[go: up one dir, main page]

DK157847B - Fremgangsmaade til fremstilling af pyrrolidin-2-oner - Google Patents

Fremgangsmaade til fremstilling af pyrrolidin-2-oner Download PDF

Info

Publication number
DK157847B
DK157847B DK241779A DK241779A DK157847B DK 157847 B DK157847 B DK 157847B DK 241779 A DK241779 A DK 241779A DK 241779 A DK241779 A DK 241779A DK 157847 B DK157847 B DK 157847B
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
carbon atoms
formula
alkyl
hydrogen
phenyl
Prior art date
Application number
DK241779A
Other languages
English (en)
Other versions
DK157847C (da
DK241779A (da
Inventor
Peter Hofer-Senn
Original Assignee
Mundipharma Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Mundipharma Ag filed Critical Mundipharma Ag
Publication of DK241779A publication Critical patent/DK241779A/da
Publication of DK157847B publication Critical patent/DK157847B/da
Application granted granted Critical
Publication of DK157847C publication Critical patent/DK157847C/da

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • C07D207/263—2-Pyrrolidones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms
    • C07D207/267—2-Pyrrolidones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • C07D207/263—2-Pyrrolidones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms
    • C07D207/27—2-Pyrrolidones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals directly attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/36—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/38—2-Pyrrolones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/54—Quaternary phosphonium compounds
    • C07F9/5407—Acyclic saturated phosphonium compounds

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)

