DK159450B - 9-deoxo-9a-methyl-9a-aza-9a-homoerythromycin b og farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf samt 9-deoxo-9a-aza-9a-homoerythromycin b til anvendelse som mellemprodukt ved fremstilling deraf - Google Patents
9-deoxo-9a-methyl-9a-aza-9a-homoerythromycin b og farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf samt 9-deoxo-9a-aza-9a-homoerythromycin b til anvendelse som mellemprodukt ved fremstilling deraf Download PDFInfo
- Publication number
- DK159450B DK159450B DK423084A DK423084A DK159450B DK 159450 B DK159450 B DK 159450B DK 423084 A DK423084 A DK 423084A DK 423084 A DK423084 A DK 423084A DK 159450 B DK159450 B DK 159450B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- aza
- deoxo
- homoerythromycin
- methyl
- pharmaceutically acceptable
- Prior art date
Links
- 239000002253 acid Substances 0.000 title claims description 9
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 11
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 24
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 3
- IDRYSCOQVVUBIJ-UHFFFAOYSA-N Erythromycin-B Natural products CC1C(OC2C(C(CC(C)O2)N(C)C)O)C(C)(O)CC(C)C(=O)C(C)C(O)C(C)C(CC)OC(=O)C(C)C1OC1CC(C)(OC)C(O)C(C)O1 IDRYSCOQVVUBIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 9
- IDRYSCOQVVUBIJ-PPGFLMPOSA-N erythromycin B Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)C)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 IDRYSCOQVVUBIJ-PPGFLMPOSA-N 0.000 abstract description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 abstract description 4
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 abstract description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 abstract description 2
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 abstract 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 8
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N Erythromycin Chemical class O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- -1 erythromycin B oxime Chemical class 0.000 description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229930006677 Erythromycin A Natural products 0.000 description 4
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 229960003276 erythromycin Drugs 0.000 description 4
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 4
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 4
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 3
- 238000000034 method Methods 0.000 description 3
- 150000002923 oximes Chemical class 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical group ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 2
- 238000007069 methylation reaction Methods 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 2
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 2
- HRKNNHYKWGYTEN-HOQMJRDDSA-N (2r,3s,4r,5r,8r,10r,11r,12s,13s,14r)-11-[(2s,3r,4s,6r)-4-(dimethylamino)-3-hydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-2-ethyl-3,4,10-trihydroxy-13-[(2r,4r,5s,6s)-5-hydroxy-4-methoxy-4,6-dimethyloxan-2-yl]oxy-3,5,8,10,12,14-hexamethyl-1-oxa-6-azacyclopentadecan-15-one Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)NC[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 HRKNNHYKWGYTEN-HOQMJRDDSA-N 0.000 description 1
- UXDNUPFGRUGPKK-XBWOTNPQSA-N (2r,3s,4r,5r,8r,10r,11r,12s,13s,14r)-11-[(2s,3r,4s,6r)-4-(dimethylamino)-3-hydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-2-ethyl-3,4,10-trihydroxy-13-[(2r,4r,5s,6s)-5-hydroxy-4-methoxy-4,6-dimethyloxan-2-yl]oxy-3,5,8,10,12,14-hexamethyl-1-oxa-6-azacyclopentadecane-7,15-d Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 UXDNUPFGRUGPKK-XBWOTNPQSA-N 0.000 description 1
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 1
- SIQMKRANFZMVQT-UHFFFAOYSA-N 2-ethyl-1-oxa-6-azacyclopentadecan-15-one Chemical class CCC1CCCNCCCCCCCCC(=O)O1 SIQMKRANFZMVQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HDECRAPHCDXMIJ-UHFFFAOYSA-N 2-methylbenzenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(Cl)(=O)=O HDECRAPHCDXMIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 1
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 238000004166 bioassay Methods 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 238000001311 chemical methods and process Methods 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 229920001971 elastomer Polymers 0.000 description 1
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 150000002443 hydroxylamines Chemical class 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 239000003120 macrolide antibiotic agent Substances 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 230000011987 methylation Effects 0.000 description 1
- 230000002906 microbiologic effect Effects 0.000 description 1
- 230000017066 negative regulation of growth Effects 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000006201 parenteral dosage form Substances 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000010970 precious metal Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 1
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003586 protic polar solvent Substances 0.000 description 1
- 230000008707 rearrangement Effects 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 238000006485 reductive methylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006049 ring expansion reaction Methods 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical compound ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011149 sulphuric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Oncology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Description
i DK 159450 B
Denne opfindelse angår hidtil ukendte 9-deoxo-9a-methyl-9a-aza-9a-homoerythromycin B og farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf samt 9-deoxo-9a-aza-9a-homo-erythromycin B til anvendelse som mellemprodukt ved fremstilling af ovennævnte forbindelser.
