DK160276B

DK160276B - 7-(3-aminosubstitueret-1-pyrrolidinyl)-1-cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carboxylsyrederivater, salte eller hydrater deraf

Info

Publication number: DK160276B
Application number: DK365184A
Authority: DK
Inventors: Jun-Ichi Matsumoto; Shinichi Nakamura; Teruyuki Miyamoto; Hitoshi Uno
Original assignee: Dainippon Pharmaceutical Co
Priority date: 1983-07-27
Filing date: 1984-07-26
Publication date: 1991-02-18
Also published as: DK365184A; ES8607287A1; YU132584A; ES534624A0; FI842987A0; CS274601B2; ES545250A0; YU126786A; FI77862B; CA1327580C; ATE33494T1; EP0132845A3; AU565898B2; KR850001199A; EP0132845A2; EP0132845B1; YU43702B; YU43703B; FI77862C; HU194561B

Description

DK 160276 B

Den foreliggende opfindelse angår hidtil ukendte 7-(3-aminosubstitueret-l-pyrrolidinyl)-l-cyclopropyl-6-fluor- 1,4-dihydro-4-oxo-l,8-naphthyridin-3-carboxylsyrederivater med ekstremt høje antibakterielle aktiviteter, salte eller 5 hydrater deraf.

Forbindelserne ifølge den foreliggende opfindelse er 1,8-naphthyridin-3-carboxylsyrederivater, som er ejendommelige ved, at de har formlen (I) 10 0

P .. JL /COOH

» (I) 2 / Δ

R^NH

15 hvor R]_, R2 og R3 er ens eller forskellige og hver især står for hydrogen eller alkyl med 1-5 carbonatomer, eller de er en al-kylester deraf med 1-5 alkylcarbonatomer, en pivaloyloxy-20 methyl-, ethoxycarbonyloxyethyl-, dimethylaminoethyl-, 1--piperidinylethyl-, 5-indanyl-, phthalidyl-, 2-hydroxyethyl-eller 2,3-dihydroxypropylester deraf, et farmaceutisk acceptabelt salt deraf eller et hydrat deraf.

Saltene af forbindelserne med formel (I) eller deres 25 estre kan være et hvilket som helst salt dannet ud fra forbindelserne med formel (I) eller deres estre med farmaceutisk acceptable syrer eller baser. Saltene af forbindelserne ifølge den foreliggende opfindelse er salte afledt fra organiske syrer, såsom eddikesyre, mælkesyre, ravsyre, methan-30 sulfonsyre, maleinsyre, malonyre eller gluconsyre, dem fra aminosyrer, såsom asparaginsyre eller glutaminsyre, dem fra uorganiske syrer, såsom saltsyre eller phosphorsyre, metalsalte, f.eks. natrium-, kalium-, zink- eller sølvsalte, eller organiske basesalte.

35 Forbindelserne ifølge den foreliggende opfindelse kan også eksistere som hydrater.

2

DK 160276 B

Forbindelserne med formel (I) og saltene deraf vil derfor alle generelt blive benævnt heri som forbindelserne ifølge den foreliggende opfindelse.

Forbindelserne ifølge den foreliggende opfindelse 5 har mindst ét asymmetrisk carbonatom på pyrrolidinringen og eksisterer derfor i optisk aktive former. D-lsomeren, L-isomeren samt blandinger deraf, herunder de racemiske blandinger, er alle omfattet af den foreliggende opfindelse.

Forbindelserne ifølge den foreliggende opfindelse 10 omfatter også de forbindelser med 2 asymmetriske carbonatomer på pyrrolidinringen, og derfor kan sådanne forbindelser ifølge den foreliggende opfindelse eksistere som stereoiso-mere med forskellig konfiguration. Disse stereoisomere er også omfattet af forbindelserne ifølge den foreliggende 15 opfindelse.

US-PS nr. 4.341.784 beskriver følgende forbindelser med antibakteriel aktivitet.

0

on F COOH

Λ-ΧίΓ IT N N U c2h5 25 hvor R er methyl, ethyl eller propyl.

Men forbindelserne ifølge den foreliggende opfindelse er overraskende overlegne i deres antibakterielle aktivitet i forhold til ovennævnte kendte forbindelser, som vist herefter i eksempel 20 og 21.

30 På den anden side beskriver US-PS nr. 4.382.937, at forbindelser, hvor ethylgruppen i 1-stilling i 1,8-naph-thyridin med ovennævnte formel er blevet omdannet til vinylgruppen, har antibakteriel aktivitet.

EP-offentliggørelsesskrift nr. 49.355 beskriver den 35 følgende almene formel 3

DK 160276 B

O

^A^COOH

1 Y Y

K\ yksX /

5 „N^B N

Ry i . Δ R1 10 \

Med hensyn til N-gruppen, der er vist i denne formel, fremgår det imidlertid af kravene, at NR1R2 tilsammen 15 ikke kan betyde en aminosubstitueret pyrrolidinylgruppe eller en amino- og alkylsubstitueret pyrrolidinylgruppe.

Det er formålet med den foreliggende opfindelse at tilvejebringe hidtil ukendte 1,8-naphthyridinforbindelser med formel (I) med høje antibakterielle aktiviteter over for 20 både grampositive og gramnegative bakterier samt estre og farmaceutisk acceptable salte deraf.

Man kan tilvejebringe et farmaceutisk præparat, som indeholder en antibakterielt virksom mængde af en forbindelse udvalgt fra forbindelser med strukturformlen (I), estre og 25 farmaceutisk acceptable salte deraf.

Forbindelser med formlen (I) kan anvendes til behandling af bakterielle infektionssygdomme, ved at de indgives til varmblodede dyr i en antibakterielt virksom mængde af forbindelsen ifølge den foreliggende opfindelse eller oven-30 nævnte farmaceutiske præparat.

De forbindelser ifølge den foreliggende opfindelse, der har formlen (I), omfatter som foretrukne forbindelser følgende.

7-(3-Amino-1-pyrrolidiny1)-1-cyclopropyl-6-fluor-35 l,4-dihydro-4-oxo-l,8-naphthyridin-3-carboxylsyre (herefter benævnt forbindelse 1), 4

DK 160276 B

O

ΛΛ n

5 r A

H2N ^ l-Cyclopropyl-6-fluor-7-(3-methylamino-l-pyrrolidi-10 nyl)-1/4-dihydro-4-oxo-l,8-naphthyridin-3-carboxylsyre (herefter benævnt forbindelse 2),

O

„ pXXT

N N N

r A

CH3NH

20 l-cyclopropyi-7-(3-ethylamino-l-pyrrolidinyl)-6-fluor- -1,4-dihydro-4-oxo-l,8-naphthyridin-3-carboxylsyre

O

F___C0°H

25 f „ ' Å c2h5nh 7-(3-amino-2-methyl-l-pyrrolidinyl)-1-cyclopropyl--6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-l,8-naphthyridin-3-carboxylsyre 30

O

F\t^n^n^COOH

βΦ „ V »i ^

O

DK 160276 B

5 7-(3-amino-4-methyl-l-pyrrolidinyl)-1-cyclopropyl--6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-l,8-naphthyridin-3-carboxylsyre (herefter benævnt forbindelse 3)

. O

P v^sJV'COOH

CV.W

10 7 - (3-amino-3-inethyl-l-pyrrolidinyl)-l-cyclopropyl-6--fluor-1,4-dihydro-4-oxo-l,8-naphthyridin-3-carboxylsyre (herefter benævnt forbindelse 4)

O

F ^ IL COOH 1 5 'ν^-Ν'ττ CH3“T Δ nh2 ^ 20 7- (3-amino-4-ethyl-l-pyrrolidinyl) -l-cyclopropyl-6--fluor-1,4-dihydro-4-oxo-l,8-naphthy£idin-3-carboxylsyre

O

F ^^.COOH

. CnHrS_^ i] |1 25 2 5 \ L>. 1)

iT N N

/ Δ

H2N

30 7-(4-amino-2-methyl-l-pyrrolidinyl)-l-cyclopropyl-6- -fluor-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carboxylsyre

O

F ^ /V ^COOH

h2n ^

35 N N

6

DK 160276 B

o 7-(3-amino-4 f4-dimethyl-l-pyrrolidinyl)-1-cyclopropyl--6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-l,8-naphthyridin-3-carboxylsyre

O

e CH-, X ^COOH

5 3 ΐΎΥ

CH3--\ *1 JJ

H2N ^ 10 l-cyclopropyl-6-fluor-7-(3~methyl-4-methylamino -l^pyrro-lidinyl)-1,4-dihydro-4-oxo-lf 8-naphthyridin-3-carboxylsyre

O

ch, F WVC00H

WW

CH3NH ^

De lavere alkylestre med 1-5 carbonatomer af ovennævnte 20 forbindelser og de farmaceutisk acceptable syreaddtions- salte af disse forbindelser, såsom hydrochloriderne og methgnsulfonaterne, er også foretrukne.

Af disse forbindelser foretrækkes især de følgende: 7-(3-amino-l-pyrrolidinyl)-l-cyclopropyl-6-f lour-l,4-25 -dihydro-4-oxo-l,8-naphthyridin-3-carboxylsyre (forbindelse 1), l-cyclopropyl-6-fluor-7-(3-methylamino-l-pyrrolidinyl·)--1,4-dihydro-4-oxo-l,8-naphthyridin-3-carboxylsyre (forbindelse 2) , 7-(3-amino-4-methyl-l-pyrrolidinyl)-1-cyclopropyl-30 -6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-l,8-naphthyridin-3-carboxylsyre (forbindelse 3), 7-(3-amino-3-methyl-l-pyrrolidinyl)-1-cyclopropyl--6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-l,8-naphthyridin-3-carboxylsyre (forbindelse 4), 35 og hydrochloriderne og de lavere alkylestre med 1-3 carbonatomer af ovennævnte forbindelser.

O

DK 160276 B

7

Fremgangsmåderne til fremstilling af forbindelserne ifølge den foreliggende opfindelse beskrives herefter.

De følgende fremgangsmåder A, B. C og D kan nævnes som principielle metoder til fremstilling af de her omhand-5 lede forbindelser.

A. Ombytning^ med pyrrolidinderivater (reaktion A) O R·,

ίο rK

rT II R0--NH

X N ** R^-NH (III) Δ -) (II)

15 O

i~\ Χ'ί ί

R.--N N N

2 _/ i / Λ

R-^NH

20 (I1) hvor X er en reaktiv gruppe, der kan erstattes med et nitrogenatom i en pyrrolidinring, dér har et hydrogen i 1-stilling på denne ring, og Y' er hydrogen eller en jaliphatisk gruppe.

25 30 35 8

DK 160276 B

O

B. Fremgangsmåde ifølge Dieckmann-reaktionen (reaktion B)

O

F ^ .COOY R

-> r^XlJ

5 R--- V'tT'' NCH0CH0COOY R?--N N N

2 _j i 2 2 Y-' Λ

Rl-NH Δ VNH

(IV) (V) 10 ktrr“"

R0—V N N

2 Μ Δ 15 R-j-NH ^ (I") 20 25 30 35

DK 160276 B

9

O

C. Ringslutning af β-aminoacrylater (reaktion C)

0 O

R/Wisc'C00i , s3F-TnrVC00Y

γ4λ " -* ri LI I

5 R2-l\rVJ-'z ™ Rj-gn^lV

R.-NH ?H Rj-NH ^ 1 Δ (VI) (I") 10 hvor Z er halogen.

