DK158516B - Triazolepoxider - Google Patents

Description

i

DK 158516B

Opfindelsen angår hidtil ukendte triazolepoxider, der kan anvendes som mellemprodukter ved fremstillingen af hidtil ukendte triazol- og imidazolforbindelser, der er nyttige som fungicide og plantevækstregulerende produkter og som farmaceutiske 5 og veterinære produkter, specielt sådanne produkter, der er oralt eller topisk virksomme mod svampesygdomme hos mennesker og andre dyr. Oisse produkter er særligt nyttige til behandlingen af candidiasis og human dermatophyt-infektioner og er beskrevet i DK patentskrift nr. 154.645.

10

Opfindelsen angår nærmere bestemt triazolepoxider, som er ejendommelige ved den almene formel CH? l>

Ri - C

ch2

N - N

20 ^ hvori Ri er Cj^^-alkyl, halogen-Ci_4-alkyl, halogenpheny1 eller halogenbenzyl.

25

Forbindelserne beskrevet i DK patentskrift nr. 154.645 er bis-azolylforbindelser med formlen (I):

OH

, I

yl-N-CH?-C-CHo-N-Y2 M i, u hvori yl og Y2, der er ens eller forskellige, er N eller CH, og Ri' er en alkylgruppe eller en cykloalkylgruppe, der hver 35 eventuelt er halogen- eller (Ci-C^-alkoxysubstitueret, og hver indeholder indtil 6 carbonatomer eller Ri* er phenyl eller benzyl, som begge eventuelt kan være substitueret med en

DK 158516B

2 eller flere af følgende substituenter: halogen, alkyl, alkenyl eller halogenalkyl, der hver indeholder fra 1 til 5 carbonato-mer, alkoxy eller halogenalkoxy, der hver indeholder fra 1 til 4 carbonatomer, nitro, cyano, hydroxy, alkylthio med 1 til 4 5 carbonatomer, eller phenyl-, halogenphenyl- eller phenoxygrup-per, og hvori benzylets alkyldel eventuelt er substitueret med alkyl, der indeholder fra 1 til 4 carbonatomer eller med phenyl, samt salte, metalkomplekser, ethere, som er alkyl-, alkenyl-, alkynyl-, aryl- eller aralkylethere, og estere, som er 10 alkanoyl-, benzoyl- eller sulfonoylestere, deraf.

Eksempler på forbindelser ifølge opfindelsen er angivet i den nedenstående tabel I.

15 Tabel I

Forbindelse Ri Fysiske data nr.

1 t-butyl Kp: 69-71®C (0,008 mbar) 20 N20: 1,4805

i D

2 2,4-d i Cl -CgH3- Snip: 57-59*C

3 2-Cl-C6H4- Smp: 47-48°C

NMR (C0C13): 5=8,1 25 (S), IH; 7,82 (s), IH; 7,21 (m), 4H; 4,89 (d), 0 15 HZ, IH; 4,48 (d), J 15 HZ, IH; 2,89 (s),

2H

4 2,4-diF-C6H3- Smp: 127-128°C (som methansul fonatsalt) 30 5 -C(CH3)2-(4-Cl-C6H4) N20: 1,5411 6 -C(CH3)2-CH2F N20: 1,4803

Nogle af forbindelserne med den almene formel I kan fremstilles ved at omsætte en forbindelse ifølge opfindelsen med formlen 35 3

DK 158516 B

ch2\ R1 - CHo 5 ,N-Nv > ^ N ^ hvori R* har den ovenfor definerede betydning, med imidazol eller 1,2,4-triazol eller et salt deraf (f.eks. natriumsaltet) 10 i et egnet opløsningsmiddel, såsom methanol, ethanol, aceto-nitril eller dimethylformamid, ved en temperatur fra 20-100eC. Triazolepoxidet sættes fortrinsvis til et overskud af natrium-saltet af den heterocykliske base i dimethylformamid ved 100°C. Produktet kan isoleres ved at sætte opløsningen til 15 vand efterfulgt af omkrystallisation.

Epoxiderne ifølge opfindelsen kan fremstilles ved at omsætte en keton (IV) 20 0 CH2 (IV) -N, >

Nr hvori Ri har den ovenfor definerede betydning, med dimethyl-oxosulfoniummethylid (Corey og Chaykovsky, JACS, 1965, 87, 1353-1364) eller dimethylsulfoniummethylid (Corey og Chaykov-sky, JACS, 84, 3782) under anvendelse af de i litteraturen anførte metoder.

Forbindelserne (IV) kan fremstilles ved hjælp af i patentlitteraturen anførte fremgangsmåder, jvf. specielt de britiske patentskrifter nr. 1533705 og 1533706, hvori er beskrevet omsætning af passende α-halogenketoner med 1,2,4-triazol og hy-drocarbylering af triazolacetophenon.

DK 158516 B

i

De følgende eksempler belyser opfindelsen.

