 ml koncentreret salpetersyre og 0,85 ml koncentreret svovlsyre blev dråbevis tilsat og omsat med en opløsning, der blev opnået ved at opløse 2,2 g benzalfluorid, som var opnået ifølge ovennævnte trin (4), i 15 ml koncentreret svovl - 10 syre under afkøling på is under opretholdelse af temperaturen på et niveau på fra 0 til 5°C.

Efter fuldendelse af reaktionen blev produktet udhældt i isvand og ekstraheret med methylenchlorid. Ekstraktet blev vasket med en mættet, vandig opløsning af natriumhydrogencarbonat og natrium-15 chlorid og tørret over vandfrit natriumsulfat. Derpå blev opløsningsmidlet afdestilleret, og resten blev oprenset ved silicagel-søjlekromatografi til opnåelse af 1,7 g 2-(5-chlor-2-pyrimidinyl-oxy)-5-nitrobenzalfluorid.

(6) 1,7 g Nitrobenzalfluorid, der er opnået ifølge ovennævnte 20 trin (5), opløses i 50 ml eddikesyre, og derpå opvarmes opløsningen til 90°C. Dernæst tilsættes gradvis og omsættes 2,3 g reduceret jern under omrøring.

Efter fuldendelse af reaktionen blev uopløseligt materiale frafiltreret reaktionsproduktet, og filtratet blev ekstraheret ved 25 tilsætning af methylenchlorid og vand. Ekstraktet blev vasket med en mættet opløsning af natriumhydrogencarbonat og natriumchlorid og derpå tørret over vandfrit natriumsulfat. Dernæst blev opløsningsmidlet afdestilleret, og resten blev oprenset ved silicagelsøjlekromatografi til opnåelse af 0,96 g 5-amino-2-(5-chlor-2-pyrimidinyl-30 oxy)-benzalfluorid.

(7) En dioxanopløsning (10 ml) af 0,96 g aminobenzalfluorid, der var opnået ifølge ovennævnte trin (6), blev ved stuetemperatur gradvis og dråbevis sat til en dioxanopløsning (5 ml) af 0,74 g 2-nitrobenzoylisocyanat, der var fremstillet ud fra 2-nitrobenzamid.

35 Efter fuldendelse af den dråbevise tilsætning blev blandingen omsat ved stuetemperatur i 1 time under omrøring.

Efter fuldendelse af reaktionen blev dioxan afdestilleret under reduceret tryk, og resten blev rekrystalli seret fra methylenchlorid til opnåelse af 0,9 g

DK 164054 B

14 N-(2-nitrobenzoyl)-N'-[4-(5-chlor-2-pyrimidi- nyloxy)-3-difluormethylphenyl]urinstof med et smeltepunkt på fra 185 til 186°C.

5 Synteseeksempel 4:

Syntese af forbindelse nr. 24: N-(2-nitrobenzoyl)-Ν' -[4-(5-brom-2-pyrimidinyloxy)-3-methyl-phenyl]uri nstof.

(1) 4-(5-Brom-2-pyrimidinyloxy)-3-methylanilin opnås på samme 10 måde, som i synteseeksempel 5 (2), med undtagelse af, at 1,27 g 4-amino-2-methoxymethylphenol ændres til 1,02 g 4-amino-2-methyl-phenol.

(2) En opløsning, der opnåes ved at opløse 1,7 g anilin, som opnås ifølge ovennævnte trin (1), i 5 ml ethyl acetat, tilsættes 15 dråbevis ved stuetemperatur til en opløsning af 0,01 mol phosgen i 15 ml ethyl acetat, og blandingen omsættes ved stuetemperatur i 3 timer under omrøring og derpå under tilbagesvaling i yderligere 1 time.

Efter fuldendelse af reaktionen afdestilieres ethyl acetat under 20 reduceret tryk og resten vakuumtørres til opnåelse af 1,8 g 4-(5-brom-2-pyrimi di nyloxy)-3-methylphenyl i socyanat.

(3) Til en opløsning, der opnås ved at opløse 1,8 g isocyanat, som opnås ifølge ovennævnte trin (2), i 20 ml toluen, tilsættes 0,98 g 2-nitrobenzamid under omrøring, og blandingen omsættes under 25 tilbagesvaling i 4 timer.

