DK163638B - Farmaceutisk praeparat indeholdende den antibiotiske forbindelse cl-1957a eller et farmaceutisk salt deraf - Google Patents
Farmaceutisk praeparat indeholdende den antibiotiske forbindelse cl-1957a eller et farmaceutisk salt deraf Download PDFInfo
- Publication number
- DK163638B DK163638B DK36191A DK36191A DK163638B DK 163638 B DK163638 B DK 163638B DK 36191 A DK36191 A DK 36191A DK 36191 A DK36191 A DK 36191A DK 163638 B DK163638 B DK 163638B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- ethanol
- pharmaceutical
- proton
- pharmaceutically acceptable
- antibiotic compound
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
- C07D309/16—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D309/20—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hydrogen atoms and substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
- C07D309/22—Radicals substituted by oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
- C12P17/00—Preparation of heterocyclic carbon compounds with only O, N, S, Se or Te as ring hetero atoms
- C12P17/02—Oxygen as only ring hetero atoms
- C12P17/06—Oxygen as only ring hetero atoms containing a six-membered hetero ring, e.g. fluorescein
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Zoology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Microbiology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
DK 163638 B
Opfindelsen angår et farmaceutisk præparat indeholdende den antibiotiske forbindelse CL-1957A eller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf sammen med en farmaceutisk acceptabel bærer, hvilket farmaceutiske præ-5 parat er ejendommeligt ved det i krav l's kendetegnende del anførte.
I stamansøgningen nr. 4329/84 er omhandlet en særlig fremgangsmåde til fremstilling af den antibiotiske forbindelse CL-1957A eller et farmaceutisk accepta-10 belt salt deraf, hvilken forbindelse CL-1957A er karakteriseret ved: a) en molekylvægt på 540 atommasseenheder, 0 b) et smeltepunkt på 41-44 C (med forudgående 15 blødgøring), c) en optisk rotation [a]D på -157°, (0,7% i chloroform), d) et ultraviolet absorptionsspektrum i methanol (fri syreform), der viser en inflektion ved 290 20 nm og en slutabsorption under 260 nm, e) et ultraviolet absorptionsspektrum i methanol (carboxylatanionform) visende maksima ved 240 nm 61,1), 287 nm (a = 6,6) og 378 nm (a = 5), f) et infrarødt absorptionsspektrum i chloroform 25 visen de principale absorptionsspidser ved 2975, 2940, 1715, 1700 (skulder), 1645, 1455, 1375, 1255, 1105 og 965 cm-1, g) et 360 MHz protonmagnetisk resonansspektrum i deute rochloroform-opløsning visende signaler 30 ved 0,77 (dublet, 3 protoner), 0,97 (dublet, 3 protoner), 1,03 (triplet, 3 protoner), 1,05 (dublet, 3 protoner), 1,10 (dublet, 3 protoner), 1,13 (dublet, 3 protoner), 1,73 (multiplet, l proton), 1,80 (singlet, 3 protoner), 1,88 35 (dublet af dubletter, l proton), 2,06 (triplet, 2 protoner), 2,11 (singlet, 3 protoner), 2,17
DK 163638 B
2 (multiplet, 1 proton), 2,17 (kvartet, 2 protoner), 2,51 (multiplet, 1 proton), 2,65 (multiplet, 1 proton), 2,80 (multiplet, 1 proton), 3,56 (triplet, 1 proton), 3,64 (multiplet, 1 5 proton), 4,97 (dublet af dubletter, 1 proton); 5,06 (dublet, 1 proton), 5,21 (dublet, 1 proton), 5,57 (multiplet, 1 proton), 5,66 (singlet, 1 proton), 5,70 (dublet af dubletter, 1 proton), 5,97 (dublet, 1 proton), 5,98 (dublet, 1 pro-10 ton), 6,62 (dublet, 1 proton) og 6,93 (dublet af dubletter, 1 proton) ppm nedad fra tetramethyl-silan og h) et 90,5 MHz 13C kernemagnetisk resonansspektrum i deuterochloroform-opløsning visende principale 15 signaler ved 215,08; 171,01; 164,30; 161,06; 151,47; 137,90; 136,44; 135,53; 135,18; 130,18; 128,14; 128,01; 122,76; 120,05; 116,85; 81,49; 74,32; 46,74; 45,70; 45,65; 40,84; 33,58; 32,21; 26,61; 20,85; 18,65; 16,08; 13,68; 13,62; 13,08; 20 12,61 og 12,38 ppm nedad fra tetramethylsilan, og har den kemiske betegnelse l9-(3,6-dihydro-3-methyl-6-oxo-2H-pyran2-yl)-l7-ethyl-6-hydroxy- 3,5,7,9,11,15-hexamethyl8-oxo-2,10,13,16,18-nona -decapentaensyre. Fremgangsmåden er ejendomme-25 lig ved, at en stamme af en actinomycet, identi
ficeret som isolat ATCC 39366, dyrkes under aerobe betingelser i et dyrkningsmedium indeholdende assimilerbare kilder for carbon og nitrogen, indtil der er dannet en betydelig mængde 30 CL-1957A, hvorefter nævnte forbindelse CL-1957A
isoleres og, om ønsket, overføres i et farmaceutisk acceptabelt salt deraf.