5 Erythromycin B er et velkendt makrolid-antibiotikum med formlen (I).
10 Γ*3>·2 p* 4Ί
Il * S'JL
-VI rvi-vs-'0''· izZ g ca3 h-,Λ 20 3 0 05 C< 0CH3 (I) 25
ΟΛ «-:A
Den her omhandlede forbindelse med normal 4"-konfi-^ guration med den nedenfor angivne formel (II) er strukturelt beslægtet med et kendt erythromycin-A-derivat med formlen (III), der er genstand for GB patentansøgning nr. 2 094 293, samt EP patentansøgning publikationsnr.
35 101 186. I disse patentansøgninger omtales forbindelsen
DK 159450 B
2 med formlen (III) som N-methylderivatet af "ll-aza-10-deoxo-10-dihydroerythromycin A", et navn, som tidligere i US patentskrift nr. 4 328 334 er givet til forstadieforbindelsen med formlen (V). For det sidstnævnte 5 ringekspanderede (homo), aza (nitrogen i stedet for carbon) erythromycin-A-derivat foretrækker vi navnet 9-deoxo-9a-aza-9a-homoerythromycin A. Denne forbindelse kunne også navngives som et 10-aza-14-hexadecanolid-derivat.
1° _yCK3 nCCK3L2 /9 8\ 15 CHR"19a ? /GH3 Ύ* S' C£H *y o^o^ce3 Η°'''Ύπ 20 * 2 jl” S’* CH_ i] 3 2»-* 4« 0 CH^ OCH3 25 30 \ 35
DK 159450 B
3
Forbindelsen (II) og dens farmaceutisk acceptable syreadditionssalte udviser et relativt bredt spektrum af antibakteriel aktivitet, som inkluderer erythromycin-A-modtagelige organismer samt desuden mange Gram-negative 5 mikroorganismer, som er resistente over for erythromycin A. De udviser også kraftigere aktivitet end den ovennævnte kendte forbindelse (III) over for visse mikroorganismer. Forbindelsen (II) og dens farmaceutisk acceptable syreadditionssalte er særligt værdifulde ved oral be-10 handling af modtagelige bakterieinfektioner hos pattedyr.
Opfindelsen angår også 9-deoxo-9a-aza-9a-homoerythromycin B med formlen (IV) til anvendelse som mellemprodukt ved syntesen af 9-deoxo-9a-methyl-9a-aza-9a-homoerythro-15 mycin B (II).
Den her omhandléde 9-deoxo-9a-methyl-9a-aza-homoerythro-mycin B (II) fremstilles let ud fra erythromycin B ved følgende kemiske procestrin: 20 (A) oximdannelse; (B) ringudvidelse med indførelse af 9a-nitrogen; 25 (C) fjernelse af 9-oxo-gruppen; og (D) 9a-N-methylering; sammen med enhver eventuel eller nødvendig indførelse og 30 fjernelse af beskyttende grupper.
