[go: up one dir, main page]

DK157844B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af racemiske eller optisk aktive n-alkyl-(2,6-dialkoxybenzamidometyl)-pyrrolidiner eller farmaceutisk acceptable salte deraf med syrer samt mellemprodukt til brug i fremgangsmaaden - Google Patents

Analogifremgangsmaade til fremstilling af racemiske eller optisk aktive n-alkyl-(2,6-dialkoxybenzamidometyl)-pyrrolidiner eller farmaceutisk acceptable salte deraf med syrer samt mellemprodukt til brug i fremgangsmaaden Download PDF

Info

Publication number
DK157844B
DK157844B DK117779A DK117779A DK157844B DK 157844 B DK157844 B DK 157844B DK 117779 A DK117779 A DK 117779A DK 117779 A DK117779 A DK 117779A DK 157844 B DK157844 B DK 157844B
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
fruit
acid
compound
milk
mild
Prior art date
Application number
DK117779A
Other languages
English (en)
Other versions
DK157844C (da
DK117779A (da
Inventor
Goesta Lennart Florvall
Sven Ove Oegren
Original Assignee
Astra Laekemedel Ab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Astra Laekemedel Ab filed Critical Astra Laekemedel Ab
Publication of DK117779A publication Critical patent/DK117779A/da
Publication of DK157844B publication Critical patent/DK157844B/da
Application granted granted Critical
Publication of DK157844C publication Critical patent/DK157844C/da

Links

Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/08Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms, attached to ring carbon atoms
    • C07D207/09Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07CACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C51/00Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
    • C07C51/347Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups
    • C07C51/363Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups by introduction of halogen; by substitution of halogen atoms by other halogen atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Description

DK 157844 B
Den foreliggende opfindelse angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte, antipsyko-tisk virksomme racemiske eller optisk aktive N-alkyl-(2,6-dialkoxybenzamidometyl)-pyrrolidiner med den i krav 1's i 2 3 5 indledning viste almene formel I, hvor R , R og R har de sammesteds angivne betydninger, eller farmaceutisk acceptable salte deraf med syrer. Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejendommelig ved det i krav 1 1 s kendetegnende del angivne.
10 Fra US patentskrift nr. 3.342.826 kendes antipsyko- tisk virksomme forbindelser med den almene formel i—(CH, ) Z ^ίγ00-ΝΗ-(0Η2)η-|- j
Y -LJ-OR
15 i R' hvor R er lavalkyl, R' lavalkyl eller allyl, X, Y og Z uafhængigt af hinanden kan være blandt andet hydrogen eller halogen, n tallet 0 eller 1 og m tallet 1, 2 eller 3.
20 Fra dette skrift kendes blandt andet forbindelsen sulpirid, der har formlen H^NSO^, N______ _.
(/ V-conhch2 —^ J
25 "^OCH^ I „ 3 C2H5 og er bragt på markedet som antipsykotisk middel. Sulpirid fremkalder svage ekstrapyramidale bivirkninger hos mennesker og svag katalepsi hos forsøgsdyr.
30 Fra nævnte patentskrift kendes også forbindelsen 1- ætyl-2-(3,5-diklor-2-metoxybenzamidometyl)-pyrrolidin, der i det følgende betegnes forbindelse B og har formlen 35
DK 157844B
2 ci och3
<^(^CONHCH24,Ny B
Cl C^Hj-
2 D
5 Denne kendte forbindelse er sammenlignet med en ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillet forbindelse, nemlig 1-ætyl-2-(3,5-diklor-2,6-dimetoxybenzamidometyl)-pyr-rolidin, der i det følgende betegnes forbindelse A og har formlen 10 Cl 0CH3 /QVconhc^ -i, J a C1 ’^0CH3 é2H5 med hensyn til kataleptisk virkning. Som bekendt er kata-15 lepsi en uønsket bivirkning ved behandling af skizofreni.
Forsøgsteknikken var som følger: Otte rotter blev afprøvet for hvert dosisniveau og afprøvningen skete i åbne perspexbure med bredde 40 cm, længde 52 cm og højde 15 cm, forsynet med en 7 cm høj vandret stang. Katalepsi mål-20 tes 1, 2, 4, 8 og 24 timer efter injektion af testforbindelsen. Forlemmerne af alle dyrene blev anbragt på den vandrette stang. Kataleptisk tilstand blev anset for at foreligge hvis rotten ikke formåede at fjerne sig fra stangen i løbet af 60 sekunder. Maksimal katalepsi havde tendens 25 til at indtræde mellem 2 og 8 timer efter behandlingen. Den dosis ved hvilken 50% af dyrene var kataleptiske (EDj-q °9 95% konfidensintervallet) blev beregnet ved probit-analyse på den højeste kataleptiske virkning der iagttoges for hver forbindelse.
30 Resultaterne var som vist i nedenstående tabel:
Fremkaldelse af katalepsi, ED^q, mol/kg i.p.
Forbindelse A 17 35 Forbindelse B 1
Det ses at den afprøvede forbindelse A, fremstillet
DK 157844 B
3 ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen, var ca. 17 gange mindre virksom til fremkaldelse af den undersøgte bivirkning end den kendte forbindelse B.
Sulpirid har værdifulde egenskaber, men ved den fo-5 religgende fremgangsmåde er det muligt at fremstille forbindelser der er endnu bedre. Særlig bemærkelsesværdig er det at disse forbindelser er overlegne over sulpirid efter oral indgift.