Den ved ovennævnte fremgangsmåde fremstillede forbindelse CL-1957A har samme strukturformel som det i 35 J. Antibiotics,* vol. 36 (1983), nr. 6 (juni), side 639-645 og 646-650 omtalte antifungale og cytotoksiske
DK 163638 B
3 antibiotikum leptomycin B.
Forbindelsen CL-1957A kan anvendes ved en fremgangsmåde til behandling af mikrobielle infektioner hos pattedyr eller til behandling af tumorer hos pattedyr 5 indebærende anvendelse af en effektiv mængde af forbindelsen CL-1957A eller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf i kombination med en farmaceutisk acceptabel bæ rer.
Den antibiotiske forbindelse CL-1957A og dens 10 salte har imidlertid vist sig at være uventet ustabile ved rumtemperatur både i ren, fast form og i kombination med mange ikke-toksiske, farmaceutisk acceptable flydende opløsningsmidler, der normalt anvendes ved fremstillingen af farmaceutiske præparater.
15 Som illustreret ved de i Tabel I anførte data, har for eksempel faste præparater af den rene forbindelse vist sig at være utilstrækkeligt stabile til farmaceutisk anvendelse. Opløsninger af CL-1957A blev fremstillet i forskellige opløsningsmidler ved koncen-20 trationer på 4 mg/ml, og portioner på 0,5 ml af den resulterende opløsning blev anbragt i 6 ml's medicinglas og inddampet til tørhed i vakuum. De resulterende tyndfilmspræparater blev ved HPLC-teknik undersøgt for stabilitet ved sammenligning af filmens renhed med en 25 standardprøve. De i Tabel I anførte data viser, at tyndfilmspræparaterne af CL-1957A end ikke var stabile i en periode på en uge med undtagelse af det ascorbat-holdige præparat, der begyndte at vise nogen dekompone-ring efter ca. en måned.
30
TABEL I
DK 163638 B
4
Stabilitet af faste præparater af CL-1957A.
5 _:_
Fremstillingsmetode Resterende procent _efter en uge_ 10 Tynd film fra abs. ethanol 60
Tynd film fra 95% ethanol 40
Fast kage fra 1,1-dimethyl- ethanol 5 6
Tynd film fra 95% ethanol/ 15 2 mg/ml polyethylenglycol 91
Tynd film fra 95% ethanol/ 20 mg/ml polyethylenglycol plus 2,5 mg/ml ascorbinsyre 100 20 (89 efter en måned)
Som illustreret ved de i Tabel II anførte data er CL-1957A heller ikke tilstrækkeligt stabilt i opløs-25 ningspræparater, der som opløsningsmidler benytter di-methylacetamid (DMA) eller dimethylsulfoxid (DMSO). I Tabel II blev opløsninger fremstillet i de anførte opløsningsmidler ved koncentrationer på 2,0 mg/ml og med forskellige intervaller undersøgt for renhed sammenlig-30 net med en standardprøve af CL-1957A ved anvendelse af HPLC-teknik.
Denne instabilitet af CL-1957A i den rene, faste form eller i opløsningspræparater i visse farmaceutisk acceptable opløsningsmidler medfører særlige vanskelig-35 heder i henseende til fremstillingen af farmaceutiske præparater indeholdende forbindelsen eller et af dens
DK 163638B
5 salte, da ethvert kommercielt levedygtigt farmaceutisk præparat, indeholdende CL-1957A, skal vise en acceptabel lagringsholdbarhed.
Som vist ved de i Tabel II indeholdte data har 5 forbindelsen imidlertid vist sig at være stabil i opløsninger i absolut ethanol, 95% ethanol, propylengly-col og ascorbinsyreholdig 95%'s ethanol, og sådanne opløsninger er tilstrækkeligt stabile for anvendelse som farmaceutiske præparater.