15 D. Hydrolyse (reaktion D) iCoV”" —* j'xYr”0* R2--N N N R2--Ν^ΙΓΝγ 20 R^-Νί ^ R1~N i Å (I") (I) 25 30 35

10 DK 160276 B

O

I ovennævnte reaktionsskemaer A, B, C og D kan grupperne R^, R2 og Rg være ens eller forskellige og hver især stå for hydrogen eller lavere alkyl· med 1-5 car-5 bonatomer, og Y kan stå for en substitueret eller usub- stitueret aliphatisk gruppe, fortrinsvis en lavere alkyl-gruppe med 1-5 carbonatomer.

Disse reaktioner A, B, C og D vil blive beskrevet i detaljer.

10

Fremgangsmåde A: Ombytning med pyrrolidinderivater (reaktion A) * *

Forbindelserne ifølge den foreliggende opfindelse kan fremstilles ved omsætning af en carboxylsyre med formlen (II) 15

O

F Jk .COOY’

XKX

Xr N N

20 Δ hvor X er en reaktiv gruppe, der kan erstattes med et nitrogenatom i en pyrrolidinring, der har et hydrogen i 1-stil- ling på denne ring, og Y' er hydrogen eller en aliphatisk 25 gruppe, eller estren deraf, fortrinsvis en lavere alkylester med..

1-5 carbonatomer, med et pyrrolidinderivat med formlen (III)

Ro

30 HA

R,--NH (III)

H

R-^NH

hvor R^, R2 og R^ er som defineret ovenfor.

35 o

DK 160276 B

11

De reaktive funtionelle grupper, der er vist ved X i formel (II) , er arylsulfonyl, lavere alkylsulfonyl med 1-5 carbonatomer, halogen, lavere alkoxy med 1-5 carbonatomer, lavere alkylthio med 1-5 carbonatomer, lavere alkyl-5 sulfinyl med 1-5 carbonatomer, arylsulfonyloxy, lavere alkylsulfonyloxy med 1-5 carbonatomer, fortrinsvis toluensulfinyl, toluensulfonyl og halogen.

Omsætningen af forbindelsen (II) med forbindelsen (III) udføres i et indifferent opløsningsmiddel, som i det mindste 10 delvist kan opløse disse forbindelser, ved 20-180°C, fortrinsvis 30-150°C, i 5-120 minutter, sædvanligvis 20-60 minutter, under omrøring.

Det opløsningsmiddel, der anvendes i denne omsætning, bør udvælges under hensyntagen til egenskaberne af de 15 udgangsmaterialer, der skal anvendes. Eksempler på det indifferente opløsningsmiddel er aliphatiske alkoholer, såsom ethanol eller propanol, aromatiske carbonhydrider, såsom benzen eller toluen, halogenalkaner, såsom dichlor-ethan eller chloroform, ethre, såsom tetrahydrofuran, dioxan 20 eller diphenylether, acetonitril, dimethylsulfoxid og dimethylformamid. De kan anvendes enten alene eller i kombination med hinanden.

Ovennævnte opløsningsmidler kan om nødvendigt også anvendes i fremgangsmåderne B, C og D, der beskrives senere.

25

Forbindelsen (III) anvendes i en mængde, som er ækvivalent med forbindelse (II) eller i et mindre overskud. Afhængigt af typen af den funktionelle gruppe X i forbindelsen (II), resulterer reaktionen i fremstilling af en syre, såsom saltsyre, som et biprodukt. I et sådant til-30 fælde udføres reaktionen almindeligvis i nærværelse af en syreadceptant, men forbindelsen (III) kan anvendes i en overskydende mængde for selv at tjene som en syreacceptant. Eksempler på en syreacceptant er en base, såsom natriumbicarbonat, natriumcarbonat, kaliumcarbonat, tri- ethylamin, pyridin eller picolin.

35

DK 160276 B

12

O

Ved denne reaktion kan forbindelse (III), hvor amino-substituenten er beskyttet af en beskyttelsesgruppe, der almindeligvis anvendes i kemien af β-lactam- antibiotika 5 peptider eller nucleinsyrer, anvendes, og derefter kan den beskyttende gruppe på reaktionsproduktét fjernes på sædvanlig måde. Som beskyttelsesgruppe kan anvendes en hvilken som helst gruppe, så længe det er en, scm kan fjernes uden at ødelægge strukturen af de: forbindelser ifølge den forelig-1Q gende opfindelse, der dannes ved reaktion A.

Specifikke eksempler på beskyttelsesgrupper omfatter acylgrupper, såsom formyl, acetyl eller trifluoracetyl, substituerede eller usubstituerede alkoxycarbonylgrupper, såsom ethoxycarbonyl, β-iodethoxycarbonyl, β, (3, β-trichlor-15 ethoxycarbonyl, t-butoxycarbonyl, β-(p-toluensulfonyl)- ethoxycarbonyl, benzyloxycarbonyl eller p-methoxybenzyloxy-carbonyl, vinyloxycarbonyl, methylgrupper substitueret med phenyl eller benzyloxy, såsom benzyl, trityl eller benzyloxymethyl, alkylsilylgrupper, såsom trimethylsilyl 20 eller t-butyldimethylsilyl, arylsulfonylgrupper, såsom p-toluensulfonyl, o-nitrophenylsulfenyl, tetrahydropyranyl og diphenylphosphinyl.

Udgangsforbindelserne (II) fremstilles i overensstemmelse med de metoder, der er beskrevet i de efterfølgende 25 referenceeksempler 1, 10 og 11. Udgangsforbindelserne (III), som er hidtil ukendte, fremstilles i overensstemmelse med de metoder, der er beskrevet i referenceeksempel 2-9.

Fremgangsmåde B; Proces ifølge Dieckmann-reaktionen (Reaktion B) 30 Estrene af forbindelserne (I) ifølge den fore liggende opfindelse fremstilles også ved ringslutning af et pyridinderivat med formlen (IV) 35

DK 160276 B

O

F\^^/C00Y

53 Yj] (IV) R__L n-ch0ch9cooy 2 _/ * 1 1 ' Λ 5 R^NH ^ hvor Y er ens eller forskellige aliphatiske grupper, og , R2 og R^ er som defineret ovenfor, 10 i nærværelse af en base, der almindeligvis anvendes ved Dieckmann-reaktionen, til fremstilling af en forbindelse med formel (V) ,6 «,Γγνν“0! 2h x

R1-NH A

20 hvor R^, R2, Rg og Y er som defineret ovenfor, og derefter dehydrogenering af forbindelsen med formel (V).

Ved fremstillingen af forbindelse (V) ringsluttes udgangs- oc forbindelse (IV) intramolekulært i et opløsningsmiddel i nærværelse af en base, såsom metallisk natrium, natriumhydrid, natriumethoxid eller kalium-tert.-butoxid, til opnåelse af forbindelse (V). Reaktionen foregår mere effektivt ved tilsætning af en lille mængde alkohol, såsom methanol, 30 ethanol, tert.-butylalkohol. De foretrukne opløsningsmidler til denne reaktion er aromatiske carbonhydrider, såsom benzen eller toluen, ethre, såsom dioxan, tetrahydrofuran, 1,2-dimethoxyethan eller diethylenglycoldimethylether, og alkoholer, såsom tert.-butylalkohol. Selv om der ikke 35 o pålægges nogen særlig begrænsning med hensyn til reaktionstemperatur, foretrækkes sædvanligvis en temperatur i området fra 10 til 180°C.

14 DK 160276 B

O

For at dehydrogenere forbindelsen (V) er det tilladt i et kort tidsrum at omsætte med et almindeligt anvendt dehydrogeneringsmiddel, såsom 2,3-dichlor-5,6-dicyano-l,4-^ -benzoquinon (DDQ), tetrachlor-l,4-benzoquinon (chloranil), tetracyanoethylen, palladium-carbon, brom, N-bromsuccin-imid (NBS), mangandioxid eller selendioxid, . i et indifferent opløsningsmiddel, f.eks. aromatiske carbonhydrider, s^åsom benzen, toluen eller xylen, ethylacetat, ethre, såsom dioxan, aliphatiske alkoholer, såsom ethanol eller tert.--butylalkohol, dimethylformamid, ved ca. 20-200°C, Alternativt er det også muligt at dehydrogenere forbindelsen (V) ved direkte at opvarme den til over dens smeltepunkt eller bare opvarme den til 50-250°C i et indifferent op-15 løsningsmiddel, såsom aromatiske carbonhydrider, såsom benzen eller toluen, aliphatiske alkoholer, såsom ethanol, aliphatiske aarbonhydrider, såsom: n-hexan, halogenalkaner, såsom carbontetrachlorid, dimethylformamid, ethre, såsom dioxan eller diphenylether.

2Q Ved denne reaktion foretrækkes det, at forbindelse (IV), der anvendes på første trin af reaktionen, har sin amin-substituent i pyrrolidindelen beskyttet med en beskyttelsesgruppe som beskrevet ovenfor under fremgangsmåde A, og at beskyttelsesgruppen i produktet derefter fjernes 25 på sædvanlig måde efter afslutning af reaktionen.

Udgangsforbindelserne (IV) fremstilles i overensstemmelse med fremgangsmåden beskrevet i referenceeksempel 12.

Fremgangsmåde C: Ringslutning af β-aminoacrylater (reak-30 tion C)

Estrene af forbindelserne (I) ifølge den foreliggende opfindelse fremstilles også ved ringslutning af et β-aminoacry lat med formlen (VI) 35 15

DK 160276 B

° O

p COOY

h, r il il (vi)

ΓΓΛ CH

VI/ N z I

/ NH

ς Ri-NH

5 1 Δ hvor Z er halogen, og R^, R2, Rg og Y er som defineret ovenfor, 10 i nærværelse af en base.

Denne reaktion udføres ved intramolekulær ringslutning af forbindelsen (VI) i et indifferent opløsningsmiddel, såsom aliphatiske alkoholer, såsom ethanol, isopropylalko- hol eller tert.-butylalkohol, ethre, såsom dioxan, dimethyl-15 formamid, dimethylsulfoxid, N-methylpyrrolidon, i nærværelse af en base, f.eks. metalhydroxider, såsom natrium- eller kaliumhydroxid, metalcarbonater, såsom natrium- eller kaliumcarbonat, metalbicarbonater, såsom natrium- eller kaliumbicarbonat, natriumhydrid, natriumethoxid, kalium-20 -tert.-butoxid, butyllithium, triethylamin eller 1,8-diaza-bicyclo[5,4,0]undecen-7 (DBU). Reaktionstemperaturen er sædvanligvis i området fra -20°C til 150°C, fortrinsvis fra -10°C til 100°C.

Det foretrækkes^ at forbindelsen (VI), der anvendes 25 i denne reaktion C, anvendes i den form, hvor aminsubsti-tuenten på pyrrolidinringen er beskyttet, som beskrevet under ovennævnte reaktion B, og at den beskyttende gruppe i produktet derefter fjernes på sædvanlig måde efter afslutning af reaktionen.

30

Udgangsforbindelserne (VI) fremstilles i overensstemmelse med metoden beskrevet i referenceeksempel 13.

