DK159318B - 1,3-dihydro-6-aminomethyl-7-hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridin-derivater og laegemidler indeholdende saadanne forbindelser - Google Patents
1,3-dihydro-6-aminomethyl-7-hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridin-derivater og laegemidler indeholdende saadanne forbindelser Download PDFInfo
- Publication number
- DK159318B DK159318B DK402885A DK402885A DK159318B DK 159318 B DK159318 B DK 159318B DK 402885 A DK402885 A DK 402885A DK 402885 A DK402885 A DK 402885A DK 159318 B DK159318 B DK 159318B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- hydroxy
- furo
- dihydro
- pyridine
- aminomethyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Immunology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
DK 159318 8 i
Den foreliggende opfindelse angår 1,3-dihydro-6-amino-methyl-7-hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridin-derivater og lægemidler indeholdende sådanne forbindelser.
5 1,3-dihydro-6-amino-methyl-7-hydroxy-furo-(3,4-c)- pyridin-derivaterne ifølge opfindelsen er ejendommelig ved det i krav l’s kendetegnende del anførte.
Lægemidlet ifølge opfindelsen er ejendommeligt ved det i 10 krav 2's kendetegnende del anførte.
Forbindelserne ifølge opfindelsen er af interesse på grund af deres terapeutiske aktivitet, især deres anti-allergiske virkning.
15
Forbindelserne ifølge opfindelsen fremstilles ved, at man i vand og ved stuetemperatur omsætter 6-formyl-7-hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridin-derivater med den almene formel: 20 MIMMM 0 1 >Ai (ii) ΛΓ2
25 0HC N eller forkortet M-CHO
hvori A^ og har den ovenfor anførte betydning, med en støkiometrisk mængde hydroxylamin og NaOH og ved, at man 30 derpå hydrogenerer den således opnåede oxim ved stuetemperatur under normaltryk i eddikesyre med hydrogen i nærvær af en Pd/C-katalysator i overensstemmelse med følgende reaktionsskema: 35 2
DK 159318 B
nh2°h ^ h2 M—CHO ---> M-CH = N-OH -> (i)
Pd/C
5 og derpå eventuelt omdanner den således opnåede aminomethyl-forbindelse til et farmaceutisk acceptabelt salt deraf.
6-formyl-7-hydroxy-furo-(3Λ-c)-pyridin-der ivaterne med form-len (II).· kan opnås iud fra de tilsvarende 6-methyl-7-hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridin-derivater med den almene formel:
_O
La H0 —& it* (111) 15 L l| a2 H3c n hvori A1 og A2 har den tidligere anførte betydning, idet man 2o anvender følgende rækkefølge af reaktioner:
_O
L,A1
25 HO
IJ 2 m-chlorperoxybenzoesyr^ r Nm/ r h3c
30 _O
' HO—(CF3C0)20 IJ A2 -*
35 H„C N
i
O
3
DK 159318 B
__O
y>kl
HO -MnC>2 HO-— CH^ N
__O
10 OHC N 15
Pyridinforbindelserne med formlen (III) er omtalt i fransk patentansøgning nr. 82 543 og i dansk patentansøgning nr. 1780/84.
20 I det følgende er fremstillingen af én af udgangsforbindelserne, 1,3-dihydro-3-p-chlorphenyl-6-formyl-7-hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridin beskrevet detaljeret, idet man kan opnå andre udgangsmaterialer på tilsvarende måde.
25 a) Man behandlede i en reaktor på 1 liter, som var udstyret med midler til omrøring, til opvarmning og til afkøling, 22,3 g 1,3-dihydro-3-p-chlorphenyl-6-formyl-7-hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridin ved 0°C og i nærvær af 300 ml méthylendichlo-30 rid med 18,2 g m-peroxybenzoesyre, der langsomt blev tilsat. Efter omrøring natten over ved stuetemperatur tilsatte man 150 ml 10% natriumsulfatopløsning. Efter omrøring og dekantering ble.v methylendichloridfasen vasket med den samme mængde natriumsulfatopløsning, to gange med 150 ml natriumhydrogen-35 carbonatopløsning og tre gange med 100jml vand, hvorpå den blev tørret over vandfrit natriumsulfat. Man opnåede ved ind-dampning til tørhed et beigefarvet bundfald, som blev vasket
DK 159318 B
4 ! i med petroleumsether, filtreret og tørret. Udbytte 22,9 g ! (96%) l,3-dihydro-3-p-chlorphenyl-6-methyl-7-hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridin-N-oxid.