Efter fuldendelse af reaktionen tilsættes 10 ml methanol til produktet og blandingen afkøles. Præcipiterede krystaller opsamles ved filtrering til opnåelse af 1,20 g af det ønskede produkt.

30 Synteseeksempel 5:

Syntese af forbindelse nr. 37: N-(2-ni trobenzoyl)-Ν' -[4-(5-chlor-2-pyrimidinyloxy)-3-ethyl-phenyl]urinstof.

(1) En opløsning, der opnås ved at opløse 5,78 g 2-nitro-35 benzoylisocyanat i 10 ml dioxan, tilsættes dråbevis ved stuetemperatur til en opløsning, der er opnået ved at opløse 4,12 g 4-amino-2-ethylphenol i 100 ml dioxan, og blandingen omsættes ved stuetemperatur i 12 timer under omrøring.

Efter fuldendelse af reaktionen udhældes produktet i vand, og 15 præcipiterede krystaller opsamles ved filtrering og vaskes med methanol til opnåelse af N-(3-ethyl-4-hydroxypheny1)-N'-(2-nitro-benzoyl)-urinstof.

(2) Til en opløsning, der opnås ved at opløse det ifølge 5 ovennævnte trin (1) opnåede urinstof i 100 ml dimethylsulfoxid, tilsættes 1,4 g kaliumhydroxid og yderligere 4,9 g 2,5-dichlorpyri-midin. Blandingen omsættes ved 50°C i 5 timer.

Efter fuldendelse af reaktionen sættes 200 ml methanol til reaktionsproduktet, og præcipiterede krystaller opsamles ved filtre-10 ring. Krystallerne vaskes med vand og methanol til opnåelse af det ønskede produkt.

Repræsentative forbindelser ifølge den foreliggende opfindelse er anført i tabel 2.

15 20 25 30 35

DK 164054 B

16

✓—N

U

°^. in +j u3r^r-inmmcMCDr-mocDt— ^ æ OT-OOCOCOr-TOOCOCOCOCJCnOOT-WWNWNNWr NNrrNrrWO) iz I · I « « I I I I I I I I * 1 f'' •J Trrtorrcnojr-t^-or-oiincni^^i^· 1 Q. O τ— O O CM 00 i— OOOCOCOCOt— σ> ^ ·Λ C> NNNNNWNrNNrrWr CVJr~< "55 £ w

N

V* _ O _< N lUCQ= = = = = = = = = (J==Ur = : &

a ' LL

£ i O

O η m u-

*- U J*» X χ z X

a f- υ o x u ,.™ u 5 y m O CO O ω CM « in± oj O m O ro x oj cm cm oj cl X η I J- “

V T- , X OX cm2 X X X X U X cjU U

c JL > lUrOOzrOUOUUUOO^OO

5-Θ

O CM Z CM

ώ O

OJ X CM

c O _ X Y O -O

Ο X U O -o- 2 U X

X I I I - I 1 * _ _ CM= = CM^CMCM= = = = = = CMCVJ-- 0)

W

0) Ό

C

la

o c. co^tiomf^oocnot-ajoo^incDf^SSJ

LL C CMCMOJCMCMCMCMCOCOCOCOCOCOCO COCOm 17

Forbindelserne ifølge den foreliggende opfindelse er virksomme mod tumorer, såsom p-388 leukæmi, L-1210 leukæmi, B-16 melanoma, M-5076 sarcoma, colon 38, colon 26, Lewis lunge carcinoma osv. på forsøgsdyr, såsom mus. Visse in vivo afprøvningssystemer og proto-5 koiler blevet udviklet af National Cancer Institute til afprøvning af forbindelser til fastlæggelse af deres egnethed som antineoplas-tiske midler. Disse er omtalt i "Cancer Chemotherapy Reports", del III, volumen 3, nr. 2 (1972), Deran, Greenberg, MacDonald, Schumacher og Abbott. Protokollerne fastlægger standardiserede scree-10 ningstest, som almindeligvis følges inden for området ved afprøvning af antitumormidler. To af systemerne har særlig betydning for den foreliggende opfindelse. Det er lymphocytisk leukæmi p388 og melano-tisk melanoma B16. Disse neoplasmer findes i mus. Den gode tumorvirkning, som påvises ved disse protokoller ved en procentuel 15 forøgelse af gennemsnitlig overlevelsestid for behandlede (T) dyr i forhold til kontrol (C) dyr, forudsiger almindeligvis lignende resultater ved humanieukæmier. Et gennemsnitlig overlevelsestidsforhold T/C x 100 * 125% betragtes som nødvendigt til påvisning af den antineoplastiske virkning af de afprøvede stoffer.

