DK161146B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af (2-halogenergolinyl)-n',n'-diethylurinstofderivater samt farmaceutisk acceptable syreadditionssalte heraf - Google Patents

Description

DK 161146 B

Opfindelsen angår en analogi fremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte (2-halogenergolinyl)-N1,N'-diethylurinstofde-rivater med den almene formel I som anført i krav 1 samt deres farmaceutisk acceptable salte.

5

Fra DK-fremlæggelsesskrift nr. 140.500 kendes tergurid, og i DK-fremlaggel sesskrift nr. 149.059 beskrives indføring af al-kylgrupper i 6-stilling hos ergolin. Ingen af disse ovennævnte forbindelser er dog halogenerede i 2-stilling. Beran et al.

10 beskriver i Coll. Czech. Chem. Comm., bind 42, side 1417-1420 (1977) fremstilling af 2-chlor-tergurid.

De ved analogifremgangsmåde ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser har overraskende vist sig at besidde en overlegen 15 dopaminerg virkining i forhold til disse kendte forbindelser.

Saltene af forbindelserne fremstillet ifølge opfindelsen er syreadditionssalte og er afledt af fysiologisk acceptable syrer. Sådanne fysiologisk acceptable syrer er uorganiske syrer, 20 såsom f.eks. hydrogenchloridsyre, salpetersyre, phosphor= syre, svovlsyre, hydrogenbromidsyre, hydrogeniodidsyre, salpetersyre eller phosphorsyre eller organiske syrer, såsom f.eks. alifatiske mono- eller dicarboxylsyrer, phenyl= substituerede alkancarboxylsyrer, hydroxyalkancarboxylsyrer 25 eller alkandicarboxylsyrer, aromatiske syrer eller alifa= tiske eller aromatiske sulfonsyrer, fysiologisk acceptable salte af disse syrer er derfor f.eks. sulfatet, pyrosulfat, bisulfat, sulfit, bisulfit, nitrat, phosphat, monohydrogen= phosphat, dihydrogenphosphat, metaphosphat, pyrophosphat, 30 chlorid, bromid, jodid, fluorid, acetat, propionat, decano= at, caprylat, acrylat, formiat, isobutyrat, caproat, hepta= noat, propiolat, malonat, succinat, suberat, sebacat, fuma= rat, mandelat, butin-l,4-dioat, hexin-1,6-dioat, benzoat, chlorbenzoat, methylbenzoat, dinitrobenzoat, hydroxybenzoat, 35 methoxybenzoat, phthalat, terephthalat, benzensulfonat, DK 161146 B ; 2 toluensulfonat, chlorbenzensulfonat, xylensulfonat, phenyl= acetat, phenylpropionat, phenylbutyrat, citrat, lactat, β-hydroxybutyrat, glycollat, maleat, tartrat, methansulfonat, propansulfonat, naphthalin-l-sulfonat, naphthalin-2-sulfonat 5 eller orotat.

Alkylgrupperne med indtil 6 carbonatomer er sådanne, som er afledt af de alifatiske og cykloalifatiske hydrocarbo= ner, såsom f.eks. ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, 10 isobutyl, tert.-butyl, n-pentyl, cyklopropylmethyl, cyklo= buty lethyl, cyklopentylmethyl osv. .

Alkenyl med indtil 3 carbonatomer betyder specielt allyl= gruppen, men også vinyl eller 2-methylvinyl.

15

Forbindelserne fremstillet ifølge opfindelsen besidder en udpræget affinitet til dopaminerge, noradrenerge og serotoni-nerge receptorer og adskiller sig ved deres virkningskvalitet på overraskende måde fra det kendte 1isurid-hydrogenmaleat og 20 2-chlor-tergurid.

På grund af denne receptoraffinitet besidder forbindelserne fremstillet ifølge opfindelsen på den ene side dopaminerge virkninger, som blev undersøgt ved radioimmunologisk bestemme!-2 5 se af prolaktinkoncentrationen i serum fra smågnavere efter intraperitoneal applikation samt blev undersøgt ved forekomsten af stereotype bevægelsesforløb hos mus og rotter, såsom tyggen, gnaven, slikken, også efter forbrug af mono= aminlageret med reserpin (5 mg/kg intraperitoneal 24 timer 33 før afprøvningen) og ved ophævning af den med reserpin frem kaldte immobilitet (Anden, N.E., Strombom, U. og Svensson, T.H.: Dopamine and nor-adrenaline receptor stimulation: reversal of reserpine-induced suppression of motor activity, Psychopharmacologia 29:289, 1973) .