i 5 b) Man behandlede i den samme reaktor som ovenfor anvendt 22,9 g af den i det forudgående syntesetrin opnåede forbindelse ved 0-5°C i nærvær af 175 ml methylendichlorid med 4,5 ml trifluoreddikesyrearihydrid, som blev tilsat dråbe for dråbe under omrøring. Blandingen blev omrørt natten over ved 10 I stuetemperatur og derpå afkølet og behandlet ved dråbevis til-1 sætning af ialt 75 ml methanol. Efter inddampning til tørhed ! blev inddampningsresten opløst i 500 ml chloroform, vasket i : to gange med 75 ml 10% natriumhydrogencarbonatopløsning og I tre gange med 100 ml vand og tørret over vandfrit natriumsul-15 fat. Chloroformen blev afdampet, og inddampningsresten blev vasket med diethylether og tørret under reduceret tryk. Udbytte 21,5 g (95%) l,5-dihydro-5-p-chlorphenyl-6-hydroxy-methyl-7-hydroxy-furo-(5,4-c)-pyridin.
20 c) Man behandlede i en reaktor på 2 liter 21,5 g af den i det forudgående syntesetrin opnåede forbindelse med 27 g : mangandioxid i nærvær af 0,9 liter chloroform ved 28-50°C j og under omrøring i 5 timer. Efter separering, filtrering, I vask med chloroform og derpå med ethylacetat blev opløsnin- 25 ί gen inddampet til tørhed, og den opnåede pasta blev behandlet med isopropyloxid og derpå med pentan. På denne måde opnåede man 20,1 g (95%) l,5-dihydro-5-p-chlorphenyl-6-formyl-7-! hydroxy-furo-(5»4-c)-pyridin.
[ 30 j Opfindelsen angår ligeledes et lægemiddel indeholdende et 1,5-dihydro-6-aminomethyl-7-hydroxy-furo-(5»4-c)-pyridin-de-rivat med den almene formel (i) som ovenfor defineret eller 1 et farmaceutisk acceptabelt salt deraf i kombination med et farmaceutisk acceptabelt excipiens eller bærestof. De efter-35 følgende eksempler belyser opfindelsen nærmere.
i i 5
DK 159318 B
EKSEMPEL 1 1,3-dihydro-3-methyl-6-aminomethyl-7-hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridin_ 5
Man anbragte ved stuetemperatur i en reaktor på 2 liter 71,2 g (0,4 mol) l,3-dihydro-3-methyl-6-formyl-7-hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridin, 270 ml 1 N natriumhydroxid og derpå dråbevis og under omrøring 27,8 g (0,4 mol) hydroxylaminhydrochlorid opløst i 200 ml vand. Omrøringen blev opretholdt i 10 timer, 10 hvorpå reaktionsblandingen blev filtreret til dannelse af, efter vask med vand og tørring, 74 g (96%) af det tilsvarende 6-oxim-derivat.
Dette 6-oxim-derivat (74 g) blev derpå hældt sammen med 0,9 li-15 ter eddikesyre i en lukket reaktor, som var udstyret med midler til cirkulation af en gasart. Efter cirkulation af nitrogen anbragte man 15 g palladium-på-carbon-katalysator i reaktoren, og blandingen blev omrørt ved stuetemperatur i 4 timer 20 under normaltryk, idet man tilledte en afmålt mængde hydrogen.
Reaktionsblandingen blev efter filtrering inddampet til tørhed. Inddampningsresten blev behandlet med toluen og derpå 25 med methanol, hvorfra man omkrystalliserede 70 g (76%) af acetatet af l,3-dihydro-3-methyl-6-aminomethyl-7-hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridin, et beigefarvet produkt, som smeltede ved 167°C (Tottoli), og hvis analyse viste en god overensstemmelse med formlen C9%2N2^2’ Denne forbindelse var uop løselig i vand.
OU
35 6
DK 159318 B
Eftersom den samme syntesevej blev anvendt for alle de syntetiserede forbindelser, vil man ikke i de efterfølgende eksempler gentage detaljer vedrørende behandlingen. De tilsvarende baser (uden syredelen) og andre salte af disse baser opnås på sædvanlig måde.