20 Antitumorvirkninger, akut toksicitet, dosis og indgivelsesveje for N-benzoyl urinstofforbindelserne ifølge den foreliggende opfindelse vil nu blive beskrevet. 1

Antitumorvirkninqer 25 Afprøvningseksempel 1 (intraperitoneal-intraperitoneal) BDF,-mus blev intraperitonealt inokuleret med p-388 leukæmi- 1 fi celler i en mængde på 1 x 10 celler/mus. Et prøvemedikament blev indgivet intraperitonealt to gange, nemlig 1 dag og 4 dage efter inokulationen. Musene blev observeret i 30 dage til bestemmelse af, 30 om de overlevede eller døde. Den øgede livslængde ILS (%)* (engelsk: increase life span) for hver afprøvet gruppe blev opnået ud fra antallet af overlevelsesdage for mus i kontrolgruppen, der blev indgivet en fysiologisk saltvandsopløsning, og for hvilke ILS blev vurderet til 0. Resultaterne er anført i tabel 3. Medikamentet var 35 en dispersion, som blev opnået ved at tilsætte små mængder overfladeaktive stoffer (f.eks. Tween-80) til afprøvningsforbindelserne.

Tabel 3

DK 164054 B

18 ILS*

Forbindelse nr. Dosis (aktiv bestanddel ma/kq/daal (%) 5 23 12,5 45 25 400 56 26 12,5 95 27 " >153 10 28 " 84 29 " 132 30 50 74 32 100 105 33 200 107 15 35 100 84 36 12,5 89 37 " >143

Note: 20 ILS(%)*: Øget livslængde, beregnet i overensstemmelse med følgende formel: ILS(%) = MST-100, hvor MST er forholdet mellem gennemsnitlig overlevelsestid for prøve- og kontroldyr, multipliceret med 100.

25

Afprøvningseksempel 2 fintraperitoneal-oral) BDF,-mus blev intraperitonealt inokuleret med p-388 leukæmi-celler i en mængde på 1 x 10 celler/mus. Et prøvemedikament blev indgivet oralt to gange, nemlig 1 dag og 4 dage efter inokulationen.

30 Musene blev observeret i 30 dage til bestemmelse af, om de overlevede eller døde, og ILS (%) for hver behandlet gruppe blev opnået ud fra antallet af overlevelsesdage for musene i kontrolgruppen, der blev indgivet en fysiologisk saltvandsopløsning, og for hvilke ILS blev vurderet til 0. Resultaterne er anført i tabel 4. Prøvemedika-35 menterne og sammenligningsmedikamenterne blev formuleret i overensstemmelse med formuleringseksempel 4, som omtales senere.

Tabel 4 19

Forbindelse nr. Dosis faktiv bestanddel mq/kg/daa) ILS (%)* 23 12,5 147 5 24 25 104 12,5 48 26 200 32 27 100 126 50 51 10 28 50 126 29 50 116 25 72 30 800 114 34 25 78 15 36 200 55 37 25 159 38 200 118

Sammenligningsforbindelse nr. 1 1600 86 20 800 43 400 16

Sammenligningsforbindelse nr. 2 1600 24 800 11 25 400 13

Noter: ILS (%)* betegner det samme, som anført ovenfor i forbindelse med tabel 3.

30 Sammenligningsforbindelse nr. 1: N-(2-nitrobenzoyl)-N'-[3-chlor-4-(5-iod-2-pyrimidinyloxy)-phenyl]urinstof, der er beskrevet i ikke-prøvet JP patentpublikation nr. 109721/1982.

35 Sammenligningsforbindelse nr. 2: N-(2-chlorbenzoyl)-N,-[3-chlor-4-(5-chlor~2-pyrimidinyloxy)-phenyl]urinstof, der er omtalt i ikke-prøvet JP patentpublikation nr. 109721/1982.

DK 164054 B

20

Sammen!igningsforbindelse nr. 3: N-(2-nitrobenzoyl)-Ν' -[3-chlor-4-(5-tri fluormethyl-2-pyridyl-oxy)phenyl]uri nstof, der er beskrevet i beskrivelserne til de ikke-prøvede JP patentpublikationer nr. 31664/1982 og nr. 109721/1982.