Generelt kan de ved fremgangsmåden ifølge opfindel-10 sen fremstillede forbindelser således anses for at være bedre antipsykotiske stoffer end de kendte.
De omhandlede hidtil ukendte forbindelser kan bruges terapeutisk som de racemiske blandinger af (+)- og (-)-former, der vindes ved syntesen. De kan imidlertid også op-15 splittes i de tilsvarende enantiomerer som ligeledes kan bruges i terapien.
De omhandlede forbindelser kan indgives i form af frie baser eller som deres salte med ugiftige syrer. Typiske eksempler på sådanne salte er hydrobromider, hydroklo-20 rider, fosfater, sulfater, citrater og tartrater.
I klinisk praksis vil de omhandlede forbindelser normalt blive indgivet oralt, rektalt eller ved injektion i form af farmaceutiske præparater som indeholder det virksomme stof enten som den fri base eller som et farmaceutisk acceptabelt 25 ugiftigt syreadditionssalt deraf, fx hydrakloridet, hydrobro-midet, laktatet, acetatet, sulfatet, sulfamatet eller lignende, alt sammen med en farmaceutisk acceptabel bærer. Med udtryk i nærværende beskrivelse der angår de omhandlede forbindelser, være sig generelt eller specifikt, menes således 30 både den fri aminbase og syreadditionssalte af den fri base med mindre den sammenhæng hvor sådanne udtryk anvendes, fx i de specielle eksempler, ikke stemmer med den brede forståelse. Bæreren kan være et fast, halvfast eller flydende fortyndingsmiddel eller en kapsel. Sådanne farmaceutiske præpa-35 rater vil i almindelighed indeholde mellem 0,1 og 99 vægt% af det virksomme stof, navnlig mellem 0,5 og 20 vægt% af præparatet når det er beregnet til injektion og mellem 2 og 50 4
DK 157844 B
vægt% af præparatet når det skal bruges til oral indgift.
Flydende præparater til oral indgift kan være i form af sirup eller suspensioner, fx opløsninger indeholdende fra ca. 0,2% til ca. 20 vægt% af det her beskrevne virk-5 somme stof, mens resten udgøres af sukker og en blanding af ætanol, vand, glycerol og propylenglykol.
Opløsninger til parenteral indgift ved injektion kan fremstilles i en vandig opløsning af et vandopløseligt farmaceutisk acceptabelt salt af det virksomme stof, fortrins-10 vis i en koncentration på fra ca. 0,5 til ca. 10 vægt%.
Særligt foretrukne forbindelser blandt de omhandlede har formlerne
Br 0CH3 \3/—C0NHCH2—09 bX \0CH3
on Br /OCEL
20 v. 3 O-"^V·
X. c H
HX X°CH3 2 5 25 Særligt foretrækkes (-)-formerne af forbindelserne med de netop viste formler.
Forbindelserne med den almene formel I fremstilles ved at man ansætter en 2,6-dialkoxybenzoesyre eller et derivat med formel II 30 med et pyrrolidonderivat med formel III. Reaktionen kan hensigtsmæssigt udføres i et opløsningsmiddel såsom diætylæter, acetone eller metylætylketon. Det resulterende amin-hydrokloridsalt udvindes let fx ved filtrering. Man kan også opløse det dannede salt i vand og omdanne til den 35 fri base ved konventionel teknik såsom ved tilsætning af en opløsning af natriumhydroxyd.
DK 157844B
5
Den acylerende gruppe -CO-Z i formel II kan være -en kar-boxylgruppe, en syrekloridgruppe eller en gruppe der virker på samme måde, fx en syrebromid-, en syreazid-, en anhydrideller en blandet anhydridgruppe dannet med en uorganisk sy-5 re eller en organisk syre såsom en alkylkarbonsyre eller en karbonsyre. Man kan også omsætte syrederivatet, fortrinsvis et syreklorid, med aminen i nærværelse af en base som fx triætylamin. Gruppen -CO-Z kan også være en estergruppe, fx en alkylestergruppe såsom en metylestergruppe.
10 Den fri karboxylsyre som svarer til 2 3 den almene formel II og hvor R og/eller R er klor eller brom, kan fremstilles ved halogenering af en 2,6-dialkoxy-benzoesyre med et tilsvarende halogeneringsmiddel, fx frit halogen eller sulfurylklorid. Premstillingsvejene belyses i 15 nedenstående skema.
Br .or1 .or1
/ V COOH f- — fV OOH
Br^OR1 BIT ^OR1 20 t y7 \ BR2/HAc \ ___/isr^/dioxan (§) 'V S02C12 OR1 Cl OR1
25 OOH ^_C00H
OR1 Br^ OR1 \S02C12 ækvivalent- ^ SO,Cl, \ _ / (a) / Br2/HAc i overskud " / 30 ν’ /
Cl OR1 Cl OR1
^ ^-COQH ^ ^-COOH
Cl' ^OR1 ^ ^0r1 35 6
DK 157844 B
Den fri karboxylsyre omdannes derefter på konventionel måde til et tilsvarende derivat med den almene formel II.
Mellemproduktet med den almene formel 5 ,
Cl .OR
\-ζ
/ VcOOH IV
>=< !
