DK162714B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af glycinamidderivater eller syreadditionssalte deraf - Google Patents

Description

• 1

DK 162714 B

Den foreliggende opfindelse angår en analogifrem-gangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte derivater af 2-aminoacetamid, som regel betegnet glycinamid, eller syreadditionssalte deraf.

5 De ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstil lede forbindelser har den i krav 1's indledning viste almene formel I og fremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejendommelig ved det i krav 1's kendetegnende del angivne.

De ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstille-10 de forbindelser har generel virkning mod epilepsi, mod dyskinesier såsom Parkinsons syge og ved behandling af hukommelsesforstyrrelser. Dette belyses nærmere i den sidste del af nærværende beskrivelse.

Fra USA-patentskrift nr. 2.447.587 kendes der acyl-15 glycinamider med den almene formel

Z

X-CO-N-CH-CO-Am

Y

20 hvor Am betegner resten af en sekundær amin med formlen lavalkyl CH»-CH0 / / 2 \ 2 -N eller -N CH0 \ \ / 3 25 lavalkyl CH2-CH2 XCO- er en acylrest af en alifatisk eller cykloalifatisk karboxylsyre med højst 7 kulstofatomer, Y betegner metyl, ætyl, propyl, butyl, allyl, cyklopentyl eller cyklohexyl 30 og Z betegner en lavere alkylgruppe. Disse forbindelser oplyses i skriftet at være nyttige som analeptika, må altså have stimulerende virkning på centralnervesystemet. Ud fra ‘ den oplysning er det ikke muligt at forudse at de her om handlede forbindelser med formel I har de ovenfor anførte 35 virkninger.

Fra USA-patentskrift nr. 3.657.341 kendes der forbindelser med den almene formel

DK 162714B

2 R1 * 2

R-CO-NH-A-CO-N-R

hvor A betegner en eventuelt substitueret divalent gruppe, 5 fx alkylen, R betegner fenyl eller en eventuelt substitue- 1 2 ret alifatisk gruppe, R og R hver for sig betegner en eventuelt substitueret kulbrintegruppe eller heterocyklisk

1 1 2 gruppe, idet dog R tillige kan være hydrogen og R og R

tilsammen danne en ring sammen med nitrogenatomet. Disse 10 forbindelser oplyses at have bl.a. krampeløsende eller -forhindrende virkning og dermed virkninger beslægtede med virkningerne af forbindelserne med formel I men deres struktur er så væsentforskellige som disses, især på grund af de to -CON-grupper i lige kæde, blot adskilt af fx en 15 alkylengruppe.

Også nogle fra tysk fremlæggelsesskrift nr. 21 10 169 kendte forbindelser oplyses at have antikonvulsiviske egenskaber. De er N-(2,3-difenylcyklopropyl)-glycinamider med den almene formel 20 Ct-H., 1 6 7

R

\ /

N-CH--CONH

R2' 2 \ C6B5 25 1 2 hvor R og R hver for sig kan være hydrogen eller alkyl eller tilsammen danne en ringstruktur sammen med nitrogenatomet. Den med to fenylgrupper substituerede cyklopropyl-gruppe betegner en så væsentlig strukturforskel fra de ved 30 fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser, at man ikke kan slutte noget om disse egenskaber ud fra kendskabet til de i det tyske fremlæggelsesskrift beskrevne forbindelser.

Fra tysk offentliggørelsesskrift nr. 26 38 850 kendes 1 35 der amino-N -fenylalkyl-propionsyreamider med den almene formel 3

DK 162714B

CH, O r,—\ I 3 |f / y_CH2-C-NH-C-CH~NH2 CH3 CH3 5 hvor R betegner hydrogen, halogen, metyl, trifluormetyl eller metoxy. Forbindelserne angives at have antidepressiv virkning med nedsatte bivirkninger. Der findes ingen oplysninger om at forbindelserne skulle have antikonvulsivisk virkning.

10 Fra tysk offentliggørelsesskrift nr. 27 28 872 ken des der forbindelserne med den almene formel h2n-ch2-co-nh-e 15 hvor E bl.a. kan være forgrenet alkyl, alkylcykloalkyl eller cykloalkylalkyl. Forbindelserne skal dels bruges som mellemprodukter til fremstilling af andre forbindelser med antidepressiv virkning og har dels selv antidepressiv virkning. Der foreligger ikke oplysninger om at de skulle have 20 antikonvulsivisk virkning.

Endelig kendes fra fransk patentskrift nr. M 5423 N-disubstituerede aminoacetamider med den almene formel

R

25 N-CHo-C0-NHo i/ 2 2

R

hvor R og R^ er alkyl eller cykloalkyl. Disse forbindelser har centrale depressive egenskaber fx som sovemidler 30 og er antagonister til reserpin. Der foreligger ingen oplysninger om at forbindelserne skulle have antikonvulsivi-ske egenskaber.

35 4

DK 162714 B

Hvis en vundet forbindelse med den almene formel I er et syreadditionssalt kan det ved almindeligt kendte fremgangsmåder omdannes til den frie base eller til et salt med en anden syre. Omvendt kan en vunden ikke-saltforbin-delse om ønsket omdannes til et syreadditionssalt deraf på kendt måde.

De mest almindeligt anvendte salte er syreadditionssalte , nærmere bestemt ikke-giftige, farmaceutisk anvendelige ad-jQ ditionssalte med passende uorganiske syrer, fx saltsyre, svovl syre eller fosforsyre eller med passende organiske syrer, såsom alifatiske, cykloalifatiske, aromatiske, aralifatiske eller heterocykliske karboxylsyrer eller sulfonsyrer, fx myresyre, eddikesyre, dialkyleddikesyrer, såsom dipropyleddikesyre, pro-75 pionsyre, ravsyre, glykolsyre, glukonsyre, mælkesyre, æblesyre, vinsyre, citronsyre, askorbinsyre, glukuronsyre, maleinsyre, fumarsyre, pyrodruesyre, asparaginsyre, glutaminsyre, benzoesyre, antranilsyre, hydroxybenzoesyre, salicylsyre, fenyleddike-syre, mandelsyre, embonsyre, metansulfonsyre, ætansulfonsyre, 2o pantotensyre, toluensulfonsyre, sulfanilsyre, cyklohexylamino-sulfonsyre, stearinsyre, algininsyre, β-hydroxypropionsyre, (3- hydroxy smørsyre, oxalsyre, malonsyre, galaktarsyre eller ga-lakturonsyre. Disse salte kan også være afledt af naturlige el- 25 1 35

DK 162714 B

5 ler ikke naturlige aminosyrer, såsom lysin, glycin, arginin, ornitin, asparagin, glutamin, alanin, valin, treonin, serin, leucin eller cystein.

Eksempler på ifølge opfindelsen fremstillede derivater 5 er: 2-n-pentylaminoacetamid, 2-n-oktylaminoacetamid, metyl-6-[bi s-(dikarboxamidometyl)]-aminohexanoat, 2-n-decylaminoacetamid, 10 metyl-8-[bi s-(dikarboxamidometyl)]-aminooktanoat, 2-n-hexylaminoacetamid, 2-(2-fenylætyl)-aminoacetamid, 2-n-octadecen-9-ylaminoacetamid, 2-(N-karboxamidometyl-N-n-hexyl)-aminoacetamid, 15 2-(1,l-dimetylpropyn-2-yl)-aminoacetamid, ætyl-N-n-hexyl-N-karboxamidometylkarbamat, 2-n-pentylaminobutyramid, 2-(3-fenylpropyl)-aminoacetamid, 2-okten-7-ylaminoacetamid, 20 8-karboxamidometylaminooktansyre, 2- (4-fenylbutyl)-aminoacetamid, N-n-butyl-2- [N-acetyl-N- (4-fenoxybutyl) ] -aminoisovaleramid.

De ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser kan omfatte et eller flere asymmetriske centre. Forbindelser som har 25 et asymmetrisk center kan forekomme som optiske antipoder eller som en racemisk eller ikke-racemisk blanding. Adskillelsen deraf til enantiomerer kan gennemføres ved dannelse af diaste-reoisomere salte. For de forbindelser som har to asymmetriske centre kan der vindes to racemater svarende til erytro- og 30 treo-konfigurationerne; disse to racemater kan opspaltes ved traditionelle metoder, fx dannelse af diastereoisomere salte ved omsætning med optisk aktive syrer, såsom vinsyre, diacetyl-vinsyre, tartranilsyre, dibenzoylvinsyre og ditoluylvinsyre og adskillelse af diastereoisomererne ved krystallisation, de-35 stillation eller kromatografi hvorefter man frigør de optisk aktive baser fra disse salte.

De ifølge opfindelsen fremstillede derivater kan således anvendes enten som blandinger som indeholder flere diastereoiso- 6

DK 162714 B

merer i hvilke som helst relative andele, eller som enantiome-re par i lige store mængder (racemisk blanding) eller i ulige store blandinger, eller som optisk rene forbindelser.

De omhandlede forbindelser kan anvendes som aktiv be-5 standdel i farmaceutiske præparater indeholdende mindst en forbindelse med den almene formel I og/eller et salt deraf med en farmaceutisk excipiens. Sådanne præparater formuleres til indgift oralt, rektalt eller parenteralt.

Således kan præparater til oral indgift fx være væsker eller faste stoffer og de kan foreligge som tabletter, sukkerbelagte piller, belagte tabletter, kapsler, granulater, pulvere, sirupper eller suspensioner. De tørre orale præparater omfatter additiver og excipienser der normalt anvendes inden for den galeniske farmaci, inaktive fortyndingsmidler, desintegre-^5 ringsmidler, bindemidler og smøremidler, såsom laktose, stivelse, talkum, gelatine, stearinsyre, cellulose og derivater deraf, kiselsyre, magniumstearat, polyvinylpyrrolidin, kalciumfosfat eller kalciumkarbonat.

Sådanne præparater kan fremstilles til forlængelse af 20 desintegreringen og derfor forlængelse af den aktive bestand dels aktive varighed.

De vandige suspensioner, emulsioner og de olieagtige opløsninger fremstilles i nærværelse af sødemidler, såsom dextrose eller glycerol, smagsstoffer som fx vanilin og de kan og-25 så indeholde fortykningsmidler, befugtningsmidler og konserveringsmidler .

De olieagtige emulsioner og opløsninger fremstilles i en olie af vegetabilsk eller animalsk oprindelse og kan indeholde emulgeringsmiddel, smagsstoffer, dispergeringsmidler, ^ sødemidler og antioxidanter. Til parenteral indgift anvendes som vehicle fx sterilt vand, en vandig polyvinylpyrrolidonop-løsning, jordnøddeolie, eller ætyloleat. Disse vandige eller 35

DK 162714B

7 olieagtige injicerbare opløsninger kan indeholde fortykningsmidler, befugtningsmidler, dispergeringsmidler og geleringsmidler.