5 EKSEMPEL 2 1.3- dihydro-3-propyl-6-aminomethyl-7-hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridin 10
Idet man gik ud fra 1,3-dihydro-3-propyl-6-formyl-7-hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridin, opnåede man (udbytte 77%) et lyst bei-gefarvet reaktionsprodukt, som smeltede ved 187°C (Tottoli), som var uopløseligt i vand, og hvis elementæranalyse viste 15 god overensstemmelse med formlen C2H^02· EKSEMPEL 3 1.3- dihydro-3-(3',4',51-trimethoxyphenyl)-ethyl-6-aminomethyl- 20 7-hvdroxy-furo-(3.4-c)-pyridin_
Idet man gik ud fra l,3-dihydro-3-(3,,4,,5f-trimethoxyphenyl)-ethyl-6-formyl-7-hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridin, opnåede man (61%) af et hvidt reaktionsprodukt, der smeltede ved 140-25 144°C (Tottoli), som var uopløseligt i vand, og hvis elemen tæranalyse viste god overensstemmelse med formlen C-^H2^N20^, c2h4o2.
30 35 EKSEMPEL 4 7
DK 159318 B
1.3- dihydro-3-cyclohexyl-6-aminomethyl-7-hydroxy-furo-(3,4-c)- pyridin_ 5
Idet man gik ud fra l,3-dihydro-3-cyclohexyl-6~formyl-7-hy-droxy-furo-(3»4-c)-pyridin, opnåede man (udbytte 67%) et hvidt reaktionsprodukt, som smeltede ved 173-177°C (Tottoli), som var uopløseligt i vand, og hvis elementæranalyse viste en 10 god overensstemmelse med formlen CgH^C^· EKSEMPEL 3 1.3- dihydro-3-a-thienyl-6-aminomethyl-7-hydroxy-furo-(3,4-c)- 15 pyridin_
Idet man gik ud fra l,3-dihydro-3-a-thienyl-6-formyl-7-hy-droxy-furo-(3,4-c)-pyridin, opnåede man (udbytte 58%) et gul-ligtfarvet reaktionsprodukt, som smeltede ved 148°C (Totto-20 li), som var uopløseligt i vand, og hvis elementæranalyse viste en god overensstemmelse med formlen ¢^2^12^2^2¾, c2h4o2.
EKSEMPEL 6 25 1,3“dihydro-3-phenyl-6-aminomethyl-7-hydroxy-furo-(3,4-c) -pyridin__
Idet man gik ud fra 1,3-dihydro-3-phenyl-6-formyl-7-hydroxy-30 furo-(3j4-c)-pyridin, opnåede man (udbytte 82%) et lyst beige-farvet reaktionsprodukt, som smeltede ved 188°C (Tottoli), som var uopløseligt i vand, og hvis elementæranalyse viste god overensstemmelse med formlen 35 EKSEMPEL 7 8
DK 159318 B
1.3- dihy dr o - 3-p- chlorpheny 1-6 - aminomethyl- 7-hydro xy- fur o -(5.4-c)-pyridin
Idet man gik ud fra l,3-dihydro-3-p-chlorphenyl-6-formyl-5 7-hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridin, opnåede man (udbytte 86%) et lyst beigefarvet reaktionsprodukt, som smeltede ved 204-206°C (Tottoli), som var uopløseligt i vand, og hvis elementæranalyse viste god overensstemmelse med formlen 0-^4^^01^025 * 10 EKSEMPEL 8 1.3- dihydro-3-(2',3'-dichlorphenyl)-6-aminomethyl-7-hydroxy- .
furo- (3 Λ-c) -pyridin__
Idet man gik ud fra l,3-dihydro-3-(2,,3,-dichlorphenyl)-6-fomyl-7-hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridin, opnåede man (udbytte 15 72%) et lysegult reaktionsprodukt, som smeltede ved 193-196°C
(Tottoli), aqm var uopløseligt i vand, og hvis elementser analyse viste god overensstemmelse med formlen C14H12C12N2°2> C2H4°2· EKSEMPEL 9 20 l,3-dihydro-3-p-fluorphenyl-6-aminomethyl-7-hydroxy-furo- (3,4-c)-pyridin_
Idet man gik ud fra l,3-dihydro-3-p-fluorphenyl-6-formyl-7-hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridin, opnåede man (udbytte 69%) et svagt beigefarvet reaktionsprodukt, som smeltede ved 183-187°C 25 (Tottoli), som var uopløseligt i vand, og hvis elementæranalyse viste god overensstemmelse med formlen C14H13FN2°2’ c2h4q2.
