DK161459B - 2-(3-methoxy-5-methyl-thio- eller -sulfinyl-2-thienyl)1h-imidazo(4,5-c)pyridin og salte deraf, fremgangsmaade til fremstilling deraf samt farmaceutiske praeparater indeholdende saadanne forbindelser - Google Patents
2-(3-methoxy-5-methyl-thio- eller -sulfinyl-2-thienyl)1h-imidazo(4,5-c)pyridin og salte deraf, fremgangsmaade til fremstilling deraf samt farmaceutiske praeparater indeholdende saadanne forbindelser Download PDFInfo
- Publication number
- DK161459B DK161459B DK479386A DK479386A DK161459B DK 161459 B DK161459 B DK 161459B DK 479386 A DK479386 A DK 479386A DK 479386 A DK479386 A DK 479386A DK 161459 B DK161459 B DK 161459B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- general formula
- compounds
- compound
- formula
- pyridine
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Electroluminescent Light Sources (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Description
DK 161459 B
i
Opfindelsen angår de hidtil ukendte forbindelser 2-(3-methoxy-5-methyl-thio- eller -sulfinyl-2-thienyl)-lH- imidazo(4,5-c)pyridin med formlen 0™3 H I,
ch3-s(o)As^'J^N
10 hvori n er 0 eller 1, og syreadditionssalte af forbindelsen med den almene for-15 mel I, som er farmaceutisk anvendelige, en fremgangsmåde til deres fremstilling og farmaceutiske præparater, som indeholder disse forbindelser.
Imidazopyridinderivatet med formlen I og dets salte frem-20 stilles ifølge opfindelsen ved i og for sig kendte metoder. Forbindelserne med formlen I fremstilles ifølge opfindelsen ved en fremgangsmåde, der er ejendommelig ved, at 25 a) thiophencarboxylsyrederivatet med formlen
OCEU
Λ
I] y—C00H
30 CH3S S
eller dets salt, ved reaktion med et uorganisk syre-chlorid omdannes til et thiophencarboxylsyrechlorid med formlen 35 2
DK 161459 B
OCH, fVcOCI III, 5 som omsættes med en diaminopyridin med formlen 10 IV' tyV" til dannelse af en isomerblanding, som består af amider 15 med formlen OCH, 20 hvor det ene af symbolerne A og B betyder =N- og det andet betyder en =CH-ringdel af en pyridinring, hvorpå man overfører de frie baser i den opnåede isomerblanding 25 til deres hydrochlorider og ringslutter disse ved hjælp af afvandingsmidler under dannelse af en imidazolring, hvorefter man b) i påkommende tilfælde omdanner en på denne måde frem-30 stillet forbindelse med den almene formel I, hvori n betyder 0, ved behandling med organiske persyrer eller hydrogenperoxid, til en forbindelse med den almene formel I, hvori n er 1, hvorefter man 35 c) om Ønsket overfører en i fremgangsmådetrin a) eller b) opnået forbindelse med den almene formel I, eller et farmaceutisk ikke anvendeligt salt deraf til et farmaceutisk 3
DK 161459 B
anvendeligt additionssalt ved reaktion med uorganiske eller organiske syrer.
Fremstillingen af thiophencarboxylsyrechlorider med den 5 almene formel III i fremgangsmådetrin a) sker hensigtsmæssigt ved omsætning af en thiophencarboxylsyre med den almene formel II med et uorganisk syrechlorid, f.eks. thionyl-, phosphoroxy-, phosphortri- eller phosphorpenta-chlorid ved lave temperaturer, idet en omsætning med 10 thionylchlorid ved temperaturer i nærheden af 0 °C er særlig foretrukket.
Et ved ovennævnte omsætning opnået thiophencarboxylsyre-chlorid med den almene formel III omsættes i tilslutning 15 hertil ifølge opfindelsen med en 3,4-diaminopyridin med den almene formel IV ved de for amiddannelse sædvanlige reaktionsbetingelser, hvorved der fås en isomerblånding, som indeholder de med formlen V angivne amider. Omsætningen mellem forbindelserne med formlen III og IV sker hen-20 sigtsmæssigt i et egnet organisk opløsningsmiddel, fortrinsvis i pyridin, under tilsætning af en stærk base, idet triethylamin har vist sig at være overordentlig fordelagtig til nævnte formål.
25 Fremstillingen af amider med formlen V kan for enkelthedens skyld udføres ved stuetemperatur, men temperaturer, som ligger lidt over eller lidt under, er ved denne omsætning ligeledes velegnede.
30 De ved denne omsætning i form af frie baser opnåede, som isomerblanding foreliggende, forbindelser med den almene formel V omdannes før ringslutningen til deres hydrochlo-rider, hvilket mest hensigtsmæssigt udføres ved at indføre gasformigt hydrogenchlorid i en opløsning af de frie 35 baser i et inert, organisk opløsningsmiddel med efterfølgende udskillelse af hydrochloriderne, eksempelvis ved tilsætning af tør diethylether.