35

DK 161146 B

3

Forbindelserne fremstillet ifølge opfindelsen fremkaldte endvidere hos mus og rotter et neuroleptikumlignende virkningsbillede, som blandt andet viser sig ved forekomsten af kata-lepsi, ptosis og hypothermi. (Disse symptomer er ifølge Pape-5 schi sikre indikatorer for neuroleptisk virkning, se Papeschi, R.; Dopamine extrapyramidal system and psychomotor function; Psychiat. Neurol. Neurochirurg. 75: 73-48, 1972).

Forbindelserne fremstillet ifølge opfindelsen virker også 10 gennemblødningsfremmende.

På grund af disse farmakologiske egenskaber egner forbindelserne fremstillet ifølge opfindelsen sig f.eks. til laktationshæmning, til behandling af Parkinsonismus, psykotiske forstyrrelser og forhøjet blodtryk.

Analogifremgangsmåden ifølge opfindelsen til fremstilling af forbindelserne med formlen I

20 |JH-CO-N(C2H5)2 [/,xj J -R <*>

i J

25 li HN 2 1 i

"X

og deres f armaceutisk acceptable salte, hvori R betegner hy-33 drogen, alkyl med indtil 6 carbonatomer eller alkenyl med indtil 3 carbonatomer, X betegner et halogenatom, fortrinsvis chlor eller brom, Cg...C^n betegner en CC-enkeltbinding eller eller CC-dobbelbinding, og den 8-stillede urinstofgruppe kan være a-eller β-stillet, og hvori X ikke er chlor, når Cg. .. C i n 35 er en enkeltbinding, og R er methyl, er således ejendommelig

DK 161146B

4

ved, at man på i og for sig kendt måde direkte halogenerer (ergoli ny1)-N',N'-diethy1 ur i nstofder ivater med den almene formel II

5 p-CO-M(C2B5>2 /8\

I 9 I

Λ Λ- R (II) \ (i 10

10 (II

hvori R har ovennævnte betydning, i 2-stillingen eller halogenerer lysergsyremethylesterderi vater med formlen III i c COOCH-.

ή R (III) 2° L· 1L>.

hI—iii hvori R har ovennævnte betydning, 25 1) omsætter 2-halogenlysergsyremethylesterderivatet med hydra zin til dannelse af hydrazidet, 2) omsætter hydrazidet med salpetersyrling til dannelse af azidet, 30 3) opvarmer azidet til dannelse af isocyanatet, 4) omsætter isocyanatet med diethylamin til dannelse af forbindelsen med formlen I, 35

DK 161146 B

5 og derefter eventuelt omdanner de således opnåede forbindelser til deres farmaceutisk acceptable salte.

Til gennemførelsen af fremgangsmåden ifølge opfindelsen 5 halogeneres (ergolinyl)-N',N1-diethylurinstofforbindelser ne eller lysergsyremethylesterderivaterne med et halogene-ringsmiddel, fortrinsvis ved stuetemperatur i et inaktivt opløsningsmiddel. Derved opstår tildels (2-halogenergolinyl)-N',N'-diethylurinstofforbindelserne ligesom hydrogenhalo= 10 genider. Til styringen af reaktionen er det hensigtsmæssigt at arbejde under udelukkelse af luft og lys.

Som chloreringsmiddel egner sig N,2 ,6-trichlor-4-nitro= acetanilid, N'-chlorsuccinimid, N-chlorsaccharin, t-butyl= 15 hypochlorit, N-chloracetanilid, N-chlorphthalimid, N-chlor= tetrachlorphthalimid, 1-chlorbenzotriazol, N-chlor-2,4,6-trichloracetanilid, thionylchlorid, sulfurylchlorid, sul= furylchlorfluorid, cyanurtrichlorid, kobber-II-chlorid, hexachloraceton, tetraalkylammoniumperchlorid såsom tetra= 20 methylammoniumperchlorid og natriumhypochlorit.