9
DK 159318 B
EKSEMPEL 10 1.3- dihydro-3-p-toluyl-6-aminomethyl-7“· hydroxy-furo-(3,4-c)-•pyridin
Idet man gik ud fra l,3-dihydro-3-p-toluyl-6-£ormyl-7-hydroxy-5 furo-(3,4-c)-pyridin, opnåede man (udbytte 78%) et lyst beige-farvet reaktionsprodukt, som smeltede ved 158-160°C (Tottoli), som var uopløseligt i vand, og hvis elementæranalyse viste god overensstemmelse med formlen 2°2* C2H402* EKSEMPEL 11 10 1,3-dihydro-3-p-methoxyphenyl-6-aminomethyl-7-hydroxy-furo- (3,4-c)-pyridin_
Idet man gik ud fra 1,3-dihydro-3-p-methoxyphenyl-6-formyl- 7-hydroxy-furo-(3>4-c)-pyridin, opnåede man (udbytte 62%) et lyst beigefarvet reaktionsprodukt, som smeltede ved 144-15 149°C (Tottoli), som var uopløseligt i vand, og hvis elemen tæranalyse viste god overensstemmelse med formlen C15H16N2°3> C2H4°2· EKSEMPEL 12 1.3- dihydro-3-(31, 4', 5' -trimethoxy)-phenyl-6-aminomethyl-7- 20 hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridin_
Idet man. gik ud fra 1,3-dihydro-3-(3’ ,4·' >5'-trimethoxy)-phenyl- 6-formyl-7-hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridin, opnåede man (udbytte 49%) et hvidligt reaktionsprodukt, som smeltede ved 137-141°C (Tottoli), som var uopløseligt i vand, og hvis elementærana-25 lyse viste god overensstemmelse med formlen C17H20N2°5’ C2H4O2· 10
DK 159318 B
EKSEMPEL 13 1.3- dihydro-3-m-trifluormethylphenyl-6-aminomethyl-7-hydroxy- furo- (3,4-c) -pyridin_
Idet man gik ud fra 1,3-dihydro-3-m-trifluormethylphenyl-5 6-formyl-7-hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridin, opnåede man (udbytte 84%) et hvidt reaktionsprodukt, som smeltede ved 197-203°C (Tottoli), som var uopløseligt i vand, og hvis elementæranalyse viste en god overensstemmelse med formlen C15H13F3N2°2> ^2¾^ 2 * 10 EKSEMPEL 14 1.3- dihydro-3-p-dimethylaminoethoxyphenyl-6-aminomethyl-7- hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridin_
Idet man gik ud fra l,3-dihydro-3-p-dimethylaminoethoxyphenyl-
6- formyl-7-hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridin, opnåede man (udbyt-15 te 46%) et svagt gult produkt, som smeltede ved 160-l64°C
(Tottoli), som var uopløseligt i vand, og hvis elementæranalyse viste en god overensstemmelse med formlen c19h23N3°2, C2H4°2 * EKSEMPEL 15 20 1,3-dihydro-3-niethyl-3-a-thi enyl-6-aminomethyl-7-hydroxy-furo- (3,4-c)-pyridin_
Idet man gik ud fra 1,3-dihydro-3-methyl-3-a-thienyl-6-formyl- 7- hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridin, opnåede man (udbytte 66%) et hvidt reaktionsprodukt, som smeltede vad 206-208°C (Totto-25 li), som var ganske lidt opløseligt i vand, og hvis elementæranalyse viste en god overensstemmelse med formlen C13H14N2°2S’ <W>2· EKSEMPEL 16 11
DK 159318 B
1,3-dihydro-3-ethyl-3-phenyl-6-aminomethyl-7-bydroxy-furo-(3,4-c)-pyridin_______
Idet man gik ud fra 1,3-dihydro-3-ethyl-3-phenyl-6-formyl-7-5 hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridin, opnåede man (udbytte 80%) et hvidt reaktionsprodukt, som smeltede ved 207°C (Tottoli), som var uopløseligt i vand, og hvis elementæranalyse viste god overensstemmelse med formlen ^16^18^2^2* C2H4°2* EKSEMPEL 17 10 1,3-dihydro-3-phenyl-3-p-trifluormethylphenyl-6-aminomethyl- 7-hydroxv^furo-(3.4-c)-pyridin_
Idet man gik ud fra 1,3-dihydro-3-phenyl-3-p-trifluormethyl-phenyl-6-formyl-7-hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridin, opnåede man (udbytte 65%) et hvidt reaktionsproåukt, som smeltede ved 15 221*0 (Tottoli), som var uopløseligt i vand, og hvis elemen tæranalyse viste god overensstemmelse med formlen C2H4°2* 20 25 12
DK 159318 B
EKSEMPEL 18 1.3- dihydro-3,3-di-p-fluorphenyl-6-aminomethyl-7-hydroxy- furo-(3,4-c)-pyridin_