Br OR
10 hvor R^ er en alkylgruppe med 1-3 kulstofatomer er ikke hidtil beskrevet i litteraturen og er også genstand for opfindelsen.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen skal i det følgende belyses ved nogle eksempler. Først bringes eksempel I-V på fremstilling af udgangsmaterialerne og derefter ek-15 sempel 1-11 på fremgangsmåden ifølge opfindelsen.
Fremstilling af udgangsmaterialer Eksempel I
20 3-Brom-2,6-dlmetoxybenzoesyre
En opløsning af 15 ml brom (0,3 mol) i 50 ml kloroform sættes dråbevis under omrøring og afkøling i is til 54,9 g (0,3 mol) 2,β-dimetoxybenzoesyre i 150 ml dioxan. Opløsningen henstår ved stuetemperatur natten over. Opløsningsmidlet af- 25 dampes og remanensen omkrystalliseres fra vandig ætanol. Udbytte 59,3 g , smp. 144-145°C.
Eksempel II
30 3-Klor-2,6-dimetoxybenzoesyre
En opløsning af 16,2 ml (0,2 mol) sulfurylklorid i 100 ml kloroform sættes dråbevis under omrøring til en opløsning af 36,4 g (0,2 mol) 2,6-dimetoxybenzoesyre i 300 ml kloroform. Blandingen opvarmes i 1/2 time til 50°C og henstår nat-35 ten over ved stuetemperatur. Opløsningsmidlet afdampes og remanensen omkrystalliseres fra isopropylæter/petroleumsæter. Udbytte 35,4 g, smp. 132-133°C.
7
DK 157844B
Eksempel III
3.5- Dibrom-2,6-dimetoxyben zoesyre
En opløsning· af 12 ml (0,23 mol) brom i 50 ml eddikesyre sættes dråbevis: under omrøring til en blanding af 18,2 g 5 (0,1 mol) 2,6-dimetoxybenzoesyre og 21 g (0,25 mol) tørt na triumacetat i 150 ml eddikesyre. Blandingen omrøres natten over ved stuetemperatur og udhældes derefter i 1 liter isvand. Bundfaldet frafiltreres, vaskes med vand og tørres. Den rå forbindelse renses, ved omkrystallisation fra petroleumsæter.
10 Udbytte 14,1 g, smp. 108-110°C.
Eksempel IV
3.5- Diklor-2,6-dimetoxybenzoesyre 15 En opløsning af 20 ml (0,25 mol) sulfurylklorid i 50 ml kloroform sættes dråbevis til en opløsning af 15,0 g (0,08 mol) 2,6-dimetoxybenzoesyre i 100 ml kloroform. Opløsningen henstår natten over ved stuetemperatur og tilbagesvales derefter i 1/2 time. Opløsningsmidlet afdampes og remanensen om-2Q krystalliseres to gange fra petroleumsæter. Udbytte 17,0 g, smp. 98-100°C (første omkrystallisation). Udbytte 12,0 g, smp. 102-103°C (anden omkrystallisation).
Eksempel V 25 3-Brom-5-klor-2,6-dimetoxybenzoesyre A) Ud fra 3-klor-2,6-dimetoxybenzoesyre
En opløsning af 1,5 ml (0,03 mol) brom i eddikesyre sættes til en blanding af 2,7 g (0,01 mol) 3-klor-2,6-dimetoxybenzoesyre og 3,0 g vandfrit natriumacetat i 50 ml ed-30 dikesyre. Blandingen henstar ved stuetemperatur natten over og udhældes derefter i 300 ml isvand. Bundfaldet frafiltreres, vaskes med vand, tørres og omkrystalliseres fra isopropyl- æter/ petroleumsæter. Udbytte 0,5 g, smp. 99-100°C.
Beregnet for 35 C9HgBrCl04: C 36,58 H 2,73 Br 27,04 Cl 12,00 O 21,65
Fundet: C 36,6 H 2,51 Cl 11,8%.
DK 157844B
8 B) Ud fra 3-brom-2,6-dimetoxybenzoesyre
En opløsning af 40 ml (0,5 mol) sulfurylklorid i 100 ml kloroform sættes dråbevis til en opløsning af 26,1 g (0,1 mol) 3-brom-2,6-dimetoxybenzoesyre i 150 ml kloroform.
5 Efter en nat ved stuetemperatur tilbagesvaledes opløsningen i 45 minutter. Opløsningsmidlet afdampes og remanensen omkrystalliseres fra isopropylæter/petroleumsæter. Udbytte 23,5 g, smp. 98,5-100°C.
1 0 Fremgangsmåde ifølge opfindelsen
Eksempel 1 N-Ætyl-2-(2,6-dimetoxybenzamido:metyl)-pyrrolidin-hydroklorid U 30 ml tionylklorid sættes til 18,2 g (0,1 mol) 2,6- dimetoxybenzoesyre. Blandingen opvarmes på et dampbad i 30 minutter. Til opløsningen sættes der 50 ml toluen. Opløsningsmidlet og overskydende tionylklorid afdampes ved nedsat tryk. Remanensen opløses i 50 ml tør metylætylketon. Opløsningen 2q sættes dråbevis under omrøring til 12,8 g (0,1 mol) 2-(amino- metyl)-1-ætylpyrrolidin i 50 ml metylætylketon. Efter tilsætningen omrøres blandingen i 30 minutter ved stuetemperatur.