4
DK 161459 B
Herefter underkastes de ifølge fremgangsmådetrin a) en imidazolringslutning ved behandling med dehydratiserings-midler under dannelse af forbindelser med den almene formel I, hvori n betyder 0.
5
Ringslutningen kan udføres ved en direkte behandling af blandingen af hydrochlorider af forbindelser med den almene formel V eller fortrinsvis ved behandling af deres suspensioner i et velegnet opløsnings- eller for-10 tyndingsmiddel, idet suspensionerne af hydrochloriderne i pyridin har vist sig at være særdeles velegnede. Som dehydratiseringsmidler kommer de sædvanligvis til den type af ringslutninger anvendte reagenser på tale, såsom phosphoroxy-, phosphorpenta- eller thionylchlorid og lig-15 nende.
Det hydratiserede reagens kan til dette formål anvendes i ækvivalente mængder eller fortrinsvis i overskud, f.eks.
1,1 til 5 mol dehydratiseringsmiddel pr. mol af blandin-20 gen med formlen V. En langsom tilsætning af 1,5 til 3-dobbelt molært overskud af phosphoroxychlorid til en suspension af hydrochlorider af amider med den almene formel V ved stuetemperatur eller ved temperaturer, som ligger lige under eller over denne, har vist sig at være 25 særlig fordelagtig.
Man kan opnå sulfinylforbindelserne, i hvilke betydningen af n i den almene formel I er lig med 1 ved fremgangsmådetrin b), når man starter fra de i fremgangsmådetrin 30 a) opnåede methylmercaptoforbindelser med den almene formel I, hvori n er 0, og udsætter disse for partiel oxidation med velegnede oxidationsmidler. Som oxidationsmidler anvendes fortrinsvis omtrent ækvivalente mængder af en organisk persyre, såsom pereddikesyre, perbenzoesyre, m- 35 chlorperbenzoesyre og lignende, i et reaktions-inert opløsningsmiddel, f.eks. methylenchlorid eller chloroform, hensigtsmæssigt ved temperaturer mellem -5 °C og
DK 161459 B
5 -50 “C, fortrinsvis ved 0 °C, eller en omtrent ækvivalent mængde af 30% hydrogenperoxid i iseddike, fortrinsvis ved stuetemperatur.
5 De ved fremgangsmådetrin a) eller b) opnåede forbindelser med den almene formel I har stærke basiske egenskaber. De kan let omdannes ifølge fremgangsmådetrin c) med uorganiske eller organiske syrer på sædvanlig vis til krystallinske, farmaceutisk anvendelige syreadditionssalte, så-10 som hydrochlorider, der nemt lader sig rense ved omkrystallisation. Til dette formål opløser man den rå base i et velegnet opløsningsmiddel, f.eks. i en lavere alifa-tisk alkohol, tilsætter en ækvivalent mængde af den ønskede syre, bundfælder de dannede salte eller afdamper 15 opløsningsmidlet i vakuum og krystalliserer remanensen fra methanol eller ethanol.
Egnede eksempler på sådanne farmaceutisk anvendelige salte af forbindelser med den almene formel I er - udover 20 hydrochloridet - f.eks. salte af svovlsyre, salpetersyre, sulfonsyre, benzoesyre, maleinsyre, vinsyre, citronsyre og lignende syrer, der allerede er anvendt til fremstilling af farmaceutisk anvendelige salte af kendte forbindelser .
25
De ved fremgangsmåden til fremstilling af forbindelserne ifølge opfindelsen som udgangsmateriale anvendte thio-phencarboxylsyrederivater med den almene formel II er kendte fra litteraturen (beskrivelsen til EP ansøgning 30 nr. 0 148 742) eller de kan fremstilles ud fra kendte forbindelser på en i og for sig kendt måde. Diaminopyridinerne med den almene formel IV er ligeledes kendte og kommercielt tilgængelige (f.eks. fra Fluka AG,
Buchs, Schweiz).
Fra dansk patentansøgning nr. 5380/84, som er analog med den andetsteds nævnte EP ansøgning nr. 0 148 742, kendes 35 6
DK 161459 B
visse 2-(2-thienyl)-imidazo[4,5-b]pyridinderivater, især (jvf. eksempel 4) 2-(3-methoxy-5-methyl-sulfinyl-2-thienyl)lH-imidazo(4,5-c)pyridin som hydrochloridsaltet (i det følgende betegnet som "forbindelse B"), der har en 5 nyttig positiv inotrop indvirkning på hjertet og kan anvendes ved behandling af myocardieinsufficiens, og som har en gunstig virkning sammenholdt med virkningen af quabain.
10 Det har nu vist sig, at forbindelsen 2-(3-methoxy-5-methylsulfinyl-2-thienyl)-lH-imidazo[4,5-c]pyridin ifølge opfindelsen (som i denne sammenhæng betegnes "forbindelse A") har en gunstigere virkning end forbindelsen B, hvilket fremgår af følgende forsøgsberetning, som angår 15 det venstreventrikulære tryk og stigningshastigheden af dette venstreventrikulære tryk (LV dp/dt max.) hos med chloralose anæstetiserede hunde (Beagle), hvilket er et udtryk for den positive inotrope virkning.