Idet man gik ud fra 1,3-dihydro-3,3-di-p-fluorphenyl-6-formyl-5 7-hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridin, opnåede man (udbytte 81%) et svagt gult reaktionsprodukt, som smeltede ved 214°C (Totto-li), som var uopløseligt i vand, og hvis elementæranalyse viste en god overensstemmelse med formlen C20¾6F2N2^2, ^2^4^2* 10 EKSEMPEL 19 1.3- dihydro-3-a-furyl-3-p-thiomethylphenyl-6-aminomethyl-7- hvdroxy-furo-(3,4-c)-pyridin_
Idet man gik ud fra 1,3-dihydro-3~a-furyl-3--p-thiomethylphe-nyl-6—formyl—7-hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridin, opnåede man 15 (udbytte 63%) et hvidligt reaktionsprodukt, som smeltede ved 153-157°C (Tottoli), som var uopløseligt i vand, og hvis elementær analyse viste god overensstemmelse med formlen C19^18^2^3^’ ^2H4^2* EKSEMPEL 20 20 1,3-dihydro-3,3-di-a-furyl-6-aminomethyl-7-hydroxy-furo- (3,4-c)-pyridin
Idet man gik ud fra l,3-dihydro-3>3-di-o:-furyl-6-formyl-7-hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridin, opnåede man (udbytte 72%) et hvidt reaktionsprodukt, der smeltede ved 178°C (Tottoli), som 25 var uopløseligt i vand, og hvis elementæranalyse viste en god overensstemmelse med formlen C16H14N2°4> C2H4°2· EKSEMPEL 21 13
DK 159318 B
1.3- dihydro-3-cyclohexyl-3-(2T,3’-dichlorphenyl)-6-amino- methyl-7-hydroxy-furo-(5,4-c) -pyridin_
Idet man gik ud fra 1,3-dihydro-3-cyclohexyl-3-(2’,3'-d.ichlor-5 phenyl)-6-formyl-7-hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridin, opnåede man (udbytte 59%) et gult reaktionsprodukt, der smeltede ved 213°C (Tottoli), som var uopløseligt i vand, og hvis elementæranalyse viste god overensstemmelse med formlen ^20^22^^2^2^2’ ^2^4^2* 10 EKSEMPEL 22 1.3- dihydro-3-vinyl-3-p-thiomethylphenyl-6-aminomethyl-7- hvdroxy-furo-(3,4-c)-pyridin_
Idet man gik ud fra l,3-dihydro-.3-vinyl-3-p-thiomethylphenyl- 6-formyl-7-hydroxy-furo-(3>4-c)-pyridin, opnåede man (udbyt-15 te 66%) et beigefarvet reaktionsprodukt, som smeltede ved 155°C (Tottoli), som var uopløseligt i vand, og hvis elementæranalyse viste en god overensstemmelse med formlen ^17^18^2^2^’ C2H4°2* EKSEMPEL 23 20 1,3-dihydro-3-dimethylaminopropyl-3-p-chlorphenyl-6-amino- methyl-7-hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridin
Idet man gik ud fra l,3-dibydro-3-dimethylaminopropyl-3-p-chlorphenyl-6-formyl-7-hydro xy-furo-(3 > 4 “ c)-pyridin, opnå ede man (udbytte 47%) et hvidt reaktionsprodukt, der smeltede 25 ved 169°C (Tottoli), som var uopløseligt i vand, og hvis elementæranalyse viste god overensstemmelse med formlen C19H24CI N^02> .:^2^4^2' 14
DK 159318 B
TOKSICITET
Værdien for LD^q blev bestemt pr. os og interperitonealt på mus. Afhængig af de enkelte forbindelser var værdierne mellem 0,7 og mere end 2,4 g/kg (pri os) og mellem 0,6 og 1,65 5 g/kg IP.
FARMAKOLOGI
Man gennemførte en fuldstændig farmakologisk undersøgelse, og følgende afprøvninger skal her rapporteres: A - Passiv cutan anafylaksi 10 Dette eksperiment blev gennemført som beskrevet i Fiche
Technique nr. 48 i J. Pharm. Paris 1979 10 (1), side 69-72.
Han-rotter (180-200 g) af typen Sprague-Dawley modtog to intradermale injektioner af immunserum i ryggen; 72 timer senere modtog de en IV-injektion (penis-venen) på 1 ml af en 15 blanding af ovalbumin (5 mg/ml) og Evans blue (2,5 mg/ml): dette fremkaldte dannelsen af vabler rundt om injektionsstederne for immunserum. Vablerne blev udtaget 30 minutter efter denne dannelse, de blev målt og derpå inkuberet i 24 timer ved 65°C i 4 ml formamid (for at ekstrahere farvestoffet 20 Evans blue). Den optiske densitet af supernatanten blev bestemt ved 620 nm under anvendelse af et spektrofotometer.