Det yundne bundfald frafiltreres, vaskes med æter og omkrystalliseres fra ætanol/isopropylæter. Udbytte 26,7 g, smp. 182- 25 184°C*
Eksempel 2 N-Ætyl-2-(3-brom-2,6-dimetoxybenzamidometyl)-pyrrolidin-hydroklorid 30 - 30 ml tionylklorid sættes til 17,6 g (0,067 mol) 3-brom- 2,6-dimetoxybenzoesyre. Blandingen opvarmes på et dampbad i 30 minutter. Til opløsningen sættes der 50 ml toluen. Opløsningsmidlet og overskydende tionylklorid afdampes ved nedsat tryk. Remanensen opløses i 5Q ml tør metylætylketon. Opløsnin-3 5 gen sættes dråbevis under omrøring til 9,23 g (0,072 mol) 2-(aminometyl)-1-ætylpyrrolidin i 50 ml metylætylketon. Efter omrøring i 30 minutter ved stuetemperatur tilsættes der 150 ml ætylæter. Det dannede bundfald frafiltreres, vaskes med æter 9
DK 157844 B
og omkrystalliseres to gange fra ætanol/isopropylæter. Udbytte 21,0 g, snip. 182-184°C (første omkrystallisation). Smp. 184-185°C (anden omkrystallisation).
5 Eksempel 3 N-Ætyl-2-(3-klor-2,6-dimetoxybenzamidometyl)-pyrrolidin- hydroklorid_' _ ' 30 ml tionylklorid sættes til 17,0 g (0,078 mol) 3-*]q klor-2,6-dimetoxybenzoesyre. Blandingen opvarmes på et dampbad i 30 minutter. Til opløsningen sættes der 50 ml toluen.
Opløsningsmidlet og overskydende tionylklorid afdampes ved nedsat tryk. Remanensen opløses i 5Q ml tør metylætylketon. Opløsningen sættes dråbevis under omrøring til 10,0 g (0,078 ^5' mol) 2-(aminometyl)-1-ætylpyrrolidin i 50 ml metylætylketon.
Efter omrøring i 30 minutter ved stuetemperatur tilsættes der 150 ml æter. Det dannede bundfald frafiltreres, vaskes med æter og omkrystalliseres to gange fra ætanol/isopropylæter. Udbytte 21,3 g, smp. 175-177°C (første omkrystallisation), 2o smp. 179-180°C (anden omkrystallisation).
Eksempel 4 N-Ætyl-2-(3,5-dibrom-2,6-dimetoxybenzamidometyl)-pyrrolidin- hydroklorid__
Under anvendelse af samme fremgangsmåde som anvendt til fremstilling af forbindelsen i eksempel 3 fremstilles den i overskriften angivne forbindelse ud fra 20,4 g (0,06 mol) 3,5-dibrom-2,6-dimetoxybenzoesyre, 50 ml tionylklorid og 7,7 g (0,06 mol) 2-(aminometyl)-1-ætylpyrrolidin. Det dannede 30 produkt omkrystalliseredes fra ætanol/ætylæter. Udbytte 20,2 g, smp. 164-165°C. Den fri base udfældedes fra en vandig opløsning af hydrokloridsaltet ved tilsætning af natriumhydroxyd og har smp. 133-134°C.
35
Eksempel 5 N-Ætyl-2-(3,5-diklor-2,6-dimetoxybénzamidometyl)-pyrrolidin 20 ml tionylklorid sættes til 11,9 g (0,047 mol) 3,5- 10
DK 157844 B
diklor-2,6-dimetoxybenzoesyre. Blandingen opvarmes på et dampbad i 30 minutter. Til opløsningen sættes der 50 ml toluen. Opløsningsmidlet og overskydende tionylklorid afdampes ved nedsat tryk. Remanensen opløses i 50 ml tør ætylæter. Til den 5 dannede opløsning sættes der dråbevis under omrøring 6,0 g (0,047 mol) 2-(aminometyl)-l-ætylpyrrolidin i 50 ml ætylæter. Efter 30 minutter ved stuetemperatur tilsættes der 300 ml vand under omrøring. Det vandige lag fraskilles og gøres alkalisk med en natriumhydroxydopløsning som tilsættes dråbevis under 10 omrøring og afkøling i is. Bundfaldet opsamles og vaskes med vand. Udbytte 9,0 g, smp. 12Q-121°C.
Eksempel 6 •j 5 N-Ætyl-2- (3-brom-5-klor-2,6-dimetoxybenzamidometyl)-pyrrolidin Der sættes 20 ml tionylklorid til 11,82 g (0,04 mol) 3-brom-5-klor-2,6-dimetoxybenzoesyre. Blandingen opvarmes på et dampbad i 1 time. Til opløsningen sættes der 50 ml toluen. Opløsningsmidlet og overskydende tionylklorid afdampes 2o ved nedsat tryk. Remanensen opløses i 50 ml tør metylætylke-ton. Opløsningen sættes dråbevis under omrøring til 5,13 g (0,04 mol) 2-(aminometyl)-1-ætylpyrrolidin i 50 ml metylætyl-keton. Efter omrøring i 30 minutter ved stuetemperatur tilsættes der 300 ml æter. Det dannede halvfaste produkt fraskilles 25 og opløses i 300 ml vand. Der tilsættes en opløsning af na- triumhydroxyd under omrøring og afkøling i is. Bundfaldet opsamles og vaskes med vand. Udbytte 12,0 g, smp. 124-125°C.