20 Metodik
Virkningen af de pågældende forbindelser blev undersøgt på 5 hunde (Beagle) (3 af hankøn og 2 af hunkøn) med vægt mellem 12,7 og 17 kg. Hundene modtog 1 time før begyndel-25 sen af narkosen en forbehandling med morfin-HCl (2 mg/kg s.c.). Narkosen blev indledt med Chloralose (100 mg/kg i.v., opløst i 5% Na-tetraboratopløsning). Efter at. have gennemført en inkubation blev hundene under hele forsøget tilført åndedrætsluft med en blanding N2°/°2 i forhold 30 3:1 ved hjælp af en såkaldt Engstrøm respirator 300, og de fik endvidere under forløbet infunderet Chloralose (25 mg/kg/time). Man frilagde ved præparation A. carotis comm., A. femoralis og V. jugularis.
35
DK 161459B
7
Man målte: 1. Det venstreventrikulære tryk ved hjælp af et Tip-kateter over A. carotis, 5 2. Den venstreventrikulære trykstigningshastighed (LV dp/dt) gennem differentiering af den venstreventrikulære trykkurve ved hjælp af en såkaldt Hellige differentieringsanordning og udtrykt i mmHg/sek.
10
Alle målstørrelserne blev registreret på en Hellige Multi seriptor.
Efter en tilpasningstid på 30-60 minutter og efter regi-15 strering af udgangsværdierne injicerede man de pågældende forbindelser i stigende doser på 3-10-30-100-300-1000 og 3000 ug/kg kumulativt med en indbyrdes afstand på hver 10 minutter og i V. jugularis. Fastlæggelsen af de pågældende data fulgte i hvert tilfælde 5 minutter efter den 20 respektive tilførsel af stofferne.
Diskussionsresultat
Resultaterne af disse undersøgelser er vist i de efter-25 følgende tabeller 1 til 3.
Der anvendes følgende symboler: X = middelværdi 30 S.E. = standardafvigelse Δ% = ændring i % LV dp/dt max. = stigningshastighed for det venstreventrikulære tryk: 35
DK 161459 B
όΠ
^ O
\ >
O) O Cv H
ε CO I
σ> ^
CO <N
Oi X in in o
\ v v VD
O) co o> i-η ε co σι +
r-l N
rH co O) J*
N
O) in in oo
* * rH
• t—1 O t—I
X O rH O + <D O -4* C"
W CO VO
O) 01 æ x ε \ g Oi in h
W i v < VO
"tf (N CO
• o o σι + X o ^ ci id h in ε---- 0i -μ x Ό \ t-' \ Oi «. vo (¾ λ (N <o co Ό h co +
0 H OD
00 > CO ^ p----.
01 Λ
\ (S
O) - <J\
=1 <N σι H
CO 01 + 0 in ^
H CO
01
X CO
Οι η oi in O) =t in vo +
W rH IN
H 00 CO
<D ----
Ό H
C 0 CO
Η M *
Λ ·ΡΝ CO N I
μ d H UD
0 0 O IN
VH Hi CO
4-1
(0 0)1 H dp VO
©· UOI
οι w td « 'Φ 'i h d M S O O H +
ri 0 O CO
d Ή CO
X ----
U N H
H 0 vo > m μ (d -P rH CO OI i
X d IN IN
W -H 0 OI CO
Η Ό « <N
d U ---- O tj ~ rH *μ > CO 0) OH Η x H -ri 0) M \ W dp 0) Ό Ό O O) X · < λ μ ό p =ι ω id id ·η w Β O 2 ----
DK 161459 B
dTI
X O' H IN
S · H Ol W rH H
g OO in +
CO
CO ID
Oi X CO 03 v* v s 0> 01 "tf CO O' g 03 O + ID 03 h in O) λ:
N
01 O- H
3. » S ^
. 03 IS CO
X O IS Tf + a) o o3 co W CO ^ \---- O) tn w .* 1 oi co co
___ s. v s. rH
id in 03 . o in 03 +
X o co H
(Ο H co 6 —---
+> X
Ό S. CO IS
s. O) » » o
Oj d. IS O H
Ό Φ H +
O ^ CO
01 > CO CO
j---- O)
X
\ ts o O) λ O σ> is o en + 0 ^ co
H CO
01 X ES in CQ S, «. ·.
Di co 'f n (U a wo o- +
OJ 03 CO
H CO CO
o) —;----
Ό rH
C O CO H
"H h ' ' 43 +j 03 is in i U C IS 03 O O rH 03 m X co___
IW
to Oli H dp ID
•s UOI
O) CO (0 < O CO CO
C !h 20 1 in +
ri o 03 CO
C m CO
X ----
^00 H
•η O in in > IH }H ' ' to +j h o in i
X C vo rH
to -Η O h in
ri Ό 1st: CO
c n ---- 0 8 Λ 03 H-> > CQ D)
OH -ri X
rH -ri Q) W S^ W dP
Q) Ό Ό O Ol X · < Λ (Η Ό Ω =* ω (O (O -H ^ E-. o s: ---- 10
DK 161459 B
Tabel 3
Sammenfatning af værdierne 5 Sammenligning af forbindelserne A og B1 s cardiotoniske virkninger δ% LV dp/dt max.