De omhandlede forbindelser fremstilles ved de i krav 5 1 angivne fremgangsmåder.

Metode A

Ifølge denne metode omdannes en amin med formel II til glycinamid med formel I

R RO

\ ^ II

^N-CH-Z -» N-CH-C

Ι/' I? 1/ I 2 ΈΓ R R R ^NH2

II I

1 2 10 hvor R, R og R har de ovenfor angivne betydninger og Z er en gruppe som ved indvirkning af et passende reagens kan omdannes til en amidgruppe, fx en karboxylgruppe 5 (-COOH), en nitrilgruppe (-CN), en estergruppe (-COOR , hvor R^ er en alkylgruppe med 1-3 kulstofatomer eller en substitue-15 ret fenylgruppe således at den aktiverer esteren med hensyn til angreb på en nukleofil), en anhydridgruppe, en amidingruppe med formlen

.NH

-c^ xnh2 eller en syrehalogenidgruppe med formlen -cr \χ 20 hvor X er et halogenatom såsom klor eller brom eller en yderligere anhydridgruppe. Z kan også repræsentere en karboxylsyre-prækursor som fx triklormetyl eller en oxazolingruppe med formlen

O

DK 162714 B

8

Overgangen fra et produkt med formlen II til et produkt med formlen I, dvs. omdannelsen af en amidprækursor til amid, foretages ved traditionelle reaktioner som er velkendte inden for kemien, som fx: 5 a) Omdannelse af en karboxylsyre til amid.

Flere fremgangsmåder gør det muligt at gennemføre denne kemiske omdannelse. Fx kan karboxylsyren bringes i kontakt med aminen, pyrolyse af det således dannede salt fører til amidet, ligesom indvirkning af et dehydreringsmiddelr såsom p2°5* 10 En anden måde at gå frem på består i at omdanne karboxylsyren til et syrehalogenid, og derpå til et amid ved indvirkning af en amin. Omdannelsen af syren til et syrehalogenid foretages meget ofte uden opløsningsmiddel med tionylklorid, fosforpenta-klorid eller fosforoxyklorid. Der kan også anvendes tilsvarende 15 bromider. For at føre reaktionen til ende er det ofte nyttigt at opvarme reaktionsblandingen til en temperatur mellem 50 og 150°C. Hvis et opløsningsmiddel er nyttigt til udvikling af reaktionen vil det være et inaktivt organisk opløsningsmiddel, såsom kulbrinter, fx benzen, toluen eller petroleumsæter eller 20 ætere såsom diætylæter.

Omsætningen mellem syrehalogenidet og aminen gennemføres ved at afkøles reaktionsblandingen til en temperatur mellem 0°C og -50°C, tilsætning af en amin i overskud (mindst 2 ækvivalenter, eller mindst 1 ækvivalent amin og mindst 1 25 ækvivalent af en tertiær organisk base, som fx triætylamin). Traditionelt sættes syrekloridet til aminen som en opløsning i et inaktivt organisk opløsningsmiddel, såsom dem der er defineret ovenfor eller også som en opløsning i vand.

En anden måde at gå frem på består i at en karboxylsyre 30 omsættes med en amin i nærværelse af et koblingsmiddel som fx dem der anvendes ved peptidsyntese. Der findes et stort antal koblingsmidler som fx dicyklohexylkarbodiimid, N-ætyl-N',3-dimetylaminopropylkarbodiimid, fosfiner, fosfiter, silicium-tetraklorid eller titantetraklorid.

35 b) Omdannelse af en nitril til et amid.

Nitrilerne kan hydrolyseres til amider enten i surt me- dium eller i basisk medium.

DK 162714 B

9

Hydrolyseres der under sure betingelser kan man anvende koncentreret svovlsyre, vandigt koncentreret saltsyre, myresyre i fravær af opløsningsmiddel eller eddikesyre i nærværelse af bortrifluorid. I de fleste tilfælde er det fordelag-5 tigt at opvarme reaktionsblandingen ved temperaturer som kan nå 200°C. En anden vej til omdannelse af en nitril til amid i surt medium består i at behandle nitrilen med saltsyre i en alkohol såsom ætanol. Derved dannes en iminoæter som mellemprodukt som termisk omdannes til amid.

10 Foretages der hydrolyse under basiske betingelser kan der i et sådant tilfælde anvendes en vandig opløsning af et alkalimetalhydroxyd eller et jordalkalimetalhydroxyd. Med fordel kan tilstedeværelsen af hydrogenperoxyd forbedre hydrolysereaktionen. Der er i forbindelse med den foreliggende opfin-15 delse tilpasset en original fremgangsmåde til hydrolysering af nitril, hvilken fremgangsmåde går ud på at der sættes 1 ækvivalent kupriklorid til 1 ækvivalent nitril hvorved udførelse af reaktionen i en vandig opløsning af et alkalimetalhydroxyd ved pH = 10 fortrinsvis ved stuetemperatur. Også her er 20 det ofte fordelagtigt at gennemføre hydrolysereaktionen ved en temperatur mellem normal temperatur og reaktionsblandingens tilbagesvalingstemperatur. En anden meget traditionel metode til basisk hydrolyse af nitriler forløber under anvendelse af alkalimetalhydrpxyd, fortrinsvis kaliumhydroxyd i t-butanol.

25 c) Omdannelse af en ester til amid.

Aminolyse af en ester foretages traditionelt enten i vand eller i et inaktivt organisk opløsningsmiddel. Som eksempel på et anvendeligt opløsningsmiddel kan man nævne en aromatisk kulbrinte, såsom benzen eller toluen, en alifatisk kul-30 brinte såsom hexan eller petroleumsæter, en halogeneret kulbrinte såsom diklormetan eller kloroform. Tilstedeværelsen af en kraftig base kan være essentiel i tilfælde af reaktion med ikke meget basiske eller sterisk hindrede aminer. Den nævnte reaktion kan gennemføres ved en temperatur mellem stuetempera-35 tur og opløsningsmidlets tilbagesvalingstemperatur, d) Omdannelse af et amidin til amid.

Denne reaktion gennemføres hovedsageligt ved sur hydrolyse i vandigt eller alkoholisk medium. Syren kan være uorga

DK 162714B

10 nisk såsom saltsyre eller svovlsyre eller organisk såsom eddikesyre. Reaktionen foregår ved en temperatur mellem stuetemperatur og reaktionsblandings tilbagesvalingstemperatur.

Når gruppen Z i den almene formel er en karboxylsyre-5 prækursor, foretages omdannelsen til karboxylsyre enten i vand eller i et inaktivt organisk opløsningsmiddel i nærværelse af syre. Med et inaktivt organisk opløsningsmiddel menes et opløsningsmiddel såsom en aromatisk eller alifatisk kulbrinte der eventuelt er kloreret, fx benzen, toluen, kloro-10 form eller diklormetan eller en æter såsom diætylæter, tetra-hydrofuran eller dioxan. Som syre kan der generelt anvendes en mineralsyre såsom halogenbrintesyre, koncentreret eller fortyndet svovlsyre, koncentreret eller fortyndet salpetersyre eller fosforsyre eller en organisk syre såsom eddikesyre. Reak-15 tionstemperaturen ligger mellem 0 og 150°C og fortrinsvis mel lem 50 og 100°C.

I nogle tilfælde kan det være fordelagtigt ikke at foretage direkte omdannelse af Z til amid: N-H2 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 men at omdanne en værdi af Z til en anden værdi før der frem 2 kaldes en amidgruppe. De metoder som gør det muligt at foreta 3 ge sådanne omdannelser er velkendte og skal nævnes i en kort 4 oversigt.

5

Omdannelse af en syre til en ester og omvendt.

6

Forestring af en syre er en meget generel reaktion som 7 kan gennemføres på forskellige måder. Traditionelt omsættes 8 syre og alkohol i nærværelse af en sur katalysator såsom salt 9 syre eller svovlsyre eller p-toluensulfonsyre. Denne reaktion 10 gennemføres fordelagtigt under vandfrie betingelser og den ene 11 af reaktanterne anvendes i et stort overskud. Opløsningsmidlet kan enten være den ene af reaktanterne eller et inaktivt organisk opløsningsmiddel såsom klorerede kulbrinter, fx kloroform eller kulstoftetraklorid eller en aromatisk eller alifatisk kulbrinte, såsom benzen, toluen eller petroleumsæter. Tem-

DK 162714 B

1 1 peraturen ligger mellem normal temperatur og reaktionsblandingens tilbagesvalingstemperatur.

En anden måde at gå frem på består i at afdestillere vand så snart det dannes under anvendelse af et passende appa-5 rat. Reaktionsbetingelserne er de samme som dem der er beskrevet ovenfor med den undtagelse at man ikke skal anvende den ene af reaktanterne i et stort overskud.

Hydrolyse af esteren foretages under tilsvarende betingelser som for forestringsreaktionen men i dette tilfælde an-10 vendes den ene af reaktanterne, i dette tilfælde vand, i et meget stort overskud. Katalysebetingelserne og temperaturbetingelserne er de samme som for forestringen.

Omdannelse af en nitril til en ester.

Omdannelsen af en nitril til en ester foretages ved at 15 omsætte nitrilen med en alkohol i surt medium. Mange katalysatorer er blevet beskrevet såsom saltsyre, brombrintesyre, jod-brintesyre, svovlsyre, p-toluensulfonsyre og naftalensulfon-syre. Alkoholen kan anvendes som opløsningsmiddel eller man kan anvende et andet inaktivt organisk opløsningsmiddel såsom 20 klorerede kulbrinter eller alifatiske eller aromatiske kulbrinter. Reaktionen forløber ved en temperatur mellem stuetemperatur og opløsningsmidlets tilbagesvalingstemperatur. Der dannes herved en iminoæter som mellemprodukt, som omdannes til ester ved hydrolyse.

25 Omdannelse af en nitril til en syre.

Hydrolysen af en nitril til karboxylsyre gennemføres i et surt medium eller i et basisk medium. Som syre anvendes der generelt en halogenbrintesyre såsom saltsyre eller brombrintesyre, eller en oxygenholdig syre såsom svovlsyre eller salpe-30 tersyre. Som base anvendes et alkalimetalhydroxyd såsom natri-umhydroxyd eller kaliumhydroxyd. Denne hydrolyse foregår i vand og under tilbagesvaling i flere timer.

Omdannelse af en nitril til amidin.

Omdannelsen af en nitril til amidin foretages ved at om-35 sætte nitrilen med en amin. Det er ofte fordelagtigt at aktivere det ene af reagenserne således at amidinen opnås i et bedre udbytte. En aktiveret form af nitril kan være en iminoæter eller endog et iminohalogenid. Aminen kan aktiveres som et salt

DK 162714 B

12 med et alkalimetal eller et jordalkalimetal. Under disse betingelser vindes amidinerne i gode udbytter.