De forskellige mellemprodukter og slutprodukter isoleres ved standardmetoder, f.eks. ekstraktion, udfældning, ind-dampning, kromatografi og krystallisation.
Oximdannelsen gennemføres ved omsætning af erythromycin B med hydroxylamin eller fortrinsvis et hydroxylaminsalt, 35
DK 159450 B
4 såsom hydrochloridet. Ved foretrukne forsøgsbetingelser arbejdes med mindst 1 molært ækvivalent, sædvanligvis et overskud på f.eks. 10-30 ækvivalenter, af hydroxylaminen i et overskud af en svagt basisk tertiær amin (f or-5 trinsvis pyridin) som opløsningsmiddel ved en temperatur i området 20-80 °C, fortrinsvis i området 30-70 °C.
Den resulterende erythromycin-B-oxim omlejres til 9a-aza-9a-homoerythromycin B (svarende til formel (IV), dog med 10 en ketogruppe i 9-stillingen) via en Beckman-omlejring.
Der anvendes fortrinsvis et overskud (f.eks. 2-4 molære ækvivalenter) af et organisk sulfonylchlorid, fortrinsvis p-toluensulfonylchlorid, som omsættes med oximen (som fri base eller som et syresalt) i en blanding af en lavere 15 keton (f.eks. methylethylketon eller acetone) og vand indeholdende et stort molært overskud af natriumhydro-gencarbonat ved en temperatur på 0-50 °C, fortrinsvis 0-30 °C.
20 C-9-amidcarbonylforbindelsen reduceres derpå hensigtsmæssigt til det tilsvarende dihydroderivat, d.v.s. 9-deoxo-9a-aza-9a-homoerythromycin B (IV) ved reduktion med natriumborhydrid (fortrinsvis i overskud for at tvinge reaktionen til fuldførelse på en rimelig tid, men med 25 mindst to ækvivalenter). Reduktionen gennemføres i et egnet protisk opløsningsmiddel, såsom en lavere alkanol (fortrinsvis methanol) ved 0-50 °C.
Endelig gennemføres methylering til dannelse af forbin-30 delsen (II) ved reduktiv methylering under anvendelse af formaldehyd i nærvær af et reduktionsmiddel, såsom hydrogen og en ædelmetalkatalysator, natriumcyanborhydrid eller, fortrinsvis, myresyre. Reaktionen udføres fortrinsvis med mindst et ækvivalent hver af formaldehyd og 35 myresyre i et reaktionsinert opløsningsmiddel ved 20-100 °C, fortrinsvis ved 30-60 °C. Det foretrukne opløsningsmiddel er chloroform. Ved "reaktionsinert op-
DK 159450 B
5 løsningsmiddel" forstås ethvert opløsningsmiddel, som ikke vekselvirker med reagenser eller produkter på en måde, der påvirker udbyttet af det ønskede produkt i uheldig retning.
5
Da den her omhandlede forbindelse (II) indeholder to basiske nitrogenatomer, dannes der farmaceutisk acceptable mono- eller disyreadditionssalte ved, at den frie base af (II) bringes i kontakt med henholdsvis i det 10 væsentlige et ækvivalent af syren eller mindst to ækvivalenter af syren. Saltene dannes almindeligvis ved kombinering af reagenserne i et reaktionsinert opløsningsmiddel. Hvis saltet ikke udfælder direkte, isoleres det ved koncentrering og/eller tilsætning af et ikke-op-15 løsningsmiddel. Egnede farmaceutisk acceptable syre additionssalte inkluderer f.eks. saltene med HC1, HBr, HN03, H2S04, H02CCH2CH2C02H, cis- og trans-HC>2CCHCHC02H, CH3S03H og p-CH3C6H4S03H.
