DK159785B - Fremgangsmaade til fremstilling af et krystallinsk hemi-syresalt af et cephalosporinderivat - Google Patents
Fremgangsmaade til fremstilling af et krystallinsk hemi-syresalt af et cephalosporinderivat Download PDFInfo
- Publication number
- DK159785B DK159785B DK524579A DK524579A DK159785B DK 159785 B DK159785 B DK 159785B DK 524579 A DK524579 A DK 524579A DK 524579 A DK524579 A DK 524579A DK 159785 B DK159785 B DK 159785B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- compound
- water
- hcl
- salt
- mole
- Prior art date
Links
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims description 35
- 239000002253 acid Substances 0.000 title claims description 19
- 238000000034 method Methods 0.000 title description 12
- HOKIDJSKDBPKTQ-UHFFFAOYSA-N 3-(acetyloxymethyl)-7-[(5-amino-5-carboxypentanoyl)amino]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical class S1CC(COC(=O)C)=C(C(O)=O)N2C(=O)C(NC(=O)CCCC(N)C(O)=O)C12 HOKIDJSKDBPKTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 49
- -1 1- methyl-1H-tetrazol-5-yl Chemical group 0.000 claims description 22
- IKWLIQXIPRUIDU-ZCFIWIBFSA-N (6r)-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CCS[C@@H]2CC(=O)N12 IKWLIQXIPRUIDU-ZCFIWIBFSA-N 0.000 claims description 9
- 125000000066 S-methyl group Chemical group [H]C([H])([H])S* 0.000 claims description 9
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 5
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 5
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 5
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 4
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 3
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 claims description 3
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 claims description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 54
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 22
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 17
- 239000000047 product Substances 0.000 description 17
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 16
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 9
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 9
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 8
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 7
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 6
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 description 6
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 6
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 5
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 5
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 4
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N tetraphosphorus decaoxide Chemical compound O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000191967 Staphylococcus aureus Species 0.000 description 3
- 230000009102 absorption Effects 0.000 description 3
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 3
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 3
- XUTQHTOXGKVJPN-XCGJVMPOSA-N (6r)-7-amino-3-[(1-methyltetrazol-5-yl)sulfanylmethyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound CN1N=NN=C1SCC1=C(C(O)=O)N2C(=O)C(N)[C@H]2SC1 XUTQHTOXGKVJPN-XCGJVMPOSA-N 0.000 description 2
- RAIPHJJURHTUIC-UHFFFAOYSA-N 1,3-thiazol-2-amine Chemical group NC1=NC=CS1 RAIPHJJURHTUIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930186147 Cephalosporin Chemical class 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000588747 Klebsiella pneumoniae Species 0.000 description 2
- 241000588772 Morganella morganii Species 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- 241000588767 Proteus vulgaris Species 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 2
- 150000001734 carboxylic acid salts Chemical class 0.000 description 2
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 description 2
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000000645 desinfectant Substances 0.000 description 2
- 229910001873 dinitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N heavy water Substances [2H]O[2H] XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940007042 proteus vulgaris Drugs 0.000 description 2
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 2
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N thiourea Chemical compound NC(N)=S UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JVFVSVLCXCDOPD-SDQBBNPISA-N (2z)-2-[2-[(2-chloroacetyl)amino]-1,3-thiazol-4-yl]-2-methoxyiminoacetic acid Chemical compound CO\N=C(/C(O)=O)C1=CSC(NC(=O)CCl)=N1 JVFVSVLCXCDOPD-SDQBBNPISA-N 0.000 description 1
- NDZMLLCENCYCOI-FNEPJRLNSA-N (6r)-7-amino-4-[(1-methyltetrazol-5-yl)sulfanylmethyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound CN1N=NN=C1SCC1C=C(C(O)=O)N2C(=O)C(N)[C@H]2S1 NDZMLLCENCYCOI-FNEPJRLNSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDKLKNJTMLIAFE-UHFFFAOYSA-N 2-(3-fluorophenyl)-1,3-oxazole-4-carbaldehyde Chemical compound FC1=CC=CC(C=2OC=C(C=O)N=2)=C1 BDKLKNJTMLIAFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropyl carbonochloridate Chemical compound CC(C)COC(Cl)=O YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CQOALHPQGSYSNO-UHFFFAOYSA-N 5h-1,3-thiazol-2-imine Chemical group N=C1SCC=N1 CQOALHPQGSYSNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- JJCAGGFDVVFRGM-UHFFFAOYSA-N CCC(NCC)=C Chemical compound CCC(NCC)=C JJCAGGFDVVFRGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 241000588919 Citrobacter freundii Species 0.000 description 1
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 1
- 229910016523 CuKa Inorganic materials 0.000 description 1
- 241000192125 Firmicutes Species 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000588769 Proteus <enterobacteria> Species 0.000 description 1
- 241000588770 Proteus mirabilis Species 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical compound C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Natural products NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 1
- 238000000862 absorption spectrum Methods 0.000 description 1
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000003929 acidic solution Substances 0.000 description 1
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 1
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 1
- 238000002814 agar dilution Methods 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 238000011953 bioanalysis Methods 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- SIOVKLKJSOKLIF-UHFFFAOYSA-N bis(trimethylsilyl)acetamide Chemical compound C[Si](C)(C)OC(C)=N[Si](C)(C)C SIOVKLKJSOKLIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 229920001429 chelating resin Polymers 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 230000000249 desinfective effect Effects 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 1
- 239000003651 drinking water Substances 0.000 description 1
- 235000020188 drinking water Nutrition 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 230000010287 polarization Effects 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 229940087562 sodium acetate trihydrate Drugs 0.000 description 1
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 1
- 238000013112 stability test Methods 0.000 description 1
- 239000003206 sterilizing agent Substances 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229910000406 trisodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019801 trisodium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 208000019206 urinary tract infection Diseases 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 1
- 239000003021 water soluble solvent Substances 0.000 description 1
- 150000003952 β-lactams Chemical class 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
- C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
- C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
- C07D501/36—Methylene radicals, substituted by sulfur atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
- A61K31/542—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/545—Compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins, cefaclor, or cephalexine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
DK 159785 B
i
Den foreliggende opfindelse angår en fremgangsmåde til fremstilling af et krystallinsk hemi-syresalt indeholdende 1 mol 7β-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-(Z)-2-methoxyiminoacet-5 amido ]-3-[(l-methyl-lH-tetrazol-5-yl)thiomethyl ]ceph-3-em-4-carboxylsyre [i det følgende kaldt forbindelse (I)] og 1/2 mol HC1.