5

Afprøvninaseksempel 3 (intraperitoneal-oral 1 BDF,-mus blev intraperitonealt inokuleret med L-1210 leukæmi- -1 5 celler i en mængde på 1 x 10 celler/mus. Et prøvemedikament blev indgivet oralt to gange, nemlig 1 dag og 8 dage efter inokulationen.

10 Musene blev observeret i 30 dage til bestemmelse af, om de overlevede eller døde, og ILS (%) for hver behandlet gruppe blev opnået ud fra antallet af overlevelsesdage for musene i kontrolgruppen, der var blevet indgivet en fysiologisk saltopløsning, og for hvilke ILS blev vurderet til 0. Resultaterne er anført i tabel 5. Prøvemedika-15 menterne og sammenligningsmedikamenterne blev formuleret i overensstemmelse med formuleringseksempel 4, som omtales senere.

Tabel 5 20 Forbindelse nr. Dosis faktiv bestanddel ma/kq/daql ILS (%)* 23 25 76 12.5 56 24 50 137 25 77 25 27 50 47 30 400 137 200 51 37 25 90 12.5 51 30

Sammenligningsforbindelse nr. 1 800 30

Note: ILS (%) betegner det samme, som anført i tabel 3, og sammen-35 ligningsforbindelse nr. 1 er den samme som den, der er nævnt i tabel 4-2.

21

Afprøvninoseksempel 4 (intraoeritoneal-oral 1 BDFj-mus blev intraperitonealt inokuleret med en suspension af B-16 melanomaceller i en mængde på 0,5 ml/mus. Et prøvemedikament blev indgivet oralt tre gange, nemlig 1 dag, 8 dage og 15 dage efter 5 inokulationen. Musene blev observeret i 60 dage til bestemmelse af, om de overlevede eller døde, og ILS (%) for hver behandlet gruppe blev opnået ud fra antallet af overlevelsesdage for mus i kontrolgruppen, der blev indgivet en fysiologisk saltopløsning, og for hvilke ILS blev sat til 0. Resultaterne er anført i tabel 6. Prøve-10 medikamenterne blev formuleret i overensstemmelse med formuleringseksempel 4, som omtales senere. Suspensionen af B-16 melanomaceller blev fremstillet ved under aseptiske forhold at udtage tumorcellerne, som successivt var transplanteret subkutant i C57BL/6 mus, føre tumorcellerne gennem en stålsigte af rustfrit stål og suspendere 1 g 15 af tumorcellerne i 9 ml isotonisk opløsning, såsom et dyrkningsmedium eller en fysiologisk saltopløsning.

Tabel 6 20 Forbindelse nr. Dosis (aktiv bestanddel mg/kq/daql ILS (%1* 23 25 76 12.5 44 37 25 56 12.5 37 25

Note: ILS (%) betegner det samme som anført i tabel 3.

Afprøvninoseksempel 5 fintraoeritoneal-oral) 30 BFC,-mus blev intraperitonealt inokuleret med M-5076 sarcoma- 1 g celler i en mængde på 1 x 10 celler/mus. Et prøvemedikament blev indgivet oralt tre gange, nemlig 1 dag, 8 dage og 15 dage efter inokulationen. Musene blev observeret i 60 dage til bestemmelse af, om de overlevede eller døde, og ILS (%) for hver behandlet gruppe 35 blev opnået ud fra antallet af overlevelsesdage for musene i kontrolgruppen, der var blevet indgivet en fysiologisk saltopløsning, og for hvilke ILS blev sat til 0. Resultaterne er anført i tabel 7. Afprøvningsmedikamenterne og sammenligningsmedikamenterne blev formuleret i overensstemmelse med formuleringseksempel 4, som

DK 164054B

22 omtales senere.

Tabel 7 5 Forbindelse nr. Dosis (aktiv bestanddel ma/kq/dag) ILS (%)* 23 25 107 12,5 82

Note: 10 ILS (%) betegner det samme, som anført i tabel 3.