20 Den antibakterielle aktivitet af forbindelsen med formlen (II) påvises ved måling af den minimale inhiberende koncentration (MIC) i wg/ml over for en række forskellige mikroorganismer i hj erne-hj erte-infusions-(BHI)-væske. Almindeligvis anvendes 12 dobbeltfortyndinger af prøve-25 forbindelsen, hvor begyndelseskoncentrationen af prøvemidlet er i området 50-200 ug/ml. Prøveorganismens modtagelighed (MIC) accepteres som den laveste koncentration af forbindelsen, som er i stand til at frembringe fuldstændig inhibering af vækst bedømt med det blotte 30 øje. En på samme dag gennemført sammenligning af aktiviteten af 9-deoxo-9a-methyl-9a-aza-9a-homoerythro-mycin B (II) med aktiviteten af en erythromycin-A-kontrol og en 9-deoxo-9a-methyl-9a-aza-9a-homoerythromycin-A-kon-trol er vist i tabel I.
35 6
DK 1 5945 0 B
TABEL I
In vitro aktivitet af forbindelsen med formlen (II) og beslægtede kendte forbindelser 5 MIC-værdier (ng/ml)
Mikroorganisme (1) (2) (3)
Staph, aur. 005 0,05 0,20 0,39 052 0,10 0,39 0,39 10 400 6,25 25 (a)
Staph, epi 111 0,05 0,10 0,20 006 0,39 1,56 1,56
Strep, pyog. 203 0,025 0,025 0,025 E. coli 125 (a) 12,5 50 15 129 (a) 6,25 25 266 (a) 6,25 25 470 1,56 0,78 0,39
Kleb. pn. 009 (a) 12,5 50 031 (a) 12,5 50 20 Kleb. oxy. 024 (a) 25 50
Past. mult. 001 0,78 0,10 0,10
Serr. mar. 017 (a) 50 (a)
Neiss. sic. 000 3,12 0,39 0,39
Ent. aerog. 040 (a) 12,5 (a) 25 Ent. cloac. 009 (a) 25 (a)
Prov. strua. 013 (a) 50 (a) H. influ. 012 3,12 - 1,56 036 3,12 0,78 3,12 038 1,56 0,78 3,12 30 042 3,12 0 , 78 1,56 051 3,12 1,56 3,12 073 3,12 0,78 0,20 078 1,56 0,39 0,78 081 3,12 0,78 1,56 35 (a) større end 50
(1) Erythromycin A
(2) 9-deoxo-9a-methyl-9a-aza-9a-homoerythromycin A
(3) 9-deoxo-9a-methyl-9a-aza-9a-homoerythromycin B
DK 159450 B
7
Desuden prøves forbindelsen (II) in vivo ved den velkendte musebeskyttelsesprøvning eller ved en mikrobiologisk bestemmelse (bioprøvning) af serumniveauer i en række forskellige pattedyr (f.eks. mus, rotte, hund). Under 5 anvendelse af mus som forsøgsdyr har forbindelsen (II) vist sig at absorberes særdeles godt efter oral dosering og give yderst høje og langvarige serumniveauer.
Til behandling af systemiske infektioner hos dyr, herunder 10 mennesker, forårsaget af modtagelige mikroorganismer, doseres forbindelsen (II) i et niveau på 2,5-100 mg/kg/dag, fortrinsvis 5-50 mg/kg/dag, i opdelte doser, eller fortrinsvis i en enkelt daglig dosis. Variation i dosering vil blive foretaget afhængigt af individet og af 15 mikroorganismens modtagelighed. Disse forbindelser doseres oralt eller parenteralt, idet den foretrukne ind-givningsvej er oral. Modtageligheden af mikroorganismer isoleret i klinikkerne prøves rutinemæssigt i kliniske laboratorier ved den velkendte skiveplade-metode.
20 Forbindelsen (II) vil almindeligvis blive valgt, når den viser en relativt stor inhiberingszone over for den bakterie, der er årsag til den infektion, som skal behandles.