Eksempel 7 30 (+) -N-Ætyl-2- (3,5-dibrom- 2,6-dimetoxybanzamidometyl)-pyrrolidin 20 ml tionylklorid sættes til 12,2 g (0,036 mol) 3,5-dibrom-2,6-dimetoxybenzoesyre. Blandingen opvarmes på et dampbad i 30 minutter. Til opløsningen sættes der toluen og opløs-ningsmidlet og overskydende tionylklorid afdampes ved nedsat tryk. Til remanensen sættes der dråbevis under omrøring en kloroformekstrakt fremstillet på følgende måde: 75 ml 30%s natriumhydroxyd sættes til 10,0 g (0,036 mol) (+)-2-(aminometyl) -1-ætyl-pyrrolidin-d-tartrat. Blandingen ekstraheres 11
DK 157844 B
med 100 ml kloroform og ekstrakten tørres med magniumsulfat.
Efter tilsætning af kloroformekstrakten opvarmes den yundne opløsning på. et dampbad i 10 minutter. Opløsningsmidlet afdampes og remanensen opløses i 150 ml vand, syrnes med 5 saltsyre og ekstrahéres med æter. Det vandige lag gøres alkalisk med en opløsning af natriumhydroxyd og det vundne bundfald opsamles og vaskes med vand. Udbytte 7,0 g, smp. 161-162°C, [<x]^° = +53,4° (1% i acetone).
10 Eksempel 8 (-)-N-Ætyl-2-(3,5-dibrom-2,6-dimetoxybenzamidometyl)-pyrro- 1 idin-hydroklor id__' _' __
Under anvendelse af samme måde som den der anvendtes 1 g til fremstilling af forbindelsen i eksempel 7 fremstilles denne forbindelse ud fra 19,8 g (0,056 mol) 3,5-dibrom-2,6-dimetoxybenzoesyre, 30 ml tionylklorid og 15,58 g (0,056 mol) (-)-2-(aminometyl)-1-ætylpyrrolidin-l-tartrat. Udbytte 14,3 g, smp. 161-162°C, [a]^ = -56,4° (0,4% i acetone).
2Q Den fri amin omdannes til hydrokloridet ved behandling af 13,0 g af basen i 50 ml acetone med hydrogenklorid i æter. Udbytte 13,5 g, smp. 159-160°C.
Eksempel 9 25 (-)-N-Ætyl-2-(3-brom-2,6-dimetoxybenzamidometyl)-pyrroli- din-hydroklorid_'.......· · ~ 23,8 g (0,09 mol) 3-brom-2,6-dimetoxybenzoesyre opvarmes med 35 ml tionylklorid på et dampbad i 30 minutter. Efter tilsætning af toluen afdampes overskydende tionylklorid ved 30 nedsat tryk. Til remanensen sættes der dråbevis under omrøring en blanding af 12,6 g (0,09 mol) triætylamin og en kloroformekstrakt fremstillet på følgende måde: 100 ml 30%s natriumhydroxydopløsning sættes til 25,0 g (0,09 mol) (-)- 2-(aminometyl)-1-ætylpyrrolidin-l-tartrat. Blandingen ekstra-heres med 150 ml kloroform og ekstrakten tørres med magniumsulfat.
Efter tilsætning af kloroformekstrakten opvarmes den dannede opløsning på et dampbad i 10 minutter. Opløsningsmid- 12
DK 157844 B
let afdampes og remanensen opløses i vand, syrnes med saltsyre og ekstraheres med æter. Det vandige lag gøres alkalisk med natriumhydroxyd og ekstraheres med kloroform. Ekstrakten tørres med magniumsulfat og opløsningsmidlet afdampes. Den 5 tilbageværende olie opløses i æter og syrnes med hydrogenklorid.
Det vundne bundfald opsamles ved filtrering. Udbytte 20,3 g, smp. 166-168°C, [a]^° = -11,1° (0,5% i vand).
Eksempel 10 10 (+)-N-Ætyl-2-(3-brom-2,6-dimetoxybenzamidometyl)-pyrroli- din-hvdroklorid_._~ _
Ved at bruge samme fremgangsmåde som anvendtes til fremstilling af forbindelsen i eksempel 9, bortset fra tilsæt-.j5 ning af triætylamin, blev den i overskriften angivne forbindelse fremstillet ud fra 8,4 g (0,032 mol) 3-brom-2,6-di-metoxybenzoesyre, 20 ml tionylklorid og 9,0 g (0,032 mol) (+)-2-(aminometyl)-1-ætylpyrrolidin-d-tartrat. Udbytte 7,5 g, smp. 166-168°C, [a]^° = +10,7° (0,5% i vand).
20
Eksempel 11 (S)-3-Brom-2,6-dimetoxy-N-[(1-ætyl-2-pyrrolidinyl)-metyl]- benzamid_
En blanding af 261 mg (1 mmol) 3-brom-2,6-dimetoxy-25 benzoesyre, 25 mg (0,2 mmol) 4-(N,N-dimetylamino)-pyridin, 64 mg (0,5 mmol) (2S)-2-(aminometyl)-1-ætylpyrrolidin og 210 mg (1 mmol) N,N'-dicyklohexylkarbodiimid i 2 ml CI^C^ anbragtes i et ultralydsbad i 9 timer. Der tilsattes yderligere 2 ml CH9C19 og bundfaldet frafiltreredes.