Til bedre forståelse af fremgangsmåden skal den vigtigste vej til fremstilling af derivaterne med formel II beskri-5 ves i det følgende.

I. Syntese af forbindelse II

1. Derivatet II kan vindes ud fra produktet med formel III ved alkylering eller acylering ,1

R-NH-CH-Z ^ N-CH-Z

l2 „.i/ i2

III II

1 2 10 Rf R og R har de tidligere angivne betydninger 1 1 og R' =R undtagen hydrogen. X' betegner en god kerneafvisende gruppe, såsom et halogen, fx klor, brom eller jod, en tosylgruppe eller mesylgruppe eller en acyloxygruppe. Reaktionen kan foretages i et organisk opløsningsmiddel såsom klo-15 roform, diklormetan, i en alkohol såsom metanol eller ætanol, i en mættet eller aromatisk kulbrinte, såsom petroleumsæter, benzen eller toluen. Reaktionen forløber enten ved stuetemperatur eller ved en temperatur mellem 0°C og opløsningsmidlets tilbagesvalingstemperatur. Reaktionen kan med fordel gennemfø-20 res i nærværelse af en organisk base såsom triætylamin, pyridin eller N-dimetylanilin, eller i nærværelse af en uorganisk base såsom hydroxyder, karbonater eller bikarbonater af alkalimetaller eller jordalkalimetaller eller i nærværelse af fint pulveriseret kalk.

25 En variant af denne metode er vist i det følgende:

R R

^N-H + X-CH-Z -> N-CH-Z

12 1/ 12 Rx R^ Rx R

Det vil forstås at den ovennævnte reaktion og den foregående er to reaktioner til alkylering eller acylering af en sekundær amin til en tertiær åmin. Det er klart at operations-

DK 162714B

13 betingelserne for disse to reaktioner er helt sammenlignelige, det i

Hvis/det ifølge opfindelsen fremstillede produkt ønskes at R og R repræsenterer en alkylgruppe og hvis substituenten R1 er blevet frembragt ved acylering af aminen skal det således 5 dannede amid reduceres til en amin. Der er beskrevet talrige metoder til at gennemføre en sådan reduktion; som eksempler kan nævnes hydrogenering i nærværelse af raney-nikkel eller kuprikromit i inaktive opløsningsmidler såsom lavere alkoholer, fx metanol eller ætanol, eller også eddikesyre; og desuden re-10 duktion med litiumaluminiumhydrid i ætere såsom diætylæter, tetrahydrofuran eller dioxan.

Det er klart at man ved udvælgelsen af reduktionsbetingelserne må drage omsorg for at det er nødvendigt at bibeholde-funktionen af gruppen Z.

15 2. En variant som kun gælder når Z repræsenterer en nitril (-CN) kan skematisk opstilles på følgende måde: £^νη r

R2CHO + YCN -? [HO-CH-CN] —-> XN-CH-CN

*2 / *2

IV II

2 R, R og R har de ovenfor angivne betydninger og Y repræsenterer en kation som nærmere defineret nedenfor.

20 Cyanohydrin med formel IV, der anvendes som en co-rea- gens, kan syntetiseres i forvejen eller dannes in situ fra et 2 aldehyd (R CHO) eller et uorganisk eller organisk cyanid, såsom natriumcyanid eller kaliumcyanid eller trimetylsilylcyanid eller også' alkylaluminiumcyanid eller alkylammoniumcyanid.

25 Kondensationen af aminen på cyanohydrin foretages i et inaktivt organisk opløsningsmiddel, såsom klorerede kulbrinter, fx kloroform eller diklormetan, eller en aromatisk eller alifa-tisk kulbrinte såsom benzen, toluen eller petroleumsæter eller også en æter såsom diætylæter eller dioxan. For at opnå et godt 30 udbytte er det i visse tilfælde fordelagtigt at arbejde ved en temperatur mellem 20°C og 120°C.

En syre katalyserer reaktionen: der vil fx kunne vælges en halogenbrintesyre såsom saltsyre, eller en oxygenholdig syre,

DK 162714 B

14 såsom svovlsyre, eller en organisk syre såsom p-toluensulfon-syre.

Reaktionen mellem et iminiumsalt med formlen V og et cyanid med formlen VI sker på samme måde.

R H R . j , R

\ \ hydrolyse \

5 N=C + CN~ -> ,N-CH-CN-^ N-CH-Z

1/ \ 2 T2 1/ «2

R R R R ΈΓ R

V VI

1 2 R, R , R og Z har de ovenfor angivne betydninger.

Tilsætningen af cyanidet med formel VI til iminiumsal-tet med formlen V foretages i et inaktivt organisk opløsningsmiddel, såsom klorerede kulbrinter, fx kloroform eller diklor-10 metan, eller en aromatisk eller alifatisk kulbrinte såsom benzen, toluen eller petroleumsæter. Det er fordelagtigt at arbejde ved en temperatur mellem 0°C og opløsningsmidlet tilbagesvalingstemperatur. I overensstemmelse med hydrolysebetingelserne vil Z være en karboxylsyre, en amid, en ester eller et 15 amidin.

3. En tredje variant som gør det muligt at vinde derivatet med formel II repræsenteres med følgende reaktionsskema: _ base R\

R CH0Z -> R CHZ -:-» N-CH-Z

\ R1'' l2 VII VIII N-Alk χχ

R

IX

1 2 R, R , R og Z er som defineret for den almene formel og ved 20 de tidligere beskrevne fremgangsmåder mens Alk betegner en al-kylgruppe med 1-4 kulstofatomer.

Derivatet med formel VII omdannes til en anion med formel VIII med en kraftig base i et inaktivt organisk opløsningsmiddel. Den anvendte base kan være et alkoxyd, såsom kalium-25 t-butoxyd, eller en amid såsom natriumamid eller litiumamid eller også en komplex base, der betegnes Caubere'.s base, og som er en blanding af amid og alkoxyd. Det organiske opløsningsmiddel er en aromatisk eller alifatisk kulbrinte såsom benzen,

DK 162714 B

15 toluen eller petroleumsæter. Reaktionstemperaturen kan ligge mellem -20°C og opløsningsmidlets tilbagesvalingstemperatur i overensstemmelse med substratets reaktionsdygtighed.

Anionen i derivatet VII bringes derpå sammen med et 5 O-alkyleret derivat af hydroxylamin med formel IX til dannelse af produktet med formel II. Denne substitutionsreaktion foretages i et inaktivt organisk opløsningsmiddel og ved en temperatur mellem -20°C og opløsningsmidlets tilbagesvalingstemperatur .

10 4. Ifølge denne fremgangsmåde, som kun gælder i det tilfæl de hvor Z repræsenterer en nitrilgruppe (-CN), vindes derivatet med formel II ud fra en enamin med formel X ved tilsætning af blåsyre.

9

R* H R

JX=C + HCN-> ^H-CH-Z

R10^ \ R R1^ l2

V

X II (Z=CN) 1 2 15 R, R og R har de tidligere definerede betydninger, idet R9

^CH

R10"' 2 betegner substituenten R .

Blåsyren kan tilsættes som sådan eller den kan dannes in situ. Denne tilsætningsreaktion kan foretages i et inaktivt 20 organisk opløsningsmiddel, fortrinsvis et svagt polært opløsningsmiddel, såsom klorerede kulbrinter, fx kloroform eller di-klormetan eller også i acetonitril og ved en temperatur mellem stuetemperatur og opløsningsmidlet tilbagesvalingstemperatur.

5. Denne fremgangsmåde består i reduktion af kulstof-kul- 25 stof-dobbeltbindingen i α-cyanoenamin med formel XI:

DK 162714B

16

R9 CN R

'"'^S"C=C R ^ N-CH-Z

R10^ XN^ R1^ i2 ^R1 XI II (Z=CN) 1 2 R, R og R har de for den almene formel definerede betydning og s

Ri(K

2 5 repræsenterer substituenten R .

Reduktionen af kulstof-kulstof-dobbeltbindingen foretages traditionelt ved hydrogenering i nærværelse af en katalysator af den gruppe der omfatter overgangsmetaller, deres oxyder eller deres sulfider på en inaktiv bærer. Som katalysatorer , nævnes 10 kan/raney-mkkel, platin, platinoxyd eller palladium-pa-kulstof.

Tilstedeværelsen af et opløsningsmiddel er ønsket og det vælges fra den gruppe der omfatter lavere alkoholer såsom metanol eller ætanol eller også fra den gruppe som omfatter iseddikesyre eller simple estere deraf. Reduktionen foretages ved alminde-15 ligt tryk eller ved forhøjet tryk. Reaktionen kan også foretages med hydrider såsom natriumborhydrid, med fordel i nærværelse af en Lewis-syre eller med diboran i sådanne opløsningsmidler som metanol, ætanol, diglym, tetrahydrofuran eller dioxan. Re-duktionsbetingelseme må udvælges på passende måde således at 20 nitrilgruppen bevares.

Det skal også bemærkes at den nyeste kendte teknik beskriver nogle meget generelle metoder til fremstilling af a-cyanoenaminer med formlen XI.

II. Syntese af forbindelser med formel III 25 Reagenset med formel II, der er udgangsforbindelse til anvendelse ved den første syntesemetode til fremstilling af de her omhandlede glycinamider kan vindes ved forskellige metoder.

DK 162714B

17 1. En første syntesemetode og dens varianter kan sammenlignes med alkylering eller acylering af den sekundære amin til en tertiær amin som beskrevet i afsnit I, 1:

RX + HnN CH-Z -» R-NH-CH-Z

D 12

R R

5 eller

RNH0 + Z CH-Z -* R-NH-CH-Z

2 '2 '2 R R^ 2 R, R og Z har de tidligere definerede betydninger mens X har samme betydning som angivet ved beskrivelsen af metoden I, 1.

Alkylering eller acylering af en primær amin til en se-10 kundær amin forløber på samme måde og i det væsentlige under samme betingelser som alkylering og acylering af en sekundær amin til en tertiær amin; de forsøgsbetingelser der er beskrevet i afsnit 1.1 kan let og med held anvendes i den nærværende reaktion.

15 2. En værdifuld variant, der kun kan anvendes når Z er en nitrilgruppe CN, er vist med følgende reaktionsskema: - RNH,

R CHO + YCN—[HO-(j1H-CN] -RNH-(j:H-CN

R2 R2

III

2 R og R har de ovenfor angivne betydninger og Y har samme betydning som beskrevet i afsnit 1.2. Denne fremgangsmåde ligner 20 meget den fremgangsmåde der er beskrevet i afsnit 1.2, med den eneste forskel at den involverede amin i det nærværende tilfælde er en primær amin i stedet for en sekundær amin. Denne ene forskel er ikke kritisk for definitionen af operationsbetingelserne således at de betingelser der er beskrevet i afsnit 1.2 25 med held kan anvendes til gennemføring af nærværende fremgangsmåde.