De estre af forbindelserne (I), der fremstilles ved fremgangsmåde A, B og C, som beskrevet ovenfor, kan omdannes til forbindelserne (I) (carboxylsyrer) ved hydrolyse 35 x overensstemmelse ved reaktion D, beskrevet nedenfor. Om nødvendigt kan forbindelserne (I) esterificeres ved en

O

16

DK 160276 B

konventionel metode til opnåelse af estrene af forbindelserne (I) .

5 Fremgangsmåde Di Hydrolyse (reaktion D)

Ved dannelse af forbindelserne (I) ved hydrolyse af estrene af forbindelse (I) kan denne udføres ved at bringe estrene i kontakt med vand. Den udføres sædvanligvis i nærværelse af en syre eller en base til at accelerere og af-10 slutte reaktionen. Eksempler på egnede syrer er uorganiske syrer, såsom saltsyre, hydrogenbromidsyre, hydrogeniodid-syre, svovlsyre og phosphorsyre, og organiske syrer, såsom eddikesyre, oxalsyre og toluensulfonsyre. Eksempler på egnede baser er metalhydroxiderne, såsom natrium- eller 15 bariumhydroxid, metalcarbonater, såsom natrium- eller kaliumcarbonat, og natriumacetat. Hydrolysen udføres sædvanligvis i vand, men den kan udføres i et vandigt opløsningsmiddel, f.eks. ethanol, dioxan, ethylenglycol-dimethylether, benzen, pyridin og eddikesyre. Reaktions-20 temperaturen er fortrinsvis i området fra 20-150°C.

De farmaceutisk acceptable salte af forbindelse (I) eller dens ester fremstilles ved behandling af forbindelse (I) eller dens ester med en syre eller forbindelse (I) med en base eller et metalsalt. Eksempler på egnede syrer er 25 saltsyre, phosphorsyre, eddikesyre, mælkesyre, ravsyre, methansulfonsyre, maleinsyre, malonsyre, gluconsyre, aspa-raginsyre og glutaminsyre. Eksemplers på egnede baser eller metalsalte er metalhydroxider, såsom natrium- eller kaliumhydroxid, metalcarbonater, såsom natrium- eller kalium-30 carbonat, zinkchlorid, zinksulfat, zinknitrat og sølvnitrat .

De således fremstillede forbindelser ifølge den foreliggende opfindelse isoleres og renses på konventionel måde. Afhængigt af betingelserne for isolering og/eller rensning 35 opnås forbindelserne i form af salt, en fri carboxylsyre

DK 160276 B

17

O

eller en fri amin. Disse forbindelser kan imidlertid omdannes fra en form til en anden for at imødekomme de formål, hvortil de skal anvendes. Forbindelserne ifølge den foreliggende opfindelse fremstilles således i en form, 5 der imødekommer deres tilsigtede anvendelse.

Som nævnt ovenfor er der nogle forbindelser ifølge den foreliggende opfindelse, der eksisterer som stereoisomere med forskellig konfiguration. Disse stereoisomere (cis-og trans-form) kan isoleres ved en konventionel metode, 10 såsom fraktioneret krystallisering eller chromatocrrafi. Ved anvendelse af forbindelserne (III) med cis- eller trans--form som udgangsmateriale og underkaste dem reaktionen ifølge fremgangsmåde A, er det på sin side muligt at opnå de her omhandlede forbindelser med tilsvarende konfiguratio-15 ner. Der er praktisk taget ingen forskel i de antibakteriel-le aktiviteter mellem disse stereoisomere.

Forbindelserne ifølge den foreliggende opfindelse kan også eksistere i optisk aktive former, som kan opnås separat ved en optisk spaltningsproces, der kendes 20 i teknikken.

De:> således' opnåede forbindelser (I) , deres estre og deres salte er alle hidtil ukendte. Specielt forbindelserne (I) har fremragende antibakteriel aktivitet og er derfor værdifulde som antibaterielle midler. Forbindelserne (I) 25 og deres salte kan ikke kun anvendes som medicinske præparater til mennesker og dyr, men også som medicin til fisk, agrikulturelle lægemidler og foderkonserveringsmidler. På den anden side er estrene af forbindeisene (I) anvendelige som udgangsmaterialer til fremstilling af 30 forbindeisene (I). De er også anvendelige som antibakterielle mdiler, idet de selv har høj antibakteriel aktivitet, og i de tilfælde, hvor estren let kan omdannes til forbindelse (I) in vivo, viser den den samme antibakterielle aktivitet som forbindelse (i).

35

18 DK 160276 B

O

Dosen af forbindelserne ifølge den foreliggende opfindelse til indgivelse til mennesker bør justeres under hensyntagen til alder, legemsvægt, symptomer, indgivelses-5 metode, antal indgivelser, etc.. Det anbefalest at forbindelsen indgives i en dosis på 5 mg til 5 g pr. dag én eller flere gange dagligt. Forbindelsen kan indgives oralt eller parenteralt.

Forbindelserne ifølge den foreliggende opfindelse kan 10 indgives i deres pulverform, som opnået, men de indgives sædvanligvis i form af et farmaceutisk præparat sammen med farmaceutisk acceptable hjælpestoffer. Specifikke eksempler er tabletter, kapsler, granuler, findelte granuler, pulvere, sirupper og injektioner. Disse farmaceutiske præparater 15 fremstilles på gængs måde. Hjælpestoffer til oral indgivelse er dem, der almindeligvis anvendes på området for farmaceutiske præparater, og som ikke reagerer med de her omhandlede forbindelser, såsom stivelse, mannitol, krystallinsk cellulose, CMC-fTa. Hjælpestoffer til injektioner 20 er dem, der almindeligvis anvendes på injektionsområdet, såsom vand, en isotonisk natriumchloridopløsning, glucose-opløsing, transfusionsopløsning, etc.. Hvis forbindelsen ifølge den foreliggende opfindelse skal anvendes som injektion, kan den anvendes til alle sådanne injektioner som 25 intravenøs, intramuskulær og subkutan injektion.

Referenceeksempel 1-13 tjener til illustrering af fremstilling af udgangsmaterialer, og de følgende eksempler 1-16 tjener til illustrering af fremstilling af forbindelser i-følge den foreliggende opfindelse.

30 35

DK 160276 B

19 o

Referenceeksempel 1

Fremstilling af en udgangsforbindelse (II) til anvendelse ved reaktion A.

5 Ethyl-7- (p-tolylsulfonyl) -l-cyclopropyl-6-fluor-l,4-dihydro- -4-oxo-l,8-naphthyridin-3-carboxylat.

FVi^%/CN F CN F ^ CN

10 A ^{)-^ CH3-Ø-XX

Pv^\/C00C?H'5 Fv .fs. COOC-H,- ΐΓϊ /-λ Γϊ 15 CH3\^yS CH3-r^Vs^N^N-CH2CH2COOC2H5 Δ >5.. VyV00^«, VyV^hj

20 CH3^.ÅV

o FN^N^v'C00CoHr: 25 -I2U TY T 2 5

CH3-<^^-S02/N

(II) ^

Numrene på de reaktionstrin, der er beskrevet nedenfor, 30 svarer til numrene i ovenstående skema.

(1) 32,5 g 2,6-dichlor-5-fluornicotinononitril i 400 ml ethanol behandles ved stuetemperatur med kaliumsalt af p-thiocresol, fremstillet ud fra 23,2 g p-thiocresol og 12,2 g kalium- hydroxid, til opnåelse af 42,4 g 2-chlor-6-(p^tolylthio)--5-fluornicotinonitril med smp, 124~125°C.

35

20 DK 160276 B

O

(2) Til en opløsning af 36 g af ovennævnte forbindelse i 180 ml tørt dimethylsulfoxid sættes 22,2 g vandfrit kaliumfluorid, og blandingen opvarmes ved 130-135°C i 1 time 5 under omrøring. Opløsningsmidlet afdampes under formindsket tryk^, og vand sættes til remanensen. De resulterende rå krystaller omkrystalliseres fra ethanol til opnåelse af 30 g 2,5-difluor-6-(p-tolylthio)-nicotinonitril med smp. 120-121°C.

10 (3) 4 g af ovennævnte forbindelse i absolut ethanol behandles med tørt hydrogenchlorid til opnåelse af 3 g ethyl-2,5-difluor-6-(p-tolylthio)-nicotinat.

15 (4) 25 g ethyl-2,5-difluor-6-(p-tolylthio)-nicotinat frem stillet som beskrevet ovenfor opløses i 400 ml dimethyl-formamid. Til denne opløsning sættes 25,4 g ethyl-N-cyclo-propyl-aminopropionat og 14 g natriumbicarbonat, og blandingen opvarmes ved 100-110°C i 10 timer under omrøring.

20 Opløsningsmidlet af dampes under f omindsket tryk, vand sættes til remanensen, og blandingen ekstraheres med toluen. Ekstrakterne vaskes med fortyndet saltsyre og derefter med vand og tørres over vandfrit natriumsulfat. Efter afdampning af toluen under formindsket tryk opnås 32 g ethyl-6-(p-tolyl-25 thio)-2-[N-cyclopropyl-N-(2-ethoxycarbonylethyl)-amino]- -5-fluornicorinat som en viskos olie.

(5) Til en opløsning af 3,2 g af ovennævnte forbindelse i 50 ml .tørt toluen sættes 0,32 g 65%'s natriumhydrid 30 ved stuetemperatur, og blandingen omrøres i 10 minutter.

En katalytisk mængde absolut ethanol sættes til blandingen^ og omrøring fortsættes ved stuetemperatur i 2 timer efterfulgt af opvarmning af blandingen ved 50-60°C i 1 time.

Efter tilsætning af vand neutraliseres blandingen med 35 10%'s vandig eddikesyre. Det organiske lag fraskilles. tørres over vandfrit natriumsulfat, og toluen . afdampes under for-

DK 160276 B

21

O

mindsket tryk. De resulterende rå krystaller omkrystalliseres fra n-hexan-isopropylether til opnåelse af 2,5 g 7-(p-tolylthio)-l-cyclopropyl-6-fluor-1,2,3,4-tetrahydro-5 -4-oxo-l,8-naphthyridin-3-carboxylat med smp. 124-125°C, (6) Til en opløsning af 2,0 g af ovennævnte forbindelse i 50 ml toluen sættes 1,25 g 2,3-dichlor-5,6-dicyano-p--benzoquinon, og blandingen omrøres ved stuetemperatur i 10 2 timer og derefter ved 50-60°C i 1 time. Efter afkøling filtreres de resulterende krystaller fra og opløses i chloroform. Opløsningen vaskes med IN natriumhydroxid og med vand og tørres over vandfrit natriumsulfat. Chloroform afdampes^ og de resulterende rå krystaller omkrystalliseres 15 fra ethanol-isopropylether til opnåelse af 1,7 g ethyl-7--(p-tolylthio)-l-cyclopropyl-6-fluor-l,4-dihydro-4-oxo--l,8-naphthyridin-3-carboxylat med smp. 186-187°C.