25 Fremstilling af optimale doseringsformer foregår under anvendelse af inden for farmacien kendte metoder. Til oral indgivning sammensættes forbindelsen alene eller i kombination med farmaceutiske bærere, såsom inerte faste fortyndingsmidler, vandige opløsninger eller forskellige 30 ikke-toxiske organiske opløsningsmidler, i sådanne doseringsformer som gelatinekapsler, tabletter, pulvere, pastiller, sirupper og lignende. Sådanne bærere inkluderer vand, ethanol, benzylalkohol, glycerol, propylenglycol, vegetabilske olier, lactose, stivelser, talkum, gelatiner, 35
DK 159450 B
8 gummier og andre velkendte bærere. De parenterale doseringsformer, som kræves til den ovennævnte systemiske anvendelse, opløses eller suspenderes i en farmaceutisk acceptabel bærer, såsom vand, saltopløsning, sesamolie og 5 lignende. Midler, som forbedrer suspenderbarheds- og dispersionskvaliteterne, kan også tilsættes.
Til topisk behandling af overfladeindfektioner hos dyr, herunder mennesker, forårsaget af modtagelige mikro-10 organismer, sammensættes forbindelsen (II) ved inden for farmacien velkendte metoder til lotioner, salver, cremer, geler eller lignende i koncentrationer i området 5-200 3 mg/cm af doseringsformen, fortrinsvis i området 10-100 3 mg/cm . Doseringsformen påføres infektionsstedet ad 15 libitum, almindeligvis mindst én gang om dagen.
Opfindelsen belyses nærmere ved det efterfølgende eksempel.
20 EKSEMPEL
Erythromycin-B-oxim
Erythromycin B (2,0 g, 2,78 mmol) og hydroxylamin-25 hydrochlorid (1,45 g, 20,9 mmol) blev anbragt i 40 ml pyridin og omrørt ved 60 °C i 6 timer. Derpå blev der tilsat mere hydroxylamin-hydrochlorid (0,725 g, 10,4 mmol), og der blev omrørt i endnu 16 timer ved 60 °C.
Reaktionsblandingen blev derpå udhældt i 1:1 30 og pH-værdien blev indstillet på 10 med fortyndet NaOH.
Det vandige lag blev skilt fra og vasket med frisk CI^C^.
De organiske lag blev forenet, vasket med 1^0 og derpå med mættet NaCl-opløsning, tørret og inddampet under anvendelse af toluen som uddrivningsmiddel. Det resulterende 35
DK 159450B
9 skum (2,13 g) blev opløst i 20 ml varm 3:1 hexanzCHCl^, som blev delvis afdampet, indtil krystallisationen begyndte. Efter omrøring ved stuetemperatur blev det krystallinske titelprodukt udvundet ved filtrering, 1,9 g, 5 som var identisk med det kendte CHClg-solvat af erythromycin-B-oxim [J. Org. Chem., Vol. 39, side 2492-2494 (1974)].
9a-Aza-9a-homoerythromycin-B
10
Erythromycin-B-oxim (1,65 g, 1,93 mmol) blev opløst i 15 ml acetone. Under omrøring blev der først tilsat NaHCOg (894 mg, 10,6 mmol) og derpå 6,5 ml H^O, hvorefter blandingen blev afkølet til 5 °C. Dernæst tilsattes p-15 toluensulfonylchlorid (738 mg, 3,86 mmol), hvorefter blandingen blev omrørt i 1,5 time ved nævnte temperatur. Blandingen blev udhældt i 1:1 H20:CH2C12, og pH-værdien blev indstillet på 5,3 med fortyndet HC1. Det vandige lag blev skilt fra, ekstraheret med frisk CH2C12 og indstillet 20 på en pH-værdi på 9,7 med fortyndet NaOH, hvorefter der blev ekstraheret to gange til med friske portioner af CH2C12· De basiske ekstrakter blev forenet, tørret og inddampet, hvilket gav titelproduktet i form af et hvidt skum, 1,27 g.