Forbindelsen (I) har en stærkt antibiotisk virkning [Ochiai, Aki, Morimoto, Okada og Matsushita: Chemical and 10 Pharmaceutical Bulletin 25, 3115 (1977) ]. Denne forbindelse og andre cephalosporindervater er generelt ustabile over for varme, lys, syre, alkali m.m., og det er alminde- ligt kendt, at den yderste forsigtighed må udvises ved håndtering (isolering, rensning, lagring m.m.) 15 af disse forbindelser.
Det har ved intensive undersøgelser i forbindelse med den foreliggende opfindelse vist sig, at når forbindelsen (I) omsættes med HC1, opnås uventet et krystallinsk hemi-syre-salt indeholdende 1 mol af forbindelsen (I) og 1/2 mol 20 HC1, og at det således dannede krystallinske hemi-syresalt har høj stabilitet.
Det krystallinske hemi-syresalt, som indeholder 1 mol af forbindelsen (I) og 1/2 mol HC1, fremstilles ved omsætning af forbindelsen (I), eller et salt eller en ester 25 deraf, med HC1.
Ifølge den foreliggende opfindelse tilvejebringes således en fremgangsmåde til fremstilling af et krystallinsk hemi-syresalt indeholdende 1 mol 7/3-[ 2-( 2-aminothiazol-4-yl)-(Z)-2-methoxyiminoacetamido ]-3-[ (1-methyl-lH-tetrazol-30 5-yl)thiomethyl ]ceph-3-em-4-carboxylsyre og 1/2 mol HC1 og 0-3,2% vand, og fremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejendommelig ved., at man omsætter 7β-[ 2-(2-aminothiazol- 4-yl)- (Z)-2-methoxy-iminoacetamido ]-3-[ (1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)thiomethyl ]-ceph-3-em-4-carboxylsyre eller
DK 159785 B
2 et salt eller en letspaltelig ester deraf, med HC1 i en mængde på 0,5-10 mol pr. mol udgangsmateriale udtrykt som carboxylsyren, i et vandigt opløsningsmiddel og, om 5 nødvendigt, bringer det således opnåede produkt i kontakt med vand og regulerer vandindholdet ved tørring af det krystallinske hemi-syresalt i luft eller ved anvendelse af et tørremiddel.
Det er kendt at fremstille forbindelse (I) i den fri form 10 eller som dens natriumsalt. En konkret fremgangsmåde til fremstilling af forbindelse (I) i form af syresalt har imidlertid ikke været beskrevet eller rapporteret. Ved fremstillingen af syresalte har man tidligere ment, at cephaloforbindelser, herunder forbindelse (I), ville 15 forårsage vanskeligheder, fordi de er ustabile i vandig eller sur opløsning, således at de har tendens til at dekomponere eller laktonisere, jf. The Journal of Antibiotics, vol. XXVIII, 1000-1002 (1974); J.M.C. 8 22 (1965): J.M.C. 10 966 (1967). Man har forsøgt at opnå 20 cephalosporinprodukter, som har en langt bedre stabilitet, er lettere at håndtere og kan lagres stabilt i længere tidsrum, og det har overraskende vist sig, at når man omsætter forbindelse (I) og saltsyre i specielle molmængder, opnås et krystallinsk salt bestående af 1 mol af 25 forbindelse (I) og 1/2 mol HC1 i stedet for monosaltet.
Det har endvidere vist sig, at et sådant krystallinsk 1/2 saltsyresalt er meget stabilt sammenlignet med de kendte former, dvs. den frie form eller natriumsaltet af forbindelse (I). Det har desuden vist sig, at når vandindholdet 30 reguleres inden for et specielt område, opnås en endnu bedre stabilitet.
Forbindelsen (I) kan ved den omhandlede fremgangsmåde anvendes, som den er, dvs. i fri form, eller efter omdannelse på kendt måde til saltformen, f.eks. med et 35 alkalimetal (f.eks. natrium, kalium eller lithium),- et jordalkalimetal (f.eks. calcium eller magnesium), en
DK 159785 B
3 organisk base (f.eks. triethylamin eller diethylamin), eller en letspaltelig ester (f.eks. silylesteren). Natriumsaltet er særlig hensigtsmæssigt at anvende. Det 5 andet udgangsmateriale, HC1, kan anvendes i gasform, men anvendes sædvanligvis mere hensigtsmæssigt opløst i et opløsningsmiddel, såsom vand. Således anvendes sædvanligvis saltsyre. Omsætningen gennemføres almindeligvis i et opløsningsmiddel. Det foretrukne opløsningsmiddel er vand, 10 men en blanding af vand og et eller flere organiske opløsningsmidler kan ligeledes anvendes. De organiske opløsningsmidler kan f.eks. være Ci_5-alkoholer, såsom methanol, ethanol, n-propanol eller 2-propanol, C3_g-keto-ner, såsom acetone eller methylethylketon, ethere, såsom 15 tetrahydrofuran eller dioxan, acetonitril eller andre vandopløselige opløsningsmidler. Ethanol og acetone er særligt foretrukne. Mængden af HC1 afhænger af formen af det andet udgangsmateriale, typen af opløsningsmiddel m.m., men er mindst 0,5 mol til 1 mol af forbindelsen (I), 20 fortrinsvis indtil 10 mol til 1 mol af forbindelsen (I).