Til indføringen af brom egner sig N-bromsuccinimid samt N-bromacetamid, N-bromphthalimid, Ν,Ν-dibromhydantoin, N-brom-p-toluensulfamid, N-brom-di-p-toluen-sulfimid, pyrro= 25 lidon-(2)-hydrotribromid, N-bromcaprolactam, dioxan-di= bromid, pyridiniumbromid, pyridiniumperbromid, phenyltri= methylammoniumbromid, phenyltrimethylammoniumperbromid, 3-brom-6-chlor-2-methylimidazo[1,2-b]-pyridazin som brom= kompleks, kobber-II-bromid, natriumhypobromid, 5,5-dibrom-30 2,2-dimethyl-4,6-dioxo-l,3-dioxan, 2,4,4,6-tetrabrom-cyk= lohexa-2,5-dienon, 2-carboxyethyltriphenylphosphoniumper= bromid, tetraalkylammoniumperbromid, såsom tetramethyl= ammoniumperbromid, og l,3-dibrom-575-dimethylhydantoin.

35 Som joderingsmiddel tjener specielt N-jodsuccinimid.

DK 161146 B

6

Disse halogeneringsmidler kan anvendes i forskellige opløsningsmidler med eller uden radikalinitiatorer.

Egnede opløsningsmidler er altid sådanne, der er inaktive 5 over for reaktanterne. Der skal eksempelvis nævnes ali= fatiske og cykliske ethere, såsom diethylether, methyl= ethylether, tetrahydrofuran og dioxan, halogenerede hydro= carboner, såsom methylenchlorid, chloroform og carbonte= trachlorid, polære aprotiske opløsningsmidler, såsom hexa= methylphosphortriamid, acetonitril, dimethylformamid, N-methylpyrrolidon, dimethylacetamid og tetramethylurinstof, mættede og umættede carbocykliske forbindelser, såsom hexan, benzen og toluen samt ketoner, såsom acetone, cyk= lohexanon, methylethylketon og methylisobutylketon, 15

Opløsningsmidlerne kan anvendes enkeltvis eller i form af. indbyrdes blandinger.

Til gennemførelsen af halogeneringsreaktionen kan det være 20 hensigtsmæssigt at sætte en katalysator ("radikalstarter") til reaktionsblandingen. Egnede er f.eks. Lewis-syrer såsom aluminiumtrichlorid og bortrifluoridetherat eller azoforbindelser såsom 2,2-azo-bis-(2~methylpropionitril).

25 Efter halogeneringen af den under b) nævnte fremgangsmåde variant omsættes 2-halogenlysergsyreesterderivatet i et andet trin med vandfri hydrazin til de tilsvarende hydra= zider, hvorved der dog ikke har fundet nogen adskillelse sted af de isomere.

30 Λ I det tredje trin omdannes det således opnåede hydrazid med salpetersyrling til syreazidet, og den vandige reaktionsblanding behandles med en puffer, såsom natriumhydrogencarbonat, dinatriumhydrogenphosphat, natriumacetat, kaliumborat eller 35 ammoniak og ekstraheres med toluen.

DK 161146 B

7 I det fjerde trin opvarmes toluenfasen til temperaturer over stuetemperatur, fortrinsvis 70eC til reaktionsblandingens kogetemperatur, hvorved der dannes det tilsvarende isocyanat.

5 I det femte trin omsættes det således dannede isocyanat med diethylamin ved stuetemperatur, hvorved der dannes en isomer blanding af 2-halogenerede N',N'-diethyl uri nstofderivater, som hensigtsmæssigt adskilles kromatografisk.

10 Udgangsstofferne for fremgangsmåden ifølge opfindelsen kan, for så vidt de ikke allerede kendes, fremstilles i analogi med kendte metoder (T. Fehr et al., Helv. Chim. Acta 53 (1970) 2197 eller J. Krepelka et al.. Coll. Czech. Chem.

Commun. 42 (1977) 1209) .

15 Såfremt man vil nå frem til i 9,10-stillingen mættede forbindelser hydrogeneres udgangsforbindelserne hensigtsmæssigt før halogeneringen på i og for sig kendt måde. Egnede metoder er hydrogenering med hydrogen i nærværelse af 20 palladium-på-carbon eller andre egnede bærere, såsom kalk i nærværelse af platin, f.eks. i form af platinsort, eller i nærværelse af nikkel, som f.eks. i form af Raney-nikkel.