10
TABEL II
Stabilitet af CL-l957A-opløsninger lagret ved rumtemperatur_ 15
Opløsningsmiddel Resterende procent efter _1 måned 2 måneder 3 måneder 20
Absolut ethanol 100 100 100 95% ethanol 100 100 100
Propylenglycol 100 100 100
Propylenglycol (lagret 25 ved 37°C) 100 100 100 95% ethanol + 2,5 mg/ml ascorbat (beregnet som ascorbinsyre) 100 100 100
Dimethylacetamid 95 93 30 Dimethylsulfoxid_93_90_-
Det farmaceutiske præparat ifølge den foreliggende opfindelse, indeholdende den antibiotiske forbindelse CL-1957A eller et farmaceutisk acceptabelt salt 35 deraf sammen med en farmaceutisk acceptabel bærer, er derfor ejendommeligt ved, at bæreren er valgt blandt
DK 163638 B
6 absolut ethanol, 95% ethanol, propylenglycol og ascor-binsyreholdig 95% ethanol, og ethanol i kombination med propylenglycol, eller blandinger deraf.
Blandt disse bærere foretrækkes ascorbinsyrehol-5 dig 95% ethanol.
Det skal bemærkes, at der i ovennævnte publikation, side 645, linie 21-22, i forbindelse med afprøvningen af leptomycin B's cytotoxicitet målt ved dets indvirkning på celledyrkning, omtales udskiftning af et 10 indledningsvis anvendt dyrkningsmedium med et andet medium, nemlig leptomycin i ethanolopløsning. Publikationen omtaler imidlertid ikke anvendelse af absolut eller 95% ethanol som farmaceutisk acceptabel bærer for leptomycin B i et færdigt farmaceutisk præparat og inde-15 holder derfor heller intet, der tyder på en overraskende stabilitet af sådanne farmaceutiske præparater.
Claims (2)
1. Farmaceutisk præparat indeholdende den antibiotiske forbindelse CL-1957A eller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf sammen med en farmaceutisk ac- 5 ceptabel bærer, kendetegnet ved, at bæreren er valgt blandt absolut ethanol, 95% ethanol, propy-lenglycol, ascorbinsyreholdig 95% ethanol, og ethanol i kombination med propylenglycol, eller blandinger deraf.
2. Farmaceutisk præparat ifølge krav 1, k e n -10 detegnet ved, at bæreren er ascorbinsyreholdig 95%'s ethanol.
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US53112983A | 1983-09-12 | 1983-09-12 | |
| US53112983 | 1983-09-12 | ||
| US64198484A | 1984-08-21 | 1984-08-21 | |
| US64198484 | 1984-08-21 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK36191A DK36191A (da) | 1991-02-28 |
| DK36191D0 DK36191D0 (da) | 1991-02-28 |
| DK163638B true DK163638B (da) | 1992-03-23 |
| DK163638C DK163638C (da) | 1992-09-07 |
Family
ID=27063472
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK432984A DK162449C (da) | 1983-09-12 | 1984-09-11 | Fremgangsmaade til fremstilling af den antibiotiske forbindelse cl-1957a eller farmaceutisk acceptable salte deraf, samt et renset actinomycet-isolat til brug ved fremgangsmaaden |
| DK36191A DK163638C (da) | 1983-09-12 | 1991-02-28 | Farmaceutisk praeparat indeholdende den antibiotiske forbindelse cl-1957a eller et farmaceutisk salt deraf |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK432984A DK162449C (da) | 1983-09-12 | 1984-09-11 | Fremgangsmaade til fremstilling af den antibiotiske forbindelse cl-1957a eller farmaceutisk acceptable salte deraf, samt et renset actinomycet-isolat til brug ved fremgangsmaaden |
Country Status (5)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0139458B1 (da) |
| AU (1) | AU574713B2 (da) |
| CA (1) | CA1230567A (da) |
| DE (1) | DE3480707D1 (da) |
| DK (2) | DK162449C (da) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA1232852A (en) * | 1983-09-12 | 1988-02-16 | Gerard C. Hokanson | Cl-1957b antibiotic compound and its production |
| AU649116B2 (en) * | 1991-03-27 | 1994-05-12 | Sankyo Company Limited | New compounds, named the "Leustroducins", their preparation and their therapeutic uses |
| US5316942A (en) * | 1993-06-16 | 1994-05-31 | Battelle Memorial Institute | Process for the production of low-cost soluble high-molecular weight collagen |
| US5700354A (en) * | 1993-06-16 | 1997-12-23 | Ranpak Corp. | Paper strengthened with solubilized collagen and method |
| US5700353A (en) * | 1993-06-16 | 1997-12-23 | Ranpak Corporation | Paper strengthened with solubilized collagen and method |