Når forbindelsen (I) således anvendes i fri form, anvendes HC1 i en mængde på 0,5 til 10 mol, fortrinsvis 1 til 5 mol til 1 mol af forbindelsen (I). Når et alkalimetalsalt, et jordalkalimetalsalt eller et salt med en organisk base af 25 forbindelsen (I) anvendes foretrækkes det at anvende yderligere 1 til 2 mol HC1 for at omdanne et sådant salt til den frie form. Omsætningen udføres sædvanligvis ved 0 til 40°C og fortrinsvis ved 10 til 30°C. Reaktionstiden varierer med udgangsmaterialernes renhedsgrad og uren-30 hedernes art. Når renhedsgraden af forbindelsen (I) eller et salt eller en ester deraf f.eks. er 80% eller højere, er reaktionstiden 30 minutter til 24 timer og fortrinsvis 30 minutter til 16 timer. Reaktionsproduktet kan f.eks. isoleres ved filtrering eller centrifugering. Afhængigt af 35 mængden af HC1 og arten eller mængden af det anvendte opløsningsmiddel . er der tilfælde, hvor det opnåede krystallinske salt indeholder 1 mol af forbindelsen (I) og 1 mol HC1. I sådanne tilfælde kan det ønskede produkt let
DK 159785 B
4 opnås ved at bringe det krystallinske salt i kontakt med vand, f.eks. ved at vaske det med vand eller en blanding af vand og et eller flere organiske opløsningsmidler. Det 5 krystallinske salt, som indeholder 1 mol af forbindelsen (I) og 1 mol HC1, vaskes med det 5- til 50-dobbelte volumen vand eller en blanding af vand og et eller flere organiske opløsningsmidler, eller det henstilles eller omrøres i en lignende mængde vand eller en blanding af 10 vand og et eller flere organiske opløsningsmidler ved 0 til 30°C i 5 minutter til 2 timer til opnåelse af den ønskede forbindelse. Da det krystallinske salt bestående af 1 mol af forbindelsen (I) og 1 mol HC1 er et salt af en svag base, antages det, at der, når saltet bringes i 15 kontakt med et overskud af vand eller af en blanding af vand og et eller flere organiske opløsningsmidler, kan ske en dissociation af saltet til forbindelsen (I) og HC1 efterfulgt af en yderligere omdannelse til den ønskede stabile forbindelse.
20 Det resulterende krystallinske hemi-syresalt bestående af 1 mol af forbindelsen (I) og 1/2 mol HC1 kan indeholde vand og/eller organisk opløsningsmiddel som krystalbundet opløsningsmiddel eller som vedhæftende opløsningsmiddel, og et sådant salt er også omfattet af opfindelsen. Mængden 25 af det således indeholdte vand er sædvanligvis ikke over 3%, men jo mindre vand, der således er indeholdt, jo højere er stabiliteten af krystallerne. Vandindholdet kan reguleres ved tørring af krystallerne i luften eller ved anvendelse af et tørremiddel, såsom silicagel eller 30 phosphorpentoxid, under reduceret tryk. Det foretrukne vandindhold er 0,05 til 1% og for bedre resultater 0,1 til 0,5%. Når et eller flere organiske opløsningsmidler er indeholdt, kan det eller de om ønsket fjernes ved at bringe en fugtig gas eller luft i kontakt med krystallerne 35 for at fjerne sådanne opløsningsmidler.
Den således opnåede omhandlede forbindelse indeholder
DK 159785 B
5 ifølge elementæranalyse 1 mol af forbindelsen (I) og 1/2 mol HC1 og er ifølge mikroskopisk eller polarisationsmikroskopisk undersøgelse, røntgendiffraktion eller 5 lignende en krystallinsk forbindelse. Det infrarøde absorptionsspektrum af krystallerne viser endvidere skarpe maksima, som ikke iagttages for amorft pulver. Dette krystallinske hemi-syresalt bestående af 1 mol af forbindelsen (I) og 1/2 mol HC1 er stabilt, ændrer ikke sin 10 krystalform, selv ved tørring, og er desuden tungtopløse-ligt i vand. Det har således mange fordele, såsom en god lagringsholdbarhed.
Det krystallinske hemi-syresalt fremstillet ifølge den foreliggende opfindelse kan administreres oralt, som det 15 er, eller det kan alternativt anvendes parenteralt eller eksternt i form af en opløsning i destilleret vand, idet denne opløsning ved hjælp af et ikke-toksisk alkalimetal-hydroxid eller alkalimetalsalt, f.eks. natriumhydrogencar-bonat, natriumcarbonat, trinatriumphosphat eller lignende, 20 kan indstilles til ønsket pH-værdi, iontype eller ionstyrke. F.eks. kan en vandig opløsning indeholdende 3/4 mol natriumcarbonat for hvert mol af det krystallinske hemi-syresalt ikke blot anvendes som et eksternt desinficerende eller steriliserende middel til desinfektion af kirurgisk 25 udstyr, hospitalslokaler, drikkevand, m.m., men også som et terapeutisk middel til bl.a. de følgende anvendelser. Således kan man til behandling af infektionssygdomme forårsaget af grampositive bakterier (f.eks. Staphylococcus aureus) eller gramnegative bakterier (f.eks.
30 Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Proteus vulgaris eller Proteus morganii) hos mennesker og varmblodede dyr, såsom mus, rotter eller hunde, administrere en som ovenfor fremstillet vandig opløsning intramuskulært eller intravenøst. Når en vandig opløsning af den ovenfor 35 angivne art anvendes som eksternt desinfektionsmiddel til kirurgiske instrumenter, fremstilles den med et indhold på 100 y opløsningsmiddelfrit produkt pr. ml og applikeres
DK 159785 B
6 på de kirurgiske instrumenter. Til behandling af urinrørsinfektioner med Escherichia coli hos mennesker eller mus kan den vandige opløsning administreres ad intravenøs vej 5 i en daglig dosis på ca. 2,5 til 25 mg/kg som opløsningsmiddelfrit produkt i 3 delte doser dagligt. Det krystallinske hemi-syresalt indeholdende forbindelsen (I) og HC1 og det ikke-toksiske alkalimetalhydroxid eller alkalimetalsalt kan lagres hver for sig eller i blanding eller 10 under en inert gas eller under reduceret tryk i en lukket beholder. Disse produkter opløses umiddelbart i sterilt destilleret vand eller tilsvarende.
De følgende referenceeksempler og eksempler belyser fremgangsmåden ifølge opfindelsen nærmere. I det følgende er 15 der anvendt følgende forkortelser: Dimethylsulfoxid = DMSO, Karl-Fischer-metoden = K.F.
Referenceeksempel 1
Antimikrobiel styrke af det omhandlede produkt i opløsningsmiddelfri form (minimal hæmningskoncentration). Der 20 anvendes en opløsning dannet ved opløsning af krystallinsk 1/2 HCl-salt af forbindelse (I) i en vandig fortyndet hydrogencarbonatopløsning.