25 13C-nmr (CDClg) 177,3; 163,4; 102,8; 87,1; 78,8; 77,7; 77,5; 76,1; 72,6; 71,9; 70,4; 68,6; 65,3; 55,9; 49,2; 44,7; 42,6; 41,7; 40,1; 35,2; 34,6; 25,3; 24,8; 21,4; 21,1; 18,0; 17,9; 15,4; 13,7; 10,1; 9,7; 9,4.
30
9-Deoxo-9a-aza-9a-homoerythromycin B
1,16 g (1,59 mmol) af den i det foregående afsnit fremstillede forbindelse i 15 ml methanol blev afkølet til 35
DK 159450 B
10 5 °C. NaBH^ (604 mg, 15,9 mmol) blev tilsat i løbet af 2 minutter, og blandingen blev omrørt i 1 time ved 5 °C. Reaktionsblandingen blev udhældt i 1:1 I^OiCI^C^ og det vandige lag blev skilt fra og ekstraheret med frisk 5 CI^C^. De organiske lag blev forenet, tørret og ind dampet, hvilket gav titelproduktet i form af hvidt skum, 1,08 g, som blev anvendt direkte i næste trin.
9-Deoxo-9a-methyl-9a-aza-9a-homoerythromycin B
10 1,0 g (1,39 mmol) af den i det foregående afsnit fremstillede forbindelse, 37% HCHO (0,106 ml, 1,42 mmol) og HCO2H (0,051 ml, 1,40 mmol) blev forenet i 15 ml CHCl^ og omrørt i 68 timer ved 45-50 °C. Reaktionsblandingen blev 15 udhældt i 1:1 H20:CHC13, og efter indstilling af pH- værdien på 9,7, blev titelproduktet isoleret som beskrevet i det foregående afsnit i form af et hvidt skum. Udbytte: 884 mg.
20 C13-nmr (CDClg) 179,0; 103,7; 95,9; 84,4; 79,4; 79,2; 76,4; 74,8; 74,0; 72,0; 69,6; 66,7; 63,3; 50,5; 45,8; 42,9; 41,4; 39,4; 38,2; 30,0; 28,5; 28,2; 25,8; 23,1; 22,7; 22,5; 19,3; 15,5; 11,3; 10,6; 10,5; 8,7.
25 30 35
Claims (2)
- DK 159450 8 Patentkrav : 1. 9-Deoxo-9 a-methy1-9a-aza-9a-homoerythromycin B og 5 farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf.
- 2. 9-Deoxo-9a-aza-9a-homoerythromycin B til anvendelse som mellemprodukt ved fremstilling af forbindelserne ifølge krav 1. 10 15 20 25 30 35
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US52982783A | 1983-09-06 | 1983-09-06 | |
| US52982783 | 1983-09-06 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK423084D0 DK423084D0 (da) | 1984-09-05 |
| DK423084A DK423084A (da) | 1985-03-07 |
| DK159450B true DK159450B (da) | 1990-10-15 |
| DK159450C DK159450C (da) | 1991-03-18 |
Family
ID=24111404
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK423084A DK159450C (da) | 1983-09-06 | 1984-09-05 | 9-deoxo-9a-methyl-9a-aza-9a-homoerythromycin b og farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf samt 9-deoxo-9a-aza-9a-homoerythromycin b til anvendelse som mellemprodukt ved fremstilling deraf |
Country Status (9)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0136831B1 (da) |
| JP (1) | JPS6072896A (da) |
| AT (1) | ATE38519T1 (da) |
| CA (1) | CA1239398A (da) |
| DE (1) | DE3475073D1 (da) |
| DK (1) | DK159450C (da) |
| ES (1) | ES8603506A1 (da) |
| GR (1) | GR80277B (da) |
| IE (1) | IE57632B1 (da) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5075289A (en) * | 1988-06-07 | 1991-12-24 | Abbott Laboratories | 9-r-azacyclic erythromycin antibiotics |