Description

x DK 157847 B
Den foreliggende opfindelse angår en fremgangsmåde til fremstilling af en pyrrolidin-2-on med formlen R4 R3 R5 N>-( R Λ 3\
><5 2\ (D
>5' E1 5 hvori er hydrogen, alkyl med 1-5 carbonatomer, phenyl eller phenyl substitueret med alkyl med 1-5 carbonatomer, r3 er hydrogen, alkyl med 1-5 carbonatomer, phenyl eller phenyl substitueret med halogen, carboxyl, alkyl med 1-5 carbonatomer, halogenalkyl med 1-5 carbonatomer eller 10 alkoxy med 1-5 carbonatomer, idet r3 er forskellig fra hydrogen eller alkyl, når R1 er hydrogen, R4 er phenyl eller phenyl substitueret med halogen, carboxyl, alkyl med 1-5 carbonatomer, halogenalkyl med 1-5 carbonatomer eller alkoxy med 1-5 carbonatomer, R^ er hydrogen eller alkyl 15 med 1-5 carbonatomer, R^1 er hydrogen eller alkyl med 1-5 carbonatomer,' idet enten R5 eller R5' betyder hydrogen, og fremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejendommelig ved, at man ringslutter en forbindelse med formlen R4 R3
R5 / X
"X dv) R5' B1 20 eller R4 PPh3Bre r5\/ E (XIII) F ^ R1
DK 157847 B
2 hvori rI, r3, r4, r5 0g r5 ' har den ovenfor angivne betydning i basisk medium og i fravær af oxygen til dannelse af en 3-pyrrolin-2-on med formlen E4 E3 Έτ (V) Η1 hvori Ri, r3, r4, r5 0g r5 ' har den ovenfor angivne betydning, hvorefter man hydrogenerer en dannet 3-pyrrolin-2-on med formlen V i nærværelse af en virksom hydrogeneringskatalysator.
10 Pyrrolidin-2-oner med formlen (I) og de tilsvarende pyrrolidiner med formlen E4 E3 5>c > (II) i1 omfatter mange kendte forbindelser med interessant CNS—aktivitet (Archivum Immunologiae et Therapiae 15 Experimentalis 1975, 23, 733-751). Mange forbindelser med formlen I har prostaglandinlignende virkning (tysk offentliggørelsesskrift nr. 2.527.989).
Pyrrolidin-2-onerne (I) fremstilles almindeligvis ved ringslutning af den tilsvarende 4-aminosmørsyre eller en 20 ester heraf med formlen
DK 157847 B
3 R5 R4 R3
I 1 I
R½H - C - CH - CH - COgR (III) «5· ΈΓ og 4-halogenbutyramid, ved omsætning af lactoner med aminer, eller hydrolyse af 2-imino-pyrrolidiner (britisk 5 patentskrift nr. 1.350.582 og U.S.-patentskrift nr. 4.012.495).
Disse metoder til fremstilling af forbindelser med formlerne I og II har deres begrænsning, hvad angår effektiviteten; typer af substituenter i de forskellige 10 stillinger og vanskeligheden ved at fremstille rene stereoisomere og optiske aktive isomere.
Fra GB patentskrift nr. 857.426. kendes endvidere en fremgangsmåde til fremstilling af substituerede pyrrolidiner ved hydrogenering af tilsvarende pyroliner i 15 nærværelse af en Raney-nikkelkatalysator. De fremstillede substituerede pyrolidiner er basiske aminer, hvorimod de ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede pyrrolidin-2-oner er neutrale amider.
Et hovedproblem ved fremstilling af pyrrolidin-2-oner (I) 20 ved hydrogenering af 3-pyrrolin-2-oner (V) er vanskeligheden ved at fremstille 3-pyrrolin-2-oner (V). 1 U.S.-patentskrift nr. 3.272.842 beskrives fremstillingen af visse 3-pyrrolin-2-oner (V) ved følgende reaktion:
DK 157847 B
4 R^ R4 R3 r- XC=0 CH-R3 _ \_/
20 </ I _„E
R? o R5 \ O
E1 il (IV) (T)
Imidlertid kan R^ og ' ikke være hydrogen, og er altid S-CH2- (S = substituent). Denne ringslutning af 5 forbindelsen med formlen IV med R^ = aryl eller substitueret aryl, og R^ og/eller r5' = hydrogen svarende til eksemplerne i U.S.-patentskrift nr. 3.272.842 finder enten ikke sted eller giver gule forbindelser (formentlig dimere), hvilket er resultatet af forskellen i 10 substituenter, dvs. disse metoder kan ikke anvendes til fremstilling af de omhandlede forbindelser.
3-Pyrrolin-2-oner (V) er blevet fremstillet efter følgende reaktionsskema (G. Stork og R. Matthews, Chemical Communication 1970, 445-446): ^OEt R4 OR R3 /P0^
R^ I^OR I
> 2 X 1) PCC
R5' 1111 HO N) 2) H+ (VI) (VII) R4 R3 OEt
H
(VIΙΪ) 5 DK 15/847b R4 R3
H
(V)
Imidlertid er anvendelsen af dicyclohexylcarbodiimid (DCC) til kondensation af aminoketonderivatet (VI) med den 5 ustabile phosphoneddikesyre (VII) uegnet for synteser i stor målestok. Desuden er prisen på DCC ret høj, og processen bliver yderligere uøkonomisk, fordi N,N’-dicyclohexylurinstof er et biprodukt, som det er vanskeligt at fjerne.
10 En lignende ringslutningsreaktion (T.W. Guntert et al.,
Helv.Chim.Acta 60, 334-339 (1977)) er blevet foreslået som følger: R4 Cl R4 P®(Ph)3 tj \.=0 / \=0 < cie \ ~* H / \ -*
f N
Η I
H
(IX) (X)
R4 H
N ^
H
(V)
DK 157847 B
6
Imidlertid kræver denne metode gentagen kromatografisk adskillelse til isolering af 3-pyrrolin-2-on (V) med = 17/3-steroidyl i 10% udbytte, så også denne metode er 5 uegnet til syntese i stor målestok; derimod var man ikke i stand til at fremstille bromforbindelsen svarende til forbindelsen med formlen IX (svarende til forbindelsen med formlen XII i den foreliggende beskrivelse).