Antimikrobielt spektrum (agarfortynding)
Staphylococcus aureus FDA 209P: 1,56 μg/ml 25 Staphylococcus aureus 1840: 3,13 μg/ml
Escherichia coli NIHJ-2: 0,1 μg/ml
Escherichia coli 0-111: 0,024 μg/ml
Escherichia coli T-7: 0,39 μg/ml
Klebsiella pneumoniae DT: 0,024 μg/ml 30 Proteus vulgaris IFO 3988: 0,024 μg/ml
Proteus morganii XF0 3168: 0,1 μg/ml
Proteus mirabilis GN4359: 0,05 μg/ml
Proteus rettgeri TN336: -0,012 μg/mϊ
Citrobacter freundii GN1706: 0,20 μg/ml
DK 159785 B
7
Det antages, at det krystallinske hemi-syresalt indeholdende 1 mol af forbindelsen (I) og 1/2 mol HC1 kan antage tautomere strukturer med hensyn til 2-aminothiazol—4-yl-5 gruppen, dvs. 2-aminothiazolformen og 2-iminothiazolin-formen. Skønt opfindelsen omfatter begge disse tautomere, er 2-aminothiazolformen angivet ved alle referencer til denne forbindelse i den foreliggende beskrivelse.
Eksempel 1 10 I 3,3 1 vand opløses 165,0 g af natriumsaltet af 7β-[ 2-(2-aminothiazol-4-yl)-(Z)-2-methoxyiminoacetamido ]-3-[ (l-methyl-lH-tetrazol-5-yl)thiomethyl ]ceph-3-em-4-carboxylsyre, og mens opløsningen omrøres ved 25,5°C, tilsættes dråbevis 0,3 1 af en 10%'s vandig opløsning af 15 HC1. Under den dråbevise tilsætning udskilles den ovennævnte carboxylsyre som et farveløst bundfald, der derefter går i opløsning. Ved omrøring af denne opløsning i 1 time dannes farveløse krystaller. Krystallerne opsamles ved filtrering (pH af filtratet 1,1), vaskes med 20 vand, afvandes grundigt, tørres over silicagel (blå) ved 25°C i en ekssikkator, som evakueres med en vakuumpumpe (ca. 1 mm Hg) i 5 timer og henstilles i 24 timer under det reducerede tryk, hvorved der fås 154,5 g krystaller af saltet af den nævnte carboxylsyre med 1/2 mol HC1.
25 Elementæranalyse for C15H17N9O5S3·1/2HC1♦I/2H2O
Beregnet: C 35,67; H 3,46; N 23,40; S 17,85; Cl 3,29
Fundet: C 35,78; H 3,41; N 23,46; S 17,88; Cl 3,46
Vandindhold (K.F.): 2,1% (beregnet 1,7%) NMR (90 MHz, DMSO-dg) δ: 3,54, 3,79(hver IH, dublet, 30 J=18Hz), 3,89(3H, singlet), 3,91(3H, singlet), 4,18, 4,36(hver IH, dublet, J=13Hz), 5,09 (hver IH, dublet, J=5Hz), 5,71(IH, kvartet, J=5, 9Hz), 6,80(IH, singlet), 9,65(IH, dublet, J=9Hz).
IR(KBr)cm-1: 1780(j8-lactam) (Fig. 2).
DK 159785 B
8 Røntgenpulverdiffraktionsmønsteret (fig. 1; CuKa, 40KV, 45mA) af dette produkt viser, at det er krystallinsk med interplanarafstande på 9,1Å, 6,7Å, 6,5Å, 5,0Å, 4,1Å, 3,9Å, 5 3,7Å, 3,5Å, 3,4Å, 3,3Å, 3,2k.
En portion af det ovenstående produkt tørres over P2O5 ved 25eC i en ekssikkator, som evakueres med en vakuumpumpe (ca. 1 mm Hg) i 5 timer, og henstilles i 16 timer under det reducerede tryk, hvorved vandindholdet reduceres til 10 0,3% (K.F.). Røntgenpulverdiffraktionsmønsteret og IR-spektret af denne forbindelse svarer til mønsteret og spekteret af den ovennævnte forbindelse med et vandindhold på 2,1%. Efter henstand ved 40°C i 1 måned var ikke mindre end 98% af denne forbindelse udekomponeret.
15 Eksempel 2 I 18 ml vand suspenderes 1,0 g 7β-[2-(2-aminothiazol- 4-yl)-(Z)-2-methoxyiminoacetamido ]-3-[ (1-methyl-lH-tetrazol-5-yl)thiomethyl ]ceph-3-em-4-carboxylsyre, og under omrøring ved 25°C tilsættes 2 ml af en 10%’s vandig 20 HCl-opløsning. Den resulterende opløsning omrøres ved den samme temperatur i 30 minutter, hvorefter farveløse krystaller udskilles. Krystallerne opsamles ved filtrering, vaskes med vand og tørres i luften. Ved denne fremgangsmåde fås 0,73 g af saltet af den nævnte carboxylsyre med 25 1/2 mol HC1 [vandindhold 3,2% (K.F.) ].
Denne forbindelse svarer med hensyn til røntgenpulverdiffraktionsmønsteret og IR-spektret til forbindelsen ifølge eksempel 1.
Eksempel 3 30 I en blanding af 5 ml acetone og 1 ml vand opløses 0,50 g 7β-[ 2-(2-aminothiazol-4-yl)-(Z)-2-methoxyiminoacet-
DK 159785 B
9 amido ]-3-[(l-methyl-lH-tetrazol-5-yl)thiomethyl ]ceph-3-em-4-carboxylsyre. Mens opløsningen omrøres ved 23eC, tilsættes 0,15 ml af en 10%’s vandig HCl-opløsning. Blan-5 dingen omrøres i 1,5 timer, og de resulterende farveløse krystaller opsamles ved filtrering, vaskes med acetone og tørres over P2O5 ved stuetemperatur under reduceret tryk (ca. 1 mm Hg) i ca. 3 timer. Ved den ovenstående fremgangsmåde fås 0,23 g af den nævnte carboxylsyres salt med 10 1/2 mol HC1 [vandindhold 1,8% (K.F.)].
Elementæranalyse for C16H17N9°5S3 *1/2HC1·1/2H20*1/6(CH3)2C0
Beregnet: C 36,13; H 3,58; N 22,98; S 17,53; Cl 3,23
Fundet: C 36,51; H 3,41; N 23,35; S 17,51; Cl 2,81 15 NMR-spektret af dette produkt viser, at det er solvatise-ret med 1/6 mol acetone. Røntgenpulverdiffraktionsmønsteret og IR-spektret af den ovenstående forbindelse svarer til mønsteret og spektret af den i eksempel 1 opnåede forbindelse.