Man anvendte et første hold på 8 rotter som kontrol; et andet hold (8) blev anvendt til behandling med en referenceforbindelse (theophyllin, 25 mg/kg), og 17 andre hold (alle 25 bestående af 8 rotter) blev anvendt, .ved behandlingen med 17 af forbindelserne ifølge den foreliggende opfindelse (alle ved 25 mg/kg),som er identificeret ved nummeret på det pågældende eksempel; i disse 18 hold blev den dertil svarende forbindelse indgivet pr. os 1 time før indsprøjtningen af 30 blandingen af ovalbumin og Evans blue. Den procentvise reduktion af vablerne på overfladen og udtrykt ved farven blev 15
DK 159318 B
bestemt ved sammenligning med kontrolholdet. De opnåede resultater er vist i venstre del af den senere viste tabel.
B - Antihistamin virkning
Denne undersøgelse blev gennemført, således som det er beskre-5 vet af Doepfner W. og Cerletti A., Int. Arch. Allergy 12, 89 1958 og J. Pharmac. og exp. Ther. (1974) 191 (2), side 300-310.
Han-rotter (140-160 g) af typen Sprague-Dawley blev underkastet en faste med hensyn til vand i 18 timer, før de- modtog 10 1 ml/kg vand (for kontrolgruppen), 0,2 ml af en vandig opløs ning eller suspension af forbindelserne, som skulle undersø ges. Man målte rumfanget af den venstre bagpote under anvendelse af plethysmografi, hvorpå man indsprøjtede 0,1 ml 3% histamin-hydrochlorid. Det inflammatoriske respons blev be-15 dømt ved den påfølgende bestemmelse af rumfanget 1 time senere.
Man anvendte hold på hver 8 forsøgsdyr: et hold til kontrol og 17 til afprøvning af de relevante forbindelser (de samme som anvendt i ovenstående afsnit A) samt to hold til referen-20 ceforbindelserne mequitazin og promethazin, idet man stedse anvendte en dosis på 25 mg/kg. Den procentvise reduktion af det inflammatoriske respons blev opnået ved sammenligning med kontrolgruppen. De opnåede resultater er vist i den højre del af den efterfølgende tabel.
25 Det fremgår klart af disse to undersøgelser, at forbindelserne ifølge opfindelsen udviser en stærk antihistamin virkning.
PRÆPARATFORMER - P0S0L0GI
Til human anvendelse foretrækker man ved indgift peroralt tabletter eller gelatinekapsler indeholdende 0,20 g af forbindel-30 sen ifølge opfindelsen. Ved intravenøs indgift anvender man 16
DK 159318 B
ampuller indeholdende den samme mængde, som skal indsprøjtes i forbindelse med perfusion. De daglige dosis ved human terapi er fra 0,20 til 2 g pr. os og 0,20 til 1 g IV.
17 DK 159318 B
TABEL
% reduktion af Histamin-fremkaldt ødem vabler________ % inflammatorisk
Forbindelser overflade farve reduktion
Theophyllin - 60 - 62
Eksempel 1-77 - 86 - 48
Eksempel 2-58 - 60 - 77
Eksempel 4 -61 -66 -59
Eksempel 5-49 - 60 - 68
Eksempel 6 -75 -84 -79
Eksempel 9-68 - 72 - 83
Eksempel 10 -68 -72 -66
Eksempel 11-66 - 70 - 76
Eksempel 12 -66 -79 -73
Eksempel 14-71 - 81 - 51
Eksempel 15-70 - 82 - 71
Eksempel 16 -53 -59 -54
Eksempel 19 -59 -67 -70
Eksempel 20 - 74 - 82 - 85
Eksempel 21 -64 -69 -69
Eksempel 23-60 - 75 - 62
Mequitazin ~ 60
Promethazin - 41
Claims (1)