| US5711853A (en) * | 1993-06-16 | 1998-01-27 | Ranpak Corp. | Paper strengthened with solubilized collagen and method |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IE54287B1 (en) * | 1982-02-24 | 1989-08-16 | Warner Lambert Co | Cl 1565 antibiotic compounds and their production |
| GB2119787B (en) * | 1982-04-07 | 1985-07-10 | Ss Pharmaceutical Co | Pyrones |
| EP0128651A3 (en) * | 1983-05-12 | 1987-01-07 | Warner-Lambert Company | Pyranones and related compounds and methods for their production and use |
| CA1232852A (en) * | 1983-09-12 | 1988-02-16 | Gerard C. Hokanson | Cl-1957b antibiotic compound and its production |
-
1984
- 1984-09-10 AU AU32856/84A patent/AU574713B2/en not_active Expired
- 1984-09-11 DE DE8484306191T patent/DE3480707D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1984-09-11 EP EP84306191A patent/EP0139458B1/en not_active Expired
- 1984-09-11 DK DK432984A patent/DK162449C/da not_active IP Right Cessation
- 1984-09-12 CA CA000462963A patent/CA1230567A/en not_active Expired
-
1991
- 1991-02-28 DK DK36191A patent/DK163638C/da not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0139458A3 (en) | 1987-04-15 |
| DK163638C (da) | 1992-09-07 |
| DK36191A (da) | 1991-02-28 |
| DE3480707D1 (de) | 1990-01-18 |
| DK162449B (da) | 1991-10-28 |
| AU3285684A (en) | 1986-09-11 |
| DK162449C (da) | 1993-11-08 |
| DK432984A (da) | 1985-03-13 |
| DK432984D0 (da) | 1984-09-11 |
| EP0139458B1 (en) | 1989-12-13 |
| AU574713B2 (en) | 1988-07-14 |
| CA1230567A (en) | 1987-12-22 |
| EP0139458A2 (en) | 1985-05-02 |
| DK36191D0 (da) | 1991-02-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI104045B (fi) | Menetelmä ruoansulatuskanavan ulkopuolisesti annettavan antibakteerisen koostumuksen valmistamiseksi | |
| CA1196284A (en) | Pharmaceutical formulations | |
| HUT49612A (en) | Process for producing new 3-alkenyl-1-azabicyclo/3.2.0/ hept-2-ene-2-carboxylic acid derivatives and pharmaceutical compositions comprising same | |
| BRPI0017067B1 (pt) | inibidor de divisão de célula, desidrogenase, método para a produção de um inibidor de divisão de célula e composto | |
| EP0337231A2 (de) | i.m. Injektionsformen von Gyrase-Inhibitoren | |
| DK163638B (da) | Farmaceutisk praeparat indeholdende den antibiotiske forbindelse cl-1957a eller et farmaceutisk salt deraf | |
| US3450705A (en) | 1a- and/or 7-substituted derivatives of mitomycin | |
| ATE14884T1 (de) | S-adenosinylmethionine-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und die pharmazeutischen zusammensetzungen welche als aktive substanz diese derivate enthalten. | |
| EP1825855B1 (en) | Product containing prostaglandin having fluorine atom in molecule | |
| CN1291896A (zh) | 治疗溃疡的药物组合物 | |
| Paganoni et al. | Fleroxacin: in-vitro activity worldwide against 20,807 clinical isolates and comparison to ciprofloxacin and norfloxacin | |
| DE68924722T2 (de) | Substituiertes Benzoxazinorifamycinderivat, Verfahren zur Herstellung und dieses Derivat enthaltende Bakterizidmittel. | |
| HU204434B (en) | Process for producing solutions forinjection contaiing pyridyl-methyl-sulfinyl-bvenzimidazol derivatives | |
| AU8454998A (en) | (hetero)aryl-sulfonamide derivatives, their preparation and their use as factor xa inhibitors | |
| DE3367215D1 (en) | Pyridobenzodiazepinones, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| ATE3429T1 (de) | Paromomycin-derivate, verfahren zu deren herstellung und sie enthaltende pharmazeutische zusammenzetzung. | |
| Jensen et al. | Use of acetylacetone to prepare a prodrug of cycloserine | |
| US3113073A (en) | Solutions of benzoquinone derivatives | |
| WO1997019690A1 (en) | Stable vancomycin hydrochloride solutions | |
| CN112056317B (zh) | 汉防己碱脂质体、其制法、及含有其的医用口罩 | |
| AU8777991A (en) | New imidazole compounds, a process for the preparation thereof, and pharmaceutical compositions containing them | |
| EP0419890A2 (en) | Stable pharmaceutical formulations for antineoplastic compounds having more than one ethyleneimine group, and method | |
| EP1363892B1 (en) | Method for the production of a stable pharmaceutical form of paclitaxel | |
| ATE89261T1 (de) | Aryloxypropanolaminotetraline, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltendes arzneimittel. | |
| US3702364A (en) | Stabilized chloramphenicol composition |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PUP | Patent expired |