10 Efter i.v. injektion af forbindelse A eller B ^g/kg) ng/kg 10 30 100 300 . 10.00 3Q00
Forb. A +19 +36 +36 +113 +160 15 Forb. B +7 +10 +21 +34 +77 +117 20 25 30 35 11
DK 161459 B
Ud fra sammenligning af målingerne af den positive ino-trope (= cardiotoniske) virkning (tabel 3) ser man, at forbindelse A er stort set 10 gange så virksom som forbindelsen B. Således bevirker f.eks. 300 ug af forbindel-5 sen A/kg legemsvægt en forhøjelse af den cardiotoniske virkning med 113%. For at få en tilsvarende virkning (117%) med forbindelsen B er således 3000 ug nødvendig. I denne tabel falder kun værdien for substans A i forholdet 100 ug/kg legemsvægt i nogen grad ud af systematikken, 10 hvilket skyldes unøjagtighed i de biologiske afprøvningssystemer, men den er dog stadig betydelig bedre end den tilsvarende værdi for forbindelsen B.
Forbindelsen med den almene formel I og på samme måde 15 dens farmaceutisk anvendelige syreadditionssalte udviser ved dyreforsøg både in vitro og in vivo yderst værdifulde farmakologiske egenskaber. Især har de en stærk inotrop virkning på hjertet og i kraft af deres cardiotoniske egenskaber kan de således anvendes i human-medicin til 20 behandling og profylakse af hjerte- og kredsløbssygdomme, især til behandling af myocardieinsufficiens og dennes patologiske følgefænomener.
For at fastslå disse farmakologiske egenskaber blev for-25 bindeisen ifølge opfindelsen udsat for følgende, alment anerkendte undersøgelser: 1
Positiv inotrop virkning på et isoleret forkammer af et marsvinehjerte.
30
Man undersøgte virkningen af forbindelsen med den almene formel I på frekvensen og kontraktionskraften af frisk præparerede, isolerede marsvinehjerters forkamre. Herved undersøgte man testforbindelserne i koncentrationer, der 35 lå i området fra 10 ^ til 3,10 ^ mol/1, idet man i den første forsøgsrække undersøgte forkamre af ubehandlede dyr, og i den anden forsøgsrække forkamre af reserpinise- 12
DK 161459 B
rede dyr.
Resultat: 5 I denne standardtest fremkaldte forbindelsen ifølge opfindelsen en signifikant, dosisafhængig stigning i kontraktionskraften af isolerede, elektrisk stimulerede venstre marsvineforkamre. Eksempelvis forårsager forbindelsen med den almene formel I, 2-(3-methoxy-5-methylsul- 10 finyl-2-thienyl)-lH-imidazo(4,5-c)pyridin-hydrochlorid i -4 en koncentration på 1,2-10 mol/1 en 50% stigning af kontraktionskraften. Indvirkningen på kontraktionskraften er således kvalitativt sammenlignelig med den, som udvises af det kendte hjerteglycosid, quabain, dvs. 3-((6-15 desoxy-a-L-mannopyranosyl)oxy)l,5,11a,14,19-pentahydroxy- card-20(22)-enolid.
I forhold til quabain har forbindelsen ifølge opfindelsen, 2-(3-methoxy-5-methylsulfiny1-2-thienyl)-lH-imi-20 dazo(4,5-c)pyridin-hydrochlorid, den fordel, at der hel ler ikke i det øvre undersøgte koncentrationsområde forekommer nogen som helst terapeutisk uønsket frekvensstigning i et spontant slående højre marsvineforkammer. Reserpinforbehandling forstyrrer kun i ringe målestok 25 virkningen af de undersøgte substanser, således at man kan antage, at forbindelserne ifølge opfindelsen udviser en direkte virkningsmekanisme. Forbindelsen med formlen I udviser således en tydelig, direkte positiv inotrop virkning på et isoleret forkammer af et marsvinehjerte, ved 30 en meget lav udpræget positiv chronotrop virkning.
B) Undersøgelser på en bedøvet hund
Hos med α-chloralose (1,2-0-(2,2,2-trichlorethyliden)-a-35 D-glucofuranose) bedøvede Beagle-hunde blev forbindelsen ifølge opfindelsen kumulativt injiceret i doser på 3 til 3000 ug/kg i vena jugularis. Efter applikationen under-
DK 161459B
13 søgte man virkningen på venstreventrikulært tryk (LV dp/dt), femoralistryk og -gennemstrømning, hjertetidvolu-men (HZV) og hjertefrekvens.