(7) 1,59 g af ovennævnte forbindelse og 1,90 g 90%'s 20 m-chlorperbenzoesyre opløses i 50 ml chloroform, og opløsningen tilbagesvales i 30 minutter. Efter afkøling vaskes opløsningen med 2N natriumcarbonat og derefter med vand og tørres over vandfrit natriumsulfat. Chloroform afdampes, og de resulterende rå krystaller omkrystalliseres fra 25 ethylacetat til opnåelse af 1,55 g ethyl-7-(p-tolylsulfonyl)-1--cyclopropyl-6-fluor-l,4-dihydro-4-oxo-l,8-naphthyridin--3-carboxylat med smp. 216-218°C.

Udgangsmaterialerne (II) , som kan have en hvilken 30 som helst substituent (-COOY') i 3-stilling på deres naphthyridinring, bortset fra -COOC^, kan ogs,å fremstilles på samme måde som beskrevet ovenfor.

35

22 DK 160276 B

O

Eksempel 1

Fremstilling af 7-(3-amino-pyrrolidinyl)-1-cyclopropyl- -6-fluor-l, 4-dihydro-4-oxo-l,8-naphthyridin-3-carboxylsyre (ved substitutionsreaktion A) 5 —1- mC00CoH, P ^ 2 o™ r~\ ep v rA"00305 ^3-w--2 » * + Lm^pAv

Δ CH3C0NH CHjCONH A

W)/' (4) 15 , 8 ^ % YYycoor n. vVv®

A" N f ^^rysV

hCi.h2n δ y-J ^ 20 z 25

Numrene i reaktionstrinene, der beskrives nedenfo^ svarer til numrene i ovenstående skema.

En blanding af 800 mg ethyl-7-(p-tolylsulfonyl)-1-3Q -cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-l,8-naphthyridin- -3 carboxylat, 300 mg 3-acetylaminopyrrolidin, 236 mg triethylamin og 25 ml ethanol tilbagesvales i 2 timer.

Efter afdampning af opløsningsmidlet under formindsket tryk, omkrystalliseres de resterende rå krystaller fra 35 ethanol-isoptopylether til opnåelse af 600 mg ethyl-7-(3- -acetylamino-l-pyrrolidinyl)-l-cyclopropyl-6-fluor-1,4--dihydro-4-oxo-l,8-naphthyridin-3-carboxylat med smp, 246-248°C.

23 DK 160276 B

O

(2) En blanding af 600 mg af forbindelsen fremstillet under (1) og 10 ml 20%'s saltsyre tilbagesvales i 10 timer. Opløsningsmidlet afdampes under formindsket tryk, og ethanol 5 sættes til remanensen. De resulterende krystaller filtreres fra til opnåelse af 460 mg 7-(3-amino-l-pyrrolidinyl)-1-cyclo-propyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-l,8-naphthyridin-3-carboxyl-syre-hydrochlorid med smp, 275-280°C (sønderdeling), om-krystalliserét fra vand-ethanol.

10 (3) 370 mg af ovennævnte hydrochlorid opløses i 10 ml vand. Til blandingen sættes 870 mg vandfrit natriumacetat, og de resulterende krystaller frafiltreres, vaskes med vand og derefter med ethanol, hvorefter de tørres ved ca. 110°C 15 til opnåelse af 320 mg 7-(3-amino-l-pyrrolidinyl)-1-cyclo- propyl-6-f luor-1,4-dihydro-4-oxo-l,8-naphthyridin-3-carboxyl--syre med smp. 266-267°C (sønderdeling).

(4) En blanding af 402 mg af estren opnået under (1) og 20 10 ml af en 10%'s natriumhydroxidopløsning opvarmes ved 90-110°C i 2 timer under omrøring. Efter neutralisering med vandig eddikesyre filtreres de resulterende krystaller fra. Krystallerne opløses i 10 ml IN saltsyre, opløsningen behandles med aktivt kul og indstilles på pH-værdi 7-8 25 med en IN natriumhydroxidopløsning. De resulterende krystal ler frafiltreres, vaskes med vand og derefter med ethanol, hvorefter de tørres ved ca. 110°C til opnåelse af 272 mg 7-(3-=--amino-l-pyrrolidinyl)-l-cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro--4-oxo-l,8-naphthyridin-3-carboxylsyre med smp. 266-267°C 3Q (sønderdeling).

35

DK 160276B

24

O

Referenceeksempel 2

Fremstilling af udgangsforbindelse (III) 3-(N-Acetyl-N-methylamino)-pyrrolidin 5 __fNH2 .-j-NHCHO j.NHCH3 ,ο V —* V y CH.Ph CH2Ph CH2Ph COCH, ,C0CH,

I—rN< I—TNC

_» L J CH3 _j. CJ CH3

15 * N 0 * IT

i u CH2Ph 20 3-Amiiio-l-benzylpyrrolidin (J. Med. Chem., 11, 1034 (1968)) får lov at reagere med myresyre og formamid til opnåelse af l-benzyl-3-formylaminopyrrolidin. Denne forbindelse reduceres med natrium-bis-(2-methoxyethoxy)-alu-25 minium-hydrid til opnåelse af l-benzyl-3-methylaminopyrro-lidin med kogepunkt 134-136°C/5-6 mm Hg. Denne forbindelse behandles med eddikesyreanhydrid til opnåelse af 3-(N--acetyl-N-methylamino)-1-^enzylpyrrolidin med kogepunkt 144-147°C/0,5 mm Hg. Denne forbindelsen hydrogeneres kata-30 ly.,tisk i nærværelse af 5% 1 s palladium-på-kul til opnåelse af 3-(N-acetyl-N-methylamino)-pyrrolidin som en olie, 35

O

25

DK 160276 B

Referenceeksempel 2

Fremstilling af l-cyclopropyl-6-fluor-7-(3-methylamino-l--pyrrolidinyl)-l,4-dihydro-4-oxo-l,8-naphthyridin-3-carboxyl-5 syre (ved substitutionsreaktion A)

O

0 F ^ A^COOC0H_ p^Xcooc2h5 YXjf ^0°2 ’ Λ CH3 r Δ CH3C0/ 3 CHjCO , 2) (4) nXCr“* rlXO"' N N N J / t

20 HC1 CH3NH ^ CH3NH

25

Numrene i cte reaktionstrin, der er beskrevet nedenfor, svarer til numrene i ovenstående skema. 1

En blanding af 1,72 g ethyl-7- (p-tolylsulfonyl) -1-cyclopropyl- -6-fluor-l,4-dihydro-4-oxo-l,8-naphthyridin-3-carboxylat, 30 740 mg N-acetyl-N-methylaminopyrrolidin, 522 mg triethyl- amin og 40 ml acetonitril tilbagesvales i 1,5 timer. Efter afdampning af opløsningsmidlet under formindsket tryk sættes ethanol til remanensen, og efter afkøling frafiltreres de resul** terende krystaller til opnåelse af 1,44 g ethyl-l-cyclo-35 propyl-6-fluor-7-[3-(N-acetylmethylamino)-1-pyrrolidinyl]--1,4-dihydro-4-oxo-l,8-naphthyridin-*3-carboxylat med smp. 203-204°C omkrystalliseret fra ethanol.

2.6

DK 160276 B

O

(2) 1,34 g af ovennævnte ester behandles på samme måde som beskrevet i eksempel 1, afsnit {2)j til opnåelse af 900 mg l-cyclopropyl-6-fluor-7-(3-methylaminol^pyrrolidinyl)“ 5 -1,4-dihydro-4-oxo-l,8-naphthyridin-3-carboxylsyre-hydro- chlorid med smp. 284-289°C (sønderdeling), omkrystalliseret fra vand-ethanol.

(3) 900 mg af ovennævnte hydrochlorid behandles på samme 10 måde som beskrevet under eksempel 1, afsnit (3)j til opnåelse af 800 mg l-cyclopropyl-6-fluor-7—(3-mathylamino--1-pyrrolidinyl)-1,4-dihydro-4-oxo-l,8-naphthyridin-3--carboxylsyre med smp. 233-235°C (sønderdeling).

15 (4) 833 mg af estren opnået unden afsnit (1) behandles på samme måde som beskrevet i eksempel 1, afsnit (4)j til opnåelse af 593 mg l-cyclopropyl-6-fluor-7-(3-methylamino--1-pyrrolidinyl)-l,4-dihydro-4-oxo-l,8-naphthyridin-3--carboxylsyre med smp. 233-235°C (sønderdeling).

20

Referenceeksempel 3

Fremstilling af udgangsforbindelse med formel (III) 3-(N-acetyl-N-n-propylamino)-pyrrolidin 25 I-|-NH2 i-|-NHCOCH2CH3 i-r-NHCHjCHjCHj

V -> V —^ V

CH2Ph CH2Ph CH2Ph 30 C0CH-. COCH, ,_rN< 3 I-fN< -» CH2CH2CB3 -> V CH2CH2CH3

CHjPh H

35

DK 160276 B

27

O

3-(N-Acetyl-N-n-propylamino)-pyrrølidin kan fremstilles på samme måde som beskrevet i referenceeksempel 2t bortset fra at n-propionsyreanhydrid anvendes i stedet for myresyre 5 og formamid.

Eksempel 3

Fremstilling af l-cyclopropyl-6-fluor-7- (3-n-propylamino--1-pyrrolidinyl)-l,4-dihydro-4-oxo-l,8-naphthyridin-3-10 -carboxylsyre O 0 fv^^v'COOC2H5 f>^VAYCOOC2H5

_ r if tf r\ — γλ kl J

15 =η3-0-2 "ks CH co^ jkH ^

λ > CH,CO / A

CH-, CH0 CH"k 0 J z z CH3CH2CH£ \/ •X'_ 20 0 ^0 n«r _ -tgcr HC1*CH3CH2CH2NH Δ ch3ch2ch2nh Δ 25 3° l-Cyclopropyl-6-fluor-7-(3-n-propylamino-pyrrolidinyl)- -l,4-dihydro-4-oxo-l,8-naphthyridin-3-carboxylsyre kan fremstilles på samme måde som beskrevet i eksempel 2, afsnit (1), bortset fra at N-acetyl-N-n-propylaminopyrrolidin anvendes i stedet for N-acetyl-N-methylaminopyrrolidin.

35

Referenceeksempel 4

Fremstilling af en udgangsforbindelse med:· formel (III) 3-acetylamino-4-methylpyrrolidin

28 DK 160276 B

O

5 ch3^_ch3>._/Nhcoch3 ch3.—^hcoch3 ^

• * H

CH2Ph CH2Ph 3-.Amino-l-benzyl-4-methylpyrrolidin (JP-OS nr. 22699/1980) 10 får lov til at reagere med eddikesyreanhydrid til opnåelse af 3-acetylamino-l-benzyl-4-methylpyrrolidin, IR 3300, 1650 cm Denne forbindelse hydrogeneres katalytisk i nærværelse af 5%'s palladium-på-kul til opnåelse af 3-acetyl-amino-4-methylpyrrolidin som en olie.

15

Eksempel 4

Fremstilling af 7-(3-amino-4-methyl-l-pyrrolidiifyl)-l-cyclo-propyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-l/8-naphthyridin-3-carboxy1-syre-hydrochlorid (ved substitutionsreaktion A) 20 CH^"\ VS09 N ? —1 _yN N ? * Δ ch3conh / Δ 25 ch3conh

Fraktioner a, b, c

O O

F^^n/S-C00C?H5 COOH

30 CHj^YYT 25 m CH,_ YY lf N Praktion a -U-> i / Fraktion b ^3) > / Å

CHjCONH HC1-H2N

35

O

29

DK 160276 B

Numrene på de reaktionstrin, der er beskrevet nedenfor, svarer til numrene å ovenstående skema.