Derpå renses produktet kromatografisk, eller det adskilles i 25 de isomere former.

De 2-halogenerede N',N'-diethyl ur i nstofforbi ndel ser fremstillet ifølge opfindelsen forbliver enten som frie baser eller i form af deres syreadditionssalte, der om ønsket kan opnås ved 30 omsætning med en fysiologisk acceptabel syre, såsom f.eks.

vinsyre, maleinsyre eller benzoesyre, renset ved omkrystallisation og/eller kromatografi.

De fremstillede forbindelser kan formuleres i form af et far-35 maceutisk præparat, som foruden det virksomme stof indeholder et til den enterale eller parenterale applikation egnet farmaceu-

DK 161146B

8 tisk organisk eller uorganisk inaktivt bæremateriale/ såsom f.eks, vand, gelatine, gummiarabikum, mælkesukker, stivelse, magnesiumstearat, talkum, vegetabilske olier, polyalkylenglycoler osv.. Det farmaceutiske præparat kan 5 foreligge i fast form, f.eks. som tabletter, dragéer, stikpiller, kapsler, eller i flydende form, f.eks, som opløsninger, suspensioner eller emulsioner. De indeholder eventuelt desuden hjælpestoffer, såsom konserveringsmidler, stabiliseringsmidler, befugtningsmidler eller emulgatorer, salte til ændring af det osmotiske tryk eller puffer.

De følgende eksempler tjener til belysning af fremgangsmåden ifølge opfindelsen.- 15 Eksempel 1.

250 mg l,l-diethyl-3-(9,10-didehydro-6-methyl-8a-ergoli= nyl)-urinstof omrøres i 225 ml dioxan med 250 mg N-chlor= succinimid i 70 timer under udelukkelse af lys og 20 skylning med nitrogen ved 90°C, derpå afkøles til stue temperatur, hældes i 300 ml vand, ekstraheres med methy= lenchlorid, tørres over natriumsulfat og inddampes i va= kuum til olie.

25 Efter kromatografi over den 100-dobbelte mængde silica= gel med methylenchlorid/acetone (95/5) fås 94 mg 1,1-diethyl-3-(2-chlor-9,10-didehydro-6-methyl-8a-ergolinyl)-urinstof med smeltepunkt 105-110°C. [α]D = 312° (chloro= form) .

30

Eksempel 2.

1,42 g l,l-diethyl-3-(9,10-didehydro-6-methyl-8a-ergoli= nyl)-urinstof omrøres i 142 ml dioxan med 1,42 g N-brom-35 succinimid i 30 minutter under udelukkelse af lys og under skylning med nitrogen ved stuetemperatur og filtreres

DK 161146 B

9 derpå. Resten vaskes med 50 ml dloxan. De forenede filtrater inddampes i vakuum til olie, behandles med 30 ml eddikeester, opvarmes, afkøles derpå til stuetemperatur, hvorpå de opnåede krystaller suges fra og opvarmes med 30 5 ml diethylether, igen afkøles til stuetemperatur, og denne behandling gentages med 30 ml isopropylether. Der fås 530 mg 1,l-diethyl-3-(2-brom-9,10-didehydro-6-methyl-8a-ergo= linyl)-urinstof som hydrogenbromidsalt méd smeltepunkt 209-210°C. UV: ε225 = 21.300* ε242 = 22.400* ε303 = 9.600* 10 (ε321 = 853°)*

Eksempel 3.

10,0 g 1,l-diethyl-3-(9,10-didehydro-6-methyl-83~ergoli= 15 nyl)-urinstof omrøres i 1000 ml dioxan med 10,0 g N-brom= succinimid i 30 minutter under udelukkelse af lys og under skylning med nitrogen ved stuetemperatur og filtreres derpå. Resten vaskes med 300 ml dioxan. De forenede filtrater inddampes i vakuum til olie og opløses derpå i 30 2o nil methanol, hældes i 1000 ml diethylether, og de opnåede krystaller suges fra. Der fås 3,79 g 1,l-diethyl-3-(2-brom-9,10-didehydro-6-methyl-83-ergolinyl)-urinstof som hydrogenbromidsalt med smeltepunkt 189-193°C. [α]β +44,4° i methanol* UV: ε223 = 23.200* ε233 = 23.000* s3qq = 25 10.900.