Ifølge den foreliggende opfindelse kan direkte 10 ringslutning af forbindelser med formlen IV gennemføres effektivt netop til syntese af substituerede 3-pyrrolin-2-oner (V), dog mest bekvemt, hvor substituenterne og R^ (i iv) opfylder følgende to kriterier: (1) R^ er forskellig fra hydrogen eller (2) r! 15 er hydrogen, og R^ er en gruppe, som stabiliserer anioner ved 03 og er basestabil, f.eks. phenyl eller substitueret phenyl, men ikke alkyl eller hydrogen.
3- Pyrrolin-2-oner (V) kan let hydrogeneres, f.eks. med Pd/C, Pt eller chirale rhodiumkomplekser som katalysator, 20 i alkoholisk (fortrinsvis methanolisk) opløsning til de CNS-aktive substituerede pyrrolidin-2-oner (I—cis). Denne reaktionsfølge har den fordel, at man opnår derivater, hvori R^ og R^ udelukkende er cis-substituenter.
I-cis-forbindelserne kan omdannes til de tilsvarende 25 i-trans-forbindelser ved behandling med base eller syre. Pyrrolidin-2-onerne (I) kan ved behandling med stærk syre eller base hydrolyseres til de tilsvarende 4- aminosmørsyre-derivater (III), hvilket ledsages af delvis isomerisering af R^-substituenten og resulterer i 30 en diastereoisomerblanding, der kan isoleres som salte (f.eks. med HC1, natrium eller magnesium) eller som frie aminosyrer. Når R1 er alkyl, er hydrolysen ufuldstændig, da der opstår ligevægt mellem forbindelserne med formlerne I og III, som kan adskilles ved ekstraktion.
35 En yderligere fordel ved den foreliggende opfindelse er,
DK 157847B
7 at reduktion af de nye pyrrolidin-2-oner (I), f.eks. med B2H5 eller LiALH^ resulterer i dannelsen af nye pyrrolidiner [Il-cis (R3 og R4 cis) eller Il-trans (R3 og 5 R4 trans) ] afhængigt af udgangsmaterialet.
Reduktionen af C=C-dobbeltbindingen i forbindelsen med formlen V udføres let med hydrogen og ca. 5 til 15% ca.
10%’s palladium-på-kul som katalysator. Asymmetrisk hydrogenering opnås med chirale rhodium-katalysatorer 10 (f.eks. J. Am. Chem. Soc. 99, (1977) 5846-52). Filtrering og afdampning af opløsningsmidlet, fortrinsvis methanol, giver direkte de ønskede lactamer I-cis i kvantitativt udbytte. Når R^- i formel V er benzyl, kan I-cis, hvori R1 er hydrogen, opnås ved hydrogenolyse, dvs. at 15 N-benzylgruppen fungerer som beskyttelsesgruppe, når R3 er hydrogen, alkyl eller substitueret alkyl.
Hydrolyse af forbindelsen med formlen I i koncentrerede (15-35%) mineralsyrer (f.eks. HC1) under tilbagesvaling efterfulgt af inddampning fører direkte til dannelsen af 20 de tilsvarende 4-aminosmørsyrehydrochlorider (hvis mineralsyren er HC1) med formlen III. Anvendes svovlsyre, kan sulfaterne fjernes med bariumhydroxidopløsning til opnåelse af de frie aminosyrer (med formlen III), som kan omdannes til et ønsket carboxylsyresalt (f.eks. magnesium) 25 eller til et ammoniumsalt med en terapeutisk acceptabel syre. På den anden side fører hydrolyse med base direkte til de tilsvarende carboxylsyresalte (f.eks. natrium eller kalium).
Reduktion af carbonyl i lactamer med formlen I med f.eks.
30 lithiumaluminiumhydrid eller borhydrid fører til dannelse af de tilsvarende pyrrolidiner med formlen II, som kan omdannes til et ammoniumsalt med en terapeutisk acceptabel syre.
De følgende eksempler belyser fremgangsmåden ifølge
DK 157847B
8 opfindelsen, samt fremstillingen af udgangsmaterialer.
Eksempel 1 3 , 4-Diphenyl-3-pyrrolin-2-on (Va) 5 En opløsning af 12,6 g (50 mmol) 2-phenylacetamidoaceto-phenon i 200 ml tert.butanol sattes til en opløsning af kalium-tert.butoxid, fremstillet ud fra 6,5 g kalium (166 mmol) og 200 ml tert.butanol under nitrogen, under tilbagesvaling af sidstnævnte opløsning. Efter tilbagesvaling 10 i 40 minutter afkøledes opløsningen til 40eC og indstilledes med 2 N HC1 (ca. 120 ml) til sur reaktion (pH 6 til 5). Den dannede suspension hældtes i 3 liter isvand. Bundfaldet opsamledes og vaskedes med vand. Efter tørring opnåedes 9,85 g (84,1%) af forbindelsen med formlen Va med 15 smp. 183-190°C. Ekstraktion af vandet med chloroform gav yderligere 1,3 g (11,1%) af forbindelsen med formlen Va.
En prøve omkrystalliseret fra benzen havde smp. 177-179°C. Følgende forbindelser med strukturen i formel V fremstilledes analogt:
DK 157847 B
9 3-Phenyl-4-(41 -chlorphenyl)-3-pyrrolin-2~on (Vb), gmp, 204-210°C, 2- (2'-carboxyphenyl)-4-phenyl-3-pyrrolin-2-on (Vc), smp. 238-241°C, 5 3-phenyl-4-(4'-fluorphenyl)-3-pyrrolin-2-on (Vd), smp.
200-202°C, 3— (4' -fluorphenyl)-4-phenyl-3-pyrrolin-2-on (Ve), smp.
199-209°C, 3-phenyl-4-(4' -methylphenyl )-3-pyrrolin-2-on (Vf), smp.