30 z z
Filtratet ekstraheredes med 2 mol/liter NaOH og den organiske fase inddampedes. Remanensen opløstes i ætylæter og ekstraheredes med 2 mol/liter saltsyre. Den vandige fase gjordes alkalisk med 2 mol/liter NaOH og ekstraheredes med
CHC1-.. Det organiske lag fraskiltes og inddampedes, hvorved 35 · J
der fremkom en remanens som rensedes ved flaskekromatogra-fering på silicagel (CHCl^/CH^OH/NH^), hvorved der vandtes 50 mg ren forbindelse som angivet i overskriften. Pro- i 13
DK 157844 B
duktet identificeredes ved hjælp af GC/MS og HNMR. MS (El, 70 eV):m/z 370 (0,06%), 275/273 (0,06%), 245/243 (1,24%), 98 (100%). NMR (60 MHz, CHCl^, intern reference TMS, ppm): 7,48 (d,1H), 6,75 (bred s,1H), 6,60 (d,1H), 3,90 (s,3H), 5 3,82 (s,3H), 3,6-3,4 (multipletter), 1,09 (t,3H).
I nedenstående tabel 1 er angivet fysiske data for de forbindelser der er fremstillet i henhold til eksempel 10 1-10.
15 20 25 30 35
DK 157844B
14
[co -vj σι in it* w to H (D ra 4 S
* ffi 0 I
Ι + ριίυ&ιίυρρί'Η-ϋ* (+ — ^ΟΟΟΟΟΩΚιΗ ^ S· 3 Η
Η Dj I
iq ro w ro h i I Λ
NJ
«X
OOOOOOOQtd κ κκΕΕΕκωΗ i tOlOlOlOlOtOlOlO Dj
WCdWOtdOWWix) D
Η ϋ η Η Η Η n to H
O
roroooroffiromro h hi hj Η Η ϋ ω ^ ro κ æ ro ro ro x ro ro d ηιιιοοοη jo / ω n Η Η Η Η H \ A / g hhhhhhhhcti γ H- tn<T>tOtOC7>^J00 00 3 Dj coH^o^io^torø 2 i I I I i i I J i HHHHHHHH λ xA ®.
cnoitotocncoOoooO / \·χ \ <+
OtODlHUlOUltf^O / I \ H
o O Ό ^ id O Sd i , H a Η Ό 14 ffi ^ ro woo vt> .t- .t» its. tn ui to to tn in ^ π in tn O O 5 Sf VOIXItOtO'JOWtJlOlOtOtOCri-OOOOO ffi n ro ^ ^ ^ ^ ^ *v ^ Η ^ ^ H S ^ ^ ^ N W V * ui- nioi ωω i^H uifc o® mh i J"1
tQlOlOCniOlOOtOilS» g1 I HH
p l 1 Mi
tntn cn cn cn σι min ~o -o ffi D / H
^ > > «χ *x *» *χ « ^ «χ ^ ^ l™1 * M
-J-J 00 ID CT\ it* tOH Ό Ό IDCTl CO ID co cn ^ O—2! ro urn uu a>i um m ow Mtsi tn to \ π ro ffi \
UlUl CIOI flid «00 U1U1 vlvj (31 01 00 00 S·· in ‘- ^ ^ «I X ·» X X •X'X Χ»*Χ ^ *· ^ 00 sj o to <i 10 tn -J >t=» <1 cno vj oo tn in 0001 (ΛΙΟ (OH Ulfll OOI *>H UlO 1M0 HitT · d ro
]—« i— HH HH HH HH O 2 n X
OO Η H tO lO ID ID 10 10 t—1 I—1 Dj (D
ro id oom o oo H [O oooo toto cn Ό <+ J3
cn lO tO 00 cn H ~J (D
ft
HH Η H O
•00 00 to lO O O H
t, s s ^ ^ N o'p tn vi cn cn oo -~j to φ» lo oo Η o o o -J <1 o to 1—1
<. ·. ' ' ' > I
h to cn to o -~J
tn ID to o
HH O
ID ID H
cn in + to
O
H
to U) to to t]d tn in to to n ^ > < ·« to in o oo o >£> 15
DK 157844 B
H
o uo cd cn H)
tv CD O
— CO (-i
+ I · H tV
^ — Hi H-
©· P Η Oi iQ CD CD H I
0 O K
KW H
u> u>
K K K
HH CO
WWW
w HH HH ΚΛ t-U hh n n o
Η H
HH cn σι cn 3 σι σι fa
1 I
Η Η σι σι Ο οο co Ο t-3
PJ
tr
^ ¢. ,£> tis. Π (D
ΟΟ ΟΟ Η Ν >ι Ί ^ Ο Η Ο Η Η ω ό ω ϋ* Ρ — σ υι υι σι Κ ί» Ηι ** > Ν ** Η Ο ο νο νο *<! Η ο ω η ω cn γ+ CD cn σι σι σι σι 3 ·· Ρ) S ^ ^ (+ sJOO 00 00 ^
Η Ό Ό Ό Hi CT
Ρ (D ΟΡΗ Pi CD CD lQ c+ P CD (ΙΟ H
o\°
O
00 00 00 00 H
>. ·» " v I
—I ·Ό 00 ~-J Ό O UlO
n
H
+ o
H
ω
H
DK 157844B
16
De følgende eksempler belyser hvorledes forbindelser med den almene formel kan indgå i farmaceutiske præparater.