5 Resultat:
Ved disse undersøgelser forårsager forbindelsen ifølge opfindelsen på den ene side en signifikant, dosisafhængig forhøjelse af det venstreventrikulære tryk og af hjerte-10 tidvoluminet, og på den anden side en sænkning af det venstreventrikulære slutdiastoliske tryk og af det perifere diastoliske blodtryk. Således fører eksempelvis 2-(3-methoxy-5-methylsulfinyl-2-thienyl)-lH-imidazo(4,5-c)-pyridin-hydrochlorid allerede ved en dosis på 300 iig/kg 15 til en stærk forhøjelse af det venstreventrikulære tryk (LV dp/dt = +113%) uden at hjertefrekvensen påvirkes på uønsket måde. Med denne dosis udviser stoffet en signifikant, stærk positiv inotrop virkning på en bedøvet hund.
En tydelig stigning i hjertefrekvensen indtræder først 20 med doser på 1 til 3 mg/kg intravenøst, hvilke doser ligger langt uden for det terapeutiske anvendelsesområde.
Hidtil har man hovedsageligt anvendt hjerteglycosider eller sympatomimetiske aminer som forbindelser med posi-25 tiv inotrop virkning. Hjerteglycosiderne har i mange tilfælde bivirkninger, såsom farlige forstyrrelser af hjerterytmen, og skal anvendes med forsigtighed på grund af deres høje toxicitet. De sympatomimetiske aminer har kun begrænsede anvendelsesmuligheder, blandt andet fordi de 30 har positive chronotrope bivirkninger, arrhythmogene egenskaber og er virkningsløse ved oral indgift. På grund af sin udprægede og samtidigt meget specifikke inotrope virkning repræsenterer forbindelsen ifølge opfindelsen en interessant klasse af nye aktive stoffer, som med stor 35 fordel for patienten kan erstatte de indtil nu til behandling af myocardieinsufficiens anvendte præparater.
DK 161459B
14
Forbindelsen med formlen I og dens salte kan på grund af deres fordelagtige egenskaber som lægemidler anvendes, f.eks. i form af farmaceutiske præparater, som indeholder forbindelser ifølge opfindelsen i blanding med et for 5 enteral eller parenteral applikation egnet farmaceutisk, organisk eller uorganisk bærestof, såsom vand, gelatine, arabisk gummi, mælkesukker, stivelse, magnesiumstearat, talkum, vegetabilske olier, vegetabilske eller animalske fedtstoffer, polyalkylenglykoler, vaseline og lignende.
10 De farmaceutiske præparater kan foreligge i fast form, f.eks. som tabletter, dragéer, suppositorier, kapsler eller i flydende form, f.eks. som opløsninger, suspensioner eller emulsioner. Eventuelt er de steriliseret og/eller indeholder hjælpemidler, såsom konserveringsmid-15 ler, stabilisatorer, emulgeringsmidler eller salte til forandring af det osmotiske tryk. Med særlig fordel kan de også gives i kombination med andre terapeutiske værdifulde stoffer.
20 Følgende eksempler illustrerer opfindelsen nærmere: EKSEMPEL 1 2-(3-Methoxy-5-methylthio-2-thienyl)-lH-imidazo(4,5-c)-25 pyridin 4,0 g (19,6 mmol) 3-methoxy-5-methylthio-2-thiophencar-boxylsyre indrøres ved 0 °C i 40 ml S0C12, omrøres i 20 minutter, og det overskydende opløsningsmiddel fradestil-30 leres ved stuetemperatur i vakuum.
Det rå syrechlorid (4,3 g, smp. = 98-101 °C, diisopropyl-ether) opløses i 25 ml tør benzen, og tildryppes ved 20 °C i løbet af 10 minutter til en blanding af 2,1 g (19,6 35 mmol) 3,4-diaminopyridin, 14 ml absolut pyridin og 10 ml triethylamin. Blandingen omrøres endnu i 90 minutter ved stuetemperatur. Reaktionsblandingen inddampes til næsten 15
DK 161459B
tørhed, fortyndes med 50 ml vand, blandingens pH indstilles til 4 ved hjælp af 2N HC1, og der neutraliseres med NaHCOg til pH = 7. Herefter ekstraheres reaktionsblandingen tre gange med i alt 200 ml ethylacetat.
5 De forenede organiske faser tørres over natriumsulfat, frafiltreres og koncentreres til 50 ml. Gasformigt HC1 indføres i den tilbageblevne opløsning ved en temperatur på under 30 °C indtil mætning. I tilslutning hertil tilsættes 250 ml tør diethylether. Man dekanterer fra den 10 udskilte olie, og denne vaskes endnu to gange med hver gang 100 ml tør ether og befries i vakuum for den tilbageblevne ether.
Amidblandingen suspenderes i 50 ml absolut pyridin, og 15 der tildryppes i løbet af 5 minutter 5,76 g (37,6 mmol) POClg ved 20 °C og under omrøring. Blandingen omrøres endnu i 90 minutter ved stuetemperatur, hvorefter den inddampes, og remanensen fordeles mellem 50 ml af en mættet opløsning af NaHCO^ og 50 ml ethylacetat. Den 20 vandige fase ekstraheres endnu to gange med hver 40 ml ethylacetat, og de forenede organiske faser tørres over natriumsulfat og inddampes. Remanensen (2,8 g) optages i 150 ml methanol, der tilsættes et overskud af methanolisk saltsyre og efter tilsætning af aktivkul filtreres varmt.