10 210-220°C, 3-phenyl-4-(4'-trifluormethylphenyl)-3-pyrrolin-2-on (Vg), smp. 195-198°C, 3-( 2 ’ -fluorphenyl)-4-(4' -trifluormethylphenyl)-3-pyrrolin-2-on (Vh), smp. 165-166°C, 15 1,3,5-trimethyl-4-phenyl-3-pyrrolin-2-on (Vi), smp.
79-8l°C, 1-benzy1-4-(4'-trifluormethylphenyl)-3-pyrrolin-2-on (Vk), gummiagtig, 1- benzyl-3-methyl-4-(4'-trifluormethylphenyl)-3-pyrrolin-20' 2-on (VI), gummiagtig, 1.5- dimethyl-3,4-diphenyl-3-pyrrolin-2-on (Vm ), smp.
95-103°C, 1.5- dimethyl-4-phenyl-3-pyrrolin-2-on (Vn), smp. 130-135°C, 25 l-methyl-3-phenyl~4-( 4 ’ -methylphenyl) -3-pyrrolin-2-on (Vo), smp. 123-124°C, 3-phenyl-4- (4' -me thoxy phenyl )-3-pyrrolin-2-on (Vp), smp.
179-l8l°C, 3-phenyl-4-(3 ’ ,4'-dimethoxyphenyl)-3-pyrrolin-2-on (Vq), 30 smp. 202-204°C, 3-(4' -f luorphenyl )-4-( 4' -trifluormethylphenyl )-3-pyrrolin- 2- on (Vu), smp. 212-213°C,
Eksempel 2.
cis-3.4-Diphenyl-pyrroli.din-2-on (cis-la) 35 En opløsning af 9,00 g 3,4-diphenyl-3-pyrrolin-2-on (Va) i 200 ml methanol og 0,90 g 10#'s palladium-på-kul anbragtes
DK 157847 B
10 i en 500 ini hydrogeneringskolbe og hydrogeneredes i 16 timer ved stuetemperatur. Katalysatoren filtreredes fra, og methanolet afdampedes i vakuum. Krystallisation fra benzen-petroleumsether 1:1 gav krystaller med smp. 154-155°C. Eøl-5 gende forbindelser fremstilledes analogt: „ 3 -Phenyl-4- (4' -fluorphenyl) -pyrrolidin-2-on (cis-Id), smp. 198-200°C, 3—(4f-fluorphenyl)-4-phenyl-pyrrolidin-2-on (cis-le), smp. 167-168°C, 10 3-phenyl-4-(41-methylphenyl)-pyrrolidin-2-on (cis-If), smp. 190-191°C, 3-phenyl-4-(41-trifluormetbylphenyl)-pyrrolidin-2-on (cis-Ig), smp. 149-151°C, 3— (2 *-fluorphenyl)-4-(4'-trifluormethylphenyl)-pyrrolidin-15 2-on (cis-Ih), smp. 154-156°C, 1.3.5- trimethyl-4-phenyl-pyrrolidin-2-on (cis-li), gummiagtig, 4— (41-trifluormethylphenyl)-pyrrolidin-2-on (Ik), smp.
12l-122°C, 20 3-methyl-4-(4’-trifluormethylphenyl)-pyrrolidin-2-on (cis-Il), 1.5- dimethyl-4-phenyl-pyrrolidin-2-on (In), gummiagtig, l-methyl-3-pheny1-4-(4 *-methylphenyl)-pyrrolidin-2-on (cis-lo), smp. 113-114°C, 25 3-phenyl-4-(4’-methoxyphenyl)-pyrrolidin-2-on (cis-Ip), smp. 156-159°C, 3-phenyl-4-(3',4'-dimethoxyphenyl)-pyrrolidin-2-on (cis-Iq), smp. 144-146°C, 3-(4'-fluorphenyl)-4-(4'-trifluormethylphenyl)-pyrrolidin-30 2-on (cis-lu), smp. 203-204°C.
Eksempel 3.
1.5- Dimethy1-4-(4 * -nitrophenyl)-pyrrolidin-2-on (Ir) 4,32 g af forbindelsen med formlen In sættes gradvis til 30 ml rygende salpetersyre ved -5 til 0°C. Efter 1 time ved 35 -10°C hældtes opløsningen i 300 ml vand. Ekstraktion med
DK 157847 B
11 ethylacetat og vask med hydrogencarbonatopløsning og vand gav efter afdampning af opløsningsmidlet 4,89 g (91,6$) af forbindelsen med formlen Ir. Krystallisation fra acetone-ether 1:3 gav krystaller med smp. 94-95°C.
5 Eksempel 4.
1,5-Dimethy1-4-(41-chlorphenyl)-pyrrolidin-2-on (It)
En opløsning af 4,89 g (20,9 mmol) af forbindelsen med formlen Ir i 50 ml methanol og 0,49 g 10$1 s palladium-på-kul anbragtes i en 250 ml hydrogeneringskolbe og hydrogeneredes i 10 30 timer ved stuet emp er atm*. Katalysatoren filtreredes fra, og methanolet af dampedes i vakuum. Den resulterende 1,5-dimethyl-4-(4,-aminophenyl)-pyrrolidin-2-on (is) isoleret i 100$ udbytte opløstes i 12 ml l8$'s saltsyre i et 250 ml bægerglas og behandledes dråbevis med 5,23 ml 4 ΪΓ natrium-15 nitrit opløsning ved 0-5°C. Efter 5 minutter ved 0°C sønderdeltes overskydende nitrit med urinstof. Efter 10 minutter ved 0-5°C sattes diazoniumopløsningen dråbevis til en frisk-fremstillet opløsning af CuGl (20,9 mmol) i 8 ml 37$'s saltsyre ved 0°C. Et brunt bundfald dannedes øjeblikkeligt og 20 opvarmedes til 60°C i 1 time. Ekstraktion med chloroform og vask med vand gav 4,30 g råt reaktionsprodukt efter ind-dampning. Efter filtrering gennem 130 g silicagel genvandtes 3,80 g (8l$) af forbindelsen med formlen It som et gummiag-tigt stof.
25 Eksempel 5.
4-Amino-2-phenyl-3-( 41 -tri fluormethylphenyl)-smørsyr e-hydro-chlorid (iIIg-HCl) 9,15 g af forbindelsen med formlen cis-lg suspenderedes i 300 ml 25$'s HCl-opløsning i en 500 ml kolbe og tilbage-30 svaledes i 13 timer. Fortynding med 300 ml vand og inddamp-ning i vakuum til tørhed gav en krystallinsk hvid remanens som suspenderedes i ether natten over til fjernelse af
DK 157847 B
12 eventuelt lactam. Filtrering og vask med ether gav 9,65 g (89,4$) af forbindelsen med formlen IIIg-HCl med smp. 182-183°C.
' Analyse beregnet for HgO (368,8) 5 Fundet:' C 55,84$, H 4,96$, Ή 3,79$
Beregnet: C 55,37$, H 4,85$, N 3,80$.