3. En tredje metode til fremstilling af derivater med formel III, som ligner den der er beskrevet i afsnit 1.3, kan skematiseres på følgende måde:

DK 162714B

18 R2CH2Z base > R2CH2 - KKHOAlk^ ™-CH-Z 2 hvor R, R og Z har de tidligere definerede betydninger mens Alk har samme betydning som defineret i afsnit 1.3 og er en alkylgruppe med 1-4 kulstofatomer.

5 Kravene med hensyn til opløsningsmiddel, base og tempe ratur er for denne reaktion sådan som defineret i afsnit 1.3.

4. En anden metode til fremstilling af derivater med formel III er karakteriseret ved dannelsen af en imin med formel XII som mellemprodukt, hvilken imin vindes fra en amin og en 10 karbonylforbindelse med formel XIII. Reduktion af iminen fører til derivatet med formel III.

Z Z

RNH~ + 0=c' H+. R-N=Gx/ reduktion, RNH-CH-Z

2 ^R2 \r2 -* R2

XIII XII III

Kondensationen mellem aminen og karbonylderivatet med formel XIII foretages traditionelt i et inaktivt organisk op-15 løsningsmiddel, der fortrinsvis ikke er blandbart med vand, såsom benzen eller toluen. Med fordel katalyseres reaktionen med en organisk eller uorganisk syre. Det er meget almindeligt at anvende p-toluensulfonsyre til at spille denne katalytiske rolle. Den således vundne imin reduceres på konventionel måde 20 til en amin.

Reduktionen foretages i nærværelse af hydrogen og en hydrogeneringskatalysator, såsom platin, platinoxyd eller pal-ladium-på-kulstof i et opløsningsmiddel såsom metanol, ætanol, ætylacetat eller iseddikesyre, ved normalt tryk eller fortrins-25 vis ved forhøjet tryk eller også med et alkalimetalhydrid såsom natriumborhydrid i et opløsningsmiddel såsom metanol eller li-tiumaluminiumhydrid i et opløsningsmiddel såsom en æter eller tetrahydrofuran.

Det er klart at metoden til reduktion af iminen vil bli-30 ve valgt således at funktionen af gruppen Z bibeholdes intakt. Ved at vælge forskellige reagenser kan der illustreres en va- riant af fremgangsmåden, som gør det muligt at vinde produk tet med formel III gennem mellemprodukter som bærer de samme kemiske funktioner som beskrevet ovenfor.

19

DK 162714 B

R6 R6

^C=0 + BLN-CH-Z -> ^C=N-CH-Z

is' 2 12 l/ 12

R R R

XIV XV

XVI reduktion R6 v ch-nh-ch-z r7'' i2

2 6 5 R og Z har de ovenfor angivne betydninger mens grupperne R

7 og R har sådanne værdier at gruppen R6

^CH

r7/ er ækvivalent med R.

Kondensationen af karbonylderivater med formlen XIV på 10 aminen XV og reduktionen af iminen XVI foretages under sådanne betingelser som er beskrevet ovenfor.

5. Ifølge denne syntesemetode, som kun er acceptabel når Z repræsenterer en karboxygruppe (-COOH), bringes et derivat af kreatinin med formel XVII i kontakt med et aldehyd med formel 15 XVIII,og det således vundne produkt XIX reduceres derpå og hydrolyseres til et derivat med formel III.

DK 162714B

20 R8

0 Ov JZ

>Λ , VO

H-N N-R + R CHO -> H-N N-R -.

i Ύ \ \ „, .

Η H reduktion Ψ XVII XVIII o ch2-R° o.

V~th

RNH-CH-Z hydrolyse H-N N-R

*2 * R J[

N

III (Z = COOH)

XX

2 I dette skema har R, R og Z de ovenfor angivne betyd- g ninger, mens substituenten R CH0 repræsenterer samme værdier 2 z som gruppen R .

5 Kondensationen af aldehydet XVIII på den heterocykliske forbindelse XVII foretages i et inaktivt organisk opløsningsmiddel såsom klorerede kulbrinter, fx kloroform eller diklormetan, lavere alkoholer såsom metanol eller ætanol, aromatiske eller alifatiske kulbrinter såsom benzen, toluen eller petroleumsæ-10 ter, alifatiske eller cykliske ætere eller også dimetylformamid.

Reaktionstemperaturen kan udvælges fra et bredt temperaturområde men denne reaktion gennemføres sædvanligvis ved en temperatur mellem stuetemperatur og 100°C.

Tilstedeværelsen af en base er essentiel for at fremkal-15 de reaktionerne. Denne base kan være en uorganisk base såsom hydroxyder af alkalimetal eller jordalkalimetal, eller en organisk base såsom pyridin, triætylamin eller et salt af en kar-boxylsyre såsom natriumacetat.

Reduktionen af kulstof-kulstof-dobbeltbindingen i for-20 bindelse XIX foretages på konventionel måde ved hydrogenering 1 nærværelse af en katalysator fra gruppen af overgangsmetaller,

DK 162714 B

21 deres oxyder eller deres sulfider på en inaktiv bærer. Som katalysatorer kan nævnes raney-nikkel, platin, platinoxyd og endvidere palladium-på-kulstof. Tilstedeværelsen af et opløsningsmiddel er tilrådelig og udvælges blandt lavere alkoholer 5 såsom metanol eller ætanol eller også blandt gruppen omfattende iseddikesyre og simple estere deraf. Denne reaktion kan foretages ved almindeligt tryk eller ved forhøjet tryk. Reduktionen kan også foretages med hydrider såsom natriumborhydrid, med fordel i nærværelse af en Lewis-syre, eller med diboran i 10 opløsningsmidler såsom metanol, ætanol, diglym, tetrahydrofu-ran eller dioxan.

Hydrolysen af derivatet XX foretages i et vandigt medium eller i et inaktivt organisk opløsningsmiddel. Tilstedeværelsen af en syre er essentiel for denne reaktion. Syren kan være uor-15 ganisk såsom saltsyre eller svovlsyre, eller organisk såsom eddikesyre eller p-toluensulfonsyre.

Ved at modificere den som udgangsmateriale anvendte he-terocykliske forbindelse kan man vinde derivater med formel III mens man bibeholder reaktionsforløbet og forsøgsbetingel-20 serne. Man kan således starte ud fra hydantoin med formel XXI, et tiodihydantoin med formel XXII, et dioxopiperazin med formel XXIII eller et 2-tiono-5-oxatiazolidin med formel XXIV.

r~( rY rS-’ f-(

Y v V V

o sos

XXI XXII XXIII XXIV

6. En anden metode til fremstilling af produktet med for-25 mel III,som også kun gælder når Z er en karboxygruppe (-COOH), benytter en amin og et α-karbonylaldehyd med formel XXV efter følgende skema: 9 9 00 i di en

RNH- + R C-C-H - on-> R-NH-CH-COOH

i2

XXV III

DK 162714 B

22

Oxyderings-reducerings-amineringen af glyoxalforbindel- sen XXV foretages enten i vandig opløsning, eller i et inaktivt organisk opløsningsmiddel valgt fx blandt klorerede kulbrinter, såsom kloroform eller diklormetan, eller fra lavere alkoholer _ 0 „ eller alifatiske 5 såsom metanol eller ætanol, eller også fra aromatiske/kulbrin- ter, såsom benzen, toluen eller petroleumsæter. Reaktionen foretages almindeligvis ved en temperatur mellem stuetemperatur og opløsningsmidlets tilbagesvalingstemperatur.

Der sættes fortrinsvis en tiol (R'SH) til reaktionsblan-10 dingen som katalysator (R1 betegner en alkylgruppe med en 1-4 kulstofatomer eller en fenylring).

Metode B

Denne metode består i hydrogenolyse af en sydnonimin med formel XXVI ifølge følgende reaktionsskema: R R2

„ /, , V

15 I + I w" 2/Jcat ^ rnh-ch-c-nh2 ^ nh2 r2

XXVI

I reaktionsskemaet har R den ovenfor angivne betydning og W betegner en anion såsom halogenid, sulfat, nitrat, fosfat eller en anion afledt fra en organisk gruppe såsom acetat.

Sydnoniminen syntetiseres ifølge metoder som er veldoku-20 menteret i litteraturen; hydrogenolysen heraf fører til 2-ami-noacetamid.

Den anvendte katalysator kan være palladium på aktivt kulstof, nikkel eller platinoxyd. Generelt er katalysatoren fra gruppen af overgangsmetaller, oxyder deraf eller sulfider 25 deraf.

Reaktionsopløsningsmidlet kan fortrinsvis være metanol, ætanol, petroleumsæter eller et hvilket som helst organisk opløsningsmiddel som er inaktivt under de anvendte reaktionsbetingelser. Reaktionen forløber sædvanligvis ved stuetemperatur, 30 men temperaturen kan tilpasses reaktionsdygtigheden af moleky- 23

DK 162714 B

let enten ved at temperaturen forøges eller sænkes.

Metode C

Ifølge denne fremgangsmåde omsættes en sekundær amin ^ RR^ NH med glyoxal med formlen XXX til dannelse af et glycin-amid.

y o r o 10 RR1NH + H-OC-H --} ^Ν-ΟΗ,Η: R ^ XNH2

XXX

Ί n hvor R og R har de ovenfor angivne betydninger og R er 15 hydrogen.

Denne reaktion forløber i to trin. Først sker der en exo-term reaktion når reagenserne bringes i kontakt med hinanden.

For at opnå det ønskede glycinamid må man derefter hæve temperaturen af reaktionsblandingen eller af det resulterende faste 20 25 2 35 c« 2

DK 162714B

24 stof til ca. 150°C, fortrinsvis til tilbagesvalingstemperatur. Reaktionen forløber uden opløsningsmiddel eller i et inaktivt organisk opløsningsmiddel, såsom aromatiske eller alifatiske kulbrinter, såsom benzen, toluen eller petroleumsæter, eller 5 også i klorerede opløsningsmidler såsom kloroform eller kulstof tetr aklor id. Hvis anvendelse af en base er nødvendig vil der fortrinsvis blive anvendt en uorganisk base såsom hydroxy-der eller oxyder af alkalimetal eller jordalkalimetal, såsom kalciumoxyd eller natriumhydroxyd, eller også karbonater af 10 alkalimetal eller jordalkalimetal såsom kaliumkarbonat.

Opfindelsen belyses nærmere i det følgende ved hjælp af nogle eksempler.