20 Eksempel 4 (1) I 720 ml acetone suspenderes 78,5 g 70-[2-(2-amino-thiazol-4-yl)-(Z)-2-methoxyiminoacetamido ]-3-[ (1-methyl-lH-tetrazol-5-yl)thiomethyl ]ceph-3-em-4-carboxylsyre, og under afkøling til 5°C og omrøring tilsættes 72 ml vand.
25 Den således opnåede opløsning filtreres gennem "Celite"® og vaskes med en blanding af 65 ml acetone og 3 ml vand. Filtratet og vaskevandet samles, og under afkøling til 5°C og omrøring tilsættes 23 ml 12 N HC1. Blandingen omrøres i 1,5 timer og, efter fjernelse af køleudstyret, i yderlige-30 re 1,5 timer. De resulterende farveløse krystaller opsamles med et glasfilter og vaskes med 500 ml acetone- Fugtig nitrogengas, som fremstilles ved at sende nitrogengas gennem en flaske- indeholdende vand, ledes over de ovennævnte krystaller med en hastighed på 1,9 til 3,3 1/min. i 35 10 timer. Krystallerne (vandindhold 8,9% ved måling på en 10
DK 159 7 8 5 B
prøve ifølge K.F.) tørres over silicagel (blå) i en eks-sikkator under reduceret tryk. Ved den ovenstående fremgangsmåde fås 65,0 g af den nævnte carboxylsyres mono-5 hydrochlorid.
Elementæranalyse for C^ 5^7^0583 · HCl · 1,5H2O Beregnet: C 33,42; H 3,68; N 21,92; S 16,73; Cl 6,17 Fundet: C 33,59; H 3,56; N 22,16; S 16,79; Cl 5,94
Dette produkt indeholder 4,6% vand (K.F., beregnet 4,7%) 10 og 110 ppm acetone.
NMR (90 MHz, DMSO-dg) δ: 3,57, 3,81(hver IH, dublet, J=18Hz), 3,93(6H, singlet), 4,19, 4,38(hver IH, dublet, J=13Hz), 5,12(IH, dublet, J=5Hz), 5,73(IH, kvartet, J=5, 9Hz, 6,90(IH, singlet), 9,78(1H, dublet, J=5Hz).
15 IR(KBr)cm“l: 1770 (Ø-lactam).
Røntgenpulverdiffraktionsmønsteret af dette produkt viser, at det er krystallinsk.
(2) I 2 ml vand suspenderes 0,20 g af det i (1) opnåede carboxylsyre-monohydrochlorid, og suspensionen omrøres ved 20 26°C i 10 minutter. (Under omrøringen iagttages en ændring af krystalformen). De resulterende krystaller opsamles ved filtrering, vaskes med vand og tørres over P2O5 under reduceret tryk (ca. 1 mm Hg) i ca. 5 timer. Ved den ovenstående fremgangsmåde fås 0,17 g af den nævnte 25 carboxylsyres salt med 1/2 mol HCl [vandindhold 0,9% (K.F.) ].
Elementæranalyse for 0^5^7^0583-1/2HC1-1/4H20 Beregnet: C 35,97; H 3,40; N 23,59; Cl 3,32 Fundet: C 35,95; H 3,11; N 23,49; Cl 3,08 30 Dette produkt er med hensyn til røntgenpulverdiffraktionsmønsteret og IR-spektret identisk med den i eksempel 1 opnåede forbindelse.
DK 159785 B
11
Forsøg I
Sammenlignende stabilitetstest (A) 7β-[ 2-(2-Aminothiazol-4-yl)-(Z)-2-methoxyiminoacet-5 amido ]-3-[ (l-methyl-lH-tetrazol-5-yl)thiomethyl ]ceph-3- em-4-carboxylsyre (forbindelse I), 1/2 HC1, fremstilles som beskrevet i eksempel 1 (se de i eksempel 1 anførte data).
(B) Fremstilling af forbindelse (I) 10 Denne forbindelse fremstilles i halv målestok under anvendelse af fremgangsmåden beskrevet i eksempel 14 i US-patentskrift nr. 4.166.115, idet der anvendes 7-amino-3-[ (l-methyl-lH-tetrazol-5-yl)thiomethyl ]ceph-3-em-4-carb-oxylsyre i stedet for 7-aminocephalosporansyre.
15 1,9 g phorphosoxychlorid sættes dråbevis ved 5-8°C til en suspension af 2,0 g 2-(aminothiazol-4-yl)-(Z)-2-methoxy-iminoeddikesyre i 20 ml tørt ethylacetat. Efter omrøring i 30 minutter ved ca. 5°C tilsættes 0,43 g bis(trimethyl-silyl)acetamid ved samme temperatur. Efter omrøring i 10 20 minutter ved samme temperatur tilsættes dråbevis 1,9 g phosphoroxychlorid ved 5-8°C, hvorefter blandingen omrøres i 30 minutter ved samme temperatur. 0,8 g tørt dimethyl-formamid tilsættes dråbevis ved 5-7°C, hvorefter den dannede blanding omrøres i 30 minutter ved samme 25 temperatur til opnåelse af en klar opløsning. 1,65 g natriumacetat sættes til en opløsning af 1,6 g 7-amino-3-[ (l-methyl-lH-tetrazol-5-yl)thiomethyl ]ceph-3-em-4-carboxylsyre i en 10 ml's vandig opløsning af 0,85 g natriumhydrogencarbonat, hvorpå der tilsættes 10 ml 30 acetone. Til denne opløsning sættes dråbevis den ovenfor fremstillede ethylacetatopløsning under omrøring ved 0-5°C, idet pH-værdien for denne opløsning holdes på 7,0-7,5 med en 20%'s vandig natriumcarbonatopløsning.
DK 159785 B
12
Blandingen omrøres i en 1 time ved den samme temperatur.
Et uopløseligt materiale frafiltreres, og den vandige fase af filtratet isoleres. Den vandige fase koncentreres under 5 formindsket tryk til fjernelse af de organiske opløsningsmidler, indstilles på pH-værdien 4,5 med natriumhydrogencarbonat og underkastes søjlekromatografi på en "DIAION HP-20"®-harpiks ved anvendelse af en 25%'s vandig isopropylalkoholopløsning som elueringsmiddel.