Eksempel 4.

a) 5,35 g lysergsyremethylester opløses i 72 ml tetrahydro= 30 furan og 8 ml hexamethylphosphorsyretriamid. Til denne blanding dryppes en opløsning af 10,70 g phenyltrimethyl= ammoniumperbromid i 267 ml tetrahydrofuran ved stuetemperatur under skylning med. nitrogen. Efter 2 timers omrøring ved stuetemperatur suges fra, vaskes resten med 80 ml tetra= 3g hydrofuran og omkrystalliseres fra methanol i nærværelse af aktiv-carbon. Der fås 4,50 g 2-brom-lysergsyremethyl= ester som hydrobromid med smeltepunkt 124-125°C.

DK 161146 B

10 b) 4,24 g 2-bromlysergsyremethylester, hydrobromid opløses i 254 ml chloroform og omrøres med 106 ml vandfri hydra= zin i 17 timer under ' skylning med nitrogen ved 50°C. Derpå afkøles til stuetemperatur og udrystes med 5 500 ml af en mættet kogsaltopløsning. Faserne adskilles.

Den vandige fase ekstraheres tre gange med chloroform. De forenede chloroformfaser vaskes yderligere to gange med vand og tørres over natriumsulfat. Efter inddampning i vakuum og krystallisation fra 25 ml methanol fås 2,35 g 10 isomer 2-brom-(iso)-lysergsyrehydrazid med smeltepunkt 218°C (dekomponering). [a]Q +343,2° i pyridin.

c) 1,0 g isomer 2-brom-(iso)-lysergsyrehydrazid opløses i 18 ml 0,2 N saltsyre og behandles under iskøling med 15 3,5 ml IN natriumnitritopløsning og 21,5 ml 0,2N salt syre. Efter ca. 5 minutters forløb fordeles blandingen mellem 170 ml toluen og 28,5 ml IN ammoniumhydroxidopløs-ning, adskilles faserne, udrystes den vandige fase med yderligere toluen, tørres over natriumsulfat, opvarmes toluen-20 fasen i 15 minutter under ' skylning med nitrogen til 90°C og afkøles derpå til stuetemperatur.Til toluenopløsningen sættes 2,5 ml frisk destilleret diethylamin, og der omrøres i 1 time under nitrogentilførsél. Efter inddampning i vakuum fås en olie (1,0 g), hvoraf der ved præparativ 25 tyndtlagskromatografi fås l,l-diethyl-3-(2-brom-9,10-dide= hydro-6-methyl-8a-ergolinyl)-urinstof med smeltepunkt 204-208°C.

Eksempel 5.

30 0,80 g l,l-diethyl-3-(6-methyl-8a-ergolinyl)-urinstof omrøres i 80 ml dioxan med 0,80 g N-bromsuccinimid i 3 1/2 time under udelukkelse af lys og under skylning med nitrogen ved stuetemperatur og filtreres derpå. Resten vaskes 35 to gange med 50 ml dioxan hver gang. De forenede filtrater inddampes i vakuum til olie, bringes til krystallisation

DK 161146 B

11 med 4 ml eddikeester, og de isolerede krystaller vaskes to gange xned 5 ml eddikeester hver gang og tørres. Råproduktet omkrystalliseres først fra en blanding af eddikeester og methanol (95/5) og aktiv carbon og derpå i metha= 5 nol og udfældning i ether. Der fås 370 mg 1,l-diethyl-3- (2-brom-6-methyl-8a-ergolinyl)-urinstof som hydrogenbromid-salt med smeltepunkt 226-228°C (dekomponering). [a]^ +62,9° i pyridin (c = 0,5).

Eksempel 6♦ 1,0 g l,l-diethyl-3-(6-methyl-83-ergolinyl)-urinstof opløses i 15 ml tetrahydrofuran, som indeholder 10% hexa= methylphosphortriamid. Derpå tildryppes 2,0 g phenyltri= 15 methylammoniumperbromid i løbet af 10 minutter ved stuetemperatur, og reaktionsblandingen omrøres i 6 timer ved stuetemperatur i en nitrogenatmosfære under udelukkelse af luft og filtreres derpå. Resten (1,37 g) vaskes med 20 ml tetrahydrofuran. Tetrahydrofuranfiltratet hældes 20 i 500 ml ether, og det resulterende krystallinske bundfald isoleres og kromatograferes sammen med den opnåede rest i chloroform over neutralt aluminiumoxid. Der fås 650 mg l,l-diethyl-3-(2-brom-6-methyl-83-ergolinyl)-urinstof med smeltepunkt 194-195°C. [a]D = -71,2° i pyridin.