10 HO—(I) h2n - ch2 15 hvori: hver af A1 og A2 uafhængigt betegner et hydrogenatom, en mættet eller umættet ligekædet -Cg-carbonhydridgruppe, en α-thienyl- eller en a-furylgruppe, en cycloalkylgrup-20 pe, eller en phenylgruppe, idet hver af de med symbolerne A^ og A2 betegnede grupper kan være ikke-substituerede eller substituerede med et eller flere chlor- eller fluoratomer, trifluormethylgrupper, C^-Cg-alkylgrupper, C^-Cg-alkoxygrupper, C^-Cg-alkylthiogrupper, dialkyl-25 aminogrupper, i hvilke hver alkylgruppe indeholder 1-5 carbonatomer, dialkylaminoalkoxygrupper, i hvilke hver af de to alkylgrupper og alkoxygruppen indeholder 1-5 carbonatomer; samt farmaceutisk acceptable salte deraf. 30 2. Lægemiddel, kendetegnet ved, at det som en væsentlig bestanddel indeholder en effektiv mængde af en forbindelse ifølge krav 1 kombineret med et passende ex-cipiens eller bærestof. 35
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB8422379 | 1984-09-05 | ||
| GB848422379A GB8422379D0 (en) | 1984-09-05 | 1984-09-05 | Derivatives |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK402885D0 DK402885D0 (da) | 1985-09-04 |
| DK402885A DK402885A (da) | 1986-03-06 |
| DK159318B true DK159318B (da) | 1990-10-01 |
| DK159318C DK159318C (da) | 1991-03-11 |
Family
ID=10566274
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK402885A DK159318C (da) | 1984-09-05 | 1985-09-04 | 1,3-dihydro-6-aminomethyl-7-hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridin-derivater og laegemidler indeholdende saadanne forbindelser |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS6168490A (da) |
| AT (1) | AT394557B (da) |
| BE (1) | BE903121A (da) |
| CA (1) | CA1300150C (da) |
| CH (1) | CH665642A5 (da) |
| DE (1) | DE3531747A1 (da) |
| DK (1) | DK159318C (da) |
| ES (1) | ES8604966A1 (da) |
| FI (1) | FI82053C (da) |
| FR (2) | FR2569699A1 (da) |
| GB (2) | GB8422379D0 (da) |
| HK (1) | HK10489A (da) |
| IE (1) | IE58583B1 (da) |
| IT (1) | IT1188188B (da) |
| LU (1) | LU86053A1 (da) |
| MA (1) | MA20517A1 (da) |
| MY (1) | MY103211A (da) |
| NL (1) | NL8502412A (da) |
| NO (1) | NO160143C (da) |
| OA (1) | OA08157A (da) |
| PT (1) | PT81087B (da) |
| SE (1) | SE461394B (da) |
| ZA (1) | ZA856089B (da) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB8414559D0 (en) * | 1984-06-07 | 1984-07-11 | Scras | Pyridine derivatives |
| GB8808001D0 (en) * | 1988-04-06 | 1988-05-05 | Scras | Stereospecific preparative process for furol(3,4-c)pyridine derivatives |
| GB8907480D0 (en) * | 1989-04-03 | 1989-05-17 | Scaras Societe De Conseils De | Separation of insomers of furo(3,4-c)pyridine derivatives |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ZA786269B (en) * | 1977-11-25 | 1979-10-31 | Scras | New pyridine derivative,its preparation and use |
| IN156817B (da) * | 1981-02-10 | 1985-11-09 | Scras | |
| ZA842029B (en) * | 1983-04-05 | 1984-10-31 | Scras | Furo-(3,4-c)-pyridine derivatives preparation thereof and therapeutic compositions containing the same |
| GB8330517D0 (en) * | 1983-11-16 | 1983-12-21 | Scras | 6-vinyl-furo-(3,4-c)pyridine derivatives |
-
1984
- 1984-09-05 GB GB848422379A patent/GB8422379D0/en active Pending
-
1985
- 1985-08-09 GB GB08520007A patent/GB2164037B/en not_active Expired
- 1985-08-12 ZA ZA856089A patent/ZA856089B/xx unknown
- 1985-08-22 LU LU86053A patent/LU86053A1/fr unknown
- 1985-08-26 BE BE0/215501A patent/BE903121A/fr not_active IP Right Cessation
- 1985-08-28 FI FI853288A patent/FI82053C/fi not_active IP Right Cessation
- 1985-08-29 CH CH3716/85A patent/CH665642A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1985-08-30 FR FR8512918A patent/FR2569699A1/fr active Pending
- 1985-08-30 FR FR858512919A patent/FR2569562B1/fr not_active Expired
- 1985-09-03 NL NL8502412A patent/NL8502412A/nl active Search and Examination
- 1985-09-03 CA CA000489880A patent/CA1300150C/en not_active Expired - Lifetime