Forbindelserne ifølge opfindelsen udviser stærke antitumorvirkninger, hvad enten de syge dele og de dele, hvortil medikamentet indgives, er de samme eller er forskellige. Årsagen forstås ikke 15 fuldstændig, men det antages, at de fremragende antitumorvirkninger skyldes, at forbindelserne ifølge opfindelsen er overlegne hvad angår absorption af medikamenterne i tarmen, medikamentkoncentrationerne i blodet og overførselsegenskaben af medikamenterne til "mål"-delene.

20 (2) Akut toksicitet ddY-Mus blev intraperitonealt indgivet et medikament indeholdende en af forbindelserne nr. 23, 26-29, 36 og 37 ifølge den foreliggende opfindelse, som var formuleret i overensstemmelse med 25 formuleringseksempel 4, og LD^-værdi en blev bestemt og fundet at være mindst 25 mg/kg i hvert tilfælde. LD^-Værdien for hver af forbindelserne nr. 30, 31 og 39 blev fundet at være mindst 100 mg/kg; værdien for hver af forbindelserne nr. 25, 32, 33 og 35 blev fundet at være mindst 400 mg/kg.

30 (3) Dosismænoder oa indaivelsesmåder

Hvad angår indgivelsesmåder i tilfældet med dyr, indgives forbindelserne ifølge opfindelsen som injektioner, såsom intraperito-neal injektion, intravenøs injektion, lokal injektion og lignende, 35 eller som orale medikamenter. Når der er tale om mennesker indgives forbindelserne som injektioner, såsom intravaskulær (intravenøs eller intraarteriel) injektion, lokal injektion og lignende, eller som orale medikamenter, suppositorier eller lignende. Hvad angår dosis, indgives forbindelserne kontinuerligt eller med mellemrum i 23 et omfang, ved hvilken den totale dosis ikke overstiger et bestemt niveau, under hensyntagen til resultaterne fra dyreeksperimenter og forskellige forhold. Dosis kan dog selvfølgelig varieres passende i afhængighed af indgivelsesmåden og omstændighederne hos en patient 5 eller et dyr, som skal behandles (f.eks. alder, legemsvægt, køn, følsomhed, føde og lignende), indgivelsesintervallet, medikamenter, der anvendes i kombination med forbindelserne, og sygdomstilstanden. En optimal dosis og antallet af indgivelser under bestemte betingelser bør fastlægges af medicinske specialister.

10 Antitumorpræparaterne ifølge opfindelsen fremstilles på samme måde som traditionelle medikamenter. F.eks. fremstilles de ud fra en aktiv bestanddel og forskellige farmakologisk acceptable adjuvanser, såsom en inaktiv fortynder og lignende. Oral og intravenøs indgivelse af disse antitumorpræparater er bedst egnede. Indholdet af den 15 aktive bestanddel i antitumorpræparaterne ifølge opfindelsen kan variere i afhængighed af forskellige forhold og kan ikke bestemmes entydigt. Det er tilstrækkeligt, at den aktive bestanddel er indeholdt på samme måde, som det er tilfældet ved traditionelle antitumorpræparater. For eksempel kan præparatet indeholde mindst 0,001 20 vægtprocent.

Forbindelserne ifølge den foreliggende opfindelse er tungt-opløselige i både vand og organiske opløsningsmidler. De formuleres derfor fortrinsvis i en vandig suspension, som yderligere kan indeholde phospholipider. Som en fremgangsmåde til fremstilling af en 25 vandig suspension uden phospholipider kan nævnes en fremgangsmåde, hvor den aktive forbindelse om nødvendigt forinden pulveriseres til et fint pulver, hvorpå det fine pulver af den aktive forbindelse sættes til en vandig opløsning indeholdende et overfladeaktivt middel og om nødvendigt et skumdæmpningsmiddel, og blandingen 30 pulveriseres i et vådt system indtil alle partikler har en partikelstørrelse på ikke over 5 mm, mere fortrinsvis ikke over 2 mm (80% af partiklerne), og der tilsættes et fortykningsmiddel. Som specifikke eksempler på overfladeaktive midler kan nævnes en oxyethyleret polyaryl phenolphosphat, en polyoxyethylen-hærdnet ricinusolie, en 35 polyoxyethylensorbitanfedtsyreester, en sukkerester, en polyoxyethy-lenpolyoxypropylenblokpolymer eet. Som specifikke eksempler på skumdæmpningsmidler kan nævnes dimethylpolysiloxan, methyl phenyl si -loxan, en sorbitanfedtsyreester, en polyoxyethylenpolyoxypropylence-tylether, silicone eet. Som specifikke eksempler på