25

Til dannelsen af hydrobromidsaltet opløses 240 mg 1,1- diethyl-3-(2-brom-6-methyl-83-ergolinyl)-urinstof i 3 ml acetone og fældes i 100 ml ether, hvori der er opløst 70 mg hydrogenbromidgas. Det krystallinske bundfald filtreres 3 0 og vaskes først med 20 ml ether og derpå med 3 ml acetone. Der fås 240 mg hydrobromidsalt med smeltepunkt 212°C.

Eksempel 7.

35 676 mg 3-(9,10-didehydro-6-methyl-83-ergolinyl)-l,l-di= ethylurinstof (2 mmol) i 38 ml vandfri acetonitril, og

DK 161146B

12 hertil tilsættes i en inaktiv gasatmosfære og under afkøling til -5°C en opløsning af 0/6 ml brotrifluoridetherat i 10 ml vandfri methylenchlorid. Derpå tildryppes under tilsvarende betingelser en opløsning af 0,18 ml frisk destilleret sulfurylchlorid i 20 ml vandfri methylenchlorid 5 i løbet af 10 minutter. Efter 30 minutters forløb overføres denne opløsning i en afkølet vandig 5%*ig ammoniakopløsning , ekstraheres med methylenchlorid/ tørres den organiske fase med magnesiumsulfat og inddampes. Af råproduktet adskilles kromatografisk 420 mg 3-(2-chlor-9,10-didehydro-

10 Q

6-methyl-83-ergolinyl)-1,1-diethylurinstof. [a]D = +51 (chloroform).

Eksempel 8 15

Analogt som beskrevet i eksempel 7 fås af 1 mmol 1/1-diethyl- 3-(9/10-didehydro-8a-ergolinyl)-urinstof i 40%'ig udbytte 1/l-diethyl-3-(2-chlor-9,10-didehydro-8a-ergolinyl)-urinstof. [a]D = +326° (chloroform).

2 0 På tilsvarende måde fremstilles af 1 mmol udgangsmateriale af formlen II de tilsvarende nedenfor anførte 2-halogenfor-bindelser:

Udbytte

Forbindelse [%] [a]n

2 5 .....................V

1.1- diethyl-3-(2-chlor-8a- ergolinyl)-urinstof 71 +49 1/l-diethyl-3-(2-chlor-6-ethyl- 8a-ergolinyl)-urinstof 93 +5 3Q 1/l-diethyl-3-(2-chlor-6-ethyl- 9/10-didehydro-8a-ergolinyl)- urinstof 98 +196 1.1- diethyl-3-(2-chlor-6-n-propyl- 8a-ergolinyl)-urinstof 90+13 1.1- diethyl-3-(2-chlor-6-n-propyl- 9/10-didehydro-8a-ergolinyl)-urinstof 92 35 1/l-diethyl-3-[2-chlor-6-(2-propenyl)- 8a-ergolinylJ-urinstof 26 - 2 1.1- diethyl-3-[2-chlor-6-(2-propenyl)- 9,10-didehydro-8a-ergolinyl]-urinstof 21

DK 161146 B

13

Eksempel 9 1 mmol udgangsmateriale af formlen II opløses i 150 ml vandfri dioxan, afkøles i isbad, behandles med 650 mg pyrrolidi= non-hydroperbromid (2 mmol) og omrøres ved stuetemperatur 5 eller under udvendig iskøling, Reaktionsforløbet følges kromatografisk, og der tilsættes senere eventuelt yderligere bromeringsmiddel. Derpå tilsættes 50 ml acetone og derefter koncentreret ammoniakopløsning indtil basisk reaktion. Der udrystes med methylenchlorid, og den organiske fase tørres 10 med magnesiumsulfat og kromatograferes på kiselgel.