5 (1) En blanding af 4,3 g ethyl-7-(p-tolylsulfonyl)-1- -cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-l,8-naphthyridin--3-carboxylat, 1,85 g 3-acetylamino-4-methylpyrrolidin (blanding af cis- og trans-ormer), 1,26 g natriumbicar- bonat og 60 ml acetonitril tilbagesvales i 1 time. Efter 10 afdampning af opløsningsmidlet under formindsket tryk sættes vand til remanensen, og blandingen ekstraheres med chloroform. Ekstrakterne vaskes med fortyndet saltsyre og derefter med vand og tørres over vandfrit natriumsulfat. Efter afdampning af opløsningsmidlet chromatograferes 15 remanensen på silicagel til opnåelse af de følgende tre fraktioner.

Fraktion (a): 1,1 g stereoisomer A.

Fraktion (b): 2,9 g af en bladning af stereoisomer B og en lille mængde stereoisomer A.

20 Fraktion (c): 0,1 g stereoisomer B.

Fraktion (a) og (c) omkrystalliseres hver især fra ethanol-isopropylether til opnåelse af henholdsvis stereoisomer A, smp. 280-2^2,5°C, og stereoisomer B, smp, 209-210°C, af ethyl-7-(3-acetylamino-4-methyl-l-pyrrolidinyl)-1-cyclo-25 propyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-l,8-naphthyridin-3-carbo xy lat .

(2) En blanding af 0,97 g af estren, stereoisomer A, og 10 ml 20%'s saltsyre tilbagesvales i 3 timer. Efter ind-30 dampning under formindsket tryk sættes ethanol til remanensen, og de resulterende krystaller frafiltreres og om-krysalliseres fra vand-ethanol til opnåelse af et carbo-iylsyre-hydrochlorid, dvs. 0,57 g 7-(3-amino-4-methyl-l--pyrrolidinyl)-l-cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-35 -l,8-naphthyridin-3-carboxylsyre-hydrochlorid svarende til stereoisomer A, smp, 234-238°C (sønderdeling),

DK 160276B

O

30 NMR (D20) : ?1,32 (3H, d, J = 7Hz, CH^),57,42 (IH, d, J = 13Hz, C5-H),£8,40 (IH, s, C2~H), 5 (3) 2,9 g af fraktion (b) opnået under afsnit (1) behand les på samme måde som beskrevet i afsnit (2) til opnåelse af 2,02 g 7-(3-amino-4-methyl-l-pyrrolidinyl)-1-cyclopropyl--6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-l,8-naphthyridin-3-carboxylsyre, smp. 270-278°C (sønderdeling), 10 NMR (D20) : 1,32 (3H, d, J = 7Hz, CH3),£7.38 (IH, d, J = 13Hz, C5-H) , <^8,41 (IH, s, C2-H).

Denne forbindelse viser sig at være en blanding af 6% og 94% af carboxylsyre-hydrochloriderne svarende til 15 stereoisomer A henholdsvis stereoisomer B, ud fra resultatet af HPLC-analyse.

Referenceeksempel 5

Fremstilling af en udgangsforbindelse med formel (ill) 20 3-acetylamino-2-methylpyrrolid-in NH0 NHCOCHo _NHC0CH, ζίςΗ3 -> ^CH -> ζ?0Η3

,3 ' , H

25 CH2Ph CH2Ph 3-amino-l-benzyl-2-methylpyrrolidin (JP-OS nr.

22699/1980) får lov til at reagere med eddikesyreanhydrid til opnåelse af 3-acetylamino-l-benzyl-2-methylpyrrolidin, 30 q smp. 51-54 C. Denne forbindelse hydrogeneres katalytisk i nærværelse af 5%'s palladium-på-kul til opnåelse af 3-acetylamino-2-methylpyrrolidin som en olie.

35

DK 160276B

31

O

Eksempel 5

Fremstilling af 7- (3-amino-2-methyl-l-pyrrolidinyl) -1-cyclo-propyl-6-f luor-1,4-dihydro-4-oxo-l, 8-naphthyridin^3-carboxyl-5 syre-hydrochlorid (ved substitutionsreaktion A)

0 O

ViiVAYCOOC2H5 F\^\/"\JCOOC~Hc

CH3-0-S02 « + * nXXX

Å CHjCONH CH, [{ Å CH3CONH ch3 15 ]/ o

F^ri^v^VC°OH

ir'A^ 20 HC1‘H2N CH3 Δ 25 På samme måde som beskrevet i eksempel 4, afsnit (1), bortset fra at 3-acetylamino-2-methylpyrrolidin anvendes i stedet for 2-acetylamino-4-methylpyrrolidin, fremstilles 7-(3-amino-2-methyl-l-pyrrolidinyl)-l-cyclopropyl-6-fluor--1,4-dihydro-4-oxo-l,8-naphthyridin-3-carboxylsyre-hydro-30 chlorid. Stereoisomer A (3/2 hydrat), smp, 215-217°C, (NMR (Na0D-D20) : Si,03 (3H, d, J = 6Hz, CH3),S7,63 (IH, d, J = 13Hz, C^-H) , $*8,32 (IH, s, C2-H), og en blanding af stereoisomer A og B (3/2 hydrat), smp. 276-280°C (sønderdeling). (A:B = 1:4 ved HPLC-analyse). NMR af stereoisomer 35 B (Na0D-D20) : S 1/17 (3H, d, J = 6Hz, 0^),^7,75 (IH, d, J= 13Hz, Cg-H) , £8,33 (IH, s, Cj-H).

Referenceeksempel 6

Fremstilling af en udgangsforbindelse med formel -(III) 4-acetylamino-2-methylpyrrolidin

DK 160276 B

32

O

5 NH9 NHCOCH., NHCOCH., f—Γ . Γ~ί I—f 3

CH,AN; * CH, IT > CH, »T

° J I -3 n

CH Ph CH0Ph H

10 * z 4-iicetylamino-2-methylpyrrolidin fremstilles på samme måde som beskrevet i referenceeksempel 4, bortset fra at 4-amino-l-benzyl-2-methylpyrrolidin anvendes i stedet for 15 3-amino-l-benzyl-4-methylpyrrolidin.

Eksempel 6

Fremstilling af 7-(4-amino-2-methyl-l-pyrrolidinyl)-1-cyclo-propyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-l,8-naphthyridin-3-carbo-20 xylsyre-hydrochlorid (ved substitutionsreaktion A) κ"·_ _λγΛ““α » «,ΟΑV p^·: Λ CH^CONH ΖΛ J CH^CONH / / 0

30 F

A

HC1- H2N

35

33 DK 160276B

O

7-(4-Amino-2-methyl-l-pyrrolidinyl)-1-cyclopropyl--6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-l, 8-naphthyridin-3-carboxyl-syre-hydrochlorid fremstilles på samme måde som beskrevet 5 i eksempel 4, afsnit (1), bortset fra at 4-acetylamino--2-methylpyrrolidin anvendes i stedet for 3-acetylamino--4-methylpyrrolidin. Stereoisomer (5/4 hydrat), smp. 263-267°C (sønderdeling), NMR (Na0D-D20):g 1,29 (3H, d, J = 6Hz, CH3),S7,74 (IH, d, J = 13Hz, C5-H),$8,39 (IH, s, Cg-H), 10 og en blanding af stereoisomere A og B (2 hydrat), smp, 205-208°C og 241-244°C (sønderdeling). (A:B = 3:2 ved HPLC--analyse). NMR af stereoisomer B (NaOD-D20): Si,28 (3H, d, J= 6Hz, CH3),S7,70 (IH, d, J = 13Hz, Cg-H), £8,39 (IH, s, C2“H).

15

Referenceeksempel 7

Fremstilling af en udgangsforbindelse med formel (III) 3-acetylamino-3-methylpyrrolidin on 0 CH, CH, CH, 20 _/ _Li OH _LJNHCOCH3 --LiNHCOCH3 y —> y -> y v

CH2Ph CH2Ph CH2Ph H

25 l-Benzyl-3-pyrrolidon (J. Org. Chem,, 30_, 740 (1965)) får lov til at reagere med methylmagnesiumiodid til opnåelse af l-benzyl-3-hydroxy-3-methylpyrrolidin som en olie, kogepunkt 106°C/0,5 mm Hg. Denne forbindelse behandles med en blanding af acetonitril og koncentreret svovlsyre 30 under isafkøling til opnåelse af 3-acetylamino-l-benzyl--3-methylpyrrolidin, smp. 105-106°C. Denne forbindelse hydrogeneres katalytisk i nærværelse af 5%'s palladium-på-kul til opnåelse af 3-acetylamino-3-methylpyrrolidin som en olie.

35 (

34 DK 160276 B

O

Eksempel 7

Fremstilling af 7-(3-amino-3-methyl-l-pyrrolidinyl)-1--cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-l,8-naphthyridin--3-carboxylsyre-hydrochlorid (ved substitutionsreaktion A)

VYV0002"5 ΓΛ VYY00^ i« cH3-^-sorW ♦ CH J> —' rAV

Δ 31 ch3T^ λ

CH3C0NH CH^CONB V

/

15 O

Ρ^^νγοΟΟΗ

N

ch3T Δ

HC1· H0N

20 Δ .

På samme måde som beskrevet i eksempel 4, afsnit (1), bortset fra at 3-acetylamino-3-methylpyrrolidin anvendes i stedet for 3-acetylamino-4-methylpyrrolidin^ fremstilles 25 7- (3-amino-3-methyl-l-pyrrolidinyl) -l-cyclopropyl-6-f luor*- -1,4-dihydro-4-oxo-l, 8-naphthyridin-^3-carboxylsyre^hydro-, chlorid (5/4 hydrat) med smp. 285-287°C (sønderdeling)« NMR (D20):gl,74 (3H, s, CH3) , <5 7,45 (IH, d, J = 13Hz, C5-H),S8,42 (IH, s, C2-H) .

30 35

Referenceeksempel 8

Fremstilling af en udgangsforbindelse med formel (III) 3-(N-acetyl-N-methylamino)-4-methylpyrrolidin

DK 160276 B

35

O

5 CH3^_»H2 CH- _NHCHO CHj-lIHCHj

V -> V —> V

CHjPh CHjPh CHjPh COCH, COCH, — CHVNS ->

1 H

CH2Ph 15 3-(N-Acetyl-N-methylamino)-4-methylpyrrolidin fremstilles på samme måde aom beskrevet i referenceeksempel 2, 20 bortset fra at 3-amino-l-benzyl-4-methylpyrrolidin (se JP-OS'nr. 22699/1980) anvendes i stedet for 3-amino-l--benzylpyrrolidin.

25 30 35 o

DK 160276 B

36 i i

Eksempel 8

Fremstilling af l-cyclopropyl-6-fluor-7-(4-methyl-3--methylamino-l-pyrrolidinyl)-l,4-dihydro-4-oxo-l?8-5 -naphthyridin-3-carboxylsyre-hydrochlorld fved substitutionsreaktion Å) ° i fY^Y'VCOOC2H5 \ 3 I li T 2 5 !