Følgende hydrochlorider fremstilledes analogt: 4-Amino-2,3-dipheny1-smørsyre-HC1 (IIIa-HCl), smp. 210-222°C, 10 4-amino-3-(4’-fluorphenyl)-2-phenyl-smørsyre-HCl (iIId-HCl), smp. 190-195°C, 4-amino-2-(4’-fluorphenyl)-3-phenyl-smørsyre-HCl (Ule-HCl), smp. 170-175°C, 4-amino-3-(4'-methylphenyl)-2-phenyl-smørsyre-HCl (iIIf-HCl), 15 smp. 210-2l6°C, 4-amino-2-(21-fluorphenyl)-3-(41-trifluormethylphenyl)-smørsyre-HCl (iIIh-HCl), smp. l82-l85°C, 4-amino-2-(4’-fluorphenyl)-3-(4'-trifluormethylphenyl)-smørsyre-HCl (iIIu-HCl), smp. 200-203°C, 20 4-amino-3-(41-trifluormethylphenyl)-smørsyre-HCl (iIIk-HCl), smp. 175-177°C, 4-amino-2-methyl-3-( 41 -trifluormethylphenyl)-smørsyre-HCl (III1-HC1), 4-methylamino-4-methyl-3-phenyl-smørsyre-HCl (IIIn-HCl), 25 smp. 165-175°C, 4-amino-3-(4'-methoxyphenyl-2-phenyl-smørsyre-HCl (IIIp-HCl), smp. 190-210°C, '4-amino-3-(3',4'-dimethoxyphenyl)-2-phenyl-smørsyre-HCl *(IIIg-HCl), smp. 230-233°C.
30 Eksempel 6, 3,4-Diphenylpyrrolidin (Ila)
En opløsning af 1,185 g cis-3,4-diphenylpyrrolidin-2-on (la) i 30 ml tetrahydrofuran (THF) sattes langsomt til en
DK 157847 B
13 suspension af 0,950 g lithiumaluminiumhydrid (LAH) og til-bagesvaledes i 7 timer. Efter afkøling tilsattes 5 ml ethyl-acetat til nedbrydning af overskydende LAH og 7 nil vand til dannelse af hydroxider. Suspensionen filtreredes og vaske-5· des med THF. THE fjernedes i vakuum» og remanensen optoges i chloroform og ekstraheredes to gange med 50 ml 2 F svovlsyre. Vandfasen behandledes med 2 F FaOH-opløsning til basisk reaktion og ekstraheredes med chloroform. Krystallisation af remanensen fra methylenchlorid gav krystaller med smp. ly 169-172°C. 0,05 ml 37$'s HCl-opløsning sattes til en opløsning af 0,100 g af forbindelsen med formlen Ila opløst i 3 ml methanol. Inddampning og suspension i ether gav 0,111 g af forbindelsen med formlen Ila-HCl med smp. 74-84°C.
Eksempel 7.
15 F-f (41 -Trifluormethylbenzoyl)methyl]-2-bromacetamid (XHk)
En opløsning af 51,16 g (0,609 mol) natriumhydrogencarbonat i 550 ml vand sattes under nitrogen ved 0 til 10°C til en tofaseopløsning af 48,5 g (0,203 mol) 2-amino-4,-trifluor-methylacetophenonhydrochlorid (Xlk) i 250 ml vand og 250 20 ml ether. En anden opløsning af 18,41 ml (0,223 mol) brom-acetylchlorid i 200 ml tør ether sattes i løbet af 15 minutter til ovennævnte suspension under omrøring ved 0 til 5°C.
Den i begyndelsen tyktflydende suspension blev efterhånden mere tyndtflydende. Efter omrøring i 2 timer tilsattes 25 ethylacetat, indtil en klar tofaseopløsning var opnået. Vandet skiltes fra, og ethylacetat-etheropløsningen vaskedes med vand til neutralitet. Inddampning i vakuum gav 62,3 g (95$) af forbindelsen XHk. En omkrystalliseret prøve havde et smp. på 201-211°C.
30 Eksempel 8.
H-f(4,-lrifluormethylbenzoyl)methyl1-2-(triphenylphosphonium-bromid)-acetamid (XHIk) 70,5 g (0,269 mol) triphenylphosphin sattes til en suspen-
DK 157847 B
14 sion af 62,36 g (0,192 mol) af forbindelsen med formlen Xllk i 600 ml benzen. Efter 4 dages omrøring ved stuetemperatur opsamledes det faste stof og suspenderedes i 250 ml acetone i 3 timer. Filtrering gav 77,66 g (69$) af forbindelsen med 5 formlen XHIk med smp. 250-251°C.
Eksempel 9· 4-(41 --Trifluormeth.ylph.enyl)-3-pyrrolin-2-on (Vk) 72,5 ml 2 U NaOH-opløsning sattes under nitrogen langsomt til en opløsning af 77,6 g (0,132 mol) af forbindelsen med 10 formlen XHIk i 780 ml methanol, idet temperaturen holdtes under 40°0. Efter 1 times omrøring tilsattes 15 ml 2 If HC1-opløsning til opnåelse af et pH på ca. 6,5. Methanolet af-dampedes delvis i vakuum og fjernedes fuldstændigt efter tilsætning af 200 ml vand. Bundfaldet opsamledes og vaskedes 15 med vand. Efter tørring suspenderedes remanensen, som vejede . 67,25 g, i 200 ml methylenchlorid i 2 timer. Filtrering gav 27,3 g (91$) af forbindelsen med formlen Vk med smp. 208-220°C (sønderdeling).
Eksempel 10.
20 4-(41-Trifluormethylphenyl)-pyrrolidin-2-on (ik)
En opløsning af 27,2 g (0,12 mol) af forbindelsen med formlen Vk i 500 ml methanol (delvis suspenderet) hydrogeneredes i 10 timer med 4,1 g 10$'s Pd på kul som katalysator. Filtrering og inddampning i vakuum gav 27,5 g (100$) af 25 forbindelsen med formlen Ik. En omkrystalliseret (acetone-ether 1:2) prøve havde smp. 121-122°C.
Analyse for C^H^qF^HO: beregnet: C 57,64$, H 4,40$, IT 6,11 fundet C 57,65$, H 4,38$, ΪΓ 6,35$.
DK 157847 B
15
Eksempel 11.
4-Amino-3-(41-trifluormethylphenylj-smørsyre-HCl (iIIk-HDl) 11,45 g (50 mmol) af forbindelsen med formlen Ik tilbage-svaledes i 15 timer i 100 ml 25$’s HOl-opløsning. Efter for-5 tynding med vand og ekstraktion med ether afdampedes vandfasen i vakuum. Remanensen suspenderedes i lidt ether og opsamledes: 13,45 g (95$) af forbindelsen med formlen Illk-HC1 med smp. 175-177°0.
Analyse for O^H^ClE^Ogi 10 beregnet: C 46,57$, H 4,62$, N 4,94$ fundet: C 46,44$, H 4,67$, Ή 5,06$.