Eksempel 1 2-n-Oktadecylaminoacetamid 0 ^0 15 CH3-(CH2)17-NH2 + C1CH2-C^ NaHCO^ ^ CH3~ (CH2) 17-NH-CH2“C^ '\ΐΗ2 NH2 1 en Erlenmeyer-kolbe på 500 ml forsynet med et kølesystem og en magnetisk omrører blandedes 21,6 g (0,08 mol) okta-decylamin, 7,48 g (0,08 mol) kloracetamid og 7,4 g natriumbikarbonat i 350 ml metanol ved stuetemperatur. Denne blanding 20 kogtes under tilbagesvaling i 16 timer. Efter afkøling af opløsningen filtreredes det faste stof og opløsningen inddampedes. Inddampningsremanensen og det tidligere frafiltrerede faste stof bragtes sammen og omkrystalliseredes fra cyklohexan. Ved sublimering ved 120-140°C ved et tryk på 5 x 10 ^ mm Hg efter-25 fulgt af fornyet omkrystallisation fra cyklohexan vandtes et analytisk rent produkt med smp. 102,5-103,5°C.

Beregnet: C 73,56 H 12,96 N 8,57

Fundet: C 73,4 H 12,7 N 8,55%.

DK 162714 B

25

Eksempel 2 2-n-Hexylaminoacetamid

NaHCO- Λ CH?-(CH0) KNH0 + C1-CH0-C' -^ CHQ-(CH0) c-NH-CH~-C^ J252 5 25 ^ N.

™2 %NH2 I en 500 ml Erlenmeyer-kolbe forsynet med et kølesystem 5 og en magnetisk omrører blandedes 11 g (0,11 mol) hexylamin, 10 g (0,107 mol) kloracetamid og 9,9 g (0,118 mol) natriumbikarbonat i 200 ml ætanol ved stuetemperatur. Blandingen kogtes under tilbagesvaling i 24 timer. Efter afkøling filtreredes natriumklorid fra og produktet vaskedes med 50 ml ætanol.

10 De forenede filtrater inddampedes og det vundne hvide

faste stof omkrystalliseredes en gang fra 140 ml cyklohexan, en gang fra 120 ml acetone og til sidst fra en lille mængde ætylacetat. Det således vundne produkt sublimeredes ved 120°C

_3 ved et tryk på 3 x 10 mm Hg og omkrystalliseredes atter fra 15 110 ml cyklohexan. Smp. 62-63°C.

Beregnet: C 60,72 H 11,46 N 17,71 Fundet: C 60,60 H 11,2 N 17,4%.

Eksempel 3

Metyl-5-(karboxamidometyl)-aminohexanoat 20 CH30<>(CH2)5-+NH3Cl” + CICH^^ NaHCQ3 ^ ^NH9 if , V5

CH3-0-C-(CH2)5-NH-CH2-CT

I en Erlenmeyer-kolbe på 250 ml forsynet med et kølesystem og en magnetisk omrører blandedes 22 g (0,121 mol) 6-ami-nokapronsyremetylester-hydroklorid og 21 g (0,250 mol) natriumbikarbonat i 200 ml isopropanol. Blandingen kogtes under tilba-25 gesvaling i 1 time og derefter tilsattes der 11,22 g (0,120 mol) kloracetamid ved stuetemperatur. Suspensionen omrørtes

DK 162714 B

26 kraftigt i 4 dage ved stuetemperatur, det vundne bundfald fil-treredes og vaskedes med 50 ml kogende ætanol og de forenede filtrater inddampedes. Remanensen kromatograferedes i 1000 g silika ved eluering med en blanding af metanol og æter i for-5 holdet 4:6. Produktet opsamledes mellem den 25. og den 58.

fraktion af 50 ml. Til sidst rensedes produktet ved at det opløstes i isopropanol og mætning af den således vundne opløsning med HC1. En yderligere omkrystallisation fra isopropanol gav et analytisk rent produkt med smp. 160°C.

10 Beregnet: C 45,28 H 8,02 N 11,73

Fundet: C 45,00 H 8,05 N 11,73%.

Eksempel 4 a) Dodecylaminoacetonitri1

C12H25NH2 + H0“CH2_CN -* C12H25NH-CH2-CN

15 I en 500 ml kolbe forsynet med en magnetisk omrører blandedes 4,56 g (0,08 mol) hydroxyacetonitril ved stuetemperatur med 16,3 g (0,088 mol) dodecylamin i 250 ml metanol. Blandingen fik lov at stå i 16 timer ved stuetemperatur og metano- -2 len afdampedes. Den vundne væske destilleredes under 10 mm 20 Hg. Den fraktion som destillerede mellem 106 og 116°C krystalliseredes efter afkøling. Smp. 28-29°C.

b) 2-n-Dodecylaminoacetamid H2S04 ^ C12H25-NH-CH2_CN ^ > C12H25NH-CH2-C\ NH2 15,2 g (0,068 mol) dodecylaminoacetonitril opløst i 25 20 ml ætanol sattes dråbevis til 2,5 ml H2SO^ i 25 ml isafkølet ætanol. Det dannede hvide bundfald filtreredes og tørredes (19 g hydrogensulfat af dodecylaminoacetonitril). Dette produkt sattes langsomt i en 250 ml kolbe til 60 ml H2SO^. Opløsningen bragtes til 100°C i 1,30 time. Efter afkøling sattes den dråbe-30 vis til 400 ml isafkølet ætanol. Det dannede hvide bundfald

DK 162714 B

27 filtreredes og omkrystalliseredes fra ætanol. Snip. 190°C (sønderdeling).

Beregnet: C 49,38 H 9,47 N 8,22

Fundet: C 49,30 H 9,55 N 8,15%.

5 Eksempel 5 a) Hexylaminoacetonitril c6h13nh2 + ho-ch2-cn-v c6h13nh-ch2-cn + h2o I en 100 ml kolbe blandedes 5,7 g (0,1 mol) hydroxyace-tonitril med 11 g (0,11 mol) hexylamin opløst i 10 ml metanol.

10 Temperaturen steg hurtigt under blandingen. Opløsningen henstil ledes i 24 timer. Metanolen afdampedes og den vundne væske destilleredes ved 72°C under et tryk på 0,8 mm Hg.

b) 2-n-Hexylaminoacetamid 11,2 g (0,081 mol) hexylaminoacetonitril sattes dråbevis 15 til 31 ml fortyndet svovlsyre i 30 ml isafkølet ætanol. Efter at tilsætningen var tilendebragt afdampedes ætanolen og der sattes 40 ml svovlsyre til det vundne hvide faste stof. Denne opløsning opvarmedes i 1 time til 100°C hvorefter den afkøledes og dråbevis sattes til 200 ml isafkølet ætanol. Det dannede 20 hvide bundfald filtreredes og vaskedes med 50 ml ætanol. Smp. 151-152°C.

Beregnet: C 37,49 H 7,87 N 10,93 Fundet: C 37,80 H 7,80 N 10,90%.

Eksempel 6 25 a) 2-(n-Pentylamino)-butyronitril

C.H

C5Hi;lNH2 + KCN + C2H5CHO -} CgH^NH-CH-CN

I en 250 ml kolbe forsynet med en magnetisk stang opløstes 35 g Na2S205 i 95 ml vand. Til den isafkølede opløsning sattes 14,9 g (0,2 mol) propionaldehyd og den vundne nye opløs-

DK 162714 B

28 ning omrørtes ved 0°C i 2 timer. Der dannedes et meget let bundfald. Opløsningen fik lov til at komme tilbage til stuetemperatur før der dråbevis tilsattes 23,9 ml (0,2 mol)amyl-amin. Reaktionen fik lov til at forløbe i 2 timer hvorefter 5 der tilsattes 13 g (0,2 mol) KCN i én portion. Efter 24 timers reaktion ved stuetemperatur mættedes opløsningen med NaCl og der ekstraheredes med æter. Den æteriske fase tørredes på MgSO^ og der tilsattes en HCl-opløsning i æter. Det dannede bundfald filtreredes fra og tørredes. Smp. 104-105°C.

10 b) 2-(n-Pentylamino)-butyramid Ϊ2Η5 9

I ^ J wr*l II

C5H11NH_CH"CN -——^ C5Hll"NH"<fH_^“NH2 C2H5 I en 50 ml isafkølet kolbe forsynet med en magnetstang sattes 1,9 g (0,01 mol) 2-(n-pentylamino)-butyronitril til 17 ml koncentreret saltsyre. Da det faste stof var fuldstændigt 15 opløst blev opløsningen opbevaret i et køleskab i 24 timer.

Derefter afdampedes saltsyren ved hjælp af en roterende fordampning og opløsningen neutraliseredes med IN NaOH-opløsning. Ved pH = 6 vaskedes opløsningen flere gange med benzen. Ved pH = 11-12 ekstraheredes opløsningen med æter; æterekstrakter-20 ne forenedes, tørredes i MgS04 og inddampedes. Den vundne remanens sublimeredes ved 70°C under 2 x 10 2 mm Hg, smp. 58-59°C. Beregnet: C 62,75 H 11,7 N 16,26

Fundet: C 62,7 H 11,65 N 16,05%.

Eksempel 7 25 2-(N-n-Hexyl-N-metylamino)-acetamid C6H13NH-CH2-<f + CH3: -> C6H13fCH2-Cx ^ΝΗ- CH, MJH, I en 100 ml kolbe blandedes 7,9 g (0,05 mol) 2-(n-hexyl-amino)-acetamid og 7,8 g (0,055 mol) metyljodid i 50 ml metanol. Denne opløsning henstod i 1 måned ved stuetemperatur hvor-30 efter den inddampedes. Remanensen opløstes i IN NaOH-opløsning 29

DK 162714 B

indtil basisk pH og ekstraheredes med æter. Æterfasen tørredes på MgSO^ og inddampedes. Det vundne faste stof kromatografere-des på en søjle med Si02 ved eluering med en blanding af benzen og metanol i forholdet 7:3. Derved vandtes det ønskede pro-5 dukt med smp. 64-65°C.

Beregnet: C 62,75 H 11,70 N 16,26 Fundet: C 63,10 H 11,32 N 16,12%.

Eksempel 8 2-(N-Benzyl-N-n-hexyl)-aminoacetamid

S

.0 (C-HJ-N f § io c6h13nh-ch2-c^ + / V-cr — a -) c6h13n-ch2-c-nh2 ^ NH2 ^Cl I en trehalset 258 ml kolbe forsynet med magnetisk stang, et termometer, en dråbetragt og en køler med et kalci-umkloridtoprør blandedes 100 ml kloroform, 6,23 g (0,04 mol) 2-(n-hexylamido)-acetamid og 8 ml (0,055 mol) triætylamin.

15 Til denne opløsning som afkøledes til 10°C sattes dråbevis 5,1 ml (0,044 mol) benzoylklorid opløst i 10 ml kloroform. Reaktionsblandingen kogtes under tilbagesvaling i 20 timer, afkøledes og vaskedes 3 gange med IN HC1, 1 gang med vand, 2 gange med IN NaOH og 2 gange med vand. Kloroformopløsningen 20 tørredes på MgSO^ og inddampedes, remanensen krystalliseredes fra en blanding af æter og pentan og derpå fra cyklohexan.