10 /r~\ Jv + nh * \r^N n I

CH3 \ / S02 N , CH, ) —J Λ I

3 N=/ £ 3^/ CH / Δ ; CH,C(T zN / i 3 ch3co / | 15 / o

F ^v/yCOOH

CH3 γ^Χ^Ϊ 2o r Δ

HC1 CH3NH

På samme måde som beskrevet i eksempel 4, afsnit (1), bortset fra at 3- (N-acetyl-N-methylamino) -4-methylpyrrolidin 25 anvendes i stedet for 3 - ac e t y lam ino - 4 -me thylpyrro1id in fremstilles l-cyclopropyl-6-fluor-7- (4-methyl-3-methyl-amino-l-pyrrolidinyl)-1,4-dihydro-4-oxo-l,8-naphthyridin--3-carboxylsyre-hydrochlorid (5/4 hydrat) med smp, 258-277°C (sønderdeling). NMR (NaOD~D20) : Si, 07 (3H, d, J = 6Hz,.

30 CH3), S 2,34 (3H, s, N-CH3) , 6*7r52 (IH, d, J = 13Hz, C5~H) , S 8,27 (IH, s, C2-H).

35

37 DK 160276 B

Referenceeksempel 9

Fremstilling af en udgangsforblndelse med formel (II) 3-acetylamino-4-ethylpyrrolidin

O

5 C2H5^-fNH2 C2^5v .NHCOCH3 C2H5 NHCOCH,

V — t? - V

CH2Ph CH0Ph H

10 z 2 3-Acetylamino-4-ethylpyrrolidin fremstilles på samme måde som beskrevet i referenceeksempel 4, bortset fra at 15 3-amino-l-benzyl-4-ethylpyrrolidin anvendes i stedet for 3-amino-l-benzyl-4-methylpyrrolidin.

Eksempel 9

Fremstilling af 7-(3-amino-4-methyl-l-pyrrolidinyl)-1-20 -cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-l,8-naphthyridin- -3-carboxylsyre-hydrochlorid (ved substitutionsreaktion A) 0 r h 0

25 tro Vn 2V XjO

cH3-rysoOY + Dnh J \=/ λ Δ ch3conh / Δ CH3C0NH / 30 f/ 0

C H P^v^VC00H

2 5ύλ XT j 35 HC1· H2N Å

O

38

DK 160276 B

På samme måde som beskrevet i eksempel 4, afsnit (1), bortset fra at 3-acetylamino-4-ethylpyrrolidin anvendes i stedet for 3-acetylamino-4-methylpyrrolidiny fremstilles 7-(3-amino-4-ethyl-l-pyrrolidiny^ -l-cyclopropyl-6-fluor-5 -1,4-dihydro~4-oxo-l,8“naphthyridin-3-carboxylsyre-hydro-chlorid med smp. 232-237°C (sønderdeling). NMR (Na0D-D20): S0,95 (3H, t, J = 7Hz, -CH2CH3) , Λ.,66 (2H, q, J = 7Hz/ -CH2CH3) , ^*7,55 (IH, d, J = Ϊΐΐϊζ, C5-H),<f8,33 (IH, s, C2-H) .

10

Referenceeksempel 10

Fremstilling af en udgangsforbindelse méd formel (II) Ethyl^-chlor-l-cyclopropyl-S-fluor-l^-diliydro^-oxo--1,8-naphthyridin-3-carboxylat 15 F CN F^^C°°H F^^COCl CT'V'tl Cl^N^Cl >c „

2 D

O

F ^ CO-C-COOC« Η,- F ^J^COOC 2H5

_I5L> W Sh ifO

25 cr^N^xi fo. ci »Λι Λ Δ Δ di)

Numrene på de reaktiontrin, der er beskrevet nedenfor. svarer til numrene i ovenstående skema.

oU / (1) 60 g af den kendte forbindelse 2,6-dichlor-5-fluor- nicotinonitril i koncentreret saltsyre opvarmes ved 65-75°C i 1 time. Vand sættes til reaktionsblandingen, som derefter 35 opvarmes ved 100-110°C i 2 timer til opnåelse af 59,8 g 2,6-dichlor-5-fluornicotinsyre: med smp, 155-156°C.

DK 160276 B

39

O

(2) Ovennævnte forbindelse behandles med thionylchlorid til opnåelse af 47,5 g 2,6-dichlor-5-fluornicotinoyl--chlorid som en olie.

5 (3) Ovennævnte forbindelse får lov til at reagere · med diethyl-ethoxymagnesium-malonat i tør ether til opnåelse af 2,6-dichlor-5-fluornicotinoylmalonat som en olie. Hertil sættes vand og en katalytisk mængde p-toluensulfon-syre, og derefter opvarmes blandingen ved 140°C i 2 timer 10 til opnåelse af 46 g ethyl-3-(2,6~dichlcr-5^ftoorpyridin~3-yl)--3-oxopropionat, smp. 69-70°C.

(4) 40 g af ovennævnte forbindelse behandles med ethyl--orthoformiat og eddikesyreanhydrid til opnåelse af 42 g 2-(2/6-dichlor-5-fluornicotinoyl)-3-ethoxyacrylat som en olie.

(5) Ovennævnte forbindelse i ethanol for lov til at reagere med cyclopropylamin til opnåelse af 42,4 g 20 2- (2,6-dichlor-5-f luornicotinoyl) -3^-cyclopropylamin-acrylat, smp. 129-130°C.

(6) 21 g af ovennævnte forbindelse får lov til at reagere med kalium-tert.-butoxid i tørt dioxan til opnåelse af 25 17,5 g ethyl-7-chlor-l-cyclopropyl-6-fluor-l,4-dihydro--4-oxo-l,8-naphthyridin-3-carboxylat, smp. 176-178°C.

Udgangsmaterialerne (II), som kan have en hvilken som helst substituent (-COOY') bortset fra -CGOC-H,- i 30 ^ 2 5 3- stilling på deres naphthyridinring, kan også fremstilles på samme måde som beskrevet ovenfor.

35

DK 160276 B

40 O i j i j

Referenceeksempel 11

Fremstilling af en udgangsforbindelse med formel (II) Είίιγ1-7-σ1ι1οη-1-ογσ1ορ^ργ1-6-ί1ηοη-1,4-άϋιγάΓθ-4-οχο- i i 5 -ly8-naphthyridfn-3-carboxylat | i £ ^ COC1 F ^ C0-C-C00CoHc

Xt —> XT CH 25 io cr'-N'Nci cr^N '"ci ·

NH I

A I

^ o F^yAv'COOC2H5 15 Ci ΐίΝ Δ (II) 20 2,6-Dichlor-5-fluornicotinoyl-chlorid, fremstillet som beskrevet i referenceeksempel 10, afsnit (2), får lov til at-xeagere med ethyl-3-cyclopropylaminoacrylat i tørt dioxan i nærværelse af triethylamin til opnåelse af ethyl-2-(2,6- -dichlor-5-fluor-nicotinoyl) -3-cyclopropylaminoacrylat, snap. 129-130°C.

25

Denne forbindelse behandles i tørt dioxan med kalium--tert.-butoxid til opnåelse af ethyl-7r-chlor-l-cyclo-propy1-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-l,8-naphthyridin-3--carboxylat med smp. 176-178°C.

30

Udgangsmaterialerne (II), som har en hvilken som helst substituent (-COOY1), bortset fra -COOC2H5ii i 3-stilling på deres naphthyridinring, kan også fremstilles som beskrevet ovenfor.

35

DK 160276 B

O

Eksempel 10

Fremstilling af 7-(3-amino-l-pyrrolidinyl)-1-cyclopropyl--6-f luor-1,4-dihydro-4-oxo-l, 8-naphthyridln-3-carboxyl -5 syre-hydrochlorid (ved substitutionsreaktion A) 0 0

Fvi^/’VCOOC.jH, A^COOC^Hc

.. ciW * C-^nXO

1 — K

Δ CHjCONH c C0[)H Δ /

15 O

N

r A

HCl·H2N

20

En blanding af 1,24 g ethyl-7-chlor-l-cyclopropyl- -6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-l, 8-naphthyridin-3-carboxylat, 25 563 mg 3-acetylaminopyrrolidin, 437 mg natriumbicarbonat og 40 ml acetonitril tilbagesvales i 30 minutter. Efter inddampning til tørhed under formindsket tryk sættes vand til remanensen. De resulterende krystaller frafUtreres og omkrystalliseres fra ethanol-isopropylether til opnåelse af 1,50 g ethyl-7-(3-acetylamino-l-pyrrolidinyl)-1-cyclo-propyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-l,8-naphthyridin-3-carbo-xylatf smp. 246-248°C.

Denne forbindelse hydrolyseres på samme måde som be-__ skrevet i eksempel 1, afsnit (2) , til opnåelse af 1,15 mg 7-(3-amino-l-pyrrolidinyl)-l-cyclopropyl-6-fluor-1,4-di-hydro-4-oxo-l,8-naphthyridin-3-carboxylsyre-hydrochlorid, smp. 275-280°C (sønderdeling).

o

DK 160276B

42

Referenceeksempel 12

Fremstilling af en udgangsforbindelse med formel (IV) til anvendelse ved reaktion B

5 Ethyl-6-(3-acetylamino-l-pyrrolidinyl)-2-[N-cyclopropyl--N-(2-ethoxycarbonylethyl)-amino]-5-fluornicotinat F v^£OOC2H5 io ch3-<^>-s^n^n-ch2ch2cooc2h5 Δ F. C00CoHc _ ij 2 5 15 CH3S02/^1^^vN-CH2CH2COOC2H5 Å F>. C00CoHc

- —> pXX

In^n ^I-CH2CH2COOC2H5 CH^CONH Δ (IV) 25 16/0 g ethyl-6-(p-tolylthio)-2-[N-cyclopropyl-N-- (2-ethoxycarbonylethyl)-amino]-5-fluornicotinat, fremstillet som beskrevet i eksempel 1, afsnit (4), oxide-30 res med m-chlorperbenzoesyre til opnåelse af 17,0 g ethyl--6-(p-tolylshlfonyl)-2-[N-cyclopropyl-N-(2-ethoxycarbonylethyl) -amino]-5-fluornicotinat. 9,56 g af denne forbindelse opvarmes ved 120°C i 2 timer i dimethylformamid med 3,84 q_ 3—acetylaminopyrrolidin i nærværelse af 2^.52 g natriumbi-35 carbonat til opnåelse af 8,0 g ethyl-6-(3-acetylamino-l- -pyrrolidinyl)-2-[N-cyclopropyl-N-(2-ethoxycarbonylethyl)--amino]-5-fluornicotinat som en olie.