Claims (7)

1. Fremgangsmåde til fremstilling af en pyrrolidin- 2-on med formlen 4 3 R RJ hvori er hydrogen, alkyl med 1-5 carbonatomer, phenyl eller phenyl substitueret med alkyl med 1-5 carbonatomer, R3 er hydrogen, alkyl med 1-5 carbonatomer, phenyl eller phenyl substitueret med halogen, carboxyl, alkyl med 1-5 10 carbonatomer, halogenalkyl med 1-5 carbonatomer, eller alkoxy med 1-5 carbonatomer, idet R3 er forskellig fra hydrogen eller alkyl, når R1 er hydrogen, R4 er phenyl eller phenyl substitueret med halogen, carboxyl, alkyl med 1-5 carbonatomer, halogenalkyl med 1-5 carbonatomer eller 15 alkoxy med 1-5 carbonatomer, R^ er hydrogen eller alkyl med 1-5 carbonatomer, og R3' er hydrogen eller alkyl med 1-5 carbonatomer, idet enten R3 eller R3' betyder hydrogen, kendetegnet ved, at man ringslutter en forbindelse med formlen DK 157847 B R4 R3 K5>\ <IV) R \sr^ 0 i1 eller 4 ® « R PPh-.Br0 R0>=° 4r3
15 X \ (XIII) R5' \ /\> i3 hvori R1, R3, R4, R3 og R3' har den ovenfor angivne betydning, i basisk medium og i fravær af oxygen til 5 dannelse af en 3-pyrrolin-2-on med formlen R4 R3 . χ—X R5 i1 hvori Ri, R3, R4, R3 og R3' har den ovenfor angivne betydning, hvorefter man hydrogenerer en dannet 3-pyrrolin-2-on med formlen V i nærværelse af en virksom 10 hydrogeneringskatalysator.
2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at man gennemfører ringslutningen af forbindelen med formlen DK 157847 B IV med kalium-tert-butoxid i tert-butanol.
3. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at man gennemfører ringslutningen af forbindelsen med formlen
4. Fremgangsmåde ifølge krav 2 og 3, kendetegnet ved, at man efter ringslutningen gør mediet surt i fravær af oxygen og fortynder det med vand.
5. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at 10 man gennemfører hydrogeneringen under anvendelse af en katalysator til dannelse af 3,4-cis-isomeren af en pyrrolidin-2-on.
5 XIII med 2 N natriumhydroxidopløsning i methanol.
6. Fremgangsmåde ifølge krav 5, kendetegnet ved, at katalysatoren er palladium-kul, platin eller rhodium, 15 eventuelt i form af et optisk aktivt kompleks til fremstilling af en optisk aktiv isomer af cis-pyrrolidin-2-onen. t
7. Fremgangsmåde ifølge krav 5, kendetegnet ved, at man omdanner cis-isomeren til den tilsvarende transisomer 20 ved behandling med syre eller base.
DK241779A 1978-06-12 1979-06-11 Fremgangsmaade til fremstilling af pyrrolidin-2-oner DK157847C (da)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US91468278A 1978-06-12 1978-06-12
US91468278 1978-06-12
US1249679A 1979-02-15 1979-02-15
US1249679 1979-02-15