Smp. 97-98°C.

Beregnet: C 68,67 H 8,45 N 10,67 Fundet: C 68,7 H 8,25 N 10,60%.

/ .

30

DK 162714 B

Eksempel 9 2-(n-Hexylamino)-acetamid 5 CuCl, ° c6h13nhch2cn + h2o -—} c6h13nh-ch2-c-nh2

Til en 250 ml Erlenmeyer-kolbe sattes 1 g (0,072 mol) n-hexylaminoacetonitril, 1,22 g (0,072 mol) vandfrit kupriklo-10 tid og 100 ml vand. Derpå tilsattes der ætanol indtil der blev opnået en homogen fase. Opløsningens pH indstilledes til 10 ved hjælp af IN NaOH og reaktionsblandingen omrørtes i 4 timer ved stuetemperatur. Der dannedes et purpurfarvet fast stof som filtreredes, gensuspenderedes i ammoniakopløsning og ekstrahe-"l5 redes med diklormetan. Den organiske fase vaskedes 3 gange med vand, tørredes på K2C03 og inddampedes. Remanensen omkrystalliseredes fra cyklohexan. Smp. 62-63°C.

20 25 30 35

DK 162714B

31 ra ti ti ti

OH X -H 0) <U

-P *0 S3

<d Ό O

tn η h •H g Λ! Η H *-*

rlffl >1 t) C! +J O O -7 H

h 17 u m m m ti £3 >-1 w co c \ x x +> ti 3 ~

•P H <U 0) <U O) ft ft H

in fi c s3 S3 o o o h o >itnoootd p p o ti P Ό. -P Η Η H ft ft ti tf

•W H Q)MM £n O O tf -P

g ft O >1 >1 +> W W -P 0) O O tf O O fU H *H tU 6

°“ S

ro r- H

• lu σι I

h ft 1 1 in vo o g σι (N id io H H H vo

H CN CO Γ" V£> 'er CJi H h co H

0) ffi Λ O 3 S \/

O

cm _S3 r-f^ U « S3 S3 S3 S3 k w m S3 ffr—2

Pi

^ CN CN

tu w

V V

U I

CN <N

Η K S3 S3 Si S! S3 S3 U O S3 S3 m m

pj CN 1 CN

S3 *5T S3

KO KO U U

ro i—1 *—* cn '

Η Η H tN CN I ® I

S3 S3 S3 S3 S3 0=U U O—U

03 co in O U O w O

u U U ^ ^ ro I ro IIIO O S3 O S3

£3 C f3 S3 S3 O S3 U

H iH cn ro m U3 r- co 33

DK 162714B

32 i

Dl a

0 H H (U +> Ti ni 'O

01 Ή ,rj g pj H III C £h -P fi ^ H !? -P m (M n id ns cm ns cm nj C S3 X'-'-'X +> — a ~

4-ί tH QJ <U 0)0) 0) <D

01 (3 ft Λ Η H .C O H S3 S3 Λ Η S3 >101 ^ 0000 m OOnS O 0S3 m

^<9. h ^ H 3 SI Η H S3-P+J H 3 id -P

x h si oi ^ id id ^ >i id si 3 Ai ns x S3

EfH+l+>>i+>-P>i +> -P O <D >1 -PQ) <U

OOtøWOWWO « RJ ns ft O ft I -» U 0> — Q) S3

U Ό H

O n C H O

in O- φ ^

H 01 Ό CM Η η· σι Η M

. i t" i oo m in in ft co cm o i σι i i Η ι i g m o m m m Is o co m oo C\ mo ni •P oivoHt^-HHco r- iH oo in σι Hin in nS 01 •P u O u-t

CM

v a a a a a a a b a a a a aa a

XI

ns * o

V

0 in a

H M lO

aaaaaaa a a ® a u aa a 00 '"cm co ffi a a y. υ—u n- i cm n cm Π cm - a I a

CM U S U

a a ^ V co w m t" m h u iVaa aaa

in co σ co cm cm ^ 0=U ^ U—U O U—CJ

na η h a a ι o cm i cm i a COB a CM o 0=0 I a in H — h

η- Η ΟΛ 10 Η Η o in ϋ Η Η H CO H

auuuou co a co a a a a a ι ι ι I ι I a cm a r~ oo mu m S3 £3 S3 S3 S3 £3 u UUu u u -- u U σι ο h cvj co ^ tn vor^co oh 04

J3 HiHHrHH Η r—J iH ι-H pH <N CN CN

DK 162714 B

33 i ro β OH H· —' -H Q) Η ^ 4-> Ό ^ H ^ (d Ό ^ Μ Η M U .

H g <D k <l> ~ - ~ 5 HW β -P 0) -P HH-^fl} H tj Cd ft) -P {« (dC K ~ \ ft) \ g ro β Η β Λ— OH O G Q S 2 ^ >iw o ro ο, β o β »i fi o S > (η ·©. β -P H k cd β id .p ro -P <d k Λί Η β β Φ 4J (ΰ 4J β -p φ -P Φ g Q. Ρ 0) >ι Ρ Φ ρ 0) 0) 0) o s Ή OO ft! (¾ O ft) g ft) g ft g <d g ft) o

O lO oo Γ"* Γ"» in H

— CN CN o o irt

OO Η Η Η σι iN Η Η H

• σι i i i vo l I I oi O, m |inr~-r~ cn i in π· σι i g CN ro r- H o cn oo o o ^ o

C0 H 10 cn H CN Η H IPCNHHOI

p ro ro

P

k o U-l

"" CN

r-Pi x eu os tu tu tu tu s s s n is

Λ sT O

« \/ V i 0 I ^ 1 to ro

CN PS tU

H tu vo U

Pi u os uwtCffi k ^ æ k is κ

CO

EC S3 0—0 I

co x—» r~ cn

~ EU CN

CN O ^ PS EU w in cn om ss eu

w O co H co >u cn ro r^HHHO

I CN i li li i O'-Ο i—i i—I i—li—li—I ' o=y — Ktntc i tu ru w ® tu i O cn ιοιηιοσι ιο co lo in in in

co tu O O O tu O O U O O EU

EU O III ^ i i i i I vo O ^ βββο β ββββο M co ^ miop'oo σι ο «— cn co ^

2 CN CN CN CN CN CN CN COCOCOCOH

DK 162714 B

34 i ω a

o H

Η O +> Ό cd Ό m -H

•H g β

H w -7 O — C C H

Ή θ' Ή H CM (d <dw

(d C — +) ~ N K

P H (d φ φ H

MGrH g Η β ,β β £! O

hB Ο -H OnJOfdOR

US fl Μ Η Μ β +J H +) Η (d

Xr-{ Λ Φ ΛΦ (OCX tiX+>

Eft +·+»β+»+><ΐ)>ια)>ι<ι>

OO ««tflWWftUftOS

N

u 0 OH 00

w Η Ο H

CM CM H CO σ' CM

• i I in in i ft rn I in o i i in g oo hh in σ>ιη o cm oo h

W Hint^r^HHHinincM

•P

id in

+J

M

0 ή in in >— cn a a

cm a 10 CM

,- a aaoaaauaoa « % / e / X! cm u A r nj « I o em o„ a ο i \/ ? U m in cm a ω na o cm a oaaaa^aoaa m cn a 1"cm cm a a

OH U

cn— Hcn n cm ro h m H "r h a h a i a a η η η h I a o a o—o—o o a a a a ^A. io li in j Hiotncotn fV-Ot

varvgvvvvv IQJ

C O CJ g β ββββ ρ ιηνοη-οοσ» o «- cm η ^ J3 ronmnm «ι· ^ 13" ^

DK 162714 B

35 i

(O

β β o ·—I Φ —

•H (D 4-1 rH

-P Ό β — β id^ n Φ

ω ή ft τι -P

-ri g v. β β 2 Η Μ -Ρ ιί — 0) — Η Η &> BJ > Η ft Ή Φ β 4-ΐ \ — \ w , 4-1 -Η φ φ Φ rj Μ β Ο β r-4 β Η 2 >, w φ ο ο o o 5 Μ Ό. Η 4-1 β -Ρ β $

ΑϊγΗ^Φ Φ Φ Φ +J

S (li jj U 4-1 Ο -Ρ 2 oowmw (dm ε <31 ο ο 1 1 ο LO Ο Η ΟΙ 04 Ρ — w ^ι |»| ι—J ΚΤΊ CTl Ο) ϋ> i—1 CM CM Η| Ν ·ϋ fi • II I Ο I β -Η ft «* 00 U3 «Τι · Η Ο Ό- r-Ι c m τ* ο ο ο ft X mil) α ω «> Η 04 Η οι AiCM OJ — Ό 4-1 Φ Φ 4-1 Ο /k - « ύ *- Ε ε ε ε χ χ χ ^

rH

φ

XI

φ Εη ηε æ ε ε χ χ χ χ ι ΟΙ Γ0 CN ΟΙ X Ε

νο υ ΟΙ U

- W

Ά Ti* I 04 I 04

Er-— κ Ε Ε -χ, U — 04 ο U U 04

Ε —ΜΕ 04 — οι W

I Ε U -τ I CT υ

Ε Ο -f Ο Ο -C

υ — Α γΑλτ >ν “> Α.

η ρ Ρρ "«ρ υ w οΧ — ρ m κό γ- οο σ> ο «- 53 ^ τι* ^ Tj*ri*Lnin

DK 162714B

36 cn q OH +> H <B \ n)

-P Ό β -P

ifl Ό O Φ H

cn h +) o O

η s <u~ m q H 10 ^rl +1 Λ r| flj H O' H Id H J>j -p

id q E>1 4-i ·—- 4J IB

•PH Η-ΡΗΦ IB \ tn q o « o o h \ q q >i to qHqnjoqasqid q ·©. (0 >t(dH q id -P ns -p 1¾ η ·Ρ -p -p >ί id ^ q ^ q gA a> <ua)-p -p o o)qj o OO s £ E fti IB Λ ft Λ 04 0 O CTl o ^ ro cn

Η CM

• to I I

01 'oo co g 01 tn in cm in vo o ro cn σι H H cn r-~ cn in

•P

ns w

-P

^ CM

° a a b a a a a a b I'' I—i a

H ID 00 LD -P

os a u a «J

O CM 1 CM O 'tf ns u q u 5 o H CM CM CM q Ot η o o o ω <p a a a aaaouo λ a 11 11 •n»·1. /·» (V) fO ^ o — — w w

II CM CM

cn o a w ^ a ffi i u u — O—O ro — —r cn a cn i — i a a a cm A Jv 0 0 U a ry-γι h h —r 1 H OO aToT1 1 o' ry-γι ro 1 y^ in in ry-γι h cn f( ) a ro [ f U O ( ) U cm o a η · h 11 a a h ^ u 0 u q q u 11 11 ^

^ CN ro «31 in CO CO Ol H CM

g mtn m m in in m m ^ —

DK 162714B

37

Farmakologiske og biokemiske resultater for de ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser er vist i omstående tabel 2. I denne tabel svarer numrene i første kolonne til numrene i første kolonne i tabel 1. De i tabellen angivne re-5 sultater skal forstås på følgende måde.