Eksempel A
5 Bløde gelatinekapsler 500 g virksomt stof blandedes med 500 g majsolie hvorefter /$yiS?es i bløde gelatinekapsler som hver indeholdt 100 mg af blandingen, dvs. 50 mg virksomt stof.
10 Eksempel B
Bløde gelatinekapsler 500 g virksomt stof blandedes med 750 g jordnøddeolie hvorefter blandingen fyldtes i bløde gelatinekapsler således at hver kapsel kom til at indeholde 125 mg af blandingen, dvs, 50 mg virksomt stof.
Eksempel C Tabletter 20 50 kg virksomt stof blandedes med 20 kg kiselsyre af /jB\ mærket "Aerosil" . 45 kg kartoffelstivelse og 50 kg laktose blandedes dermed og blandingen befugtedes med en stivelsespasta fremstillet ud fra 5 kg kartoffelstivelse og destilleret vand, hvorpå blandingen granuleredes gennem en sigte. Granula- 25 tet tørredes og sigtedes hvorefter der indblandedes 2 kg mag-niumstearat i den. Til slut pressedes blandingen til tabletter der hver vejede 172 mg.
Eksempel D 30 ----------
Brusetabletter 100 g virksomt stof, 140 g findelt citronsyre, 100 g findelt natriumhydrogenkarbonat, 3,5 g magniumstearat og aromamiddel efter smag blandedes og blandingen pressedes til tablet-35 ter der hver indeholdt 100 mg virksomt stof.
17
DK 157844 B
Eksempel E
Tablet med forsinket afgivelse af virksomt stof 200 g virksomt stof smeltedes sammen med 50 g stearinsyre og 50 g carnaubavoks. Den derved vundne blanding afkøle- 5 des og maledes til en partikelstørrelse på højst 1 mm i dia- blanding meter. Den derved vundne/blandedes med 5 g magniumstearat og pressedes til tabletter der hver vejede 305 mg. Hver tablet indeholdt således 200 mg virksomt stof.
10 Farmakologi Indledning
Et stort antal undersøgelser tyder på at den antipsy-kotiske virkning af neuroleptiske midler på en eller anden nåde står i relation til nedgangen i catecholamin-overføringen i hjer- 15 nen bevirket af disse lægemidler, og mere specifikt skyldes central dopamin (DA) receptorblokade som først foreslået af Carlsson (Acta Pharmacol. 2£, 140-144, 1963 og J. Neur. Transmission, 34, 125-132, 1973).
De fleste forbindelser med antipsykotisk virkning sy- 20 nes at påvirke flere DA-systemer i hjernen. Der er blevet opstillet den hypotese at den antipsykotiske virkning kan være forbundet med blokade af DA-receptorer i de subcortikale og cortikale limbiske strukturer (J. Pharm. Pharmacol. 25, 346, 1973; Lancet, november jj, 1027, 1976) eller til blokade af 25 DA-receptorer i det nigroneostriatale DA-system (Intern. J. Neurol. j>, 27-45, 1967).
Der er flere forskellige teknikker til rådighed til undersøgelse af DA-receptorblokade i hjernen. En metode er baseret på evnen hos anti-psykotiske midler til at blokere 30 de opførselsmæssige virkninger der induceres af DA-agonisten apomorfin. Apomorfin frembringer hos rotter og andre arter et karakteristisk syndrom bestående af repetitive bevægelser (stereotypier) og en hyperaktivitet som synes at skyldes aktivering af postsynaptiske DA-receptorer i hjernen (J. Pharm.
Pharmacol. 1J3, 627, 1967; J. Neurol. Transm. 40^, 97-113, 1977). Stereotypierne (gumling, tygning, slikning, bidning) synes i hovedsagen at reflektere virkning på DA-receptorerne 35 18
DK 157844 B
af det neostriatale system (J. Psychiat. Res., 11, 1, 1974), mens den forøgede lokomotion (hyperaktiviteten) i hovedsagen synes at skyldes aktivering af DA-receptorerne i mesolimbiske strukturer (nucleus olfactorium, nucleus accumbens) (J. Pharm.
5 Pharmacol. 25, 1003, 1973).
.Et antal undersøgelser har vist at neuroleptika blokerer apomorfin-stereotypier og at denne blokade har god relation til blokaden af DA-transmissionen målt ved andre teknikker. Antiapomorfin-effekten er således korreleret med ændrin-10 ger i DA-skiftet (Eur. J. Pharmacol., 11, 303, 1970), DA-re-ceptorbindingsstudier (Life Science, 17, 993-1002, 1976) og særligt betydningsfuldt med antipsykotisk effektivitet (Nature, 263, 388-341, 1976).
Metoder 15 Der brugtes hanrotter af stammen Sprague-Dawley og en vægt på 225-275 g. Rotterne blev iagttaget i perspex-bure (40 cm lange, 25 cm brede og 30 cm høje) og opførslen blev bedømt 5, 20, 40 og 60 minutter efter indgift af apomorfin. Forbindelserne blev injiceret 60 minutter før apomorfin-hydroklorid 20 (1 mg/kg) der blev injiceret subkutant i halsen. Denne dosis og administrationsform viste sig at frembringe en meget konstant respons og en meget lav variation i respons-styrken. Desuden frembragte apomorfin indgivet subkutant også en meget konstant hyperaktivitet.