På denne måde fremstilles følgende forbindelser:

Udbytte

Forbindelse [%] [α]β 1.1- diethyl-3-(2-brom-8a-ergolinyl)- 15 urinstof 89 + 47 1.1- diethyl-3-(2-brom-9,10-didehydro- 8a-ergolinyl)-urinstof 79 +263 1.1- diethyl-3-(2-brom-6-methyl-δα- ergo liny 1) -urinstof 92 20 1,l-diethyl-3-(2-brom-6-ethyl-8a- ergolinyl)-urinstof 84 +3 1.1- diethyl-3-(2-brom-6-ethyl-9,10- didehydro-8a-ergolinyl)-urinstof 73 1.1- diethy1-3-(2-brom-6-n-propy1-8 α- 25 ergolinyl)-urinstof 75 +1 1.1- diethyl-3-(2-brom-6-n-propyl- 9.10- didehydro-8a-ergolinyl)-urinstof 80 1.1- diethyl-3-[2-brom-6-(2-propenyl)- 8a-ergolinyl]-urinstof 17 0 30 1,l-diethyl-3-[2-brom-6-(2-propenyl)- 9.10- didehydro-8a-ergolinyl]-urinstof 12

Eksempel 10 1 mmol udgangsmateriale opløses i 20 ml vandfri dioxan, behandles med ca, 1,5 ml N-jodsuccinimid ved stuetemperatur 35 og omrøres i 30 min. Derpå hældes reaktionsblandingen i mættet bicarbonatopløsning, ekstraheres med methylenchlorid og DK 161146B | tørres den organiske fase med magnesiumsulfat. Efter afdamp ning af opløsningsmidlet kromatograferes resten på kiselgel, 14 5 Følgende forbindelser bliver fremstillet således:

Udbytte

Forbindelse ..[.%] [α]β 1.1- diethyl-3-^-jod-e-methyl-ea- iu ergolinyl)-urinstof 76 +8 1.1- diethyl-3-(2-jod-6-methyl-9,10- didehydro-8a-ergolinyll -urinstof 23 +168

Eksempel 11 15 Q,5 mmol 2-halogenergolinderiyat opløses i 1 ml methylen= chlorid,og hertil sættes en opløsning af 0,25 mmol vinsyre i 1 ml methanol. Tartratet udskilles eventuelt først efter tilsætning af noget diisopropylether, 20

De følgende tartrater fremstilles således:

Udbytte

Forbindelse [%] [a]D

25 l,l-diethyl-3- (2-chlor-6-methyl-8a- ergolinyl)-urinstof-tartrat 74 + 27 1, l-diethyl-3-(2-chlor-6-methyl-9 r10-didehydro-8a-ergolinyl)- urinstof-tartrat 50 +245 1.1- diethyl-3-(2-chlor-6-methyl-9,10-didehydro-8p-ergolinyl)-urinstof- 30 tartrat 45 +92 1.1- diethyl-3-(2-jod-6-methyl-8a- ergolinyl)-urinstof-tartrat 78 + 34 1.1- diethyl-3-(2-jod-6-methyl-9,10-didehydro-8a-ergolinylI-urinstof- tartrat 71 +124 35 1,1-diethyl-3-(2-brom-6-n-propyl-δα- ergolinyl ) -urinstof-hydrogentartrat 65 + 18 15

DK 161146 B

Udbytte

Forbindelse [%] [a]D° 1/l-diethyl-3-(2-brom-6-n-propyl- 9.10- didehydro-8a-ergolinyl) -urin- 5 stoftartrat 66 +165 1, l-diethyl-3- [2-chlor-6- (2-propenyl 1 - 8a-ergolinyl]-urinstof-tartrat 65 + 13 1,l-diethyl-3-[2-chlor-6-(2-propenyl)- 9.10- didehydro-8a-ergolinyl]-urin= stof-tartrat 49 +182 10 1,l-diethyl-3-[2-brom-6-(2-propenyl)- 8a-ergolinyl]-urinstof-tartrat 60 + 12

Eksempel 12 15 Dette sammenligningsforsøg illustrerer de ved analogifrem gangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede forbindelsers uventede, nyttige virkning til at øge prolactin-sekretion i forhold til kendte forbindelser. Serumprolactinniveauer blev målt efter subkutan indgift til hanrotter under anvendelse af den 20 konventionelle protokol, som er beskrevet af K. J. Graef et al. i Endocrinology 98:598-604 (1976). Ved forsøget anvendtes følgende forbindelser: LIS: 3—(9,10—didehydro-6-methy1-8a-ergo!inyl)-l,l-diethylurin-25 stof(lisurid).