25 Opløsningen koncentreres til ca. 50 ml og afkøles, hvorefter det opståede gule bundfald af hydrochlorid skilles fra ved sugning, vaskes med lidt kold methanol og tørres i vakuum (1,6 g).
30 Til fremstilling af den frie base suspenderes 1,6 g (5,10 mmol) af hydrochloridet i 12 ml methanol, vandig ammoniak tilsættes i overskud, og man bundfælder ved at tilsætte 40 ml vand. Bundfaldet skilles fra ved sugning, vaskes med vand og tørres ved 60 °C/20 mbar.
Udbytte: 1,27 g
Smp. = 165-167 °C (2-butanon/Et20 = 3:1).
35 16
DK 161459 B
EKSEMPEL 2 2-(3-Methoxy-5-methylsulfinyl-2-thienyl)-lH-imidazo(4,5- c)pyridin 5 0,50 g (1,80 mmol) 2-(3-methoxy-5-methylthio-2-thienyl)-lH-imidazo(4,5-c)pyridin opløses i 30 ml chloroform, og opløsningen afkøles til -10 °C. Ved denne temperatur tildryppes under omrøring i løbet af 10 minutter en 10 opløsning af 0,40 g (1,98 mmol) 85% 3-chlorperbenzoesyre i 10 ml chloroform. Reaktionsblandingen omrøres endnu i 10 minutter ved -10 °C og ekstraheres to gange med hver 8 ml mættet opløsning af NaHCOg, hvorefter den organiske fase tørres over natriumsulfat og inddampes.
15
Udbytte: 0,46 g (87%)
Smp. = 235 °C (methanol).
EKSEMPEL 3 20 2-(3-Methoxy-5-methylthio-2-thienyl)-lH-imidazo(4,5-c)-pyridin-hydrochlorid 1,0 g (3,6 mmol) 2-(3-methoxy-5-methylthio-2-thienyl)-lH-25 imidazo-(4,5-c)pyridin suspenderes i 25 ml methanol og der tilsættes 7 ml IN methanolisk HC1. Blandingen inddampes i vakuum til tørhed, og remanensen omkrystalliseres fra methanol.
30 Udbytte: 1,04 g (92%)
Smp. = 234-236 °C (sønderdeling; methanol).
35 17
DK 161459 B
EKSEMPEL 4 2-(3-Methoxy-5-methylsulfinyl-2-thienyl)-lH-imidazo(4,5- c)pyridin-hydrochlorid 5 0,4 g (1,36 mmol) 2-(3-methoxy-5-methylsulfinyl-2~thie-nyl)-lH-imidazo(4,5-c)pyridin suspenderes i 13 ml methanol, og der tilsættes 3 ml IN methanolisk HC1. Blandingen inddampes til tørhed, og remanensen omkrystalliseres fra 1 o methanol/acetone.
Udbytte: 0,37 g (83%)
Smp. = 204-207 °C (methanol/acetone).
15 20 25 30 35
Claims (5)
- 2. Fremgangsmåde til fremstilling af imidazopyridinderi-vatet ifølge krav 1, kendetegnet ved, at 20 a) thiophencarboxylsyrederivatet med formlen 0CH3 25 jfVcOOH c«3s S eller dets salt, ved reaktion med et uorganisk syrechlo-rid omdannes til et thiophencarboxylsyrechlorid med form-30 len OCH^ X>coa CH3S som omsættes med en diaminopyridin med formlen 35 DK 161459 B “ΎΊ h2n 5 til en isomerblanding, som består af amider med formlen ,o OCH, Å H!NV^A f Vco I · V' CH,S^S
- 3 H 15 hvori det ene af symbolerne A og B betegner =N- og det andet betyder et =CH-ringled af en pyridinring, hvorpå de frie baser i den opnåede isomerblanding overføres til deres hydrochlorider og disse ringsluttes ved hjælp af afvandingsmidler under dannelse af en imidazolring, hvor-20 efter man b) eventuelt omdanner en på denne måde fremstillet forbindelse med den almene formel I, hvori n er 0, ved behandling med organiske persyrer eller hydrogenperoxid, 25 til en forbindelse med den almene formel I, hvori n er 1, hvorefter man c) om ønsket overfører en i fremgangsmådetrin a) eller b) opnået forbindelse med den almene formel I, eller et far- 30 maceutisk ikke anvendeligt salt deraf til et farmaceutisk anvendeligt additionssalt ved reaktion med uorganiske eller organiske syrer.
- 3. Farmaceutisk præparat, kendetegnet ved, at 35 det indeholder forbindelser med den almene formel I ifølge krav 1 eller deres additionssalte i kombination med galenisk sædvanlige hjælpe- og bærestoffer. DK 161459 B
- 4. Forbindelser med den almene formel I ifølge krav 1 eller deres syreadditionssalte til brug som aktive forbindelser med positiv inotrop virkning.