Den antikonvulsive virkning undersøgtes på toniske kon-vulsioner fremkaldt af bicucullin. De under afprøvning værende forbindelser blev indgivet oralt i doser på 10 og 100 mg/kg, hver til 5 rous, 3 timer før intravenøs indsprøjtning af bicu-10 cullin i en dosis på 0,6 mg/kg. Antallet af mus, som var beskyttede mod toniske konvulsioner, samt antallet af døde mus blev opnoteret. Resultaterne er angivet som et pointtal som repræsenterer summen af dyr beskyttet ved doser på 10 og 100 mg/kg af forbindelserne.

15 LDj-Q-værdierne blev beregnet i overensstemmelse med

Litchfield og Wilcoxon's metode (J. Pharmacol. Exp. Ther. 96, 99, 1949) og udtryktes i mg/kg. Produkterne blev indgivet o-ralt til mus.

Virkningen på adfærden undersøgtes ved at anvende en 20 metode udledt fra S. Irwin's metode (Gordon Res. Conf. on

Medicinal Chem., 133, 1959). Forbindelserne suspenderet i l%s tragakant gummislim blev indgivet oralt ved hjælp af en intra-gastrisk slange til grupper på 5 hanmus (GDI, Charles River stamme, fastet i 18 timer). Hvis den tilgængelige mængde af 25 lægemiddel gjorde det muligt blev der indgivet doser på 3000, 1000 og 300 mg/kg. Hvis den sidstnævnte dosis viste sig at være aktiv undersøgtes virkningen ved 100, 30, 10 og om muligt ved 3 mg/kg. Adfærden studeredes 2, 4, 6 og 24 timer efter behandlingen. Observationen blev forlænget hvis symptomerne sta-30 dig var til stede på dette tidspunkt. Dødsfald registreredes i 14 dage efter behandlingen. Ingen af de afprøvede produkter har vist unormal adfærd hos mus. Det skal specielt bemærkes at de er fri for sedative virkninger.

38

DK 162714 B

Tabel 2

Biologiske resultater efter indgift af bicucullin

Forb. Anti- ^50' Forb. Anti- ^50' nr. konvul- nr. konvul- sivisk mg/kg sivisk mg/kg virkning virkning 1 4 2220 26 3 1950 2 4 780 27 4 860 3 7 1925 28 4 1950 10 4 4 >3000 29 4 570 5 2 >3000 30 5 >3000 6 6 >3000 31 6 2880 72 32 5 >3000 8 1 >3000 33 3 >3000 15 9 5 1425 34 7 10 1 >3000 35 11 2 1950 36 4 12 5 2800 37 4 13 2 >3000 38 6 20 14 6 2600 40 3 15 415 16 5 >1000 42 8 17 2 >3000 43 6 18 2 >1000 44 7 25 19 2 3000 45 6 20 1 >1000 46 6 21 3 640 47 7 22 5 640 48 4 23 7 >1000 49 5 30 24 5 650 25 5 3660 35

DK 162714B

39

De ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser har inhiberende egenskaber over for konvulsioner fremkaldt af bi-cucullin hos mus. Denne virkning indicerer at forbindelserne har potentiel virkning som antiepileptisk middel, sandsynlig-5 vis ved at virke på GABA-systernet. Således er bicucullin en specifik antagonist mod GABA. Man har desuden undersøgt forbindelsernes virkning på aktiviteten af GABA-synteseenzymet, glutamatdekarboxylase (GAD). Virkningen på GAD bestemtes på homogenisater af rottehjerne i overensstemmelse med den metode 10 der er beskrevet af L. Parker (Methods in Enzymology, Ed. S.

Fleischer, 1974, bind XXXII, del V., side 779). De afprøvede —4 produkter tilsattes i en slutkoncentration på 10 M. De omhandlede forbindelser viste sig generelt som aktive ved denne prøve. Produkterne nr. 3, 8, 17 og 33 var særligt bemærkelses-15 værdige i denne henseende. Generelt forøger de omhandlede forbindelser virkningen af GAD-transaminase (GABA-T), GABA-ned-brydningsenzym, hvilket resulterer i en forøgelse af GABA-niveauerne på de GABA-ergiske neuroners niveau.

Blandt de omhandlede forbindelser er 2-n-pentylamino-20 acetamid og hydrokloridet deraf studeret nøjere. Resultaterne er delvis angivet i tabel 3.Disse produkter inhiberer konvulsioner fremkaldt af bicucullin hos mus: ED50-værdierne er henholdsvis 11,2 og 5,74 mg/kg ved oral indgift. Hydrokloridet blev også indgivet intravenøst. I dette tilfælde er ED^Q-vær-25 dien 2,19 mg/kg. Denne værdi er ikke signifikant lavere end værdien efter oral indgift, hvilket indicerer en fremragende adsorption fra tarmkanalen. Tabel 3 angiver også terapeutisk index (LD^q/ED^q). Denne terapeutiske index er blandt de omhandlede forbindelser højere end for valproat, difenylhydanto-30 in og fenobarbital.

DK 162714B

40

Tabel 3

Mus: Konvulsioner fremkaldt af bicucullin (0,6 mg/kg intravenøst) .

Behandling 3 timer før fremkaldelse af konvulsioner.

5 Behandling LD50 ED50 LD5Q/ED50 _mg/kg mg/kg_ 2-n-pentylaminoacetamid 1925 11,2 172 2-n-pentylaminoacetamid,HC1 2240 5,74 390

Na-valproat 1250 89,1 14 10 Na-difenylhydantoin 320 2,63 122

Na-fenobarbital 185 2,11 88

Ligesom valproat er 2-n-pentylaminoacetamid inaktiv mod konvulsioner fremkaldt af stryknin. Dets antikonvulsive virkning synes ikke at angå rygmarven men er en central virk- 15 ning.

Desuden synes 2-n-pentylaminoacetamid og hydrokloridet deraf at indvirke specifikt på niveauet af GABA-receptorer.

Dette indiceres af følgende resultater.

1) Dets antagonistiske virkning mod konvulsioner fremkaldt 20 af bicucullin kan overvindes ved en forøgelse af bicucullin- doserne.

2) 2-n-Pentylaminoacetamid inhiberer kun svagt konvulsioner fremkaldt af leptazol hos mus.

3) 2-n-Pentylaminoacetamid-hydroklorid har ingen virkning 25 på konvulsioner fremkaldt af pikrotoxin.

Leptazol har ikke nogen indvirkning på niveauet af GABA-receptorer og pikrotoxin indvirker på stedet ved siden af GABA-receptoren, men ikke direkte på den. Desuden konkurrerer 2-n-pentylaminoacetamid med bicucullin, nemlig den specifikke 30 GABA-antagonist. Indvirkning af 2-n-pentylaminoacetamid-hydro- klorid på GABA-systernet er bekræftet af den kendsgerning, at denne forbindelse ved indgift i en mængde på 200 mg/kg p.o. hos rotte potentierer GAD-aktiviteten med 26% uden at modificere aktiviteten af GABA-T; GABA-indholdet af den sorte sub-35 stans, en struktur som er rig på GABA-ergiske ender, forøges med henholdsvis 28, 33 og 38% 2, 3 og 4 timer efter behandlingen.

DK 162714B

41 2-n-Heptylaminoacetamid har egenskaben at beskytte mus mod dødelighed fremkaldt af KCN. Denne virkning forklarer sandsynligvis sig selv med en virkning på den cerebrale energetiske metabolisme under anoxi. Denne virkning på den cere-5 brale energetiske metabolisme er bekræftet for 2-n-pentylami-noacetamid-hydroklorid i en række forsøg med cerebral anoxi fremkaldt ved dekapitering af rotte. Det er også blevet vist at denne forbindelse modvirker akkumulering af laktat i hjernen under de første sekunder af anoxien.

10 Desuden potentierer n-2-pentylaminoacetamid virkninger ne af 1-tryptofan hos mus, hvilket indicerer en lettelse af det centrale serotoninergiske system og dermed forekomsten af psykotropiske egenskaber, navnlig antidepressive egenskaber.

Desuden er 2-n-oktylaminoacetamid (50 mg/kg i.p.) un-15 dersøgt i et forsøg med passiv undgåen hos mus, hvor forbindelsen har forsinket adfærdens bortfald. Denne forbindelse og højst sandsynlig andre af de omhandlede forbindelser forbedrer således den mnesiske tilbageholdelse.

Nogle af de omhandlede forbindelser inhiberer blodpla-20 deagglutination i menneskeplasma. Målingen af inhiberingen af blodpladeagglutination foretages ifølge den turbidimetriske metode ifølge G.V.R. Born og M.J. Cross (J. Physiol.' 168, 178, 1973). Blodpladerig plasma forinkuberes i 3 minutter før indføring af induktionsmidlet, Trombofax. Inhiberingen af den 25 maximale amplitude af agglutination måles ved hjælp af et

Upchurch agglutometer. Ved denne prøve har forbindelserne 1, 11, 14 og 18 vist sig at være aktive.

2-n-Pentylaminoacetamid og dets hydroklorid indvirker således på det GABA-ergiske system ved at fremskynde GABA-om-30 dannelsen som vist ved antagonismen mod bicucullin-virkningen. Denne virkning kunne være et resultat af en aktivering af GAD. Disse forbindelser synes således at være særligt velegnede til behandling af epilepsi og dyskinesi såsom parkinsons sygdom, idet dette syndrom højst sandsynligt er et resultat 35 af en utilstrækkelighed i GABA-systernet. Virkningen på den cerebrale energetiske metabolisme og anoxi antyder også muligheden for at anvende denne forbindelse mod cerebrale iskæmiske sygdomme. 2-n-Oktoylaminoacetamids virkning ved hukommelses-

DK 162714 B

42 prøven og 2-n-pentylaminoacetamids virkning på det· serotoniner-giske system gør det desuden muligt at foreslå, som yderligere anvendelsesmuligheder for de omhandlede forbindelser, behandling af mnesiske problemer og nogle psykiatriske lidelser, 5 såsom depression.

Til indgift af de omhandlede forbindelser vil den daglige dosis være 10 mg til 2 g idet en enhedsdosis er 10-300 mg. Som følge af de omhandlede forbindelsers meget lave toxicitet kan doser som de nævnte forøges uden risiko.

10 De omhandlede forbindelser kan anvendes i forskellige galeniske former. Følgende eksempler er ikke begrænsende og angår galeniske præparater som indeholder en aktiv forbindelse betegnet med A.

