DK163579B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af carbacyklinderivater - Google Patents
Analogifremgangsmaade til fremstilling af carbacyklinderivater Download PDFInfo
- Publication number
- DK163579B DK163579B DK321283A DK321283A DK163579B DK 163579 B DK163579 B DK 163579B DK 321283 A DK321283 A DK 321283A DK 321283 A DK321283 A DK 321283A DK 163579 B DK163579 B DK 163579B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- group
- yloxy
- atoms
- oxa
- dihomo
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 7
- -1 hydroxymethylene group Chemical class 0.000 claims abstract description 101
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 21
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 16
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 11
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 11
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 9
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims abstract description 9
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 9
- 230000008569 process Effects 0.000 claims abstract description 6
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims abstract description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 4
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 93
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 43
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 27
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 11
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 claims description 10
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 8
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 6
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical compound BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 238000007792 addition Methods 0.000 claims description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 4
- 241000700159 Rattus Species 0.000 claims description 3
- 125000003172 aldehyde group Chemical group 0.000 claims description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 claims description 3
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims description 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 claims description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 claims description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 claims 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 claims 2
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 claims 2
- RFVNOJDQRGSOEL-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyethyl octadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCCO RFVNOJDQRGSOEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- 125000002777 acetyl group Chemical class [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims 1
- 210000000709 aorta Anatomy 0.000 claims 1
- 238000000691 measurement method Methods 0.000 claims 1
- 239000000344 soap Substances 0.000 claims 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 claims 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 abstract 2
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 abstract 2
- 101100294106 Caenorhabditis elegans nhr-3 gene Proteins 0.000 abstract 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 abstract 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 abstract 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 51
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 229960001123 epoprostenol Drugs 0.000 description 27
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 26
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 24
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 23
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 17
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 17
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 17
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 14
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 14
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 13
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 13
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 9
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 8
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 8
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 8
- RHLVCLIPMVJYKS-UHFFFAOYSA-N 3-octanone Chemical compound CCCCCC(=O)CC RHLVCLIPMVJYKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 7
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 7
- 239000000052 vinegar Substances 0.000 description 7
- 235000021419 vinegar Nutrition 0.000 description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000002585 base Substances 0.000 description 6
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N Dihydropyran Chemical compound C1COC=CC1 BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 5
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 5
- KAQKFAOMNZTLHT-OZUDYXHBSA-N prostaglandin I2 Chemical compound O1\C(=C/CCCC(O)=O)C[C@@H]2[C@@H](/C=C/[C@@H](O)CCCCC)[C@H](O)C[C@@H]21 KAQKFAOMNZTLHT-OZUDYXHBSA-N 0.000 description 5
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XEYBRNLFEZDVAW-ARSRFYASSA-N dinoprostone Chemical compound CCCCC[C@H](O)\C=C\[C@H]1[C@H](O)CC(=O)[C@@H]1C\C=C/CCCC(O)=O XEYBRNLFEZDVAW-ARSRFYASSA-N 0.000 description 4
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 4
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 description 4
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 4
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 4
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 4
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 4
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 4
- XUYJLQHKOGNDPB-UHFFFAOYSA-N phosphonoacetic acid Chemical compound OC(=O)CP(O)(O)=O XUYJLQHKOGNDPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 4
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 4
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 101100310593 Candida albicans (strain SC5314 / ATCC MYA-2876) SOD4 gene Proteins 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003810 Jones reagent Substances 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- MYHXHCUNDDAEOZ-UHFFFAOYSA-N Prostaglandin A&2% Natural products CCCCCC(O)C=CC1C=CC(=O)C1CC=CCCCC(O)=O MYHXHCUNDDAEOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 101100190148 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) PGA2 gene Proteins 0.000 description 3
- 238000005798 acetal elimination reaction Methods 0.000 description 3
- 230000009471 action Effects 0.000 description 3
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 3
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960002986 dinoprostone Drugs 0.000 description 3
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 3
- 238000006266 etherification reaction Methods 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- 230000027119 gastric acid secretion Effects 0.000 description 3
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 3
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 3
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 3
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- MYHXHCUNDDAEOZ-FOSBLDSVSA-N prostaglandin A2 Chemical compound CCCCC[C@H](O)\C=C\[C@H]1C=CC(=O)[C@@H]1C\C=C/CCCC(O)=O MYHXHCUNDDAEOZ-FOSBLDSVSA-N 0.000 description 3
- XEYBRNLFEZDVAW-UHFFFAOYSA-N prostaglandin E2 Natural products CCCCCC(O)C=CC1C(O)CC(=O)C1CC=CCCCC(O)=O XEYBRNLFEZDVAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 3
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 description 3
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 3
- IQIXIJRPYSOGPY-UHFFFAOYSA-N 2-(3-bromopropyl)-1,3-dioxolane Chemical compound BrCCCC1OCCO1 IQIXIJRPYSOGPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OAWGYHQRRDKKPP-UHFFFAOYSA-N 2-fluoro-2-phosphonoacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)P(O)(O)=O OAWGYHQRRDKKPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLNKLAFDVIRWMA-UHFFFAOYSA-N 3-ethyloct-2-en-2-ol Chemical compound CCCCCC(CC)=C(C)O NLNKLAFDVIRWMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 2
- ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N Propane Chemical group CCC ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 2
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 2
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 2
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AYJRCSIUFZENHW-UHFFFAOYSA-L barium carbonate Chemical compound [Ba+2].[O-]C([O-])=O AYJRCSIUFZENHW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)aluminum Chemical compound CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940124630 bronchodilator Drugs 0.000 description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 125000001033 ether group Chemical group 0.000 description 2
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 2
- RCBVKBFIWMOMHF-UHFFFAOYSA-L hydroxy-(hydroxy(dioxo)chromio)oxy-dioxochromium;pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1.C1=CC=NC=C1.O[Cr](=O)(=O)O[Cr](O)(=O)=O RCBVKBFIWMOMHF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 2
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 230000002045 lasting effect Effects 0.000 description 2
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 2
- OJURWUUOVGOHJZ-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[(2-acetyloxyphenyl)methyl-[2-[(2-acetyloxyphenyl)methyl-(2-methoxy-2-oxoethyl)amino]ethyl]amino]acetate Chemical compound C=1C=CC=C(OC(C)=O)C=1CN(CC(=O)OC)CCN(CC(=O)OC)CC1=CC=CC=C1OC(C)=O OJURWUUOVGOHJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 2
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 description 2
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 2
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 2
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 2
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WNXJIVFYUVYPPR-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxolane Chemical compound C1COCO1 WNXJIVFYUVYPPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DPFCQEGKVJKRSL-UHFFFAOYSA-N 1-(3,3a,4,5,6,6a-hexahydro-1h-pentalen-2-ylidene)ethanol Chemical compound C1CCC2CC(=C(O)C)CC21 DPFCQEGKVJKRSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HUHXLHLWASNVDB-UHFFFAOYSA-N 2-(oxan-2-yloxy)oxane Chemical compound O1CCCCC1OC1OCCCC1 HUHXLHLWASNVDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSGCJQBBHYWZHS-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropyl 2-chloroacetate Chemical compound CC(C)COC(=O)CCl QSGCJQBBHYWZHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XJVHJPMCKLKBBK-UHFFFAOYSA-N 3-ethyl-1-fluorooct-2-en-2-ol Chemical compound CCC(CCCCC)=C(CF)O XJVHJPMCKLKBBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XKTYXVDYIKIYJP-UHFFFAOYSA-N 3h-dioxole Chemical compound C1OOC=C1 XKTYXVDYIKIYJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical class [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010006482 Bronchospasm Diseases 0.000 description 1
- BMTAFVWTTFSTOG-UHFFFAOYSA-N Butylate Chemical compound CCSC(=O)N(CC(C)C)CC(C)C BMTAFVWTTFSTOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 241001193938 Cavia magna Species 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101000862089 Clarkia lewisii Glucose-6-phosphate isomerase, cytosolic 1A Proteins 0.000 description 1
- 206010011091 Coronary artery thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 1
- IYXGSMUGOJNHAZ-UHFFFAOYSA-N Ethyl malonate Chemical compound CCOC(=O)CC(=O)OCC IYXGSMUGOJNHAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- STJFYCWYHROASW-UHFFFAOYSA-N O-methyl-glaucamine Natural products CN1CCC2=CC(OC)=C(OC)C=C2C2OC(OC)C3=C4OCOC4=CC=C3C12 STJFYCWYHROASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000030831 Peripheral arterial occlusive disease Diseases 0.000 description 1
- ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N Phosphorous acid Chemical class OP(O)=O ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010038460 Renal haemorrhage Diseases 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010047141 Vasodilatation Diseases 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QDZARNQKIZUXDK-UHFFFAOYSA-N [C-][N+]#N Chemical compound [C-][N+]#N QDZARNQKIZUXDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001241 acetals Chemical class 0.000 description 1
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 229910001854 alkali hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 230000003266 anti-allergic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 description 1
- 239000002876 beta blocker Substances 0.000 description 1
- 229940097320 beta blocking agent Drugs 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 230000007885 bronchoconstriction Effects 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical group 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 1
- 208000002528 coronary thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 238000006114 decarboxylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006567 deketalization reaction Methods 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VONWDASPFIQPDY-UHFFFAOYSA-N dimethyl methylphosphonate Chemical compound COP(C)(=O)OC VONWDASPFIQPDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N disiloxane Chemical group [SiH3]O[SiH3] KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 1
- 229940030606 diuretics Drugs 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N formamide Substances NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002008 hemorrhagic effect Effects 0.000 description 1
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000036571 hydration Effects 0.000 description 1
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical group 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical group [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 229910017053 inorganic salt Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000004347 intestinal mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 229910001623 magnesium bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 230000002107 myocardial effect Effects 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- 230000003533 narcotic effect Effects 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N octane Chemical compound CCCCCCCC TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006772 olefination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 208000030613 peripheral artery disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M phosphonate Chemical compound [O-]P(=O)=O UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004540 pour-on Substances 0.000 description 1
- 238000012746 preparative thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001294 propane Substances 0.000 description 1
- 150000003815 prostacyclins Chemical class 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 230000036593 pulmonary vascular resistance Effects 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002633 shock therapy Methods 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000008359 toxicosis Effects 0.000 description 1
- 210000003437 trachea Anatomy 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 230000024883 vasodilation Effects 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
- C07D317/72—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 spiro-condensed with carbocyclic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H13/00—Compounds containing saccharide radicals esterified by carbonic acid or derivatives thereof, or by organic acids, e.g. phosphonic acids
- C07H13/02—Compounds containing saccharide radicals esterified by carbonic acid or derivatives thereof, or by organic acids, e.g. phosphonic acids by carboxylic acids
- C07H13/04—Compounds containing saccharide radicals esterified by carbonic acid or derivatives thereof, or by organic acids, e.g. phosphonic acids by carboxylic acids having the esterifying carboxyl radicals attached to acyclic carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/08—Bronchodilators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C405/00—Compounds containing a five-membered ring having two side-chains in ortho position to each other, and having oxygen atoms directly attached to the ring in ortho position to one of the side-chains, one side-chain containing, not directly attached to the ring, a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, and the other side-chain having oxygen atoms attached in gamma-position to the ring, e.g. prostaglandins ; Analogues or derivatives thereof
- C07C405/005—Analogues or derivatives having the five membered ring replaced by other rings
- C07C405/0075—Analogues or derivatives having the five membered ring replaced by other rings having the side-chains or their analogues or derivatives attached to a condensed ring system
- C07C405/0083—Analogues or derivatives having the five membered ring replaced by other rings having the side-chains or their analogues or derivatives attached to a condensed ring system which is only ortho or peri condensed, e.g. carbacyclins
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
- C07D317/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings
- C07D317/14—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D317/16—Radicals substituted by halogen atoms or nitro radicals
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Hematology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Drawers Of Furniture (AREA)
- Inks, Pencil-Leads, Or Crayons (AREA)
- Ink Jet Recording Methods And Recording Media Thereof (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Description
DK 163579 B
i
Den foreliggende opfindelse angår en analogi fremgangsmåde ti 1 fremstilling af hidtil ukendte carbacyklinderivater.
I de tyske offentliggørelsesskrifteter DE-OS 28 45 770, 29 00 5 352, 29 02 442, 29 04 655, 29 09 088, 30 48 906 og 29 12 409 beskrives (5E)- og (5Z)-6a-carbaprostaglandin-l2_analoge. I DK ans. nr. 5641/81 beskrives 3-oxa-6a-carba-prostaglandin-l2-derivater, og fra GB patentskrift 2.070.596 kendes 5-fluorcar-bacyklinderivater med en mættet alkylgruppe i stilling 16.