- 1985-09-04 PT PT81087A patent/PT81087B/pt not_active IP Right Cessation
- 1985-09-04 ES ES546702A patent/ES8604966A1/es not_active Expired
- 1985-09-04 SE SE8504119A patent/SE461394B/sv not_active IP Right Cessation
- 1985-09-04 NO NO853475A patent/NO160143C/no unknown
- 1985-09-04 DK DK402885A patent/DK159318C/da not_active IP Right Cessation
- 1985-09-04 IE IE218285A patent/IE58583B1/en not_active IP Right Cessation
- 1985-09-05 AT AT0260285A patent/AT394557B/de not_active IP Right Cessation
- 1985-09-05 MA MA20743A patent/MA20517A1/fr unknown
- 1985-09-05 DE DE19853531747 patent/DE3531747A1/de active Granted
- 1985-09-05 IT IT22067/85A patent/IT1188188B/it active
- 1985-09-05 OA OA58672A patent/OA08157A/xx unknown
- 1985-09-05 JP JP60195015A patent/JPS6168490A/ja active Granted
-
1988
- 1988-02-16 MY MYPI88000163A patent/MY103211A/en unknown
-
1989
- 1989-02-02 HK HK104/89A patent/HK10489A/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI64594B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av antiallergiska 3-(1h-tetrazol-5-yl)-4-pyrido(1,2-a)pyrimidin-4-onderivat | |
| US4252721A (en) | Cycloalkyltriazoles and process for obtaining same | |
| CN102015711B (zh) | 用于治疗寄生虫病的螺-吲哚衍生物 | |
| PL173643B1 (pl) | Sposób wytwarzania nowych połączonych cyklicznych poliamin o aktywności przeciwko HIV | |
| JPWO2006088173A1 (ja) | Ｈｉｖインテグラーゼ阻害活性を有する２環性カルバモイルピリドン誘導体 | |
| SE458116B (sv) | Nya 6-vinyl-furo-(3,4-c)-pyridinderivat, foerfarande foer framstaellning daerav och farmaceutiska kompositioner innehaallande desamma | |
| CN109111438B (zh) | 用于ido抑制剂的脒类化合物 | |
| Kuo et al. | Studies on Heterocyclic Compounds. IX. Synthesis and Antiallergic Activity of Furo [2, 3-b][1, 8] naphthyridine-3, 4 (2H, 9H)-diones and 4H-Furo [2, 3-d] pyrido [1, 2-a]-pyrimidine-3, 4 (2H)-diones | |
| DK159318B (da) | 1,3-dihydro-6-aminomethyl-7-hydroxy-furo-(3,4-c)-pyridin-derivater og laegemidler indeholdende saadanne forbindelser | |
| IT9020276A1 (it) | Derivati di tieno-triazolo-diazepine, un procedimento per la loro preparazione e composizioni terapeutiche che li contengono | |
| JPH07278148A (ja) | イミダゾピラゾール誘導体 | |
| NL8502946A (nl) | Thienopyridinederivaten, werkwijze voor het bereiden van deze derivaten en therapeutische preparaten die ze bevatten. | |
| US3920687A (en) | 2,3,6,7-tetrahydro-6-phenyl-5h-imidazo(1,2-d)+8 1,4)benzodiazepin-5-ones and diazepines | |
| Giandinoto et al. | A facile preparation of some novel class II mesoionic xanthine acyclonucleosides | |
| Kökösi et al. | Nitrogen bridgehead compounds. Part 19. Synthesis of polymethylenepyrimidin‐4‐ones | |
| IE48278B1 (en) | Pyrido(1,2-a)pyrimidones | |
| NL8403181A (nl) | 4-chloorfuro(3,4-c)pyridinederivaten, werkwijzen ter bereiding ervan en farmaceutische preparaten, die hen bevatten. | |
| KR920000763B1 (ko) | 신규 벤조디아제핀의 제조 방법 | |
| KR900001885B1 (ko) | 5-클로로-s-트리아졸로[4, 3-a]피리딘-7-카복실산 및 그의 제조방법 | |
| JP2875605B2 (ja) | ３―エキソメチレンピロロ［２，１―ｂ］チアゾール誘導体 | |
| SU725564A1 (ru) | Способ получени замещенных 1пиперазинил-4н- -триазоло/3,4-с/ тиено/2,3-е/-1,4-диазепинов или их солей | |
| CA1077484A (en) | Amino derivatives of thiazolo (5,4-b) pyridine-6-carboxylic acids and esters | |
| JPH07504405A (ja) | 置換アザスピラン化合物の投与によるｈｉｖ個体ａｉｄｓの遅延方法 | |
| JPS6125035B2 (da) | ||
| KR890000764B1 (ko) | 페닐 치환된 피리도[1,4]벤조디아제핀 및 이의 제조방법 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PBP | Patent lapsed |