DK 164054 B

24 fortykningsmidler kan nævnes guargummi, alginsyre, gummi arabicum, pectin, stivelse, xanthangummi, gelatine eet. Som en fremgangsmåde til fremstilling af en vandig suspension, som indeholder et phospholipid, kan på den anden side nævnes en fremgangsmåde, ved hvilken 5 et phospholipid, såsom soyabønnephosphol ipid eller æggebi ommephosphol i pi d, anvendes i stedet for det overfladeaktive middel ved ovennævnte fremgangsmåde, samt en antioxidant, såsom o-tocopherol, i stedet for fortykningsmidlet.

Ydermere kan disse forbindelser formuleres som tabletter, 10 kapsler, tarmmidler, granula, pulvere, injektionsopløsninger eller suppositorier ved sædvanlige formuleringsfremgangsmåder.

Eksempler på formulering af antitumormedikamenterne ifølge den foreliggende opfindelse vil nu blive beskrevet.

15 Formulerinoseksempel 1 70 mg Ikke-krystallinsk pulver af ovennævnte forbindelse nr. 23 blev grundigt blandet med 30 mg lactose, og 100 mg af blandingen blev fyldt i en kapsel til opnåelse af et kapselmedikament til oral indgi vel se.

20

Formulerinoseksempel 2 85 Vægtdele ikke-krystallinsk pulver af ovennævnte forbindelse nr. 24 blev blandet ensartet med 1 vægtdel glycose, 10 vægtdele majsstivelse og 1,5 vægtdele 5% stivelsespasta, og blandingen blev 25 granuleret ved en våd-fremgangsmåde. Derpå blev 1 vægtdel magnesium-stearat tilsat. Blandingen blev formet til tabletter til opnåelse af tabletter til oral indgivelse.

Formulerinoseksempel 3 30 5 g Af ovennævnte forbindelse nr. 29 blev opløst i 5 ml dime- thylacetamid, og der blev tilsat 25 ml kokosnøddeolie, 7 g Pegnol HC-17 (fremstillet af Toho Kagaku K.K.) og 6 g H0-10M (fremstillet af Toho Kagaku K.K.) til opnåelse af en emulsion. Til denne emulsion blev der tilsat samme mængde destilleret vand, og blandingen blev 35 udsat for ultralydbehandling i fra 20 til 30 sekunder til opnåelse af en olieagtig suspension.

Formulerinoseksempel 4

Forbindelse nr. 23 ifølge den foreliggende opfindelse blev 25 forudgående pulveriseret ved hjælp af et centrifugal pul veri seringsapparat. 5 Vægtdele polyoxyethylen(60)-hærdnet ricinusolie, 0,2 vægtdele silicone og 0,3 vægtdele polyoxyethylen-polyoxypropylen-blokpolymer blev sat til 79,5 vægtdele fysiologisk saltvandsopløs-5 ning til opnåelse af en vandig opløsning, hvortil der blev sat 10 vægtdele af ovennævnte pulveriserede forbindelse nr. 1 eller nr. 23 ifølge opfindelsen. Blandingen blev pulveriseret i et våd-system ved hjælp af en sandmølle under anvendelse af glassmåkugler (80% af partiklerne havde en partikelstørrelse på ikke over 2 mm). Derpå 10 blev 5 vægtdele xanthangummi (2% opløsning) tilsat til opnåelse af en vandig suspension.

Formulerinoseksempel 5 40 Vægtdele af forbindelse nr. 25 ifølge den foreliggende 15 opfindelse blev sat til en vandig opløsning, der var opnået ved at opløse 1,5 vægtdele oxyethyleret polyaryl phenolphosphat og 0,2 vægtdele silicone i 53,3 vægtdele fysiologisk saltopløsning, og blandingen blev pulveriseret i et våd-system i en sandmølle ved anvendelse af glassmåkugler (90% af partiklerne havde en parti kel-20 størrelse på ikke over 2 mm). 5 Vægtdele xanthangummi (2% opløsning) blev derpå tilsat til opnåelse af den vandige suspension.