- 5. Forbindelser ifølge krav 1 eller deres syreadditions- salte til anvendelse som aktive forbindelser til behandling eller profylakse af hjerte- og kredsløbssygdomme, især myocardieinsufficiens. 10 15 25 30 35
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| AT291985 | 1985-10-09 | ||
| AT291985 | 1985-10-09 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK479386D0 DK479386D0 (da) | 1986-10-08 |
| DK479386A DK479386A (da) | 1987-04-10 |
| DK161459B true DK161459B (da) | 1991-07-08 |
| DK161459C DK161459C (da) | 1991-12-16 |
Family
ID=3542373
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK479386A DK161459C (da) | 1985-10-09 | 1986-10-08 | 2-(3-methoxy-5-methyl-thio- eller -sulfinyl-2-thienyl)1h-imidazo(4,5-c)pyridin og salte deraf, fremgangsmaade til fremstilling deraf samt farmaceutiske praeparater indeholdende saadanne forbindelser |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4720501A (da) |
| EP (1) | EP0219747B1 (da) |
| JP (1) | JPH0720961B2 (da) |
| KR (1) | KR870004031A (da) |
| AT (1) | ATE52780T1 (da) |
| AU (1) | AU586707B2 (da) |
| CA (1) | CA1297107C (da) |
| CS (1) | CS264283B2 (da) |
| DD (1) | DD258607A1 (da) |
| DE (1) | DE3671226D1 (da) |
| DK (1) | DK161459C (da) |
| ES (1) | ES2014961B3 (da) |
| FI (1) | FI81802C (da) |
| GR (1) | GR3000486T3 (da) |
| HU (1) | HU194230B (da) |
| MY (1) | MY100946A (da) |
| NO (1) | NO164026C (da) |
| NZ (1) | NZ217755A (da) |
| SG (1) | SG68990G (da) |
| SU (1) | SU1421259A3 (da) |
| ZA (1) | ZA867675B (da) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4772600A (en) * | 1986-06-09 | 1988-09-20 | A. H. Robins Company, Inc. | Fused imidazoheterocyclic compounds and pharmaceutical compositions |
| US4740599A (en) * | 1986-10-03 | 1988-04-26 | Eli Lilly And Company | Synthesis of alkylsulfinyl substituted 2-phenylimidazo(4,5-c)pyridines |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0072926B1 (de) * | 1981-08-19 | 1986-09-24 | MERCK PATENT GmbH | 2-Aryl-imidazopyridine |
| DE3224512A1 (de) * | 1982-07-01 | 1984-01-05 | Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach | Neue imidazolderivate, ihre herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
| US4533734A (en) * | 1983-11-10 | 1985-08-06 | Eli Lilly And Company | Inotropic agents |
| AT379395B (de) * | 1983-11-14 | 1985-12-27 | Laevosan Gmbh & Co Kg | Verfahren zur herstellung von neuen 2(2-thienyl)-imidazo (4,5-b) pyridin-derivaten und deren pharmazeutisch vertraeglichen saeureadditionssalzen |
| ZA851236B (en) * | 1984-02-24 | 1986-09-24 | Lilly Co Eli | 2-arylimidazo 4,5-cpyridines |
-
1986
- 1986-09-30 US US06/913,235 patent/US4720501A/en not_active Expired - Fee Related
- 1986-09-30 NZ NZ217755A patent/NZ217755A/xx unknown
- 1986-10-01 CA CA000519580A patent/CA1297107C/en not_active Expired - Fee Related
- 1986-10-02 FI FI863986A patent/FI81802C/fi not_active IP Right Cessation
- 1986-10-03 EP EP86113715A patent/EP0219747B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1986-10-03 ES ES86113715T patent/ES2014961B3/es not_active Expired - Lifetime
- 1986-10-03 DE DE8686113715T patent/DE3671226D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1986-10-03 AT AT86113715T patent/ATE52780T1/de active
- 1986-10-07 CS CS867257A patent/CS264283B2/cs unknown
- 1986-10-07 NO NO863996A patent/NO164026C/no unknown
- 1986-10-08 HU HU864223A patent/HU194230B/hu not_active IP Right Cessation
- 1986-10-08 AU AU63601/86A patent/AU586707B2/en not_active Ceased
- 1986-10-08 DD DD86295094A patent/DD258607A1/de not_active IP Right Cessation
- 1986-10-08 KR KR1019860008443A patent/KR870004031A/ko not_active Application Discontinuation
- 1986-10-08 DK DK479386A patent/DK161459C/da not_active IP Right Cessation
- 1986-10-08 ZA ZA867675A patent/ZA867675B/xx unknown
- 1986-10-08 SU SU864028328A patent/SU1421259A3/ru active