10 Sammenlignet med disse forbindelser, har de ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser en tydeligt længere varighed af virkningen og udviser samtidig en forbedret blodtrykssænkning.
Nomenklaturen af forbindelserne fremstillet ifølge opfindelsen 15 er baseret på et forslag af Morton & Brokaw (J.Org.Chem. 44, 2280 (1979)). Ved syntesen af disse forbindelser opstår altid to dobbeltbindings i somere, som kan karakteriseres ved tilføjelsen (5E) eller (5Z). De to isomere af denne prototype tydeliggøres af følgende strukturformler: 20 COJ3 X" / ho 6h sb ba (5E)-6a-carbaprostaglandin-l2 (5Z)-6a-carbaprostaglandin-l2 30 Af den meget omfattende kendte teknik vedrørende prostacyk= liner og deres analoge ved man, at denne stofklasse på grund af dens biologiske og farmakologiske egenskaber er egnet til behandling af pattedyr, herunder mennesker. Deres anvendelse som lægemiddel støder dog ofte på vanskeligheder, 35 da de har en for kort varighed af virkningen til terapeutiske formål.
DK 163579 B
2
Alle strukturforandringer har det mål at forøge varigheden af virkningen og selektiviteten af virkningen.
Det har nu vist sig, at ved homologisering af den øvre kæde i 5 3-oxacarbacyklinerne kan der opnås en længere varighed af virkningen, en større selektivitet og en bedre virkning. Forbindelserne fremstillet ifølge opfindelsen virker blodtrykssænkende og bronkodilatorisk. De er desuden egnede til vasodilatation, hæmning af trombocytaggregation og mavesyresekre-10 tion.
Opfindelsen angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af carbacyklinderivater med den almene formel I
15 . |° (CH ) -C. OR2 I & 3 0 CH2 I 2
20 CX
Λ 25 ^\Z^A-W-D-C=C-R4
OH
hvor R2 er hydrogen eller alkyl med 1-4 C-atomer, 30 X er et hydrogenatom eller et fluoratom, A er en trans-CH=CH- eller -CsC-gruppe, 35 W er en hydroxymethylengruppe, hvor OH-gruppen er a- eller fist i 11 et, 3
DK 163579 B
D er en ligekædet alkylengruppe med 1-5 C-atomer eller en forgrenet alkylengruppe med 2-5 C-atomer, r4 er en alkylgruppe med 1-7 C-atomer og 5 såfremt R2 betyder et hydrogenatom, deres salte med fysiologisk anvendelige baser.
Forbindelserne med formlen I udgør både (5E)— og (5Z)-isomere.
10
Som alkylgrupper R2 kan der være tale om f.eks. methy1,ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl og tert.-butyl.
Som alkylgrupper R^ kan der være tale om f.eks. methyl-, 15 ethyl-, propyl-, butyl-, isobutyl-, tert.-butyl -, pentyl-, hexyl- og heptyl-.
Som alkylengruppe D kan der være tale om ligekædede alkylenre-ster med 1-5 C-atomer eller forgrenede alkylengrupper med 2-5 20 c-atomer.
Til saltdannelse med de fri syrer (R2 = H) egner sig uorganiske og organiske baser, således som de er velkendte for fagmanden til dannelse af fysiologisk anvendelige salte. Som ek-25 sempel skal nævnes alkalihydroxider, såsom natrium- og kaliumhydroxid, jordalkalihyroxider, såsom calciumhydroxid, ammoniak, aminer, såsom ethanolamin, diethanolamin, triethanolamin, N-methylglucamin, morpholin, tris(hydroxymethyl)-methylamin.
30 Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejendommelig ved, at man i nærværelse af en base forethrer en forbindelse med den almene formel II
35 4
DK 163579 B
CH„OH
i - cx 5 \ / (II)
CX
\χ ^ A-W-D-C=C-R
OH
10 hvor X, R^, A, W og D har ovennævnte betydning, eventuelt efter beskyttelse af tilstedeværende frie hydroxygrupper, med en halogenacetal af den almene formel III
OR8 15 /
Hal-(CH2)3-CH III
\ OR9 hvor Hal er et chlor-, brom- eller jodatom, og R8 og R9 er al-kylgrupper med 1-10 C-atomer, eller R8 og R9 tilsammen danner 20 en ring med 2-10 C-atomer, og spalter acetalen med syre og oxiderer den fremkomne aldehydgruppe og derpå i vilkårlig rækkefølge om ønsket adskiller isomere og/eller om nødvendigt frigør beskyttede hydroxygrupper og/eller om ønsket forestrer den fremkomne fri carboxylgruppe og/eller om nødvendigt forsa-25 ber en forestret carboxylgruppe eller om ønsket omdanner den frie carboxygruppe med en fysiologisk anvendelig base til et salt.
Omsætningen af en forbindelse med den almene formel II med en 30 halogenacetal med den almene formel III foretages især ved temperaturer fra 0 til 100°C, fortrinsvis 10-80eC. Der anvendes især aprote opløsningsmidler eller opløsningsmiddelblandinger, f.eks. dimethylsulfoxid, dimethylformamid eller tetra-hydrofuran. Som baser kan der anvendes de baser, fagmanden 35 kender til forethring, f.eks. natriumhydroxid, kalium-tert.-butylat eller butyllithium.
5
DK 163579 B
Acetalspaltningen, som sker efter forethri ngen, til dannelse af forbindelserne med den almene formel I, sker på kendte måder. F.eks. udføres acetalspaltni ngen i en vandig opløsning af en organisk syre, f.eks. eddikesyre eller propionsyre, eller i 5 en vandig opløsning af en organisk syre som f.eks. saltsyre.
For at forbedre opløseligheden tilsættes hensigtsmæssigt et med vand blandbart indifferent organisk opløsningsmiddel. Egnede organiske opløsningsmidler er f.eks. alkoholer såsom methanol og ethanol samt ethere såsom dimethoxyethan, dioxan og 10 tetrahydrofuran. Tetrahydrofuran anvendes fortrinsvis. Acetalspaltningen udføres fortrinsvis ved temperaturer mellem 20 og 80 *C.
Oxidationen af aldehydgruppen foretages på måder velkendt 15 for fagmanden. Som oxidationsmidler kan anvendes f.eks. pyridiniumdichromat (Tetrahedron Letters 1979, 399),
Jones reagens (J.Chem.Soc. 1953, 2555) eller platin/oxygen (Adv. in Carbohydrate Chem. 17, 169 (1962)).
20 Oxidationen med pyridiniumdichromat udføres ved temperaturer fra 0 til 100°C, fortrinsvis 20 - 40°C, i et over for oxidationsmidler indifferent opløsningsmiddel, f.eks. diraethyl-formamid.
25 Oxidationen med Jones reagens udføres ved temperaturer fra -40 til +40°C, fortrinsvis 0 - 30°C, i acetone som opløsningsmiddel. Oxidationen med platin/oxygen udføres ved temperaturer fra 0 til 60°C, fortrinsvis 20 - 40°C, i et over for oxidationsmidlet indifferent opløsningsmiddel, f.eks. eddikeester.
30
Forsæbningen af carbacyklinesterne udføres på måder velkendt for fagmanden, f.eks. med basiske katalysatorer.
Indføringen af estergruppen -OR2, hvor R2 er en alkylgruppe 35 med 1-4 C-atomer, sker på måder velkendt for fagmanden. Car-boxyforbindelserne omsættes f.eks. med diazokulbrinter på i og for sig kendt måde. Forestri ngen med diazokulbrinter sker
DK 163579 B
6 f.eks. ved, at man blander en opløsning af diazokulbrinten i et indifferent opløsningsmiddel, f.eks. i diethylether, med carboxyforbindelsen i samme eller et andet indifferent opløsningsmiddel, f.eks. methylenchlorid. Efter endt omsætning på 5 1-30 minutter fjernes opløsningsmidlet, og esteren renses på sædvanlig måde. De diazoalkaner, som anvendes ved indføringen, er enten kendte eller kan fremstilles på kendte måder (Org. Reactions, bind 8, side 389 - 394 (1954)).
10 Indføringen af estergruppen -OR2 kan også ske ved omsætning af carboxylatanionen med det tilsvarende al kyl halogenid.
Carbacyklinderivaterne med den almene formel I, hvor R2 betyder hydrogen, kan med egnede mængder af de ønskede organiske 15 baser under neutralisation omdannes til salte. For eksempel får man ved opløsning af de tilsvarende syrer i vand, der indeholder den støkiometriske mængde base, efter afdampning af vandet eller efter tilsætning af et med vand blandbart opløsningsmiddel, f.eks. alkohol eller acetone, det faste uorga-20 niske salt.
Fremstillingen af aminsaltene sker på sædvanlig måde. Til dette formål opløses carbacyklinsyrer f.eks. i et egnet opløsningsmiddel såsom ethanol, acetone, diethylether eller 25; benzen, og mindst den støkiometriske mængde af aminen sæt-! tes til denne opløsning. Derved fremkommer saltet sædvanligvis i fast form eller isoleres efter fordampning af opløsningsmidlet på sædvanlig måde.
30 Den funktionelle omdannelse af de frie OH-grupper sker på måder velkendt for fagmanden. Til indføring af etherbeskyt-telsesgrupper omsættes f.eks. med dihydropyran i methylenchlorid eller chloroform under anvendelse af et surt kondensationsmiddel, f.eks. p-toluensulfonsyre. Dihydropyranen 35 anvendes i overskud, fortrinsvis i den 4- til 1O-dobbelte mængde af det teoretiske behov. Omsætningen er normalt afsluttet ved 0 - 30°C efter 15 - 30 minutter.
DK 163579 B
7
Indføringen af acylbeskytte 1 sesgrupper sker ved, at man omsætter en forbindelse med den almene formel I på i og for sig kendt måde med et carboxylsyrederivat, f.eks. syrechlorid eller syreanhydrid.
5
Frigørelsen af en funktionelt omdannet OH-gruppe til forbindelserne med den almene formel I sker på kendte måder. For eksempel udføres fraspaltningen af etherbeskyttelsesgrupperne i en vandig opløsning af en organisk syre, f.eks. eddikesyre el-10 ler propionsyre, eller i en vandig opløsning af en uorganisk syre, f.eks. saltsyre. Til forbedring af opløseligheden tilsættes hensigtsmæssigt et med vand blandbart indifferent organisk opløsningsmiddel. Egnede organiske opløsningsmidler er f.eks. alkoholer såsom methanol og ethanol, og ethere, f.eks.
15 dimethoxyethan, dioxan og tetrahydrofuran. Fortrinsvis anvendes tetrahydrofuran. Fraspaltningen udføres fortrinsvis ved temperaturer mellem 20 og 80*C,
Fraspaltningen af si lyletherbeskyttelsesgrupper sker f.eks.
20 med tetrabutylammoniumfluorid. Som opløsningsmiddel egner sig f.eks. tetrahydrofuran, diethylether, dioxan, methylen= chlorid etc. Fraspaltningen udføres fortrinsvis ved terapera-: turer mellem 0 og 80°C.
25 I Forsæbningen af acylgrupperne sker f.eks. med alkali- eller ; jordalkalicarbonafe eller -hydroxider i en alkohol eller den . vandige opløsning af en alkohol. Som alkoholer kan der være i , tale om alifatiske alkoholer som f.eks. methanol, ethanol, ; butanol etc., fortrinsvis methanol. Som alkalicarbonater 30 og -hydroxider skal nævnes kalium- og natriumsalte. Fortrinsvis anvendes dog kaliumsaltene. Som jordalkalicarbonater og -hydroxider skal f.eks. nævnes calciumcarbonat, calcium= hydroxid og bariumcarbonat. Omsætningen sker ved -10 til 70°C, fortrinsvis ved 25°C.
Forbindelserne med dej» almene formel II, der tjener som udgangsmateriale, kan f.eks. fremstilles ved, at man på i og 35
DK 163579 B
8 for sig kendt måde omsætter et aldehyd med formlen V (DE-OS 28 45 700)
5 O
(V) 10 : med et phoshonat med den almene formel VI 15 CH_0>. 0 0 -3 \ " « λ P - CH2 - C - D -CsC - (VI) ch3o/ 20 hvor D og R4 har den ovennævnate betydning, i nærværelse af et deprotoneringsraiddel, f.eks. natriumhydrid eller kalium-tert.-butylat, til en keton med den almene formel VII (X = H) eller yderligere i nærværelse af et bromerings-? middel, f.eks. N-bromravsyreimid, til en keton med den al-25 I mene formel VII(X = Br).