Eksempel 1 5 Dette eksempel belyser fremstillingen af forbindelsen 2-(2,4-dich1orphenvl)-!-(imidazol-1-yl)-3-(1,2,4-triazol-1-vl)-2-propanol

Natriumhydrid (50% suspension i olie - 2,23 g) blev suspende-10 ret i dimethyl formamid (30 ml) under en argon-atmosfære og afkølet i et vandbad, medens imidazol (3,2 g) blev tilsat por tionsvis. En opløsning af 2-(2,4-dichlorpheny1)-2-(1,2,4-tria-zol-l-ylmethyl)oxiran (6,4 g) i dimethylformamid (30 ml) blev tilsat, og blandingen blev opvarmet til 80eC i 2 timer. Blan-15 dingen blev afkølet, hældt i vand (200 ml) og ekstraheret med methylenchlorid. Den organiske ekstrakt blev vasket med vand to gange og med saltvand to gange, tørret over natriumsulfat og filtreret. Opløsningsmidlet blev afdampet under reduceret tryk, og resten blev kromatograferet på en K60-si1icasøjle, 20 idet der blev elueret med 0-7% methanol i methylendichlorid til opnåelse af 2-(2,4-dichlorphenyl)-1-(imidazol-1-yl)-3-(l,2,4-triazol-l-yl)-2-propanol, smp. 169-170°C.

2-(2,4-dich1orphenyl)-2-(1,2,4-triazol-1-ylmethyl)oxiran, der 25 blev anvendt som udgangsmateriale i den ovennævnte proces, kan fremstilles på følgende måde: a-2,4-trichloracetophenon (20 g) blev opløst i acetonitril (25 ml) og ved tildrypning sat til en tiIbagesvalende opløsning af 30 1,2,4-triazol (6,2 g) og kaliumcarbonat (13,4 g) i acetonitril (25 ml). Efter endt tilsætning fik opløsningen lov til at afkøle og blev omrørt i 2 timer. Opløsningsmidlet blev afdampet, og resten blev fordelt mellem ethylacetat og vand. Ethylace-tatlaget blev skilt fra, vasket to gange med vand og to gange 35 med saltvand, tørret over natriumsulfat og filtreret. Filtratet blev inddampet til tørhed under reduceret tryk, og resten blev kromatograferet på en K60-si 1 icasøj le, idet der blev

DK 158516B

5 elueret med ethylacetat til opnåelse af 2,4-dichlor-a-(l,2,4-triazol-l-yl)acetophenon, som efter omkrystallisation fra et-hylacetat/60-80 petroleumsether havde smp. 116-ll7eC.

5 Natriumhydrid (50% dispersion i olie - 1,82 g) blev vasket tre gange med 40-80 petroleumsether, og trimethylsulfoxoniumjodid (8,03 g) blev tilsat under nitrogenatmosfære efterfulgt af tørt dimethylsulfoxid (37 ml) dråbevis. Efter endt tilsætning blev blandingen omrørt i 30 minutter, hvorpå der blev tildryp-10 pet en opløsning af 2,4-dichlor-a-(l,2,4-triazol-l-yl)aceto-phenon (8,5 g) i dimethylsulfoxid (25 ml), og efter endt tilsætning blev reaktionsblandingen opvarmet til 50eC i 2 timer.

Den resulterende opløsning blev hældt i vand (200 ml) og ekstraheret med methylendichlorid. Det organiske lag blev skilt 15 fra, vasket to gange med saltvand, tørret over natriumsulfat og filtreret, og filtratet blev inddampet til tørhed til opnåelse af det krævede udgangsmateriale 2-(2,4-dichlorphenyl)-2-(1,2,4-triazol-1-ylmethyl)oxiran som en rød olie, der blev anvendt i den ovennævnte proces uden yderligere rensning.

20 Smp.: 57-59°C.

Grundstofanalyse: Beregnet: C 49,0; H 3,4; N 15,5

Fundet: C 48,7; H 3,3; N 15,4 25 30 35

DK 158516B

6

Reaktionsskemaet er:

o ci O

5 triazol

JiCH,CN * Jl J

3 Cl 10 v^Er \> r\ „ ^-°1 fY^* ci^^^ci ci ·cl

Eksempel 2 20

Dette eksempel belyser fremstillingen af forbindelsen 1.3-bis-(l,2.4-triazol-l-vl>-2-t-butvlpropan-2-ol

Trin 1. En opløsning af dimethyloxosulfoniummethylid blev 25 fremstillet under nitrogen ud fra natriumhydrid (0,066 mol) og pulverformet trimethyloxosulfoniumjodid (0,066 mol) i tørt di-methylsulfoxid (70 ml). En opløsning af 1,2,4-triazol-1-yl pi-nacolon (0,06 mol) i tørt dimethylsulfoxid (30 ml) blev tildryppet ved stuetemperatur og opløsningen omrørt ved stuetem-30 peratur i 5 timer. Opløsningen blev hældt i vand, ekstraheret med diethylether (200 ml), vasket med vand (3 x 150 ml) og tørret over vandfrit natriumsulfat. Fjernelse af opløsningsmidlet gav en olie, der blev renset ved søjlekromatografi (silica K60 elueret med ethylacetat/petroleumsether (60-80) 7:3 35 til opnåelse af 2-t-buty1-3-(1,2,4-triazol-1-y1)-propylenoxid (50%), som en lysegrøn olie.

Claims (2)

1. 30 Patentkrav. 1 35 Triazolepoxider, kendetegnet ved den almene formel: DK 158516B ch2 R1 -
2. 5 CH? /N-N O hvori R1 er Ci_4-alkyl, halogen-C1_4-alkyl, halogenphenyl eller halogenbenzy1. 15 20 25 30 35