Publications (3)

Publication Number Publication Date
DK241779A DK241779A (da) 1979-12-13
DK157847B true DK157847B (da) 1990-02-26
DK157847C DK157847C (da) 1990-09-17

Family

ID=26683628

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK241779A DK157847C (da) 1978-06-12 1979-06-11 Fremgangsmaade til fremstilling af pyrrolidin-2-oner

Country Status (19)

Country Link
AR (1) AR222997A1 (da)
AT (1) ATA386679A (da)
AU (1) AU529479B2 (da)
CA (1) CA1108628A (da)
CH (1) CH650772A5 (da)
DE (3) DE2954237C2 (da)
DK (1) DK157847C (da)
ES (1) ES481315A1 (da)
FI (1) FI70209C (da)
FR (1) FR2434151A1 (da)
GB (1) GB2028307B (da)
GR (1) GR68438B (da)
IL (1) IL57266A (da)
IT (1) IT1116891B (da)
NL (1) NL7904584A (da)
NO (1) NO791943L (da)
NZ (1) NZ190705A (da)
PT (1) PT69716A (da)
SE (1) SE431644B (da)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4943640A (en) * 1983-10-14 1990-07-24 The Dow Chemical Company Preparation of 5-(1-alkyl-carbonyloxy)alkylpyrrolidin-2-one
AU4809390A (en) * 1988-12-27 1990-08-01 Ici Americas Inc. Process for the preparation of 3-carboalkoxypyrrolidones
US5021587A (en) * 1990-01-24 1991-06-04 Petrolite Corporation Synthesis of N,3,4-trisubstituted-3-azoline-2-ones