I π
J
\_/ (VII) \s^^CH=CX—C -D —C=C - R4 ! « OCOPh 0
Efter reduktion af ketogruppen med zinkborhydrid eller natriumborhydrid eller omsætning med alkylmagniumbromid 35
DK 163579 B
9
eller alkyllithium og påfølgende epimer-adskillelse når man til forbindelser med den almene formel VIII
i-i c 0 0
X
\-^ (VIII) VCH=CX-W-D-C=C-r4 6coo N>,
Forsæbning af estergruppen, f.eks. med kaliumcarbonat i 15 methanol, samt eventuelt hydrering af dobbeltbindingen
eller eventuelt forethring med dihydropyran og efterfølgende fraspaltning af brombrinte med f.eks. kalium-tert.-butylat i dimethylsulfoxid, ketalspaltning med vandig eddikesyre samt eventuelt funktionel omdannelse af de frie hydroxy-20 grupper, f.eks. ved forethring med dihydropyran, giver ketonen med den almene formel IX
0
A
\ / (ix) n 'V' A-W-D -C=C-R*
30 0H
Efter olefineringsreaktion med phosphonoeddikesyretriethyl= ester eller phosphonoeddikesyretrimethylester eller phos= phonofluoreddikesyretriethylester eller phosphonofluor= 35 eddikesyretrimethylester og påfølgende reduktion med lithiumaluminiumhydrid får man de ved dobbeltbindingen isomere forbindelser med den almene formel II, der eventuelt kan adskilles.
DK 163579 B
10
Fremstillingen af phosphonaterne med den almene formel VI sker på i og for sig kendt måde ved omsætning af anionen af methylphosphonsyredimethylester med en ester med den almene formel X
5 0 - D - C=e - R4 (X) hvor D og R* har den ovennævnte betydning, og R8 er en alkyl-10 gruppe med 1-5 C-atomer, som man eventuelt kan få af den tilsvarende malonsyreester ved alkylering med halogenidet
Hal - C=C - R4 (XI) 15 _ med den almene formel XI, hvor Hal betyder chlor eller brom, og påfølgende decarboxylering. Esteren med den almene
formel X kan eventuelt også fås af carbonsyren med den almene formel XII
0 20 " HO - C - D (XII) hvor D har den ovennævnte betydning, ved alkylering med halogenidet med den almene formel XI og påfølgende forestring.
25 Forbindelserne med den almene formel III, der tjener som udgangsmateriale, kan f.eks. fremstilles ved, at man på i og for sig kendt måde reducerer en ω-halogencarbonsyreester med den almene formel XIII
30 Hal - (CH2) 3 - COOR8 (XIII)
O
hvor Hal og n har den ovennævnte betydning, og R er en alkylgruppe med 1-5 C-atomer, med diisobutylaluminium= hydrid til det tilsvarende aldehyd og derefter på i og for 35 sig kendt måde ketaliserer med en alkohol.
DK 163579 B
11
Forbindelserne fremstillet ifølge opfindelsen virker blodtrykssænkende og bronkodilatorisk. De er endvidere egnede til hæmning af trombocyt-aggregation. Følgelig er de hidtil ukendte carbacykli nderivater med formlen I værdifulde farmaceutiske 5 stoffer. Derudover udviser de med lignende virkningsspektrum, sammenlignet med tilsvarende prostag 1 and i ner, en højere specificitet og især en væsentligt længere virkning. Sammenlignet med PGI2 udmærker de sig ved større stabilitet. Den høje vævsspecificitet af de hidtil ukendte carbacyklinder i vater viser 10 sig ved undersøgelse på glatmuskulære organer, f.eks. marsvi-neileum eller isoleret kanintrachea, hvor der iagttages en væsentligt ringere stimulation end ved anvendelse af naturlige prostaglandiner af typerne E, A eller F.
15 De hidtil ukendte carbacykli nderivater har de for prostacykli-ner typiske egenskaber, f.eks. sænkning af den perifere arterielle og koronare vaskulære modstand, hæmning af trombocyt-aggregation og opløsning af blodpladetromber, myokardial cytoprotektion og dermed sænkning af det systemiske blod-20 tryk, uden også at bevirke sænkning af slagvolumen og koro-nar gennemblødning, behandling af slagtilfælde,profylakse og terapi af koronare sygdomme, koronar trombose, hjerte-infarkt, perifere arteriesygdomme, arteriosklerose og -trombose, profylakse og terapi af iskæmiske angreb af central-25 nervesystemet, terapi ved chok, hæmning af bronkokonsfriktion, hæmning af mavesyresekretion, cy toprotektion af maves limhinden og tarmslimhinden, cy toprotektion i leveren og pankreas, antiallergiske egenskaber, sænkning af den pul-monære vaskulære modstand og det pulmonære blodtryk, fremme 30 af nyregennemblødningen, behandling af svangerskabstoksikose, forhøjelse af den cerebrale gennemblødning etc. Desuden har de hidtil ukendte carbacyklinderivater antiproliferative og anti-diarrogene egenskaber. Carbacyklinerne fremstillet ifølge opfindelsen kan også anvendes i kombination, f.eks. med jS-blok-35 kere eller diuretika.
DK 163579 B
12
Dosis af forbindelserne er 1 - 1.500 yg/kg/dag, når de indgives til menneskelige patienter. Enhedsdosis til en farmaceutisk acceptabel bærer er fra 0,01 til 100 mg.
5 Ved intravenøs injektion til vågne, hypertone rotter i doser på 5, 20 og 100 yg/kg legemsvægt udviser forbindelserne ifølge opfindelsen en stærkere blodtrykssænkende og længere varende virkning end PGE2 og PGA2 uden, som PGE2, at udløse diarreer eller, som PGA2, kardiale arytmier.
10
Ved intravenøs injektion til narkotiseret kanin viser forbindelserne ifølge opfindelsen sammenlignet med PGE2 og PGA2 en stærkere og betydeligt længere varende blodtrykssænkning, uden at andre glatmuskulære organer eller organ-15 funktioner påvirkes.
Til parenteral indgift benyttes sterile, injicerbare, vandige eller olieagtige opløsninger. Til oral applikation egner sig f.eks. tabletter, drageer eller kapsler.
20
De virksomme stoffer fremstillet ifølge opfindelsen skal i forbindelse med de i galenikken kendte og sædvanlige hjælpestoffer tjene f.eks. til fremstilling af blodtrykssænkende midler.
25 EKSEMPEL 1.
(5E) - (16RS) -2-descarboxy-la, lb-dihomo-2-formyl-16-methyl-3-oxa-30 18,18,19,19-tetradehydro-6a-carba-prostaglandin-l2.
Til en opløsning af 700 mg 2-((E)-(1S,5S,6R,7R)-7-(tetra= hydropyran-2-yloxy)-6-[(E)-(3S,4RS)-4-methyl-3-(tetrahydro= pyran-2-yloxy)-oct-l-en-6-in-yl]-bicyklo[3,3,0]octan-3-yl= 35
DK 163579 B
13 iden) -ethan-l-ol i 15 ml tetrahydrofuran sætter man ved 0°C 77 mg 55% natriumhydridsuspension i mineralolie og omrører i 30 minutter ved 24°C under argon. Derefter tildrypper man en opløsning af 1/15 g 2-(3-brompropyl)-l,3-dioxolan i 7 ml 5 tetrahydrofuran og koger i 21 timer under tilbagesvaling under argon. Man fortynder med ether, vasker neutral med vand tørrer over magniumsulfat og inddamper i vakuum. Efter kromatografi af remanensen på kiselgel får man med hexan/ether (7+3) 480 mg af oxaforbindelsen, som man omrører med 40 ml 10 af en blanding af eddikesyre/vand/tetrahydrofuran (65+35+10) i 16 timer ved 24°C. Man inddamper derpå i vakuum og kroma-tograferer remanensen på kiselgel. Med eddikeester/hexan (4+1) får man 270 mg af titelforbindelsen som en farveløs olie.
15 IR (CHC13): 3600, 3420 (bred), 2970, 2862, 2730, 1725, 1603, 970/cm.
Den til ovennævnte forethring anvendte 2-(3-brompropyl)- 2 0 1,3-dioxolan fremstilles som følger:
Til en opløsning af 9,6 g bromsraørsyreethylester i 595 ml toluen drypper man langsomt ved -70°C 50 ml af en 1,2 molær opløsning af diisobutylaluminiumhydrid i toluen, omrører i
25 O
15 minutter ved -70 C og tilsætter derpå dråbevis 10 ml isopropylalkohol og 25 ml vand. Man omrører i 2 timer ved stuetemperatur, filtrerer, tørrer filtratet med magnium= sulfat og inddamper i vakuum ved 25°C. Remanensen opløser man i 500 ml toluen, tilsætter 10 ml ethylenglycol og 100 rag p-toluensulfonsyre og koger i 6 timer under tilbagesvaling med en vandudskiller. Derefter fortynder man med 500 ml ether, ryster én gang med en 5% natriurabicarbonatopløsning, tre gange med vand, tørrer den organiske ekstrakt med raag= 35 niumsulfat og inddamper i vakuum ved 30°C. Destillationen af remanensen ved 80,0 Pa og 43 - 45°C giver 6,8 g 2-(3-brom- propy1)-1,3-dioxolan som en farveløs væske.
DK 163579 B
14 5 EKSEMPEL 2.
(5E)-(16RS)-la,lb-dihomo-16-methyl-3-oxa-18,18,19,19-tetra= dehydro-6a-carba-prostaglandin-l2·
Til en opløsning af 500 mg af det ifølge eksempel 1 fremstillede aldehyd i 5 ml pyridin sætter man 2 ml eddikesyre-hydrid og lader henstå i 18 timer ved stuetemperatur.
Derefter inddamper man i vakuum/ opløser det fremkomne 11,15-
1 ® O
diacetat i 25 ml acetone og tilsætter ved 0 C dråbevis 2/1 ml Jones reagens. Man omrører i 30 minutter ved 0°C/ tilsætter 2 ml isopropylalkohol, fortynder med ether, ryster tre gange med vand, tørrer over magniumsulfat og inddamper 2Q i vakuum. Efter kromatografi af remanensen på kiselgel med hexan/eddikeester (1+1) får man 410 mg (5E)-(16RS)-la,lb-dihomo-16-methyl-3-oxa-18,18,19,19-tetradehydro-6a-carba-prostaglandin-I2-ll,15-diacetat som en farveløs olie.
25 IR: 3650, 3400 (bred), 2960, 1730, 1600, 1245, 968/cm.
Til fraspaltning af beskyttelsesgrupperne omrører man 410 mg af 11,15-diacetatet i 20 ml methanol i 16 timer ved 24°C med 520 mg kaliumcarbonat. Derefter koncentrerer man i va-30 kuum, syrner med 10% citronsyreopløsning til pH 4, ekstra-herer tre gange med methylenchlorid, vasker to gange med vand, tørrer over magniumsulfat og inddamper i vakuum.
Remanensen kromatograferer man med eddikeester/eddikesyre (99,5+0,5) på kiselgel. Derved får man 305 mg af titel-35 forbindelsen som en farveløs olie.
DK 163579 B
15 IR: 3590, 3420 (bred), 2960, 2930, 2865, 1720, 1600, 970/cm.
5 EKSEMPEL 3.
(5Z)-(16RS)-2-descarboxy-la,lb-dihomo-2-formyl-16-methyl-3--oxa-18,18,19,19-tetradehydro-6a-carba-prostaglandin-I2· 10 I analogi med eksempel 1 får man af 320 mg 2-((Z)-(1S,5S,6R, 7R)-7-(tetrahydropyran-2-yloxy)-6-[(E)-(3S,4RS)-4-methyl- 3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-oct-l-en-6-in-yl]-bicyklo[3,3,0]-octan-3-yliden)-ethan-l-ol 125 mg af titelforbindelsen som en 15 farveløs olie.
IR: 3610, 3400 (bred), 2965, 2860, 2730, 1726, 1602, 968/cm.
_ EKSEMPEL 4.
20 (5Z)-(16RS)-la,lb-dihomo-16-methyl-3-oxa-18,18,19,19-tetra= dehydro-6a-carba-prostaglandin-I2· 25 I analogi med eksempel 2 får man af 125 mg af det i eksempel 3 fremstillede aldehyd 90 mg (5Z)-(16RS)-la,lb-dihomo- 16-methyl-3-oxa-18,18,19,19-betradéhyirc>-6a~carba-prostaglan-din-I2-H/15-diacetat. Efter fraspaltning af beskyttelses-grupperne får man 57 mg af titelforbindelsen som en farveløs olie.