- 1986-10-08 JP JP61238186A patent/JPH0720961B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
1987
- 1987-07-29 MY MYPI87001174A patent/MY100946A/en unknown
-
1990
- 1990-05-17 GR GR90400040T patent/GR3000486T3/el unknown
- 1990-08-21 SG SG689/90A patent/SG68990G/en unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| NO863996L (no) | 1987-04-10 |
| SU1421259A3 (ru) | 1988-08-30 |
| GR3000486T3 (en) | 1991-06-28 |
| ZA867675B (en) | 1987-06-24 |
| SG68990G (en) | 1990-12-21 |
| DE3671226D1 (de) | 1990-06-21 |
| DK479386A (da) | 1987-04-10 |
| AU6360186A (en) | 1987-04-16 |
| HU194230B (en) | 1988-01-28 |
| HUT42093A (en) | 1987-06-29 |
| NZ217755A (en) | 1989-08-29 |
| EP0219747B1 (de) | 1990-05-16 |
| DK161459C (da) | 1991-12-16 |
| DK479386D0 (da) | 1986-10-08 |
| JPS62116581A (ja) | 1987-05-28 |
| FI863986A (fi) | 1987-04-10 |
| DD258607A1 (de) | 1988-07-27 |
| CA1297107C (en) | 1992-03-10 |
| MY100946A (en) | 1991-05-31 |
| FI81802C (fi) | 1990-12-10 |
| ES2014961B3 (es) | 1990-08-01 |
| AU586707B2 (en) | 1989-07-20 |
| NO164026C (no) | 1990-08-22 |
| NO164026B (no) | 1990-05-14 |
| FI863986A0 (fi) | 1986-10-02 |
| JPH0720961B2 (ja) | 1995-03-08 |
| ATE52780T1 (de) | 1990-06-15 |
| CS264283B2 (en) | 1989-06-13 |
| KR870004031A (ko) | 1987-05-07 |
| NO863996D0 (no) | 1986-10-07 |
| US4720501A (en) | 1988-01-19 |
| CS725786A2 (en) | 1988-05-16 |
| EP0219747A1 (de) | 1987-04-29 |
| FI81802B (fi) | 1990-08-31 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI79312B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 2-fenyl-1h-imidazo-/4,5-c/pyridiner och n-oxider och syra-additionssalter daerav. | |
| EP1448560B1 (en) | 3-SUBSTITUTED OXINDOLE beta 3 AGONISTS | |
| RU2271358C2 (ru) | Производные бета-карболина, обладающие действием ингибиторов фосфодиэстеразы, фармацевтическая композиция (варианты), способ ее получения, способ ингибирования действия фосфодиэстеразы (варианты) и способ увеличения концентрации цгмф | |
| JP3645579B2 (ja) | 抗不整脈および心臓保護の置換−１（２ｈ）イソキノリン、それらの製法、それらを含有する医薬および心臓機能不全を治療する医薬を製造するためのそれらの使用 | |
| JP2005518357A (ja) | ベータ３アドレナリンアゴニスト | |
| KR20130139889A (ko) | Ｎ-헤테로아릴 화합물 | |
| US6800625B2 (en) | Substituted 2,4-dihydro-pyrrolo[3,4-b]quinolin-9-one derivatives useful as phosphodiesterase inhibitors | |
| EP1109814B1 (en) | 5-heterocyclyl pyrazolo 4,3-d]pyrimidin-7-ones for the treatment of male erectile dysfunction | |
| EP0228959B1 (en) | Aminostyryl compound, leukotriene antagonistic composition containing the same as effective ingredients and method of antagonizing srs by employing the same | |
| SU1574177A3 (ru) | Способ получени производных 4,5-дигидрооксазолов | |
| WO2003106446A1 (en) | Non-peptide gnrh agents, pharmaceutical compositions and methods for their use | |
| PL165413B1 (pl) | Sposób wytwarzania nowych pochodnych 6-arylo-5,6-dwuhydroimidazo [2,1-b] tiazolu PL PL | |
| DK161459B (da) | 2-(3-methoxy-5-methyl-thio- eller -sulfinyl-2-thienyl)1h-imidazo(4,5-c)pyridin og salte deraf, fremgangsmaade til fremstilling deraf samt farmaceutiske praeparater indeholdende saadanne forbindelser | |
| SK197A3 (en) | Imidazopyridine-azolidinones, preparation method thereof, pharmaceutical composition containing same and their use | |
| US20030130517A1 (en) | Thienopyridine derivatives , their production and use | |
| JP4701168B2 (ja) | 治療効果を有する新規なイミダゾピリジン化合物ｉｉ | |
| FI78107C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av antiulceroest tienoisotiazol-1,1-dioxidderivat. | |
| JP2000507206A (ja) | 赤血球産生を増進するチエノ［２，３―ｂ］ピラゾロ［３，４―ｄ］ピリジン―３―オン類 | |
| NO140667B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive nitroimidazolderivater | |
| KR800001679B1 (ko) | 벤질아민의 제조방법 | |
| CZ277872B6 (en) | N-£1-(2-phenylethyl)-4-piperidinyl|thiopropionanilide and maleate thereof | |
| JPS5948489A (ja) | ２Ｈ−ピリド〔３，２−ｂ〕−１，４−オキサジン誘導体およびそれを含有する鎮痛組成物 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PBP | Patent lapsed |