10 Eluatet lyofiliseres, og der opnås 1,5 g af forbindelse (I).
(C) Fremstilling af natriumsaltet af forbindelse (I).
I 22 ml tørt tetrahydrofuran opløses 500 mg 2-(2-chlor-acetamidothiazol-4-yl)-(Z)-2-methoxyiminoeddikesyre, og 15 der tilsættes 182 mg triethylamin under omrøring. Denne blanding afkøles til -10°C, og der tilsættes dråbevis 245 mg isobutylchlorformiat. Blandingen omrøres ved denne temperatur i 2 timer. Til den dannede opløsning af blandet syreanhydrid sættes 182 mg triethylamin sammen med en 20 isafkølet opløsning af 590 mg 7-amino-[ (1-methyl-IH-tetr-azol-5-yl)thiomethyl ]-ceph-3-em-4-carboxylsyre i 18 ml 50%'s vandig tetrahydrofuran. Blandingen omrøres under is-afkøling i 1 time og derefter ved stuetemperatur i 2 timer. Derefter afdestilleres størsteparten af tetrahydro-'25 furanet under formindsket tryk, og remanensen fortyndes med 100 ml vand og 40 ml ethylacetat. Derpå indstilles den vandige fase under omrøring på pH-værdien ca. 2 med 1 N saltsyre. De to lag adskilles, og vandlaget ekstraheres med 60 ml ethylacetat. Ethylacetatfaserne samles, vaskes 30 med 50 ml mættet vandig natriumchloridopløsning og tørres. Ethylacetatet afdestilleres, og man får 700 mg 7-[2-(2-chloracetamidothiazol-4-yl)-(Z)-2-methoxyiminoacet-amido ]-3-[ (l-methyl-lH-tetrazol-5-yl)thiomethyl ]ceph-3-em-4-carboxylsyre som en viskos olie.
35 Hele det opnåede produkt opløses i 15 ml tetrahydrofuran,
DK 159785 B
13 hvorpå der tilsættes 226 mg thiourinstof og 406 mg natriumacetat- trihydrat. Blandingen omrøres ved stuetemperatur i 4 timer. Efter endt omsætning frafiltreres bundfaldet, 5 som vaskes med ether og opløses i 10 ml vand. Opløsningen indstilles på pH-værdien ca. 7,0 med natriumhydrogencar-bonat, hvorpå der renses ved søjlekromatografi på "Amberlite XAD-2"®. På denne måde opnås 125 mg natriumsalt af forbindelse (I) i form af et hvidt pulver.
10 Elementæranalyse for (^5^5^0553^^2^0 Beregnet: C 33,75; H 3,54; N 22,13 Fundet: C 34,18; H 3,57, N 21,79 NMR-spektrum (60MHz, i D2O): 3,59 ppm (2H, kvartet, 2-CH2), 3,93 ppm (3H, singlet, NOCH3), 3,98 ppm (3H, 15 singlet, N-CH3), 4,08 ppm (2H, kvartet, 3-20¾), 5,12 ppm (IH, dublet, 6-H), 5,72 ppm (IH, dublet, 7-H), 6,93 ppm (IH, singlet, thiazol 5-H)
Produkterne fremstillet under (A), (B) og (C) lagres hver for sig i en forseglet ampul ved 60°C i en uge, hvorefter 20 den tilbageblevne del af forbindelse (I) bestemmes ved hjælp af væskekromatografi. De procentvise rester er som følger:
Materiale % rest
Produkt fra (A) 97,2 25 Produkt fra (B) 87,0
Produkt fra (C) 63,0
Forsøg II
Stabilitet af forbindelse (X) - 1/2 HCl-salt ved forskellige fugtighedsindhold 30 En del af 1/2 HCl-saltet af forbindelse (I) fremstillet ifølge eksempel 1 dehydratiseres og tørres på samme måde som i eksempel 1, hvorpå det henstilles til gradvis fug-
DK 159785 B
14 tighedsabsorption. Ved forskellige fugtighedsabsorptioner, dvs. 1,0, 1,4, 1,6, 2,6 og 3,29% (maksimal fugtighedsab-sorption eller 1 molækvivalent) udtages der prøver. Disse 5 prøver opbevares ved 40, 50 og 60°C i forskellige tidsperioder. Derefter måles restprocenten for hver prøve ved hjælp af HPLC (højeffektiv væskekromatografi) og ved cylinderplademetoden (bioanalyse).
Resultaterne er anført i nedenstående tabel, hvoraf det 10 fremgår, at stabiliteten formindskes med stigende fugtighedsindhold.
15
DK 159785 B
I^comm^r^oio ^ro • o ^ ^ ' - ' ' ^ ^ < o <Nr^oc^r-mvo^ i «Η o • «-i cncooor^r*r^f^r- r-ooi t \
CQ
dP
ro .
m 03 Π ΙΠ h ΟΙ ΓΊ Is I <31 00 CN|
Uo
Jo oiriTjcnoooocNocnr'
CL« «—I ΟΟΟίΧΙΓ^Ρ'Γ'Γ'Γ'Γ'νΟΓ'Ι I II
æ ; d
Lnr'tnrH^rr'OæcorHno q) • o ' ' ' ~ ' ' ' ~ ' ' ' ' rcj < o ιοΠΓ'ΐηοοΗΓ'Ηοοσινοι-' o •rH oooocococoaDcor'r'OOcoi I n H i cn triio^r^r^ofMinr^astNo ΉΦ
Uo ........ - s - id n3
Jo (ΝΟιίοΜίηοοΗ^οΗΓ'-ιη.-ι M <d
b h cnaicnoooDooooooaar-cocoi I tJi H
K O fli
-M M
ns <u g rd or-incor-r-inoncotj'.-Hr' O d • Q Π ‘Π
ry < o νοιη-υ-ι-ΐι-ΐι-ιοοοοΓ'-ι-ι.-ιοΊ ϋ H
r-i · r—i σ\σ\σισισισ»σ\σισ»οοσισΐίηι (U >i
O <*> CQ X O
€ya ω ' ίΰ Ό c »—i οοοοιηο>ιιηι^οοσ\ιη<-ΐνο·<3· sm -¾ Uo ' ' ' - ......... , > CQ Jo Tio^rroocoonooCNoco i ^ X Ρ«<Η σισισισισιοοσισισισισισιοοι Φ -r -Η Φ & 33 -P cn .51 X >i
Jj (UH
m (d •3 vooinr'CviujaiiDrrHcor^'a'vo ind «Η jo ..............© tf (<o uDr^vo^inoincsoioinTTCNCN -ri o Φ ·Η σισϊσισισ*σισ\σισ\σ>σ\σισισι ·β_ί Έ S “ S3 φ y «-Η tNHi-i-'rmooooi'^roif-'is'r^ri d fl
ω ..............<U<U
yUo οοοοα3ΐη-3·-^Γθσι<Μι-ΐΓθηοσι t> >
Jo σ>σ\σ\σισισ\σνοοσισισ\σισιοο > fe η -μ -Ρ _* Η g g
Irt Φ (ϋ 1 -μ -μ w ni η Η C3ir'VOLniHinfNOLDOr'n<crvH <UQ) y . o ..............λλ H < O !Di3"t^lOVOr3<r-4«3't^^3,’3,CN'Tn λ, ·ι—| (ΛΟΙΟίΛΟΙΛΟΙΟΙΟΙΟίΛΟΐΟΐΟΐ d d
OP pq (U <D
H ° > > ~ -ø, «.