IR: 3600, 3410 (bred), 2960, 2866, 1718, 1600, 968/cm.
_ EKSEMPEL 5.
35 (5E)-(16RS)-2-descarboxy-la,lb-dihomo-16,20-dimethyl-2-formyl- 3-oxa-18 ,18,19,19-tetradehydro-6a-carba-prostaglandin-I2.
DK 163579 B
16 I analogi med eksempel 1 får man af 1,35 g 2-((E)-(lS,5S,6R,7R)- 7-(tetrahydropyran-2-yloxy)-6-[(E)-(3S,4RS)-4-methyl-3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-non-l-en-6-in-yl]-bicyklo[3,3,0]-octan-3-yliden)-ethan-l-ol 610 mg af titelforbindelsen som 5 en farveløs olie.
IR; 3600, 3410 (bred), 2967, 2862, 2731, 1725, 1610, 970/cm.
Udgangsmaterialet til ovennævnte titelforbindelse fremstil-10 les som følger: 5a) (lR,5S,6R,7R)-3,3-ethylendioxy-7-benzoyloxy-6-[(E)-(3S,4RS)-3-hydroxy-4-methyl-non-l-en-6-in-yl]-bicyklo[3,3,0]- octan.
15
Til en suspension af 1,46 g natriumhydrid (55% suspension i olie) i 130 ml dimethoxyethan (DME) drypper man ved 0°Cen opløsning af 9,02 g 3-methyl-3-oxo-oct-5-inyl-phosphonsyre= dimethylester i 67 ml DME og omrører i en time ved 0°C.
20 Derefter tilsætter man ved -20°C en opløsning af 9,4 g (IR, 5S,6R,7R)-3,3-ethylendioxy-7-benzoyloxy-6-formyl-bicyklo- [3,3,0]-octan 1130 ml DME, omrører i 1 1/2 time ved -20°C , hælder på 600 ml mættet ammoniumchloridopløsning og ekstra-herer tre gange med ether. Man vasker den organiske ekstrakt 2 5 neutral med vand, tørrer over magniumsulfat og inddamper i vakuum. Efter kromatografi af remanensen på kiselgel får man med ether/hexan (1+1) 9,1 g af den α,(3-umættede keton som en olie.
3 Π
Til en opløsning af 9,1 g af ketonen i 300 ml methanol sætter man ved -40°C portionsvis 5,2 g natriumborhydrid og omrører i en time ved -40°C. Derefter fortynder man med ether, vasker neutral med vand, tørrer over magniumsulfat og inddamper i vakuum. Ved søjlekromatografi på kiselgel med ether/ 3 5 hexan får man først 3,9 g af titelforbindelsen (PG-nomenkla-tur; 15a-hydroxy) og som polær komponent 3,2 g af den isomere 153-hydroxyforbindelse.
IR: 3600, 3400 (bred), 2942, 1711, 1603, 1588, 1276, 968,
DK 163579 B
17 5b) (1R,5S,6R,7R)-7-(tetrahydropyran-2-yloxy)-6-[(E)-(3S,4RS)-3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-4-methyl-non-l-en-6-in-y13-bicyklo[3,3,0]ootan-3 -on.
En blanding af 3,6 g af den i eksempel 5a) fremstillede 5 α-alkohol og 1,4 g kaliumcarbonat i 120 ml methanol omrører man i 16 timer ved stuetemperatur under argon. Derefter inddamper man i vakuum, fortynder med ether og vasker neutral med. soler. Man tørrer over magniumsulfat og inddamper i vakuum. Inddampningsremanensen omrøres i 16 timer ved 10 stuetemperatur med 75 ml af en blanding af eddikesyre/tetra= hydrofuran (65+35+10) og inddampes derefter i vakuum. Efter filtrering af remanensen over kiselgel får man med eddike= ester/hexan (7+3) 2,2 g af ketonen som olie.
En opløsning af 2,2 g af ketonen, 2,4 ml dihydropyran og 15 23 mg p-toluensulfonsyre i 75 ml methylenchlorid omrører man i 30 minutter ved 0°C. Derefter fortynder man med ether, ryster med fortyndet natriumbicarbonatopløsning, vasker neutral med vand, tørrer over magniumsulfat og inddamper i vakuum. Man får 3,4 g af bis-tetrahydropyranyletheren, der an-20 vendes uden rensning.
IR: 2960, 2865, 1738, 970/cm.
5c) 2-((E)-(lS,5S,6R,7R)-7-(tetrahydropyran-2-yloxy)-6- [ (E) - (3S,4RS) -4-methyl-3- (tetrahydropyran-2-yloxy) -non-1-en-6-in-yl]-bicyklo[3,3,0]octan-3-yliden)-ethan-l-ol.
25 Til en opløsning af 8,1 g phosphoneddikesyretriethylester i 170 ml tetrahydrofuran sætter man ved 0°C 3,5 g kalium-tert.-butylat, omrører i 10 minutter, tilsætter en opløsning af 9 g af den i eksempel 5b) fremstillede keton i 90 ml toluen og omrører i 16 timer ved stuetemperatur under argon. Man
DK 163579 B
18 fortynder med 1.000 ml ether, ryster neutral med vand, tørrer over magniumsulfat og inddamper i vakuum. Remanensen filtrerer man med hexan/ether (3+2) over kiselgel. Derved får man 8,2 g af den umættede ester som en farveløs 5 olie.
IR: 2950, 2870, 1700, 1655, 968/cm.
Man sætter 2,2 g lithiumaluminiumhydrid portionsvis ved 0°C til en omrørt opløsning af 8 g af'den i det foregående fremstillede ester i 280 ml ether og omrører ved 0°C i 30 minut-10 ter. Man ødelægger overskud af reagens ved dråbevis tilsætning af eddikeester, tilsætter 12 ml vand, omrører i 2 timer ved 22°C, filtrerer og inddamper i vakuum. Remanensen kroma tograf erer man med ether/hexan (3+2) på kiselgel. Derved får man som upolær forbindelse 2,8 g 2-((Z)-(1S,5S,6R,7R)-15 7-tetrahydropyran-2-yloxy)-6-[(E)-(3S,4RS)-4-methyl-3- (tetrahydropyran-2-yloxy)-non-l-en-6-in-yl]-bicyklo[3,3,0]-octan-3-yliden)-ethan-l-ol og 4,2 g af titelforbindelsen som en farveløs olie.
IR: 3600, 3430, 2942, 2863, 1600, 972/cm.
20 EKSEMPEL 6.
(5E)-(16RS)-la,lb-dihomo-16,20-dimethyl-3-oxa-18,18,19,19-tetradehydro-6a-carba-prostaglandin-I2.
I analogi med eksempel 2 får man af 380 mg af det i eksempel 5 fremstillede aldehyd 305 mg (5E)-(16RS)-la,lb-dihomo-25 16,20-dimethyl-3-oxa-18,18,19,19-tetradehydro-6a-carba- prostaglandin-I2-ll,15-diacetat.
DK 163579 B
19
Efter fraspaltning af beskyttelsesgrupperne får man 210 mg af titelforbindelsen som en farveløs olie.
IR: 3600, 3400 (bred), 2962, 2865, 1720, 1601, 970/cm.
EKSEMPEL 7.
5 (5E)-2-descarboxy-la,lb-dihomo-2-formyl-20-methyl-3-oxa- 16,16-trimethylen-18,18,19,19-tetradehydro-6 a-carba-pro s ta= glandin-I2- I analogi med eksempel 1 og 5 får man af 0,9 g 2-((E)-(1S,5S, 6R,7R)-7-(tetrahydropyran-2-yloxy)-6-[(E)-(3R)-3-(tetra= 10 hydropyran-2-yloxy)-4,4-trimethylen-non-l-en-6-in-yl]- bicyklo[3,3,0]octan-3-yliden)-ethan-l-ol (fremstillet ifølge eksempel 5a-c) af 2-oxa-3,3-trimethylen-non-5-in-phosphon= syredimethylester) 0,4 g af titelforbindelsen som en farveløs olie.
15 IR: 3610, 3400 (bred), 2968, 2864, 2730, 1725, 1602, 970/cm.
Udgangsmaterialet til ovennævnte titelforbindelse fremstilles som følger: 7a) 2-((E)-(IS,5S,6R,7R)-7-(tetrahydropyran-2-yloxy) -4,4- trimethylen-non-l-én-6-in-yl)-bicyklo[3,3,0]octan-3-yliden -•20 ethan-l-ol.
I analogi med eksempel 5c) får man af 3 g (lR,5S,6R,7R)-7-(tetrahydropyran-2-yloxy)-6-[(E)-(3R)-3-(tetrahydropyran- 2-yloxy)-4,4-trimethylen-non-l-en-6-inyl]-bicyklo[3,3,0]-octan-3-on efter kromatografisk isomeradskillelse som 25 upolær forbindelse 470 mg 2- ((Z)-(lS,5S,6R,7R)-7-(tetra= hydropyran-2-yloxy)-4,4-trimethylen-non-l-en-6-inyl]-bicyklo-
DK 163579B
20 [3,3,0]octan-3-yliden)-ethan-l-ol og 690 mg af titelforbindelsen som en farveløs olie.
IR: 3600, 3400 (bred), 2945, 2862, 1602, 972/cm.
EKSEMPEL 8.
5 (5E)-la,lb-dihomo-20-methyl-3-oxa-16,16-trimethylen-18,18, 19,19-tetradehydro-6a-carba-prostaglandin-l2.
I analogi med eksempel 2 får man af 400 mg af det i eksempel 7 fremstillede aldehyd 295 mg (5E)-la,lb-dihomo-20-methyl-3-oxa-16,16-trimethylen-18,18,19,19-tetradehydro-6a-10 carba-prostaglandin-l2-ll,15-diacetat.
Efter fraspaltning af beskyttelsesgrupperne får man 220 mg af titelforbindelsen som en farveløs olie.
IR: 3610, 3400 (bred), 2960, 2864, 1721, 1602, 970/cm.
EKSEMPEL 9.
15 (5E)-2-descarboxy-la,lb-dihomo-16,16-dimethyl-2-formyl-3- oxa-18,18,19,19-tetradehydro-6a-carba-prostaglandin-l2· I analogi med eksempel 1 og 5 får man af 0,5 g 2-((E)-(lS, 5S, 6R, 7R) -7- (tetrahydropyran-2-yloxy) -6- [ (E) - (3R) -4:, 4-d±methyl- 3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-oct-l-en-6-inyl]-bicyklo[3,3,0]-20 octan-3-yliden)-ethan-l-ol 0,28 g af titelforbindelsen som en farveløs olie.
IR: 3600, 3400 (bred), 2965, 2732, 1724, 1600, 970/cm.
DK 163579 B
21 EKSEMPEL 10.
(5E)-la,lb-dihomo-16,16-dimethyl-3-oxa-18,18,19,19-tetra= dehydro-6a-carba-prostaglandin-I2· I analogi med eksempel 2 får man af 0,27 g af det i eksempel 9 fremstillede aldehyd 180 mg (5E)-la,lb-dihomo-16,16-5 dimethyl-3-oxa-18,18,19,19-tetradehydro-6a-carba-prosta= glandin-I2-ll,15-diacetat. Efter fraspaltning af beskyttelsesgrupperne får man 120 mg af titelforbindelsen som en farveløs olie.
IR: 3600, 3400 (bred), 2962, 2865, 1720, 1600, 971/cm. EKSEMPEL 11.
10 (5E)-2-descarboxy-la,lb-dihomo-2-formyl-3-oxa-16,16,20-tri= methyl-18,18,19,19-tetradehydro-6a-carba-prostaglandin-I2· I analogi med eksempel 1 og 5 får man af 1,1 g 2—((E)— (IS,5S,6R,7R)-7- tetrahydropyran-2-yloxy-6-[(E)-(3R)-4,4-dimethyl-3- (tetrahydropyran-2-yloxy) -non-l-en-6-inyl] -bicyklo-15 [3,3,0]octan-3-yliden)-ethan-l-ol 0,6 g af titelforbindelsen som en farveløs olie.
IR: 3610, 3420 (bred), 2964, 2730, 1725, 1602, 972/cm.
DK 163579 B
22 EKSEMPEL 12.
(5E)-la,lb-dihomo-3-oxa-16,16,20-trimethyl-18,18,19/19-tetradehydro-6a-carba-prostaglandin-I2· I analogi med eksempel 2 får man af 0,4 g af det i eksempel II fremstillede aldehyd 0,3 g (5E)-la,lb-dihomo-3-oxa-16,16, 5 20-trimethyl-18,18,19,19-tetradehydro-6a-carba-prostaglandin- I2-ll,15-diacetat.