TDHL: 3-(6-methy1-8a-ergo1 i nyl)-1,1-di ethyl ur i nstof (transdi hydro 1 i sur id).

30 2 — C1-TDHL (2-chlor-tergurid), samt følgende forbindelser ifølge opfindelsen: 2-C1-LIS, 2-Br-LIS og 2-Br-TDHL.

Resultaterne er vist i tabellen nedenfor.

35

DK 161146B

16

Tabel

Indgivet forbindelse Serumprolactin-niveau i hanrotter (Mg/l) __(mg/kq)_efter subkutan administration_ 5

Kontrol -- <25 LIS 0,01 <25 0,1 <25 1 <25

Kontrol -- <25 10 TDHL 0,01 <25 0,1 <25 1 <25 10 <25

Kontrol -- 14,6 + 2,3 2-C1-TDHL 0,025 13,4 ± 1,2 0,1 24,4 ± 5,2 15 0,39 21,2 + 2,5 1.56 29,6 + 5,1 6.25 38,0 ± 2,5*

Kontrol -- 18,0 ± 4,3 2-C1-LIS 0,025 60,7 ± 11,0* 20 0,1 95,1 ± 8,0* 0,39 70,3 ± 5,1* 1.56 98,1 ± 5,7* 6.25 111,2 + 7,4*

Kontrol -- 16,0 ± 3,9 2-Br-LIS 0,025 21,0 ± 7,9 0,1 62,2 ± 11,0* 25 0,39 81,8 ± 7,9* 1.56 74,7 i 14,9* 6.25 59,3+5,4*

Kontrol -- 12,3 ± 1,2 2-Br-TDHL 0,025 14,8 ± 1,5 0,1 18,3 ± 2,7 30 0,39 18,1 + 1,6 1.56 49,8 ± 8,6* 6.25 66,0 ± 5,0*

Statistik: ensidet variansanalyse/Dunnet test (*:p<0,01)

Ud fra tabellen kan det ses, at lisurid og tergurid ikke for-35 øger prolactin-sekretion, og at 2-chlor-tergurid først bevirker en statistisk signifikant prolactin-stigning ved den højeste dosis. Forbindelserne fremstillet ved fremgangsmåden iføl-

Claims (2)

1. Analogi fremgangsmåde til fremst illing af (2-halogenergoli-ny1)-N1,N'-diethy1 ur i nstofder i vater af den almene formel I

15 NH-CO-N(C2H5)2 |/|j\ ,^N R (I) 20 HN---Ål X og deres farmaceutisk acceptable salte, hvori R betegner hydrogen, alkyl med indtil 6 carbonatomer eller alkenyl med ind-25 til 3 carbonatomer, X betegner et halogenatom, fortrinsvis chlor eller brom. V-^___—-ίο betegner en CC-e^eiLoinding eller CC-dobbeltbinding, og den 8-stillede urinstofgruppe kan være a- eller Ø-stillet, og hvori X ikke er chlor, når ^-----4°er en enkeltbinding, w U og R er methyl, kendetegnet ved, at man på i og for sig kendt måde enten 35 DK 161146B a) direkte halogenerer (ergo!inyl)-N'-N'-diethylurinstofderivater af den almene formel II NH-C0-N(C2H5)2 5 i 9 _/N R (II) \ X'| 10 10. l! Hti——2--! hvori R har ovennævnte betydning, eller ^5 b) halogenerer lysergsyremethylesterderivater af formlen III COOCHo ,n /N-R (III) ^ ίο hn—L· 25 hvori R har ovennævnte betydning, 1. omsætter 2-halogenlysergsyremethylesterderivatet med hydrazin til dannelse af hydrazidet, 30 2) omsætter hydrazidet med salpetersyrling til dannelse af azidet, 3. opvarmer azidet til dannelse af isocyanatet, 35 DK 161146B 4. omsætter isocyanatet med diethylamin til dannelse af forbindelsen med formlen I, og derefter eventuelt omdanner de således opnåede forbindelser 5 til deres farmaceutisk acceptable salte. 10 15 20 25 30 35