| US5912331A (en) * | 1991-03-15 | 1999-06-15 | Merck & Co., Inc. | Process for the preparation of 9-deoxo-9(Z)-hydroxyiminoerythromycin A |
| US5985844A (en) * | 1992-03-26 | 1999-11-16 | Merck & Co., Inc. | Homoerythromycin A derivatives modified at the 4"-and 8A-positions |
| US5189159A (en) * | 1992-04-02 | 1993-02-23 | Merck & Co., Inc. | 8a-AZA-8a-homoerythromycin cyclic iminoethers |
| US5215980A (en) * | 1992-01-17 | 1993-06-01 | Merck & Co., Inc. | 10-AZA-9-deoxo-11-deoxy-erythromycin A and derivatives thereof |
| US5210235A (en) * | 1992-08-26 | 1993-05-11 | Merck & Co., Inc. | Methods of elaborating erythromycin fragments into amine-containing fragments of azalide antibiotics |
| US5332807A (en) * | 1993-04-14 | 1994-07-26 | Merck & Co., Inc. | Process of producing 8A- and 9A-azalide antibiotics |
| US6407074B1 (en) | 1997-06-11 | 2002-06-18 | Pfizer Inc | C-4″-substituted macrolide derivatives |
| HN1998000074A (es) * | 1997-06-11 | 1999-01-08 | Pfizer Prod Inc | Derivados de macrolidos c-4 sustituidos |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SI7910768A8 (en) * | 1979-04-02 | 1996-06-30 | Pliva Pharm & Chem Works | Process for pripering 11-aza-4-0-cladinosyl-6-0-desosaminyl-15-ethyl- 7,13,14-trihydroxy-3,5,7,9,12,14-hexamethyl- oxacyclopentadecane-2-one and their derivatives |
| SI8110592A8 (en) * | 1981-03-06 | 1996-06-30 | Pliva Pharm & Chem Works | Process for preparing of n-methyl-11-aza-10-deoxo-10-dihydroerythromycine a and derivatives thereof |
| US4382085A (en) * | 1982-03-01 | 1983-05-03 | Pfizer Inc. | 4"-Epi erythromycin A and derivatives thereof as useful antibacterial agents |
| US4496546A (en) * | 1982-04-12 | 1985-01-29 | Pfizer Inc. | Erythromycin D and esters thereof |
| US4474768A (en) * | 1982-07-19 | 1984-10-02 | Pfizer Inc. | N-Methyl 11-aza-10-deoxo-10-dihydro-erytromycin A, intermediates therefor |
| PH19293A (en) * | 1982-11-15 | 1986-03-04 | Pfizer | Epimeric azahomoerythromycin,pharmaceutical composition containing the same and method of use thereof |
-
1984
- 1984-09-03 EP EP84306009A patent/EP0136831B1/en not_active Expired
- 1984-09-03 GR GR80277A patent/GR80277B/el unknown
- 1984-09-03 AT AT84306009T patent/ATE38519T1/de not_active IP Right Cessation
- 1984-09-03 DE DE8484306009T patent/DE3475073D1/de not_active Expired
- 1984-09-04 CA CA000462343A patent/CA1239398A/en not_active Expired
- 1984-09-04 ES ES535624A patent/ES8603506A1/es not_active Expired
- 1984-09-05 DK DK423084A patent/DK159450C/da not_active IP Right Cessation
- 1984-09-05 IE IE2267/84A patent/IE57632B1/en not_active IP Right Cessation
- 1984-09-06 JP JP59187244A patent/JPS6072896A/ja active Pending
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE3475073D1 (en) | 1988-12-15 |
| IE842267L (en) | 1985-03-06 |
| EP0136831A3 (en) | 1986-03-19 |
| GR80277B (en) | 1985-01-04 |
| ES535624A0 (es) | 1985-12-16 |
| EP0136831A2 (en) | 1985-04-10 |