Efter fraspaltning af beskyttelsesgrupperne får man 0,22 g af titelforbindelsen som en farveløs olie.
IR: 3610, 3400 (bred), 2964, 2864, 1721, 1600, 972/cm.
10 EKSEMPEL 13.
(5E)-(16RS)-2-descarboxy-18,19-didehydro-la,lb-dihomo-16,19-dimethyl-2-formyl-3-oxa-6 a-carba-prostaglandin-I2· I analogi med eksempel 1 og 5 får man af 0,7 g 2-((E)-(1S,5S, 6R,7R)-7-(tetrahydropyran-2-yloxy)—6—[(E) -(3S,4RS)-4,7-15 dimethyl-3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-oct-1,6-dienyl]-bicyklo- [3,3,0]octan-3-yliden)-ethan-l-ol 0,4 g af titelforbindelsen som en farveløs olie.
IR: 3600, 3400 (bred), 2966, 2732, 1725, 1601, 972/cm.
DK 163579 B
23 EKSEMPEL 14.
(5E) -la,lb-dihomo-16,19-dixnethyl-18,19-didehydro-3-oxa-6a-carba-prostaglandin-^.
I analogi med eksempel 2 får man af 0,2 g af det ifølge eksenpel 13 fremstillede aldehyd 0,14 g (5E)-la,lb-dihomo-16,19-5 dimethyl-18,19-didehydro-3-oxa-6a-carba-prostaglandin-l2- 11,15-diacetat.
Efter fraspaltning af beskyttelsesgrupperne får man 90 mg af titelforbindelsen som en farveløs olie.
IR: 3600, 3410 (bred), 2960, 2860, 1720, 1601, 072/cm.
10 EKSEMPEL 15.
(5E)-(16RS)-2-descarboxy-13,14-didehydro-la,lb-dihomo-2-formyl-16-methyl“3-oxa“18,18,19,19-tetradehydro-6a-carba-prostaglandin-I2.
I analogi med eksempel 1 og 5 får man af 0,6 g 2—((E) — (IS,5S, 15 6S,7R)“7-(tetrahydropyran-2*-yloxy)-6“[ (3S,4RS)-4-methyl-3- (tetrahydropyran-2-yloxy)-octa-1,6-diinyl]-bicyklo [3,3,0]-octan-3-yliden)-ethan-l-ol 0,29 g af titelforbindelsen som en farveløs olie.
IR: 3610, 3410 (bred), 2966, 2730, 2225, 1725/cm.
DK 163579 B
24
Udgangsmaterialet til ovennævnte titelforbindelse fremstilles som følger: 15a) 2-(E)- (IS,5S,6S,7R)-7-(tetrahydropyran-2-yloxy)-6- [(3S, 4RS) -4-methyl-3- (tetrahydropyran-2-yloxy) -octa-1,6-diinyl] 5 bicyklo[3,3,0]octan-3-yliden-ethan-l-ol.
I analogi med eksempel 5c) får man af 1,8 g (1R,5S,6S,7R)- 7-(tetrahydropyran-2-yloxy)-6-[ (3S,4RS) -4-methyl-3- (tetra= hydropyran-2-yloxy)-octa-1,6-diinyl]-bicyklo[3,3,0]-octan- 3-on efter kromatografis^ isomeradskillelse som upolær 10 forbindelse 380 mg 2-( (Z)-(1S,5S,6S,7R)-7-(tetrahydropyrån- 2-yloxy)-6-[(3S,4RS)-4-methyl-3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-octa-1,6-diinyl]-bicyklo[3,3,0]octan-3-yliden)-ethan-l-ol og 610 mg af titelforbindelsen som en olie.
IR: 3600, 3400 (bred), 2945, 2860, 2225/cm.
15 EKSEMPEL 16.
(5E)-(16RS)-13,14-didehydro-la,lb-dihomo-16-methyl-3-oxa- 18,18,19,19-tetradehydro-6a-carba-prostaglandin-l2· I analogi med eksempel 2 får man af 0,4 g af det ifølge eksempel 15 fremstillede aldehyd 0,21 g (5E)-(16RS)-13,14-di= 20 dehydro-la,lb-dihomo-16-methyl-3-oxa-18,18,19,19-tetradehydro- 6a-carba-prostaglandin-l2-ll,15-diacetat.
Efter fraspaltning af beskyttelsesgrupperne får man 150 mg af titelforbindelsen som en farveløs olie.
IR: 3600, 3410 (bred), 2960, 2864, 2226, 1718/cm.
DK 163579 B
25 EKSEMPEL 17.
(5E) -(16RS)-2-descarboxy-13,14-didehydro-la,lb-dihomo-16,20-dimethyl-2-formyl-3-oxa-18,18,19,19-tetradehydro-6a-carba-prostaglandin-l2· I analogi med eksempel 1 og 5 får man af 0,8 g 2-((E)-(IS, 5 5S,6S,7R)-7-(tetrahydropyran-2-yloxy)-6-[(3S,4RS)-4-methyl- 3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-nona-1,6-diinyl]-bicyklo[3,3,0]-octan-3-yliden)-ethan-l-ol 0,42 g af titelforbindelsen som en farveløs olie.
IR: 3600, 3400 (bred), 2965, 2732, 2227, 1724/cm.
10 Udgangsmaterialet til ovennævnte titelforbindelse fremstil les som følger: 17a) 2-((E)-(lS,5S,6S,7R)-7-(tetrahydropyran-2-yloxy)-6- (3S,4RS)-4-methyl-3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-nona-1,6-diinyl]-bicyklo[3,3,0]octan-3-yliden)-ethan-l-ol.
15 I analogi med eksempel 5c) får man af 2,1 g (1R,5S,6S,7R)- 7-(tetrahydropyran-2-yloxy)-6-[(3S,4RS)-4-methyl-3-(tetra= hydropyran-2-yloxy)-nona-1,6-diinyl]-bicyklo[3,3,0]octan- 3-on efter kromatografisk isomeradskillelse som upolær forbindelse 450 mg 2-((Z)-(1S,5S,6S,7R)-7-(tetrahydropyran-2-20 yloxy)-6-[(3S,4RS)-4-methyl-3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-nona- 1,6-diinyl] -bicyklo [3,3,0] octan-3-yliden) -ethan-1-01 •'og 740 mg af titelforbindelsen som en farveløs olie.
IR: 3600, 3420 (bred), 2947, 2862, 2223/cm.
DK 163579 B
26 EKSEMPEL 18.
(5E)-(16RS)-13,14-didehydro-la,lb-dihomo-16,20-dimethyl-3-oxa-18,18,19,19-tetradehydro-6a-carba“prostaglandin-I2.
I analogi med eksempel 2 får man af 620 mg af det ifølge eksempel 17 fremstillede aldehyd 340 mg (5E)-(16RS)-13,14-di= 5 dehydro-la,lb-dihomo-16,20-dimethyl-3-oxa-18,18,19,19-tetra= dehydro-6a-carba-prostaglandin-I2-ll,15-diacetat.
Efter fraspaltning af beskyttelsesgrupperne får man 260 mg af titelforbindelsen san en farveløs olie.
IRi 3610, 3400 (bred), 2962, 2865, 2225, 1720/cm.
10 EKSEMPEL 19.
(5E)-2-descarboxy-13,14-didehydro-la,lb-dihomo-2-formyl-20-methyl-3-oxa-18,18,19,19-tetradehydro-16,16-trimethylen-6a-carba-prostaglandin-I2.
I analogi med eksempel 1 og 5 får man af 0,41 g 2—((E)— 15 (IS,5S,6S,7R)-7-(tetrahydropyran-2-yloxy)-6-[(3S)-(tetra= hydropyran-2-yloxy)-4,4-trimethylen-nona-l,6-diinyl]-bicyklo- [3,3,0]octan-3-yliden)-ethan-l-ol 0,18 g af titelforbindelsen som en farveløs olie.
IR; 3600, 3400 (bred), 2965, 2732, 2227, 1724/cm.
DK 163579 B
27
Udgangsmaterialet til ovennævnte titelforbindelse fremstilles som følger: 19a) 2-((E)-(1S,5S,6S,7R)-7-(tetrahydropyran-2-yloxy)- 6- [(3S)-3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-4,4-trimethylen-nona-l,6-5 diinyl]-bicyklo[3,3,0]octan-3-yliden)-ethan-l-ol.
I analogi med eksempel 5c) får man af 3,1 g (1R,5S,6S,7R)- 7- (tetrahydropyran-2-yloxy)-6-[(3S)-3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-4,4-trimethylen-nona-1,6-diinyl]-bicyklo[3,3,0]octan- 3-on efter kromatografisk isomeradskillelse som upolær for- 10 bindelse 890 mg 2-((Z)-(IS,5S,6S,7R)-7-(tetrahydropyran-2- yloxy)-6-[(3RS)-3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-4,4-trimethylen-nona-l, 6-diinyl] -bicyklo[3,3,0]octan-3-yliden)ethan-l-01 og 1,3 g af titelforbindelsen som en olie.
IR: 3610, 3420 (bred), 2945, 2865, 2226/cm.
15 EKSEMPEL 20.
(5E)-13,14-didehydro-la,lb-dihomo-20-methyl-3-oxa-18,18,19,19-tetradehydro-16,16-trimethylen-6a-carba-prostaglandin-l2.
I analogi med eksempel 2 får man af 0,42 g af det ifølge eksempel 19 fremstillede aldehyd 0,32 g (5E)-13,14-didehydro-20 1^/lb-dihomo-20-methyl-3-oxa-18,18,19,19-tetradehydro-16,16- trimethylen-6a-carba-prostaglandin-l2-ll, 15-diacetat.
Efter fraspaltning af beskyttelsesgrupperne får man 210 mg af titelforbindelsen som en farveløs olie.
IR: 3600, 3400 (bred), 2963, 2865, 2225, 1720/cm.
DK 163579 B
28 EKSEMPEL 21.
(5E)-2-descarboxy-13,14-didehydro-la,lb-dihomo-16,16-dimethyl- 2- formyl-3-oxa-18,18,19/19-tetradehydro-6a-carba-prosta-glandin I2.
I analogi med eksempel 1 og 5 får man af 0,9 g 2-((E)-(IS,5S, 5 6S,7R)-7-(tetrahydropyran-2-yloxy)-6-[(3S)-4,4-dimethyl-3- (tetrahydropyran-2-yloxy) -oc ta-1,6-diinyl] -bicyklo [3,0,0] octan-3-yliden)-ethan-l-ol 0,47 g af titelforbindelsen som en farveløs olie.
IR: 3600, 3410 (bred), 2966, 2730, 2225, 1725/cm.
10 Udgangsmaterialet til ovennævnte titelforbindelse fremstilles som følger: 21a) 2-((E)-(lS,5S,6S,7R)-7-(tetrahydropyran-2-yloxy)-6- [(3S) -4,4-dimethyl-3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-octa-1,6-diinyl]-bicyklo[3,3,0]octan-3-yliden)-ethan-l-ol.
15 i analogi med eksempel 5c) får man af .2,5 g (1R,5S,6S,7R)-7-(tetrahydropyran-2-yloxy)-6-[(3S)-4,4-dimethyl-3-(tetra= hydropyran-2-yloxy)-octa-1,6-diinyl]-bicyklo[3,3,0]octan- 3- on efter kromatografisk isomeradskillelse som upolær forbindelse 625 mg 2-((Z)-(lS,5S,6S,7R)-7-(tetrahydropyran-2- 20 yloxy) -6- [ (3S) -4,4-dimethyl-3- (tetrahydropyran-2-yloxy) -octa-1,6-diinyl]-bicyklo[3,3,0]octan-3-yliden)-ethan-l-ol og 1,1 g af titelforbindelsen som en olie.
IR: 3600, 3400 (bred), 2946, 2865, 2225/cm.
DK 163579 B
29 EKSEMPEL 22.
(5E)-13,14-didehydro-la,lb-dihomo-16,16-dimethyl-3-oxa- 18,18,19,19-tetradehydro-6a-carba-prostaglandin-l2· I analogi med eksempel 2 får man af 0,31 g af det ifølge eksempel 21 fremstillede aldehyd 0,21 g (5E)-13,14-didehydro-5 la,lb-dihomo-16,16-dimethyl-3-oxa-18,18,19,19-tetradehydro- 6a-carba-prostaglandin-l2**ll/15-diacetat.
Efter fraspaltning af beskyttelsesgrupperne får man 0,14 g af titelforbindelsen som en farveløs olie.