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3272842A (en) * 1965-06-25 1966-09-13 Lilly Co Eli Novel pyrrolinones
GB1350582A (en) * 1970-07-24 1974-04-18 Ucb Sa Cerivatives of 2-pyrrolidinone
DE2413935A1 (de) * 1974-03-20 1975-10-16 Schering Ag 4-(polyalkoxy-phenyl)-2-pyrrolidone

Also Published As

Publication number Publication date
ES481315A1 (es) 1980-08-16
AR222997A1 (es) 1981-07-15
GB2028307A (en) 1980-03-05
DE2923553C2 (da) 1988-06-01
CA1108628A (en) 1981-09-08
AU529479B2 (en) 1983-06-09
FI70209B (fi) 1986-02-28
GB2028307B (en) 1983-01-19
ATA386679A (de) 1983-12-15
NL7904584A (nl) 1979-12-14
SE431644B (sv) 1984-02-20
IT7949373A0 (it) 1979-06-11
SE7905079L (sv) 1979-12-13
CH650772A5 (de) 1985-08-15
IT1116891B (it) 1986-02-10
FI70209C (fi) 1986-09-15
PT69716A (en) 1979-07-01
DE2954237C2 (da) 1989-09-21
NO791943L (no) 1979-12-13
IL57266A (en) 1982-12-31
GR68438B (da) 1981-12-30
FI791866A (fi) 1979-12-13
IL57266A0 (en) 1979-09-30
FR2434151A1 (fr) 1980-03-21
NZ190705A (en) 1981-10-19
AU4767079A (en) 1979-12-20
DK157847C (da) 1990-09-17
DE2923553A1 (de) 1979-12-20
DK241779A (da) 1979-12-13
FR2434151B3 (da) 1982-04-30
DE2954236C2 (da) 1988-10-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DK171232B1 (da) Azabicycliske forbindelser og fremgangsmåde til deres fremstilling
AU592379B2 (en) Preparation of substituted and disubstituted pyridine - 2,3- dicarboxylate esters
EP1412347B1 (en) Process for the preparation of heterocyclic pentalene derivatives
DE2814556C2 (de) Substituierte Phenylessigsäurederivate, Verfahren zu deren Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen
AU636132B2 (en) New derivatives of 4-substituted piperazines
KR100277242B1 (ko) 리그난계 화합물의 제조방법
HU186339B (en) Process for producing bicyclic amino-acids
Boekelheide et al. Curariform Activity and Chemical Structure. V. 1 Syntheses in the Quinolizidine Series2
CH648835A5 (de) 2-piperazinon-(1-essigsaeure-)derivate sowie 6-piperazinon-2-carbonsaeure-derivate.
Overberger et al. Azo Compounds. 1 Oxidation of 1, 1-Disubstituted Hydrazines. The Synthesis and Oxidation of cis-and trans-1-Amino-2, 6-diphenylpiperidine. A New Stereospecific Ring Closure
NO313196B1 (no) Pyrimidinylpyrazol-derivat, og antitumormiddel inneholdende dette
US4957927A (en) (Diarylmethoxy alkyl)-1-pyrrolidines and piperidines having cardiovascular activity
Cornforth Oxazoles and oxazolones
DK157847B (da) Fremgangsmaade til fremstilling af pyrrolidin-2-oner
SE448459B (sv) 4a,9b-trans-hexahydro-gamma-karbolinforeningar som mellanprodukter for framstellning av hexahydro-gamma-karbolinforeningar
US4598086A (en) α2 antagonistic 2-(4,5-dihydro-2-1H-imidazolyl)-2,3-dihydro-1H-indoles
EP0389425B1 (de) Neue Benzothiopyranylamine
US4443616A (en) Production of 3-pyrrolin-2-ones
NO142103B (no) Soppdrepende middel for anvendelse i og paa landbruksprodukter
SU1486056A3 (ru) Способ получения 4-окси-2-оксопирролидйн-1-илацетамида
US3185705A (en) 2-phenyl-5, 5-di-esters and di-amides of 2-pyrroline and the corresponding pyrrolidines
Borne et al. Endocyclic vs exocyclic olefin formation from 4‐piperidones via the wittig reaction
Adamson et al. 11. Aminoalkyl tertiary carbinols and derived products. Part IV. Spasmolytics. Phenyl-and cyclo hexylphenyl-carbinols
Cannon et al. Synthesis of N‐alkyl derivatives of 4‐(2′‐aminoethyl) indole
NO881899L (no) Nye 2-aminoalkyl-4-benzyl-1-(2h)-ftalazino-derivater.

Legal Events

Date Code Title Description
PBP Patent lapsed