Formulerinoseksempel 6

Forbindelse nr. 37 ifølge den foreliggende opfindelse blev 25 forudgående pulveriseret ved hjælp af et centrifugal pulveriseringsapparat. 5 Vægtdele polyoxyethylen (60)-hærdnet ricinusolie blev sat til 60 vægtdele fysiologisk saltopløsning til opnåelse af en vandig opløsning, hvortil der blev sat 30 vægtdele af ovennævnte pulveriserede forbindelse nr. 37 ifølge opfindelsen. Blandingen blev 30 pulveriseret i et våd-system ved hjælp af en sandmølle under anvendelse af glassmåkugler (80% af partiklerne havde en partikelstørrelse på ikke over 2 mm). Derpå blev 5 vægtdele xanthangummi (2% opløsning) tilsat til opnåelse af en vandig suspension.

35 Formulerinqseksempel 7 10 Vægtdele af forbindelse nr. 23 ifølge opfindelsen blev sat til en vandig opløsning, som var opnået ved at opløse 1,5 vægtdele oxyethyleret polyarylphenolphosphat, 0,2 vægtdele silicone og 0,3 vægtdele polyoxyethylen-polyoxypropylenblokpolymer i 81 vægtdele

DK 164054 B

26 fysiologisk saltvandsopløsning, og blandingen blev pulveriseret i et våd-system i en sandmølle ved anvendelse af glassmåkugler (90% af partiklerne havde en partikelstørrelse på ikke over 2 mm). 7 Vægtdele xanthangummi (2% opløsning) blev derpå tilsat til opnåelse af 5 en vandig suspension.

10 15 20 25 30 35

Claims

27 Patentkrav;

1. N-benzoyl-N'-[4-(2-pyrimidinyloxy)phenyl]-urinstofforbindel-se, kendetegnet ved, at den har formlen: 5 ^C^-ærøærø-^^o-/j>-z ti) _Yi **” hvor X betegner et halogenatom eller en nitrogruppe, n er et helt tal på fra 1 til 3, betegner en al kyl gruppe, en al kyl gruppe substitueret med halogen, alkoxy, alkylthio, cyano eller thiocyanat, en alkoxygruppe, en halogenalkoxygruppe eller alkoxycarbonylgruppe, og Z betegner et halogenatom, idet dog X ikke sidder i phenyl ri ngens 2-sti 11 ing, når Y, er CF,, og n er 1.

15 I «5 1

2. N-benzoyl urinstofforbindelse ifølge krav 1, kende tegnet ved, at Yj betegner en alkylgruppe, som kan være substitueret med halogen.

3. Forbindelse ifølge krav 2, kendetegnet ved, at den er N-(2-nitrobenzoyl)-N'-[4-(5-chlor-2-pyrimidinyloxy)-3-methyl- 20 phenyl]uri nstof.

4. Forbindelse ifølge krav 2, kendetegnet ved, at den er N-(2-nitrobenzoyl)-N'-[4-(5-brom-2-pyrimidinyloxy)-3-me-thylphenyl]uri nstof.

5. Fremgangsmåde til fremstilling af en N-benzoyl-Ν'-[4-(2-py-25 rimidinyloxy)phenyl]-urinstofforbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at en forbindelse med formlen: (X)n 30 (O^ORI. (II> hvor Rj betegner en isocyanatgruppe, en aminogruppe eller gruppen, 35 -nhconh-^Q^-qh hvor X, Yj og n har de i krav 1 angivne betydninger, omsættes med en forbindelse med formlen: DK 164054 B 28 R2<0>Z (III> 5 hvor R2 betegner ^_/q\_0_ 10 (hvor Yj betegner det samme som anført ovenfor, og R3 betegner en aminogruppe eller en isocyanatgruppe, som er forskellig fra Rj) eller et halogenatom, under den forudsætning, at når R1 betegner 15 -nhconh-/oV°h X betegner R2 et halogenatom, og når Rj betegner en isocyanatgruppe 20 eller en aminogruppe, betegner R2 S3-{0^0-

25 Y1 og Z betegner et halogenatom.

6. Fremgangsmåde ifølge krav 5, kendetegnet ved, at Rj betegner en isocyanatgruppe eller en aminogruppe, og R2 betegner 30 R3-(0>-0- Y1

7. Antitumorpræparat, kendetegnet ved, at det omfatter en terapeutisk virkningsfuld mængde af en N-benzoyl-N'-[4-(2-pyrimidinyloxy)phenyl-urinstofforbindelse ifølge krav 1 og et farmaceutisk acceptabelt adjuvans.