IR: 3600, 3410 (bred), 2964, 2865, 2225, 1720/cm.
10 EKSEMPEL 23.
(5E)-2-descarboxy-13,14-didehydro-la,lb-dihomo-2-formyl-3-oxa-18,18,19,19-tetradehydro-16,16,20-trimethyl-6a-carba-prostaglandin-l2· I analogi med eksempel 1 og 5 får man af 0,8 g 2-((E)-(1S,5S, 15 6S,7R)-7-(tetrahydropyran-2-yloxy)-6-[(3S)-4,4-dimethyl-3- (betrahydropyran-2-yloxy) -nona-1,6-diinyl] -bicyklo [3,3,0] octan- 3-yliden)-ethan-l-ol 0,31 g af titelforbindelsen som en farveløs olie.
IR: 3610, 3420 (bred), 2965, 2730, 2226, 1724/cm.
DK 163579 B
30
Udgangsmaterialet til ovennævnte titelforbindelse fremstilles som følger: 23a) 2-((E)-(IS,5S,6S,7R)-7-(tetrahydropyran-2-yloxy)-6- [(3S)-4,4-dimethyl-3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-nona-1,6-5 diinyl]-bicyklo[3,3,0]octan-3-yliden)-ethan-l-ol.
I analogi med eksempel 5c) får man af 1,3 g (1R,5S,6S,7R)-7-(tetrahydropyran-2-yloxy)-6-[(3S)-4,4-dimethyl-3-(tetra= hydropyran-2-yloxy)-nona-1,6-diinyl]-bicyklo[3,3,0]octan- 3-on efter kromatografisk isomeradskillelse som upolær for-10 bindelse 300 mg 2-((Z)-(lS,5S,6S,7R)-7-(tetrahydropyran-2-yloxy)-6-[(3S)—4,4-dimethyl-3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-nona-1,6-diinyl]-bicyklo[3,3,0]octan-3-yliden) -ethan-1-01 og 430 mg af titelforbindelsen som en olie.
IR: 3610, 3400 (bred), 2945, 2865, 2225/cm.
15 EKSEMPEL 24.
(5E)-13,14-didehydro-la,lb-dihomo-3-oxa-18,18,19,19-tetra= dehydro-16,16,20-trimethyl-6a-carba-prostaglandin-l2.
I analogi med eksempel 2 får man af 0,16 g af det ifølge eksempel 23 fremstillede aldehyd 0,1 g (5E)-13,14-didehydro-20 la,lb-dihomo-3-oxa-18,18,19,19-tetradehydro-16,16,20-tri= methyl-6a-carba-prostaglandin-I2-ll,15-diacetat.
Efter fraspaltning af beskyttelsesgrupperne får man 60 mg af titelforbindelsen som en farveløs olie, IR: 3600, 3400 (bred), 2965, 2864, 2224, 1718/cm.
DK 163579 B
31 EKSEMPEL 25.
(5Z)-(16RS)-2-descarboxy-la,lb-dihomo-5-fluor-2-formyl-16-methyl-3-oxa-18,18,19,19-tetradehydro-6a-carba-prostaglandin- v
Til en opløsning af 420 mg 2-( (Z)-(lS,5S,6R,7R9")-7-(tetra= 5 hydropyran-2-yloxy)-6-[ (E)-(3S,4RS)-4-methyl-3-(tetrahydro= pyran-2-yloxy)-oct-l-en-6-inyl]-bicyklo[3,3,0]octan-3-yliden)- 2-fluor-ethan -1-01 i 8 ml. tetrahydrofuran sætter man ved 0°C 42 mg 55% natriumhydridsuspension i mineralolie og omrører i 30 minutter ved 24°C under argon. Derefter tildrypper man 10 en opløsning af 630 mg 2-(3-brompropyl)-l,3-dioxolan i 8 ml tetrahydrofuran og koger i 20 timer under tilbagesvaling under argon. Man fortynder med ether, vasker neutral med vand, tørrer over magniumsulfat og inddamper i vakuum. Efter kromatografi af remanensen på kiselgel får man med hexan/ 15 ether (3+2) 340 mg af oxaforbindelsen, som man omrører med 30 ml af en blanding af eddikesyre/vand/tetrahydrofuran (65+35+10) i 16 timer ved 24°C. Man inddamper derefter i vakuum og kromatograferer remanensen på kiselgel. Med eddike= ester/hexan (4+1) får man 280 mg af titelforbindelsen som en 20 farveløs olie.
IR: 3600, 3420 (bred), 2960, 2930, 2870, 2730, 1730, 1603, 970/cm.
EKSEMPEL 26.
(5Z)- (16RS)-la,lb-dihomo-5-fluor-16-methyl-3-oxa-18,18,19,19-25 tetradehydro-6a-carba-prostaglandin-l2» I analogi med eksempel 2 får man af 205 mg af det ifølge ek
DK 163579 B
32 sempel 25 fremstillede aldehyd 110 mg (5Z)-(16RS)-Ia,1b-dihomo-5-fluor-16-methyl-3-oxa-18,18,19,19-tetradehydro-6a-carba-prostaglandin-I2-11,15-diacetat.
Efter fraspaltning af beskyttelsesgrupperne får man 78 mg af titelforbindelsen som en farveløs olie.
5 IR: 3600, 3420 (bred), 2962, 2930, 2868, 1720, 1602, 970/cm. EKSEMPEL 27.
(5Z)-(16RS)-2-descarboxy-la,lb-dihomo-16,20-dimethyl-5-fluor- 2-formyl-3-oxa-18,18,19,19-tetradehydro-6a-carba-prostaglan= din-I2.
10 I analogi med eksempel 25 får man af 610 mg 2-((E)-(1S,5S, 6R,7R)-7-(tetrahydropyran-2-yloxy)-6-[(3S,4RS)-4-methyl-3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-non-l-en-6-inyl]-bicyklo[3,3,0]oc= tan-3-yliden)-2-fluor-ethan-l-ol 370 mg af titelforbindelsen som en farveløs olie.
15 IR: 3610, 3400 (bred), 2963, 2930, 2868, 2731, 1630, 1602, 971/cra.
EKSEMPEL 28.
(5Z)-(16RS)-la,lb-dihomo-16,20-dimethyl-5-fluor-3-oxa-18,18, 19,19-tetradehydro-6a-carba-prostaglandin-I2.
20 I analogi med eksempel 2 får man af 230 mg af det ifølge eksempel 27 fremstillede aldehyd 125 mg (5Z)-(16RS)-la,lb-dihomo-16 ,20-dimethyl-5-fluor-3-oxa-18,18,19,19-tetradehydro-
DK 163579 B
33 6a-carba-prostaglandin-l2~ll,15-diacetat.
Efter fraspaltning af beskyttelsesgrupperne får man 85 mg af titelforbindelsen som en farveløs olie.
IR; 3600, 3410 (bred), 2965, 2930, 2870, 1720, 1602, 970/cm.
EKSEMPEL 29.
5 (5Z) -2-descarboxy-la, lb-dihomo-5-fluor-2-formyl-20-methyl-3- oxa-18,18,19,19-tetradehydro-16,16-trimethylen-6a-carba-prostaglandin-l2.
I analogi med eksempel 25 får man af 390 mg 2-((Z)-(1S,5S,6R, 7R) -7- (tetrahydropyran-2-yloxy) -6- [ (E) - (3R) -3- (tetrahydro= 10 pyran-2-yloxy) -4, 4-trimethylen-non-l-en-6-inyl] -bicyklo [3,3,0]-octan-3-yliden)-2-fluorethan-l-ol 165 mg af titelforbindelsen som en farveløs olie.
IR; 3600, 3410 (bred), 2965, 2931, 2870, 2730, 1630, 1601, 970/cm.
15 EKSEMPEL 30.
(5Z)-la,lb-dihomo-5-fluor-20-methyl-3-oxa-18,18,19,19-tetra= dehydro-16,16-trimethylen-6a-carba-prostaglandin-l2 · I analogi med eksempel 2 får man af 190 mg af det ifølge eksempel 29 fremstillede aldehyd 105 mg (5Z)-la,lb-dihomo-5-20 fluor-20-methyl-3-oxa-18,18,19,19-tetradehydro-16,16-tri= methylen-6a-carba-prostaglandin-l2“ll, 15-diacetat.
Efter fraspaltning af beskyttelsesgrupperne får man 70 mg af titelforbindelsen som en farveløs olie.
34
DK 163579B
IR: 3600, 3400 (bred), 2965, 2930, 2870, 1718, 1602, 970/cm. EKSEMPEL 31.
(5Z)-2-descarboxy-la,lb-dihomo-16,16-dimethyl-5-fluor-2-£ormyl-3-oxa-18,18,19,19-tetradehydro-6a-carba-prostaglandin- 5 h- I analogi med eksempel 25 får man af 0,6 g 2-( (Z) - (1S,5S,6R, 7R) -7- (tetrahydropyran-2-yloxy) -6- [ (E) - (3R) -4,4-dimethyl-3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-oct-l-en-6-inyl]-bicyklo[3,3,0]-octan-3-yliden)-2-fluorethan-l-ol 0,27 g af titelforbindel-10 sen som en farveløs olie.
IR: 3610, 3420 (bred), 2966, 2930, 2868, 2732, 1730, 1602, 971/cm.
EKSEMPEL 32.
(5Z)-la,lb-dihomo-16,16-dimethyl-5-fluor-3-oxa-18,18,19,19-15 tetradehydro-6a-carba-prostaglandin-I2.
I analogi med eksempel 2 får man af 220 mg af det ifølge eksempel 31 fremstillede aldehyd 120 mg (5Z)-19,16-dihomo-16,16-dimethyl-5-f luor-3-oxa-18,18,19,19-tetradehydro-6a-carba-prostaglandin-^-ll,15-diacetat.
20 Efter fraspaltning af beskyttelsesgrupperne får man 92 mg af titelforbindelsen som en farveløs olie.
IR: 3600, 3410 (bred), 2964, 2931, 2870, 1720, 1601, 971/cm.
DK 163579 B
35 EKSEMPEL 33.
(5Z)-2-descarboxy-la,lb-dihomo-5-fluor-2-formyl-3-oxa-18,18, 19,19-tetradehydro-16,16,20-trimethyl-6a-carba-prostaglandin-
V
I analogi med eksempel 25 får man af 0,7 g 2-((Z)-(1S,5S,6R, 5 7R)-7-(tetrahydropyran-2-yloxy)-6[(E)-(3R)-4,4-dimethyl-3- (tetrahydropyran-2-yloxy)-non-l-en-6-inyl]-bicyklo[3,3,0]oc= tan-3-yliden)-2-fluorethan-l-ol 0,38 g af titelforbindelsen som en farveløs olie.
IR: 3610, 3400 (bred), 2965, 2930, 2870, 2730, 1730, 1601 10 970/cm.
EKSEMPEL 34.
(5Z)-la,lb-dihomo-5-fluor-3-oxa-18,18,19,19-tetradehydro- 16,16,20-trimethyl-6a-carba-prostaglandin-I2· I analogi med eksempel 2 får man af 0,3 g af det ifølge ek-15 sempel 33 fremstillede aldehyd 0,16 g (5Z)-la,lb-dihomo-5- f luor-3-oxa-18,18,19,19-tetradehydro-16,16,20-trimethyl-6a-carba-prostaglandin“I2-llfl5-diacetat.
Efter fraspaltning af beskyttelsesgrupperne får man 0,12 g af titelforbindelsen som en farveløs olie.
20 IR: 3610, 3400 (bred), 2965, 2868, 1720, 1602, 971/cm.
DK 163579 B
36 EKSEMPEL 35.
(5Z)-(16RS)-2-descarboxy-13,14-didehydro-la,lb-dihomo-5-f luor-2- fornyl-16-methyl-3-oxa-18,18,19,19-tetradehydro-6a-carba-prostaglandin-^.
I analogi med eksempel 25 får man af 0,41 g 2-((Z)-(1S,5S, 5 6S,7R)-7-(tetrahydropyran-2-yloxy)-6-[(3S,4RS)-4-methyl-3- (tetrahydropyran-2-yloxy)-octa- 1,6-diinyl]-bicyklo[3,3,0]-octan-3-yliden)-5-fluorethan-l-ol 0,2 g af titelforbindelsen som en farveløs olie.
IR: 3600, 3410 (bred), 2966, 2731, 2224, 1727/cm.