43 DK 160276 B

O

Eksempel II

Fremstilling af 7-(3-amino-l-pyrrolidinyl)-1-cyclopropyl--6-fluor-l, 4-dihydro-4-oxo-l, 8-naphthyridin-3-carboxyl-5 syre-hydrochlorid (ifølge Dieckmann-reaktion B)

Fv-VC00C2H5 FX/rsXCOOC2H5

π LI —> r\XiLJ

In /v'N^n-ch2ch2cooc2h5 I ν^ν'Ντ CH3C0NH Δ CH3C0NH Δ o o

F . X COOC^H,- F ^ X COOH

15 \\ ^ ^ Il

>VV P

J—t · I / I

CH3CONH Δ HC1'H2N Δ 20 5,0 g ethyl-6-(3-acetylamino-l-pyrrolidinyl)-2- -[N-cyclopropyl-N-(2-ethoxycarbonylethyl)-amino]-5-fluor- nicotinat opløses i 60 ml tør tert.-butylalkohol. Til denne opløsning sættes 3fl g kalium-tert.-butoxid, og 25 blandingen omrøres ved stuetemperatur i 1,5 timer. Efter afdampning af opløsningsmidlet under formindsket tryk tilsættes vandig eddikesyre for at neutralisere remanensen, efterfulgt af ekstraktion med 70 ml chloroform. Derefter tørres ekstrakten over vandfrit natriumsulfat. Det viser 30 sig, at reaktionsproduktet indeholdt i denne opløsning er 7-(3-acetylamino-l-pyrrolidinyl)-l-cyclopropyl-6-fluor--1,2,3,4-tetrahydro-4-oxo-l,8-naphthyridin-3-carboxylat véd dets NMR-spektrum.

Til denne chloroformopløsning sættes 1,8 g brom 35 dråbevist ved stuetemperatur under omrøring. Efter omrøring

44 DK 160276 B

O

i 1 time, vaskes reaktionsblandingen i rækkefølge med vandigt natriumthiosulfat, vandigt natriumbicarbonat og vand, efterfulgt af tørring over vandfrit natriumsulfat.

Chloroform afdampes, ethylacetat sættes til remanensen, 5 og de resulterende krystaller afkøles og frafiltreres til opnåelse af 3,2 g ethyl-7-(3-acetylamino-l-pyrrolidinyl)-1--cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-l,8-naphthyridin--3-carboxylat, smp. 246-248°C.

Denne forbindelse hydrolyseres på samme måde som beskrevet i eksempel 1, afsnit (2)j til opnåelse af 2,4 g 7-(3-amino-l-pyrrolidinyl)-l-cyclopropyl-6-fluor-l,4“di-hydro-4-oxo-l,8-naphthyridin-3-carboxylsyre-hydrochlorid, smp. 275-280°C (sønderdeling).

15

Referenceeksempel 13

Fremstilling af en udgangsforbindelse med formel (VI) til anvendelse ved reaktion C

Ethyl-2-[6-(3-aoétylamino-l-pyrrolidinyl)-2-chlor-5-20 -fluornicotlnoyl]-3-cyclopropylaminoacrylat F x^sCOCH2COOC2H5 f \^yCOCH2COOC2H5 0¾ + Γτ —)

25 CHjCONH CHjCONB

F ^CO-C-COOCjH. F -CO-C-COCK^Hj . -.pÅ, CH3CONH CH3CON6 (VI) 35 0

45 DK 160276 B

1,4 g ethyl-3-(2,6-dichlor-5-fluorpyridin-3-yl)--3-oxopropionat, fremstillet som beskrevet i referenceeksempel 10, afsnit (3), får lov til at reagere med 3-acetylaminopyrrolidin til opnåelse af 0,78 g ethyl-3-

O

-[6-(3-acetylamino-l-pyrrolidinyl)-2-chlor-5-fluorpyridin--3-yl]-3-oxopropionat som en olie. 0,74 g af denne forbindelse behandles med ethyl-orthoformiat 0¾ eddikesyre-anhydrid, og den resulterende olie, ethyl-2-[6-(3-acetyl-10 amino-l-pyrrolidinyl)-2-chlor-5-fluornicotinoyl]-3-ethoxy— acrylat, for lov til at reagere med cyclopropylamin til opnåelse af 0,43 g ethyl-2-[6-(3-acetylamino-1-pyrrolidi-nyl)-2-chlor-5-fluornicotinoyl]-3-cyclopropylaminoacrylat som et amorft pulver, smp. 71-75°C.

15

Eksempel 12

Fremstilling af 7-(3-amino-l-pyrrolidinyl)-1-cyclopropyl--6-fluor-l,4-dihydro-4-oxo-l,8-naphthyridin-3-carboxylsyre--hydrochlorid (ifølge ringslutningsreaktion C) 20

PV^C°-i-COOC2H5 F

3>Ai r —> pAy CH3C0NH Λ CH-.C0NH Å /

F'vi>A/00H

pw

HC1*H2N A

35

DK 160276B

46

O

0,4 g ethyl-2-[6-(3-acetylamino-l-pyrrolidinyl)--2-chlor-6-fluornicotinoyl]-3-cyclopropylaminoacrylat behandles i dioxan med 60%'s natriumhydrid til opnåelse af 5 0,25 g ethyl-7-(3-acetylamino-l-pyrrolidinyl)-1-cyclo- propyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-l,8-naphthyridin-3--carboxylat, smp. 246-248°C.

Denne forbindelse hydrolyseres på samme måde som beskrevet i eksempel 1, afsnit (2), til opnåelse af 10 0,19 g 7-(3-amino-l-pyrrolidinyl)-l-cyclopropyl-6-fluor- -1,4-dihydro-4-oxo-l,8-naphthyridin-3-carboxylsyre-hydro-chlorid, smp. 275-280°C (sønderdeling).

Eksempel 13 15 Fremstilling af ethyl-7-(3-amino-4-methyl-l-pyrrolidinyl·)- -l-cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-l,8-naphthyridin--3-carboxylat 0 0 2° A^C°0H pvvxTvv^s^:00C2H5 HC1 H2 1{ Δ Η21ί Δ 25 6,6 g 7-(3-amino-4-methyl-l-pyrrolidinyl)-l-cyclo-propyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-l,8-naphthyridin-3-car-boxylsyre-hydrochlorid suspenderes i absolut ethanol. 7 g 30 svovlsyre sættes til suspensionen, og blandingen tilbage- svales i 1 time under omrøring. Efter afdampning af ethanol (ca. 20 ml) ,· tilsættes 20 ml absolut ethanol,og blandingen tilbagesvales igen. Denne proces gentages 3 gange, og derefter tilbagesvales blandingen i 15 timer under omrøring.

35 Efter afdampning af ethanol sættes chloroform og

DK 160276 B

O

47 en 2OS's vandig natriumhydroxidopløsning til remanensen, og blandingen indstilles på pH-værdi/ 9. Det organiske lag fraskilles, chloroform afdampes under formindsket tryk, 5 og remanensen omkrystalliseres fra ethylacetat til opnåelse af 4,3 g ethyl-7-(3-amino-4-methyl-l-pyrrolidinyl)-1--cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-l,8-naphthyridin--3-carboxylat, smp. 148-150,5°C.

10 Eksempel 14

Fremstilling af ethyl-7-(3-amino-l-pyrrolidinyl)-1-cyclo-propyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-l,8-naphthyridin-3-carbo-xylat

15 0 O

F^^VC00H FWVCOOC2H5

qW — r>W

' A ' k

HC1 H2H Δ h2n A

20

Ethyl-7-(3-amino-l-pyrrolidinyl)-l-cyclopropyl-6--fluor-1,4-dihydro-4-oxo-l,8-naphthyridin-3-carboxylat med smp. 144-146°C fremstilles på samme måde som beskrevet 25 i eksempel 13, bortset fra at 7-(3-amino-l-pyrrolidinyl)-1--cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-l,8-naphthyridin--3-carboxylsyre-hydrochlorid anvendes i stedet for 7-(3--amino-4-methyl-l-pyrrolidinyl)-l-cyclopropyl-6-fluor-1,4--dihydro-4-oxo-l,8-naphthyridin-3-carboxylsyre-hydrochlorid.

30 35

DK 160276 B

O

48

Eksempel 15

Fremstilling af n-propyl-7-(3-amino-l-pyrrolidinyl)-l--cyclopropyl-6-fluor-l/4-dihydro-4-oxo-ly8-naphthyridin-5 -3-carboxylat

O O

FWvC“ F v^Acooc^chch p,W —> ΓνΦ7

J-/ · J—J I

hci*h2n Δ h2n Δ 15 n-propyl-7-(3-amino-l-pyrrolidinyl)-1-cyclopropyl- -6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-l,8-naphthyridin-3-carboxylat med smp. 125-126°C fremstilles på samme måde som beskrevet i eksempel 13/ bortset fra at 7-(3-amino-l-pyrrolidinyl)--l-cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-l,8-naphthyridin-20 -3-carboxylsyre-hydrochlorid og n-propylalkohol anvendes i stedet for 7-(3-amino-4-methyl-l-pyrrolidinyl)-l-cyclo-propyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-l,8-naphthyridin-3-carbo-xylsyre-hydrochlorid og absolut ethanol.

25 Eksempel 16

Fremstilling af ethyl-l-cyclopropyl-e-fluor^-CS-methyl-amino-l-pyrrolidinyl)-1,4—dihydro-4-oxo-l,8-naphthyridin--3-carboxylat n'riår"^ -tiår*1

Pn^tV JpNpT

HC1*CH3NH Δ CH3 m Δ 35

49 DK 160276 B

O

Ethyl-l-cyclopropyl-6-fluor-7 - (3-methylamino-l-pyrro-' lidinyl)-1,4-dihydro-4-oxo-l,8-naphthyridin-3-carboxylat med smp. 164-165,5°C fremstilles på samme måde som beskre-5 vet i eksempel 13, bortset fra at l-cyclopropyl-6-fluor- -7-(3-methylamino-l-pyrrolidinyl)-l,4-dihydro-4-oxo-l,8--naphthyridin-3-carboxylsyre-hydrochlorid anvendes i stedet for 7-(3-amino-4-methyl-pyrrolidinyl)-l-cyclopropyl-6--fluor-l,4-dihydro-4-oxo-l,8-naphthyridin-3-carboxylsyre-10 -hydroGhlorid.

Eksempel 17-19 viser de farmaceutiske præparater indeholdende forbindelserne ifølge den foreliggende opfindelse som aktive ingredienser. Forbindelse la og 3a er som defi-15 neret herefter.

Eksempel 17

Forbindelse la;· eller 3a 250 g

Stivelse 50 g 20 Lactose 35 g

Talkum 15 g

Ovennævnte komponenter blandes med ethanol og granuleres og fyldes i 1000 kapsler ved hjælp af konventionelle metoder.

25

Eksempel 18

Forbindelse la eller 3a 250 g

Stivelse 54 g

Calciumcarboxymethylcellulose 40 g 30

Mikrokrystallinsk cellulose 50 g

Magnesiumstearat 6 g

Ovennævnte komponenter blandes med ethanol, granuleres og formes til tabletter på kendt måde. Således dannes 35 1000 tabletter, der hver især vejer 400 mg.

50 DK 160276 B j i i O |

Eksempel 19

Forbindelse la 50 g Mælkesyre 120 g 5 !

Ovennævnte komponenter opløses i destilleret vand i j en mængde, som er tilstrækkelig til at fremstille en opløs- j j ning på 10 liter. Opløsningen indstilles på pH-værdi på ! ca. 4 med en vandig natriumhydroxidopløsning og fyldes derefter i ampuller på 10 ml til fremstilling af en in-jicerbar opløsning.