Denne aktive forbindelse er en af følgende forbindelser: 15 2-n-pentylaminoacetamid, 2-n-oktylaminoacetamid, metyl-6-(dikarboxamidometyl)-aminohexanoat, 2-n-decylaminoacetamid, metyl-8-(dikarboxamidometyl)-aminooktanoat, 20 2-n-hexylaminoacetamid, 2-(2-fenylætyl)-aminoacetamid, 2-n-oktadecen-9-ylaminoacetamid, 2- (N-karboxamidometyl-N-n-hexyl) -aminoacetamid, 2-(1,l-dimetylpropyn-2-yl)-aminoacetamid, 2 5 æty1-N-n-hexy1-N-karboxamidometylkarbamat, 2-n-pentylaminobutyramid, 2-(3-fenylpropyl)-aminoacetamid, 2-okten-7-ylaminoacetamid, 8-karboxamidometylaminooktansyre, 30 2-(4-fenylbutyl)-aminoacetamid, N-butyl-2-[N-acetyl-N-(4-fenoxybutyl)]-aminoisovaleramid.

Tabletter A 300 mg stivelse Sta-Rx 1500 180 mg 35 kalciumfosfat 100 mg aerosil 5 mg magniumstearat 15 mg

DK 162714B

43 A 100 mg majsstivelse 100 mg laktose 80 mg aer os il 5 mg 5 talkum 5 mg magniumstearat 10 mg

Kapsler A 50 mg laktose 110 mg 10 majsstivelse 20 mg gelatine 8 mg magniumstearat 12 mg A 2 0 0 mg polyvinylpyrrolidon 10 mg 15 majsstivelse 100 mg

Cutina HR 10 mg i.m. eller i.v. injektionspræparater A 100 mg natriumklorid 20 mg 20 natriumacetat 6 mg destilleret vand til injektion 5 ml i.m. injektionspræparat A 2 0 0 mg benzylbenzoat 1 g 25 olie til injektion til 5 ml

Sirup A 5 g ammoniumglycyrhizinat 0,5 g citronsyre 0,5 g 30 nipasept 0,1 g sakkarose 70 g smagsmiddel 0,1 g vand til 100 ml

DK 162714B

44

Opløsning A 2 g sorbitol 50 g glycerol 10 g 5 anisessens 0,1 g propylenglykol 10 g demineraliseret vand til 100 mg

Suppositorie A 250 mg 10 butylhydroxyanisol 10 mg semisyntetiske glycerider til 3 g

A

Claims (9)

1. Analogifremgangsmåde til fremstilling af glycinamid-derivater med den almene formel 5 2 R R O X I II N-CH-C-NH- I R^ 10 hvor R er en ligekædet eller forgrenet C5_1g alkyl- eller alkenylgruppe, en ligekædet eller forgrenet C4_ig alkynyl-gruppe, en ligekædet eller forgrenet c4_ig alkanoylgruppe, en ligekædet eller forgrenet alkylgruppe som er substi tueret med en fenoxy-, hydroxy-, acetoxy- eller karboxy-^ gruppe, eller med en ligekædet eller forgrenet ci_4 alkoxy-karbonylgruppe, eller en karbonyl-, karboxaldehyd-, acetal-eller ketalgruppe eller med en eller flere fenylgrupper som eventuelt er substitueret med et fluor-, klor- eller bromatom, i 2Q R er hydrogen, en ligekædet eller forgrenet C.j_g alka noylgruppe,. en benzoylgruppe, en ligekædet eller forgrenet C^_g alkoxykarbonylgruppe eller en karboxamidometylgruppe og o R er hydrogen, en ligekædet eller forgrenet C.j_g 2^ alkylgruppe eller en fenylgruppe, eller salte deraf med ikke-toxiske, farmaceutisk acceptable syrer, dog indtaget forbindelserne n-heptylglycinamid, dodecylamino-acetamid, tetradecylaminoacetamid, hexadecylaminoacetamid, octadecylaminoacetamid, N-1,1,3-tetrametylbutylglycinamid,

30 N-[2-ætylbuturyl]-glycinamid, [(trifluormetyl-3-fenyl)- 1-propyl-2]-aminoacetamid og (s)(-)-[(s)-(a-fenylætyl)-amino]-smørsyreamid og deres salte, kendetegnet ved at man a) til dannelse af en forbindelse med den almene for- 12 . · 35 mel I hvor R, R og R har de ovenfor angivne betydninger omdanner en tertiær amin med formlen R N-CH-Z 1I 2 R R^ DK 162714 B 1 2 hvor R, R og R har de ovenfor angivne betydninger og Z er en funktion som kan omdannes til en amidfunktion -CONH2 såsom en karboxygruppe eller er en amidinfunktion af typen 5 .NH S XNH2 an anhydridgruppe, en syrehalogenidgruppe med formlen 10 \χ ^ hvor X er et halogenatom, eller en prækursorgruppe til en karboxylsyre, eller b) til dannelse af en forbindelse med den almene formel 1 2 I hvor R er hydrogen og R og R har de ovenfor angivne betydninger katalytisk hydrogenerer en sydnonimin efter 20 følgende reaktionsskema: R R2 \ / O it? w" H2/kat ^ RNH-CH-C-NH„ N C * l2 2 25 ^NH2 R 2 -hvor R og R har de ovenfor angivne betydninger og W er en anion såsom halogenid, sulfat, nitrat, fosfat eller en anion afledt af en organisk gruppe såsom acetat, eller 30 c) til fremstilling af en forbindelse med den almene 2 1 formel I, hvor R er hydrogen og R og R har de ovenfor angivne betydninger omsætter en sekundær amin med formlen 1 1 RR NH, hvor R og R har de ovenfor angivne betydninger, med glyoxal efter reaktionsskemaet: 35

0. R X) 1. ii II \ S NHRR + H-C-C-H -^ N-CH„-C 1/ 2 \ R NH2 DK 162714B hvorefter man om ønsket omdanner den vundne forbindelse til et syreadditionssalt deraf eller frigiver forbindelsen med formlen I fra et syreadditionssalt.

2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet 5 ved at man fremstiller en forbindelse med den almene formel I, hvor R er en ligekædet eller forgrenet C5_1g alkylgruppe, en ligekædet eller forgrenet C^_.jq alkenylgruppe, en ligekædet eller forgrenet C4_g alkynylgruppe, en ligekædet eller forgrenet C4_·^ alkanoylgruppe, en ligekædet eller 10 forgrenet C^g alkylgruppe substitueret med en eller flere fenylgrupper som eventuelt er substitueret med et fluor-, klor- eller bromatom eller alkylgruppen er substitueret med en fenoxy-, hydroxy- acetoxy-, karboxy-, ligekædet eller forgrenet C^_4 alkoxykarbonyl-, eller karbonyl-, karbox-15 aldehyd-, acetal- eller ketalgruppe.

3. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved at man fremstiller en forbindelse med den almene formel I, hvor R er en ligekædet eller forgrenet Cj._g alkylgruppe, en ligekædet eller forgrenet Cc 0 alkenyl- O-o 20 gruppe, en ligekædet eller forgrenet C4_g alkanoylgruppe eller en ligekædet eller forgrenet alkylgruppe som er substitueret med en eller flere fenylgrupper, som eventuelt er substitueret med et fluor-, klor- eller bromatom, eller substitueret med en fenoxy-, hydroxy-, aceto-25 xy-, ligekædet eller forgrenet C^_4 alkoxykarbonyl-, karbonyl-, karboxaldehyd-, acetal- eller ketalgruppe.

4. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved at man fremstiller en forbindelse med den almene formel I, hvor R er en ligekædet eller forgrenet Cg_g alkylgruppe, 30 en ligekædet eller forgrenet C^_y alkylgruppe substitueret med en eller flere fenylgrupper der eventuelt er substitueret med et klor-, fluor- eller bromatom, eller C3_y alkyl-grupper er substitueret med en fenoxy-, hydroxy-, acetoxy-, karboxy-, ligekædet eller forgrenet C1-4 alkoxykarbo-35 nyl-, karbonyl-, karboxaldehyd-, acetal- eller ketalgruppe. DK 162714 B

5. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved at man fremstiller en forbindelse med den almene formel I, hvor R er en ligekædet eller forgrenet cø_·^ alkylgruppe, en ligekædet eller forgrenet C5-1g alkenylgruppe eller 5 en C-2_iq alkylgruppe substitueret med en eller flere fenyl-grupper substitueret med et klor-, brom- eller fluoratom, eller alkylgruppen er substitueret med en fenoxy-, hydroxy-, acetoxy-, karboxy-, ligekædet eller forgrenet C.j_4 alkoxykarbonyl-, karbonyl-, karboxaldehyd-, acetal-10 eller ketalgruppe.

6. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved at man fremstiller en forbindelse med den almene formel I, hvor R er en ligekædet eller forgrenet C-« alkyl- 1 2 gruppe, idet fortrinsvis R og R er hydrogenatomer, eller 15 fremstiller en forbindelse med formel I, hvor R er en ligekædet eller forgrenet C^g alkylgruppe substitueret med en eventuelt med et fluor-, brom- eller kloratom substitueret fenylgruppe, eller fremstiller en forbindelse med formel I, hvor R er en ligekædet eller forgrenet c-|_2 eHer 20 C4_io alkylgruppe substitueret med en C-j_4 alkoxykarbonyl-gruppe, eller fremstiller en forbindelse med formel I, hvor R er en ligekædet eller forgrenet C^g alkylgruppe substitueret med en eller flere eventuelt med et klor- eller fluoratom, substituerede fenylgrupper eller med en C.^ alkoxy-25 karbonylgruppe.

7. Fremgangsmåde ifølge et hvilket som helst af de foregående krav, kendetegnet ved at man fremstiller en forbindelse med formel I, hvor R^ er en ligekædet eller forgrenet C^_4 alkanoylgruppe med 1-4 kulstofatomer, 30 en C1-4 alkoxykarbonylgruppe eller en karboxamidometylgrup- pe.

8. Fremgangsmåde ifølge et hvilket som helst af de foregående krav, kendetegnet ved at man fremstil- 2 ler en forbindelse med formel I hvor R er en C^_2 alkyl-35 gruppe. DK 162714 B

9. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved at man fremstiller 2-n-pentylaminoacetamid, 2-n-oktylaminoacetamid, 5 2-n-decylaminoacetamid, 2-n-hexylaminoacetamid, 2-n-oktadecen-9-ylaminoacetamid, 2-(1,1-dimetylpropyn-2-yl)-aminoacetamid, 2-n-pentylaminobutyramid, 10 2-(3-fenylpropyl)-aminoacetamid eller 2-(4-fenylbutyl)-aminoacetamid eller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf. 15 20 r 25 30 35