10 EKSEMPEL 36.
(5Z)-(16RS)-13,14-didehydro-la,lb-dihomo-5-fluor-16-methyl- 3-oxa-18,18,19,19-tetradehydro-6a-carba-prostaglandin-l2· I analogi med eksempel 2 får man af 0,2 g af det ifølge eksempel 35 fremstillede aldehyd 0,1 g (5Z)-(16RS)-13,14-di= 15 dehydro-la,lb-dihomo-5-fluor-16-methyl-3-oxa-18,18,19,19- tetradehydro-6a-carba-prostaglandin-I2-ll,15-diacetat.
Efter fraspaltning af beskyttelsesgrupperne får man 70 mg af titelforbindelsen som en farveløs olie.
IR: 3620, 3400 (bred), 2965, 2870, 2225, 1620/cm.
DK 163579 B
37 EKSEMPEL 37.
(5Z)-(16RS)-2-descarboxy-13,14-didehydro-la,lb-dihomo-16,20-dimethyl-5-£luor-2-formyl-3-oxa-18,18,19,19-tetradehydro-6a-carba-prostaglandin-l2· I analogi med eksempel 25 får man af 0,7 g 2-((Z)-(1S,5S,6S, 5 7R)-7-(tetrahydropyran-2-yloxy)-6-[ (3S,4RS)-4-methyl-3-(tetra= hydropyran-2-yloxy)-nona-1,6-diinyl]-bicyklo[3,3,0]octan-3-yliden)-2-fluorethan-l-ol 0,38 g af titelforbindelsen som en farveløs olie.
IR: 3600, 3400 (bred), 2968, 2730, 2225, 1728/cm.
10 EKSEMPEL 38.
(5Z)-(16RS)-13,14-didehydro-la,lb-dihomo-16,20-dimethyl-5-fluor-3-oxa-18,18,19,19-tetradehydro-6a-carba-prostaglandin-I2.
I analogi med eksempel 2 får man af 0,35 g af det ifølge eksempel 37 fremstillede aldehyd 0,18 g (5Z)-(16RS)-13,14-di= 15 dehydro-la,lb-dihomo-16,20-dimethyl-5-fluor-3-oxa-18,18,19,19- tetradehydro-6a-carba-prostaglandin-I2-ll,15-diacetat.
Efter fraspaltning af beskyttelsesgrupperne får man 0,14 g af titelforbindelsen som en farveløs olie.
IR: 3600, 3420 (bred), 2966, 2870, 2226, 1718/cm.
DK 163579 B
38 EKSEMPEL 39.
(5Z)-2-descarboxy~13,14-didehydro-la,lb-dihomo-5-fluor-2-formyl-20-methyl-3-oxa-18,18-19,19-tetradehydro-16,16-tri= methylen-6a-carba-prostaglandin-I2.
I analogi med eksempel 25 får man af 1,2 g 2-((Z)-(1S,5S,6S, 5 7R)-7-(tetrahydropyran-2-yloxy)-6-[(3S)-3-(tetrahydropyran-2- yloxy)-4,4-trimethylen-nona-l,6-diinyl]-bicyklo[3,3,0]octan- 3-yliden)-2-fluorethan-l-ol 0,7 g af titelforbindelsen som en farveløs olie.
IR: 3620, 3420 (bred), 2970, 2731, 2224, 1730/cm.
10 EKSEMPEL 40.
(5Z)-13,14-didehydro-la,lb-dihomo-5-fluor-20-methyl-3-oxa- 18,18,19,19-tetradehydro-16,16-trimethylen-6a-carba-prosta= glandin-I2.
I analogi med eksempel 2 får man af 0,6 g af det ifølge eksem-15 pel 39 fremstillede aldehyd 0,31 g (5Z)-13,14-didehydro-la,lb-dihomo-5-fluor-20-methyl-3-oxa-18,18,19,19-tetradehydro-16,16-trimethylen-6a-carba-prostaglandin-l2**ll/ 15-diacetat.
Efter fraspaltning af beskyttelsesgrupperne får man 0,25 g af titelforbindelsen som en farveløs olie.
20 IR: 3620, 3425 (bred), 2968, 2870, 2225, 1720/cm.
39
DK 163579B
EKSEMPEL 41.
(5Z)-2-descarboxy-13,14-didehydro-la,lb-dihomo-16,16-dimethyl- 5-fluor-2-formyl-3-oxa-18,18,19,19-tetradehydro-6a-carba-prostaglandin-I^· I analogi med eksempel 25 får man af 1,4 g 2-( (Z)-(1S,5S,6S,7R)-5 7-(tetrahydropyran-2-yloxy)-6-[(3S)-4,4-dimethyl-3-(tetra= hydropyran-2-yloxy)octa-1,6-diinyl]-bicyklo[3,3,0]octan- 3-yliden)-2-fluorethan-l-ol 0,65 g af titelforbindelsen som en farveløs olie.
IR: 3600, 3420 (bred), 2970, 2930, 2865, 2730, 2225, 1730/cm. 10 EKSEMPEL 42.
(5Z)-13,14-didehydro-la,lb-dihomo-16,16-dimethyl-5-fluor-3-oxa-18,18,19,19-tetradehydro-6a-carba-prostaglandin-I2.
I analogi med eksempel 2 får man af 0,4 g af det ifølge eksempel fremstillede aldehyd 0,22 g (5Z)-13,14-didehydro-la,lb-15 dihomo-16,16-dimethyl-5-fluor-3-oxa~18,18,19,19-tetradehydro- 6a-carba-prostaglandin-I2-ll,15-diacetat.
Efter fraspaltning af beskyttelsesgrupperne får man 0,18 g af titelforbindelsen som en farveløs olie.
IR: 3600, 3420 (bred), 2970, 2870, 2224, 1718/cm.
20 EKSEMPEL 43.
/El7\-')-i4asns'.KAVi)_1 ? 1 A { ωΙ-ιττΛ v/~i_ 1 a 1 1 ^ —-F1 Π9 — 40
DK 163579B
formyl-3-oxa-18,18,19,19-tetradehydro-16,16,20-trimethyl-6a-carba-prostaglandin-I2.
I analogi med eksempel 25 får man af 0,7 g 2-((Z)-(IS,5S,6S, 7R)-7-(tetrahydropyran-2-yloxy)-6-[(3S)-4,4-dimethyl-3-5 ( betrahy3ropyran-2-yloxy) -nona-l,6-diinyl]-bicyklo[3,3,0]- octan-3-yliden)-2-fluorethan-l-ol 0,3 g af titelforbindelsen som en farveløs olie.
IR: 3600, 3420 (bred), 2968, 2932, 2864, 2730, 2225, 1730/cm. EKSEMPEL 44.
10 (5Z)-13,14-didehydro-la,lb-dihomo-5-fluor-3-oxa-18,18,19,19- tetradehydro-16,16, 20-trimethyl-6-carba-prostaglahd±n--I2.
I analogi med eksempel 2 får man af 0,3 g af det i eksempel 43 fremstillede aldehyd 0,14 g (5Z)-13,14-didehydro-la,lb-dihomo-5-fluor-3-oxa-18,18,19,19-tetradehydro-16,16,20-tri= 15 methyl-6arcarba-prostaglandin-I2“ll,15-diacetat.
Efter fraspaltning af beskyttelsesgrupperne får man 0,1 g af titelforbindelsen som en farveløs olie.
IR: 3605, 3420 (bred), 2970, 2870, 2225, 1720/cm.
EKSEMPEL 45.
20 (5E)-(16RS)-la,lb-dihomo-16-methyl-3-oxa-18,18,19,19-tetra= dehydro-6a-carba-prostaglandin-I2-methylester.
Til en opløsning af 60 mg (5E)-(16RS)-la,lb-dihomo-16-methyl-
DK 163579 B
41 3-oxa-18,18,19,19-tetradehydro-6a-carba-prostaglandin-I2 i 10 ml dichlormethan drypper man ved 0°C indtil blivende gulfarvning en etherisk diazoraethanopløsning. Efter 5 minutter inddampes i vakuum, og remanensen kromatograferes på 5 kiselgel. Med eddikeester/hexan (4+1) får man 40 mg af titelforbindelsen som en farveløs olie.
IR: 3600, 3400 (bred), 2960, 1740, 974/cm.
EKSEMPEL 46.
(5E)- (16RS)-la,lb-dihomo-16-methyl-3-oxa-18,18,19,19-tetra= 10 dehydro-6a-carba-prostaglandin-I2-carboxamid.
105 mg (5E)-(16RS)-la,lb-dihomo-16 - methyl-3-oxa-18,18,19,19-tetradehydro-6a-carba-prostaglandin-I2 opløses i 3 ml tetra= hydrofuran, og ved 0°C tilsættes 40 mg triethylamin og 45 mg chlorrayresyreisobutylester. Efter en time tilledes ved 0°C 15 i 10 minutter luftformig ammoniak, og derefter lader man henstå i en time ved 24°C. Derpå fortyndes med 30 ml vand, ekstraheres tre gange med hver 30 ml methylenchlorid, og de forenede organiske ekstrakter rystes med 20 ml soler, tørres over magniumsulfat og inddampes i vakuum. Efter kromatogra-20 fi af remanensen på kiselgel med methylenchlorid/isopropanol (9+1) får man 78 mg af titelforbindelsen som en olie.
IR: 3610, 3540, 3400 (bred), 2960, 1670, 975/cm.
EKSEMPEL 47.
(5Z)- (16RS)-la,lb-dihomo-5-fluor-16-methyl-3-oxa-18,18,19,19-25 tetradehydro-6a-carba-prostaglandin-I2-(2,3-dihydroxypropyl)-
DK 163579 B
. 42 amid.
195 mg (5Z)-(16RS)-la,lb-dihomo-5-£luor-16-methyl-3-oxa- 18,18,19,19-tetradehydro-6a-carba-prostaglandin-I2 opløses i 5 ml acetone, og ved 0°C tilsættes 60 mg triethylamin og 5 75 mg chlormyresyreisobutylester. Efter 20 minutter til sætter man en opløsning af 260 mg l-amino-2,3-dihydroxy= propan i 8 ml acetone og 8 ml acetonitril og omrører i 2 timer ved 20°C. Man inddamper i vakuum, fortynder med methylen= chlorid, ryster med lidt soler, tørrer den organiske fase 10 med magniumsulfat og inddamper i vakuum. Efter kromatografi af remanensen på kiselgel får man med methylenchlorid/iso= propanol (8+2) 160 mg af titelforbindelsen som en farveløs olie.
IR: 3600, 3400 (bred), 2935, 1645, 974/cm.
15 EKSEMPEL 48.
(5Z)-(16RS)-la,lb-dihomo-5-fluor-16-methyl-3-oxa-18,18,19,19-tetradehydro-6a-carba-prostaglandin-I2-(4-phenyl)-phenacyl= ester. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 mg (5Z)-(16RS)-la,lb-dihomo-5-fluor-16-methyl-3-oxa- 2 20 18,18,19,19-tetradehydro-6a-carba-prostaglandin-I2 opløses i 3 3 ml acetone, og der tilsættes 90 mg u)-brom-4-phenylaceto= 4 phenon og 1 ml triethylamin og omrøres natten ‘ over ved stue 5 temperatur. Man tilsætter 100 ml ether, ryster to gange med 6 hver 10 ml vand, tørrer over magniumsulfat og inddamper i va- 7 25 kuum. Rensningen sker ved præparativ tyndtlagskromatografi 8 på kiselgelplader, der fremkaldes med eddikeester. Man får 9 mg af titelforbindelsen.
DK 163579 B
43 IR: 3610, 2940, 1740, 1703, 1602, 974/cm.
EKSEMPEL 49.
(5E)-(16RS)-la,lb-dihomo-16-methyl-3-oxa-18,18,19,19-tetra= dehydro-6a-carba-prostaglandin-I2-tris-(hydroxymethyl)-5 aminomethansalt.
Til en opløsning af 185 mg (5E)-(16RS)-la,lb-dihomo-16-methyl- 3-oxa-18,18,19,19-tetradehydro-6a-carba-prostaglandin-I2 i 35 ml acetonitril sættes ved 70°C en opløsning af 60 mg tris-(hydroxymethyl)-aminomethan i 0,2 ml vand. Man lader 10 afkøle under omrøring, dekanterer efter 16 timer fra opløsningsmidlet og tørrer remanensen i vakuum. Man isolerer 160 mg af titelforbindel sen som en voksagtig masse.
IR: 3300 (bred), 2930, 1720, 970/cra (i KBr).