·—i ΓΜΓνΐσι^σ>ιοοοιησι·^··^ΓΓνΐΗοο ΓΓ rv H U o .............. mh '—' Jo r'-r'tnao^rrotnninmin^rmcN mi mi
PjH οσισ\σισισ\σισισισισ\σισισι
(U 33 Η -H
03
φ ** V
r« 03 03 g Φ <u
H MM
C) Μ Μ Ό i|j -y £ CM 0) 0 Φ φ = £ £
τίΌ d d C = d <U(D
CM 00= = s=00:so(3 o(f O O
cd ^ m c c c c e g oo
. 0 0(3 «(0 o(3 ·π} MM
fljrr-(itn ε ε ε ε mm p«ph
4J 0) CQ —I
•H Æ C7> <U r-inroioa\c\i--)c\iroiro.—|.—to\i jj ||
Η φι C3 O’ i—I
0) f| "-0 Μ H £j u U U
Λ cd O'- O' M ic O O O ; p1 «< (0 4-> 3 (3 ø +3 o o o Pj· E-c CO S J J CO og" I in ίο | B (0 . i
Claims (1)
- DK 159785 B Fremgangsmåde til fremstilling af et krystallinsk hemi-syresalt indeholdende 1 mol 7/3-[ 2-(2-aminothiazol-5 4-yl) -(Z) -2-methoxyiminoacet-amido ]-3-[ (1-methyl-lH- tetrazol-5-yl)thiomethyl ]ceph-3-em-4-carboxylsyre og 1/2 mol HC1 og 0-3,2% vand, kendetegnet ved, at man omsætter 7β-[ 2-(2-aminothiazol-4-yl)-(Z)-2-methoxyiminoacet-amido ]-3-[ (l-methyl-lH-tetrazol-5-yl)thiomethyl ]-ceph-10 3-em-4-carboxylsyre eller et salt eller en letspaltelig ester deraf, med HC1 i en mængde på 0,5-10 mol pr. mol udgangsmateriale udtrykt som carboxylsyren, i et vandigt opløsningsmiddel og, om nødvendigt, bringer det således opnåede produkt i kontakt med vand og regulerer vandind-15 holdet ved tørring af det krystallinske hemi-syresalt i luft eller ved anvendelse af et tørremiddel.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP15337778A JPS5579393A (en) | 1978-12-11 | 1978-12-11 | Cephalosporin derivative and its preparation |
| JP15337778 | 1978-12-11 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK524579A DK524579A (da) | 1980-06-12 |
| DK159785B true DK159785B (da) | 1990-12-03 |
| DK159785C DK159785C (da) | 1991-04-22 |
Family
ID=15561123
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK524579A DK159785C (da) | 1978-12-11 | 1979-12-10 | Fremgangsmaade til fremstilling af et krystallinsk hemi-syresalt af et cephalosporinderivat |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4298607A (da) |
| JP (1) | JPS5579393A (da) |
| BE (1) | BE880518A (da) |
| CA (1) | CA1128499A (da) |
| CH (1) | CH646437A5 (da) |
| DE (1) | DE2949485A1 (da) |
| DK (1) | DK159785C (da) |
| ES (1) | ES8100299A1 (da) |
| FR (1) | FR2444042A1 (da) |
| GB (1) | GB2036746B (da) |
| GR (1) | GR74078B (da) |
| HK (1) | HK9486A (da) |
| IT (1) | IT1126514B (da) |
| MY (1) | MY8500456A (da) |
| NL (1) | NL190487C (da) |
| NO (1) | NO158219C (da) |
| SE (1) | SE447117B (da) |
| SG (1) | SG93185G (da) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GR78221B (da) * | 1980-02-01 | 1984-09-26 | Ciba Geigy Ag | |
| US4400503A (en) * | 1981-10-30 | 1983-08-23 | Eli Lilly And Company | Purification of syn-7-[[(2-amino-4-thiazolyl)(methoxyimino) acetyl]amino]-3-methyl-3-cephem-4-carboxylic acid |
| US4594417A (en) * | 1981-10-30 | 1986-06-10 | Eli Lilly Company | Crystalline antibiotic salt |
| US4902683A (en) * | 1984-10-25 | 1990-02-20 | The Upjohn Company | Crystalline cephalosporin hydrohalide salts |
| EP0638573A1 (en) * | 1993-08-10 | 1995-02-15 | Lucky Ltd. | Crystalline hydrates of cephalosporin and process for preparation thereof |
| ATE440101T1 (de) * | 2003-03-27 | 2009-09-15 | Basilea Pharmaceutica Ag | Cephalosporin in kristalliner form |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DK154939C (da) * | 1974-12-19 | 1989-06-12 | Takeda Chemical Industries Ltd | Analogifremgangsmaade til fremstilling af thiazolylacetamido-cephemforbindelser eller farmaceutisk acceptable salte eller estere deraf |
| FR2345153A1 (fr) * | 1976-03-25 | 1977-10-21 | Roussel Uclaf | Nouvelles alcoyloximes derivees de l'acide 7-amino thiazolyl acetamido cephalosporanique, leur procede de preparation et leur application comme medicaments |
| US4166115A (en) * | 1976-04-12 | 1979-08-28 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Syn 7-oxoimino substituted derivatives of cephalosporanic acid |
| GB1576625A (en) * | 1976-04-12 | 1980-10-08 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Syn isomer 3,7 disubstituted 3 cephem 4 carboxylic acid compounds and processes for the preparation thereof |
| JPS603314B2 (ja) * | 1976-08-31 | 1985-01-26 | 武田薬品工業株式会社 | セフアロスポリン誘導体およびその製造法 |
| DE2714880A1 (de) * | 1977-04-02 | 1978-10-26 | Hoechst Ag | Cephemderivate und verfahren zu ihrer herstellung |
-
1978