De kemoterapeutiske aktiviteter af forbindelserne ifølge den foreliggende opfindelse er vist i de efterfølgende eksempler 20 og 21 til sammenligning med kendte antibakte-rielle midler. De afprøvede forbindelser er følgende:

Forbindelse la: 7-(3-amino-l-pyrrolidinyl)-1-cyclo-propyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-l,8-naphthyridin-3-carbo-20 xylsyre-hydrochlorid, forbindelse 2a: l-cyclopropyl-6-fluor-7-(3-methylamino--1-pyrrolidinyl)-l,4-dihydro-4-oxo-l,8-naphthyridin-3--carboxylsyre-hydrochlorid , forbindelse 3a: 7-(3-amino-4-methyl-l-pyrrolidinyl)-25 -l-cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-l,8-naphthyridin g-car boxy lsyre-hydrochlor id, som opnås i eksempel 4, afsnit (3), forbindelse 4a: 7-(3-amino-3-methyl-l-pyrrolidinyl)— -l-cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-l,8-naphthyridin-30 -3-carboxylsyre-hydrochlorid, forbindelse A: 7-(3-amino-l-pyrrolidinyl)-l-ethyl-6--fluor-1,4-dihydro-4-oxo-l,8-naphthyridin-3-carboxylsyre--hydrochlorid, som er beskrevet i eksempel 7 i US-PS nr.

4.341.784, og 35 Ο B1 DK 160276 Β

Dl forbindelse Β: l-ethyl-6-fluor-7-(3-methylamino-l--pyrrolidinyl)-l,4-dihydro-4-oxo-l,8-naphthyridin-3--carboxylsyre-hydrochlorid, som er beskrevet i eksempel 6 5 i US-PS nr. 4.341.784.

Eksempel 20

Den antibakterielle altivitet in vitro er vist i tabel I. Tallene i tabellen viser de mindste inhiberings-10 koncentrationer (MICs) (pig/ml) , beregnet for fri base.

De mindste inhiberingskoncentrationer er blevet bestemt ifølge den agarfortyndingsmetode, der anbefales af Japan Society of Chemotherapy (Chemotherapy, 29^, 1, 76 (1981)).

15 20 25 30 35

DK 160276 B

52 OO CO CT\ vo Γ'('ΐηιηΝΝΠ«ΗΗΝΝΐη (Q r> <> ΓΝ, P' ry r* λ Λ Λ Λ ^ Λ

OOCNCNOOOOOOOOi—I i—I i—I

vo vo in m in m σι

C'JC'Jinmr-IOi-HOOO.-lr—im O O i—I iHOOOOOOOOO

in in in cn m m NNinMONNin (0 in in rHrHCSMOr-ir-ICVICTl

r}· OOCNCNO OOOOOOOCO

|T> ry r> ί» Λ ·~, Λ fN Λ Λ 00.0 0000000000 μ ro ρο in co rb in lovoioiNiovocNin <0 in in oooiHOOr-icNCTi ® ro oocNCNOooooooom J"* (TN ο η. Ρ' Λ A Λ Λ A rs Λ •fj ooooooooooooo > •H " .

in in in in in in

" (Μ N tn N N N N

® <0 GVOVr-HiHCNM«—<r-l(Hinoo , cn <SHfnfooooooooor- rij <v <» n ^ r\ n n pv n fv 5 ooooooooooooo *n $-i ——— 1 ’ H $ rOHfOMfHHmin

. Ti voroiovocnmvocN

n (d in m ooooooor-4

X 2 H OOCNCNOOOOOOOOCN

£ ooooooooooooo P --:-;--

s 1 / g I

jj CD / o cn ti Ώ / O CO -*

p g / iH CO -«* CO

·> *rf i / co m

ri TJ / U E CN in-HcOO

" 0 / Ο -Η ϋ I (HU (HO

H Pq/ ·ηιηοθ ο φ m Ο I fa

/ ft ia ΙΟ O b H (—I iH m ti X M

I OiU<U O iH MO

/ O Φ OMM-HOS 03 / CNEh 03 03 CO in O ,3 3 Η Ή 03 ·Η / φ φ M' I σι - Oj ε ·Η ·Η Η

/ 03 03 C G S fa tN+J-HCu-H

/ 3 3 Φ Φ -Η 4J -U Φ (8 Φ .Ω / μ ΦΦσισι-Η-ΗΛΦοείοο'Φ

/φ UUOOi-IMCUUÆGUMU

/g 33>i>i00>iCdU003'H

/| Φΐβθ40ιΟΟ.υΛθ3ϋ3ε>ε / -μ .............

( CQ COOSCOMWHtOMCQCOftPiPt

DK 160276 B

53 οοβΛβίίβηηη r- r~ ro ro r- i—i i—i i—i fQ Λ i' r> ^ ^ Λ λ

OOOOOfOtOfO

in σι σι σι cNOC-icNCNrororo rfj oooooooo ro vo td in o m in σι

OOOOCNrOCMCM

oooooooo I—i in ro in m

flj N O N (N

ro oooOiHCNnioj o is λ λ λ i\ r\ λ

OOOOOOOO

4-> ro cd vo to <0 o in m σι σι

4-> CM HOOOCNfOrOCM

^1 O r\ o IS is Λ Γ\ is

0 OOOOOOOO

m _, H in m H in ro cm cl rd es o η ι-i in

H HOOOOOrHiHrH

0) ·—. ·> r\ η λ r r is

Λ OOOOOOOO

id___ / o M / oo σι g) / >* io in xr to / cm o ro xj* o

—I / O O tO Γ— Ί1 H

ø / in 16 h ro ro

Ti / oo o 3 / to h o OOEh H / O O 6iCmO«m

-Q / O Pi ti WMJ2rH

54/ ti < ro 0/ η ω vo tn cd <d <d Fm / m μ σι β ω tn tn

/ ·Η ·ρ4 0 <ϋ O O O

/ UCCØOCCC

/ ø o ø cd in ·η ·Η -r-r / ciEOiomottidi / M 4J30fd0333

/0 4JØUOUI-IUIU

/S ØCØlHrdØØØ /g Møiøøgrdcdcd / +» · / CO PiMHIiltOPiPiPi

O

μ DK 160276 B

Eksempel 21

In vivo-effektivitet overfor systemiske infektioner hos mus er vist i tabel II.

Forbindelser opløses hver især i deioniseret vand.

Hver af opløsningerne indgives oralt (po) eller intravenøst (iv) til mus, der er inficeret med hver af forsøgsorganismerne under de betingelser, der er beskrevet nedenfor, og den gennemsnitlige effektive dosis (ED,-0) beregnes ved probit-analyse. Tallene i tabellen viser ED^-værdier 10 50 (mg/kg) , beregnet for :en fri base.

Forsøgsbetingelser

Mus: hanmus (ddY-S), der vejer ca. 20 g.

Infektion: 15 -

Streptococcus pneumoniae 1

Intraperitoneal infektion med 3 x 10 celler pr. mus suspenderet i et hjerne-hjerte-infusionsnæringsmedium. Streptococcus pyogenes A65 7 2o Intraperitoneal infektion med 3 x 10 celler pr. mus suspenderet i et hjerne-hjerte-infusionsnæringsmedium. Escherichia coli P-5101

Intraperitoneal infektion med ca. 9 x 10 celler pr.

mus suspenderet i trypto-soyabønne-mæringsmedium med 4% mucin.

25

Pseudomonas aeruginosa 12 3

Intraperitoneal infektion med ca. 5 x 10 celler pr. mus suspenderet i trypto-soyabønne-næringsmedium med 4% mucin.

go Behandling''·med lægemiddel: 4 gange, umiddelbart, 6, 24 og 30 timer efter infektion i tilfælde af Streptococcus pneumoniae 1, 2 gange, umiddelbart og 6 timer efter infektion med andre organismer.

Observation* oO * I 14 dage i tilfælde af Streptococcus pnemoniae 1, 1 7 dage ved andre organismer.

DK 160276 B

55

(N VO CN CO

rH O in VO VO iH

μ >1 m cn o o* m vo (0(β ·Η| ·“» ·~«· *^· ^ C Dl OOrHOH^J* O O .!· e c_______ o ·Η OD* in CN rH O Ch m a a o co o o r-~ ί* cn Q) 14 DJ W CN rs n

WQ) rH CN CN rH -tf VO

ft Λ___I _

in CO VO rH

(0 m vo oo o n* tn

rn -HrH >|m CM 0\ 00 CO O

“ £ ώ ή| ° O O O N> CO

5 O rH ^ C' »~s r-> R -Hin o o o o o o -« u ft-------

t. X! -ri Tf n CT* ID

m OrHO ^'rHOOinn'N· C 0io«'**'*m,’*r'·1«

n 630 ^ r> r\, η CN

.¾ o O O O rH rH

+J --------

i/* I

Cl) IQ rH rH N* I

oL a rH >1 lo CO VO lr> I CO lo r* o .H <rs ^ <*s I r» .j η Φ oo m cn m B ιο ro om H IH ro 0) o -H____I--- x o c 1 H to 4J O "J1 r-' 0

HH ft· B . CN m VO CN I CO

.« ud) pJ m η cn r· oi r-

O $ fi H cn OlO

^ to W Oi I H

m >i ------8---

^ 03 to H VO VO I

u am , m cn ·ν· ^ d m n om > o^r«'<Nnr' uj O < -H CN -N· rH CN 0 CN m

U O .11· I H CN

m OM S A A

O 4J C g CU <U , oo H ro g 1) ΦΟ* OlO CN oo “N* g ^ 00

m U O pj ^ »N η Λ I r\ »T

Jj 4J>i r'Hior^lmoo H 03 (ft rH 1 N Tj.

+j I

*! , I

^ m m mnjml

til “ri 0) H CN ro Tf 1 < CO

f -85

'o o <D I

> fc-o I

-ri --*- -1...1 1 1- I

>

Pi

H

Claims

5. Alkylestere med 1-5 alkylcarbonatomer af 1,8-naph-thyridin-3-carboxylsyrederivater ifølge krav 1, kendetegnet ved, at de har formlen O DK 160276 B R Λ .COOH 5 å Rj-NH hvor Rlf R2 og R3 er som defineret ovenfor, eller dets salt. 10 6. 1,8-Naphthyridin-3-carboxylsyrederivater ifølge krav 1, kendetegnet ved, at R^ er hydrogen, methyl eller ethyl, R2 er methyl eller ethyl, og R3 er hydrogen, methyl eller ethyl. 7. 7-(3-Amino-l-pyrrolidinyl)-l-cyclopropyl-6-fluor-15 l,4-dihydro-4-oxo-l,8-naphthyridin-3-carboxylsyre og dens farmaceutisk acceptable syreadditionssalte. 8. l-Cyclopropyl-6-fluor-7-(3-methylamino-l-pyrroli-dinyl)-1,4-dihydro-4-oxo-l,8-naphthyridin-3-carboxylsyre og dens farmaceutisk acceptable syreadditionssalte. 20 9. 7-(3-Amino-4-methyl-l-pyrrolidinyl)-1-cyclopropyl- 6-fluor-l,4-dihydro-4-oxo-l,8-naphthyridin-3-carboxylsyre og dens farmaceutisk acceptable syreadditionssalte. 10. 7-(3-Amino-3-methyl-l-pyrrolidinyl)-1-cyclopro-pyl-6-fluor-l,4-dihydro-4-oxo-l,8-naphthyridin-3-carboxyl-25 syre og dens farmaceutisk acceptable syreadditionssalte.