Sammen!igninqsforsøq
Blodtrykssænkning
Applikations- Relativ Varighed af
Forbindelser__måde__virkning*__virkning*
Eks. 2 p.o. 3 2
Eks. 18 p.o. 2 6
Eks. 18 ren 16/S-methyl- p.o. 4 10 diastereomerer
Eks. 26 ren 16/J-methyl- i.v. infusion 2 6 d i astereomerer
Claims (4)
1 DK ans. nr. 5641/81 har formlen
5 O^^COOH k 10 i OH OH 15 a) Antal dyr ved alle forsøg n = 6 (hanrotter) b) Målemetode ifølge J.R. Weeks, Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 104, 646 (i960), d.v.s. blodtrykket blev målt direkte via et kronisk implanteret kateter (Aorta abdominlis) c) Iagttagelsestidsrum 10 timer 20 d) Forsøgene blev udført i sammenligning med eksempel 1 fra ans. nr. 5641/81 og en opløsningsmiddelkontrolguppe e) p.o. Applikationsmedium: stofferne blev opslemmet eller opløst i fysiologisk kogsaltopløsning med en tilsætning af 0,085% Myrj 53 og 1% ethanol. Opløsningsmiddelkontrolgrup- 25 pen fik fysiologisk kogsaltopløsning med tilsætningerne. Til i.v. infusion blev stofferne opløst i en 0,9% NaCl-op-løsning (med 0,125% NaHC03). f) Den indgivne mængde virksomt stof var 2 mg/kg g) Forsøgsdyrenes udgangstilstand var hyperton (SH-rotter). 30 Patentkrav. Analogifremgangsmåde til fremstilling af carbacykli nderivater 35 med den almene formel I DK 163579 B 45 O (CH ) -C- OR2 I A 3 0 1 . ·
5 CH2 cx Λ · ζ^κ A-W-D-CsC-R OH hvor r2 er hydrogen eller alkyl med 1-4 C-atomer 15 X er et hydrogenatom eller et fluoratom, A er en trans-CH=CH- eller -CsC-gruppe, 20. er en hydroxymethylengruppe, hvor OH-gruppen er o- eller /3- stillet, D er en ligekædet alkylengruppe med 1-5 C-atomer eller en forgrenet alkylengruppe med 2-5 C-atomer, 25 R4 er en alkylgruppe med 1-7 C-atomer og såfremt R2 betyder et hydrogenatom, deres salte med fysiologisk anvendelige baser, kendetegnet ved, at man i 30 narværelse af en base forethrer en forbindelse med den almene formel II 35 DK 163579 B 46 CH-OH I 2 cx II s i? (II). O ♦ i A-W-D-C=C-R4 OH 10 hvor X, R*, A, W og D har ovennævnte betydning, eventuelt efter beskyttelse af tilstedeværende frie hydroxygrupper, med en halogenacetal af den almene formel III OR8
15 Hal-(CH2)3-CH III \ OR9 hvor Hal er et chlor-, brom- eller jodatom, og R8 og R9 er al-kylgrupper med 1-10 C-atomer, eller R8 og R9 tilsammen danner 20 en ring med 2-10 C-atomer, og spalter acetalen med syre og oxiderer den fremkomne aldehydgruppe og derpå i vilkårlig rækkefølge om ønsket adskiller isomere og/eller om nødvendigt frigør beskyttede hydroxygrupper og/eller om ønsket forestrer den fremkomne fri carboxylgruppe og/eller om nødvendigt for-25 sæber en forestret carboxylgruppe eller om ønsket omdanner den frie carboxylgruppe med en fysiologisk anvendelig base til et salt. 30 35
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19823226550 DE3226550A1 (de) | 1982-07-13 | 1982-07-13 | Neue carbacycline, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel |
| DE3226550 | 1982-07-13 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK321283D0 DK321283D0 (da) | 1983-07-12 |
| DK321283A DK321283A (da) | 1984-01-14 |
| DK163579B true DK163579B (da) | 1992-03-16 |
| DK163579C DK163579C (da) | 1992-08-03 |
Family
ID=6168531
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK321283A DK163579C (da) | 1982-07-13 | 1983-07-12 | Analogifremgangsmaade til fremstilling af carbacyklinderivater |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0099538B1 (da) |
| JP (1) | JPS5921636A (da) |
| AT (1) | ATE67182T1 (da) |
| AU (1) | AU571841B2 (da) |
| CA (1) | CA1248525A (da) |
| CS (1) | CS235329B2 (da) |
| DD (1) | DD210027B3 (da) |
| DE (2) | DE3226550A1 (da) |
| DK (1) | DK163579C (da) |
| ES (1) | ES8403865A1 (da) |
| FI (1) | FI77645C (da) |
| GR (1) | GR78873B (da) |
| HU (1) | HU191057B (da) |
| IE (1) | IE57233B1 (da) |
| IL (1) | IL69199A (da) |
| NZ (1) | NZ204875A (da) |
| PH (1) | PH25119A (da) |
| SU (1) | SU1316555A3 (da) |
| ZA (1) | ZA835109B (da) |
Families Citing this family (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3225287A1 (de) * | 1982-07-02 | 1984-01-05 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | Neue carbacyclinamide, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel |
| DE3225288A1 (de) * | 1982-07-02 | 1984-01-19 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | Neue carbacycline, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel |
| JPS59141536A (ja) * | 1983-02-01 | 1984-08-14 | Sumitomo Chem Co Ltd | 新規ビシクロオクタン誘導体 |
| DE3405181A1 (de) * | 1984-02-10 | 1985-08-22 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | Neue carbacycline, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel |
| US4971987A (en) * | 1984-07-27 | 1990-11-20 | Schering Aktiengesellschaft | New carbacycline, process for their production and their use as a drug |
| DE3933523A1 (de) * | 1989-10-05 | 1991-04-11 | Schering Ag | Antimetastatisch wirkende mittel |
| EP0431571A3 (en) * | 1989-12-05 | 1992-01-02 | Sagami Chemical Research Center | Cis-bicyclo(4.3.0)non-2-ene derivatives |
| DE4104607A1 (de) * | 1991-02-12 | 1992-08-13 | Schering Ag | Prostacyclin- und carbacyclinderivate als mittel zur behandlung von fiebrigen erkrankungen |
| ATE306256T1 (de) * | 1999-08-05 | 2005-10-15 | Teijin Ltd | Mittel zur besserung der neuropathie, die als wirkstoff stickstoffhaltige verbindungen enthalten |
| EP2269611B1 (en) | 2006-11-16 | 2016-03-23 | Gemmus Pharma Inc. | EP2 and EP4 agonists as agents for the treatment of influenza A viral infection |
| CA2777384A1 (en) | 2009-10-14 | 2011-04-21 | Gemmus Pharma, Inc. | Combination therapy treatment for viral infections |
| JP6694385B2 (ja) | 2013-08-09 | 2020-05-13 | アーデリクス，インコーポレーテッド | リン酸塩輸送阻害のための化合物及び方法 |
| US20200368223A1 (en) | 2019-05-21 | 2020-11-26 | Ardelyx, Inc. | Methods for inhibiting phosphate transport |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB2040928B (en) * | 1978-01-26 | 1982-12-08 | Erba Farmitalia | Bicycloalkane derivatives useful as intermediates in preparing pg1 isosteres |
| US4705806A (en) * | 1978-02-13 | 1987-11-10 | Morton Jr Douglas R | Prostacyclin analogs |
| DE3048906A1 (de) * | 1980-12-19 | 1982-07-15 | Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen | Neue carbacycline, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel |
| IE54303B1 (en) * | 1981-08-19 | 1989-08-16 | Merrell Dow France | Fluorinated diaminoalkene derivatives |
| GR77976B (da) * | 1982-03-12 | 1984-09-25 | Schering Ag | |
| DE3225287A1 (de) * | 1982-07-02 | 1984-01-05 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | Neue carbacyclinamide, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel |
-
1982
- 1982-07-13 DE DE19823226550 patent/DE3226550A1/de not_active Ceased
-
1983
- 1983-07-06 DD DD83252808A patent/DD210027B3/de not_active IP Right Cessation
- 1983-07-11 DE DE8383106792T patent/DE3382408D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1983-07-11 EP EP83106792A patent/EP0099538B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1983-07-11 AU AU16718/83A patent/AU571841B2/en not_active Ceased
- 1983-07-11 AT AT83106792T patent/ATE67182T1/de not_active IP Right Cessation
- 1983-07-11 GR GR71905A patent/GR78873B/el unknown
- 1983-07-12 SU SU833615553A patent/SU1316555A3/ru active
- 1983-07-12 DK DK321283A patent/DK163579C/da not_active IP Right Cessation
- 1983-07-12 CA CA000432232A patent/CA1248525A/en not_active Expired
- 1983-07-12 PH PH29208A patent/PH25119A/en unknown
- 1983-07-12 JP JP58125615A patent/JPS5921636A/ja active Granted
- 1983-07-12 IL IL69199A patent/IL69199A/xx not_active IP Right Cessation
- 1983-07-12 HU HU832481A patent/HU191057B/hu not_active IP Right Cessation
- 1983-07-12 NZ NZ204875A patent/NZ204875A/en unknown
- 1983-07-12 ES ES524058A patent/ES8403865A1/es not_active Expired
- 1983-07-13 FI FI832557A patent/FI77645C/fi not_active IP Right Cessation
- 1983-07-13 IE IE1630/83A patent/IE57233B1/en not_active IP Right Cessation
- 1983-07-13 CS CS835301A patent/CS235329B2/cs unknown
- 1983-07-13 ZA ZA835109A patent/ZA835109B/xx unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| IE831630L (en) | 1984-01-13 |
| PH25119A (en) | 1991-02-19 |
| AU571841B2 (en) | 1988-04-28 |
| CS235329B2 (en) | 1985-05-15 |
| NZ204875A (en) | 1986-11-12 |
| GR78873B (da) | 1984-10-02 |
| ZA835109B (en) | 1984-08-29 |
| SU1316555A3 (ru) | 1987-06-07 |
| ATE67182T1 (de) | 1991-09-15 |
| DD210027A5 (de) | 1984-05-30 |
| EP0099538B1 (de) | 1991-09-11 |
| DD210027B3 (de) | 1990-07-18 |
| ES524058A0 (es) | 1984-04-16 |
| FI77645B (fi) | 1988-12-30 |
| FI77645C (fi) | 1989-04-10 |
| JPS5921636A (ja) | 1984-02-03 |
| DE3226550A1 (de) | 1984-01-19 |
| AU1671883A (en) | 1984-01-19 |
| HU191057B (en) | 1986-12-28 |
| FI832557A0 (fi) | 1983-07-13 |
| DK321283D0 (da) | 1983-07-12 |
| IL69199A0 (en) | 1983-11-30 |
| DK321283A (da) | 1984-01-14 |
| EP0099538A1 (de) | 1984-02-01 |
| JPH0324457B2 (da) | 1991-04-03 |
| IE57233B1 (en) | 1992-06-17 |
| FI832557A (fi) | 1984-01-14 |
| IL69199A (en) | 1987-08-31 |
| CA1248525A (en) | 1989-01-10 |
| DE3382408D1 (de) | 1991-10-17 |
| DK163579C (da) | 1992-08-03 |
| ES8403865A1 (es) | 1984-04-16 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK169815B1 (da) | Analogifremgangsmåde til fremstilling af carbacykliner | |
| DK170889B1 (da) | 9-halogen-prostanderivater og lægemidler indeholdende dem | |
| US4446147A (en) | Azaprostacyclins, their preparation and pharmaceutical use | |
| IE49085B1 (en) | Improvements in or relating to prostacyclin derivatives | |
| DK163579B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af carbacyklinderivater | |
| US5013758A (en) | Novel carbacyclins, processes for their preparation and their use as medicinal agents | |
| US4004020A (en) | Novel prostanoic acid derivatives and process for the preparation thereof | |
| US4497830A (en) | Carbacyclins, their preparation and pharmacological use | |
| NO156524B (no) | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive carbacyclinderivater. | |
| DK159313B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 5-cyanoprostacyklinderivater | |
| DK153759B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af prostansyrederivater | |
| HU191150B (en) | Process for producing new prostacycline derivatives | |
| CA1215362A (en) | Carbacyclins, process for their preparation thereof, and use thereof as medicinal agents | |
| JPH0446256B2 (da) | ||
| JPS61227544A (ja) | 新規［４．２．０］ビシクロオクタン誘導体 | |
| FI77644C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 3-oxa-5-fluorkarbacyklinderivat. | |
| CS256374B2 (en) | Method of prosthaglandine derivatives production | |
| NO160846B (no) | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive carbacykliner. | |
| JPH0510330B2 (da) | ||
| CS250247B2 (en) | Method of 2,3,4-trinol-1,5-inter-m-phenylen-6a-carba-prostaglandin-i2 new derivatives' production |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PBP | Patent lapsed |