- 1978-12-11 JP JP15337778A patent/JPS5579393A/ja active Granted
-
1979
- 1979-12-03 GR GR60660A patent/GR74078B/el unknown
- 1979-12-04 SE SE7909998A patent/SE447117B/sv not_active IP Right Cessation
- 1979-12-06 CH CH1083579A patent/CH646437A5/de not_active IP Right Cessation
- 1979-12-07 NO NO793989A patent/NO158219C/no unknown
- 1979-12-07 IT IT27924/79A patent/IT1126514B/it active
- 1979-12-07 ES ES486680A patent/ES8100299A1/es not_active Expired
- 1979-12-08 DE DE19792949485 patent/DE2949485A1/de active Granted
- 1979-12-10 BE BE0/198489A patent/BE880518A/fr not_active IP Right Cessation
- 1979-12-10 FR FR7930257A patent/FR2444042A1/fr active Granted
- 1979-12-10 DK DK524579A patent/DK159785C/da active
- 1979-12-10 CA CA341,581A patent/CA1128499A/en not_active Expired
- 1979-12-10 NL NLAANVRAGE7908869,A patent/NL190487C/xx not_active IP Right Cessation
- 1979-12-11 GB GB7942746A patent/GB2036746B/en not_active Expired
- 1979-12-11 US US06/102,525 patent/US4298607A/en not_active Expired - Lifetime
-
1985
- 1985-12-06 SG SG931/85A patent/SG93185G/en unknown
- 1985-12-30 MY MY456/85A patent/MY8500456A/xx unknown
-
1986
- 1986-02-05 HK HK94/86A patent/HK9486A/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| NL190487B (nl) | 1993-10-18 |
| DK524579A (da) | 1980-06-12 |
| DE2949485C2 (da) | 1989-06-08 |
| IT7927924A0 (it) | 1979-12-07 |
| CA1128499A (en) | 1982-07-27 |
| IT1126514B (it) | 1986-05-21 |
| NO793989L (no) | 1980-06-12 |
| MY8500456A (en) | 1985-12-31 |
| NL190487C (nl) | 1994-03-16 |
| GB2036746B (en) | 1983-02-09 |
| BE880518A (fr) | 1980-06-10 |
| JPS5579393A (en) | 1980-06-14 |
| FR2444042B1 (da) | 1983-06-24 |
| DK159785C (da) | 1991-04-22 |
| FR2444042A1 (fr) | 1980-07-11 |
| ES486680A0 (es) | 1980-11-01 |
| HK9486A (en) | 1986-02-14 |
| DE2949485A1 (de) | 1980-06-19 |
| ES8100299A1 (es) | 1980-11-01 |
| NO158219B (no) | 1988-04-25 |
| NL7908869A (nl) | 1980-06-13 |
| CH646437A5 (de) | 1984-11-30 |
| SG93185G (en) | 1987-03-27 |
| US4298607A (en) | 1981-11-03 |
| GR74078B (da) | 1984-06-06 |
| SE7909998L (sv) | 1980-06-12 |
| GB2036746A (en) | 1980-07-02 |
| NO158219C (no) | 1988-08-03 |
| SE447117B (sv) | 1986-10-27 |
| JPS636552B2 (da) | 1988-02-10 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4327210A (en) | Thiazolylacelamide cephalosporins | |
| SE437522B (sv) | (6r,7r)-7-/2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-(z-metoxiimino)-acetamido/-3-(substituerad tiometyl)-cefalosporinsyra samt legre alkanoylalkyl estar/etrar derav | |
| JPS6153359B2 (da) | ||
| DK159785B (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af et krystallinsk hemi-syresalt af et cephalosporinderivat | |
| CA1065854A (en) | 7-acetoacetamidocephem compounds | |
| US4146710A (en) | Solid cephalosporin salt | |
| CA1216285A (en) | Cephalosporin ester derivatives, their production and use | |
| NO302417B1 (no) | Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive 7-acyl-3-(substituerte carbamoyloxy)cefem-forbindelser | |
| CA1207319A (en) | Cephalosporin esters | |
| FI66006B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av 7-(2-(2-imino-3-hydroxi-4-tiazolin-4-yl)acetamido)cefalosporiner anvaendbara saosom antibiotika | |
| CA1215355A (en) | Cephalosporin esters, their production and use | |
| KR890000787B1 (ko) | 세팔로스포린 유도체 성분의 주사용 또는 외용제의 제조방법 | |
| JPS609698B2 (ja) | 経口投与用セフアロスポリン剤 | |
| EP0006011B1 (en) | Cephalosporins and pharmaceutical compositions containing them | |
| US4626533A (en) | 7-(2-thienylacetamido)-3-acylaminomethyl-cephalosporins | |
| KR830001415B1 (ko) | 세팔로스포린 유도체의 제조방법 | |
| JPS59225192A (ja) | セフアロスポリンエステル誘導体 | |
| EP0128028A2 (en) | Cephalosporin derivatives, their production and use | |
| DK143941B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af cephalosporansyrederivater | |
| YAMADA et al. | New orally active cephalosporin esters | |
| JPS63264487A (ja) | ７−アミノ−３−（置換イソインドリニオ）メチル−３−セフェム誘導体及びその製造法 | |
| DK151027B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 7alfa-methoxy-7beta-(2-aminothiazol-4-ylacetamido)cephalosporiner eller farmaceutisk acceptable salte eller estere deraf | |
| NO161221B (no) | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive cefalosporinsalter. | |
| JPH0559913B2 (da) | ||
| SI8510744A8 (sl) | Postopek za pripravo derivatov cefalosporina |