| ATE38519T1 (de) | 1988-11-15 |
| EP0136831B1 (en) | 1988-11-09 |
| DK159450C (da) | 1991-03-18 |
| CA1239398A (en) | 1988-07-19 |
| DK423084A (da) | 1985-03-07 |
| JPS6072896A (ja) | 1985-04-24 |
| ES8603506A1 (es) | 1985-12-16 |
| DK423084D0 (da) | 1984-09-05 |
| IE57632B1 (en) | 1993-02-10 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI72980C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av 4ç-epi-9-deoxo-9a-metyl-9a-aza-9a-homoerytromycin a och dess farmaceutiskt godtagbara salter samt mellanprodukterna anvaenda i foerfarandet. | |
| DK172636B1 (en) | 6-o-methylerythromycin a derivative | |
| KR0166096B1 (ko) | 6-0-메틸에리쓰로마이신 a 유도체 | |
| EP0283055B1 (en) | 10-dihydro-10-deoxo-11-azaerythronolide-a-compounds, methods and intermediates for the manufacture thereof and their use in pharmaceuticals and in the manufacture thereof | |
| HU186845B (en) | Process for producing new erythromycin compounds and pharmaceutical compositions containing them as active agents | |
| JPH09511498A (ja) | エリスロマイシンおよびアジスロマイシンの３”−デスメトキシ誘導体 | |
| US4526889A (en) | Epimeric azahomoerythromycin A derivative, intermediates and method of use | |
| DK157877B (da) | 9-deoxo-9a-methyl-9a-aza-9a-homoerythromycin d og farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf samt 9-deoxo-9a-aza-9a-homoerythromycin d til anvendelse som udgangsmateriale ved fremstilling deraf | |
| US4464527A (en) | Antibacterial 9-deoxo-9a-alkyl-9a-aza-9a-homoerythromycin A derivatives and intermediates therefore | |
| DK159450B (da) | 9-deoxo-9a-methyl-9a-aza-9a-homoerythromycin b og farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf samt 9-deoxo-9a-aza-9a-homoerythromycin b til anvendelse som mellemprodukt ved fremstilling deraf | |
| EP0080229B1 (en) | Salicylic derivatives of n-acetylcysteine | |
| JPH02240095A (ja) | 環縮合型マクロライド化合物 | |
| EP0316128B1 (en) | Antibacterial 9-deoxo-9a-allyl and propargyl-9a-aza-9a-homoerythromycin a derivatives | |
| EP0503949A1 (en) | Novel process for the preparation of 9-deoxo-9(z)-hydroxyiminoerythromycin A | |
| JPH01100189A (ja) | エリスロマイシンａ誘導体類およびその製法 | |
| JPH03169889A (ja) | タイロシン誘導体、その製造方法およびそれを含有する医薬組成物 | |
| CN111196839B (zh) | 一种硫链丝菌素衍生物及其制备方法 | |
| JPS6152839B2 (da) | ||
| KR790001501B1 (ko) | 미데카마이신 유도체 제법 | |
| CA1250284A (en) | Antibacterial epimeric azahomoerythromycin a derivative and production thereof | |
| KR820000742B1 (ko) | 올레안도 마이신의 4"-데옥시-4"-아릴글리옥사미도 및 아로일티오포름아미도 유도체와 그의 에스테르의 제법 | |
| JPH06247996A (ja) | ６−ｏ−メチルエリスロマイシンａ誘導体 | |
| MXPA99006221A (en) | Improved process in a single step for the preparation of 7,16-dioxa-2-aza-10-o-cladinosil-12-o-desosaminil-4,5-dihidroxi-6-etil-3,5,9,11, 13,15-hexametilbiciclo [11.2.1] hexadeca-1 (2) -en-8-ona, from erythromycin | |
| JPH08104640A (ja) | Ｉｌ−５産生抑制剤 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PBP | Patent lapsed |
Country of ref document: DK |