25 Straks efter injektionen blev dyrene anbragt i burene, et i hvert bur. Registreringen af stereotypierne blev foretaget ved to særskilte metoder. Det første pointsystem var modificeret version af det system der indførtes af Costall og Naylor (1973) . Styrken af stereotypien fik point i en skala 30 på 0-3 som følger:
Point Beskrivelse af den stereotyperede opførsel 0 Ingen ændring i opførsel i sammenligning med kontroller der havde fået fysiologisk saltopløsning eller var sedaterede 35 1 Diskontinuerlig snusen 2 Kontinuerlig snusen 3 Kontinuerlig snusen. Tygning, bidning og slikning.
19
DK 157844 B
I det andet system opnoteredes det antal dyr som udviste hyperaktivitet fremkaldt af apomorfin. Hver gruppe bestod af 6-8 dyr. Der kontrolleres stedse kontroldyr som havde fysiologisk kogsaltopløsning. ED,-0 er i det første pointsy-5 stem (0-3 skala) de doser som nedsætter styrken af stereotypierne med 50% i løbet af observationsperioden på 60 minutter. ED^g i det andet pointsystem er de doser som nedsætter det antal dyr der udviser hyperaktivitet med 50% i løbet af observationsperioden på 60 minutter. ED^g-værdierne blev bereg-10 net ud fra logdosis-responskurver ved metoden med de mindste kvadrater ud fra 4-6 dosisniveauer med 6-8 dyr pr. dosisniveau.
Resultater 15 Resultaterne fremgår af tabel 2. De ved fremgangsmå den ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser blev sammenlignet med det antipsykotiske stof sulpirid (Life Science, 17, 1551-1556, 1975). De i tabellen anførte resultater viser at de ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede for-20 bindeiser er kraftige inhibitorer af DA-receptorer i hjernen.
På grund af deres evne til at antagonisere på både apomorfin-stereotypier og hyperaktivitet, blokerer de sandsynligvis DA-receptorer både i de striatale og limbiske områder (se indledningen). Desuden er de væsentligt mere virksomme end 25 det antipsykotiske lægemiddel sulpirid. Eftersom der er en i høj grad signifikant korrelation mellem blokaden af apomorfin og den kliniske antipsykotiske effektivitet (Nature, 263, 388-341, 1976), er det meget sandsynligt at de ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser vil udvise 30 en i høj grad kraftig antipsykotisk virkning hos mennesket.
35 20
DK 157844 B
Tabel 2
Evnen til at blokere apomorfininducerede stereotypier og hyperaktivitet .
5 Forbindelse Stereotypier Hyperaktivitet ifølge eks. ED50 1-im°l/kg ϊ*Ρ· ED50 i-P· 1 122 70 2 23 11 3 47 30 10 4 5,3 1,8 5 5,8 3,0 6 6,2 3,9 7 >178 'vil 8 3,3 0,33 15 9 5,6 0,83 10 >196 VL23 sulpirid 293 50
De ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede 20 forbindelser blev desuden sammenlignet med sulpirid ved samme prøvesystem efter oral indgift. Resultaterne fremgår af tabel 3.
Tabel 3 25 Forbindelse Stereotypier Hyperaktivitet ifølge eks. ED50 p.p. ED5o Um°l/kg p.o.
2 47 (19 mg/kg) 17 (7 mg/kg) 4 8,2 (4,0 mg/kg) 5,5 (2,7 mg/kg) 30 sulpirid >586 (>200 mg/kg) >586 (>200 mg/kg)
Som det ses har sulpirid tabt al aktivitet. Dette står i modsætning til de afprøvede, ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser der stadig er effektive 35 efter oral indgift.

Claims (7)

1. Analogifremgangsmåde til fremstilling af racemi-ske eller optisk aktive N-alkyl-(2,6-dialkoxybenzamido-metyl)-pyrrolidiner med den almene formel
5 R3 ^OR1 R °R i tj C2H5 10 eller farmaceutisk acceptable salte deraf med syrer, i hvilken formel R er en alkylgruppe med 1-3 kulstofato-2 3 mer og R og R er ens eller forskellige og hver betegner et hydrogen-, klor- eller bromatom, kendetegnet ved at man omsætter en forbindelse med den alme- 15 ne formel 3 _D1 K ^ UK y-CO-Z II R2 12 3 hvor R , R og R har de ovenfor angivne betydninger 20 og -CO-Z er en reaktiv gruppe med evne til at reagere med en aminogruppe under dannelse af en amiddel, med en forbindelse med formlen
25 H2N-CH2 -CJ 111 ^2H5 til dannelse af en forbindelse med formlen I, hvorpå man om ønsket omdanner den vundne forbindelse I til et farmaceutisk acceptabelt salt deraf med en syre og/el-30 ler opspalter et vundet racemat af forbindelsen I i de optisk aktive isomerer og/eller omdanner et vundet salt af forbindelsen I til den frie base.
2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendete g- 3 net ved at R i forbindelsen med formlen II er hy-2 35 drogen og R klor eller brom. DK 157844 B
3. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendete g- net ved at R i forbindelsen med formlen II er en 2 3 metylgruppe og R og R er ens eller forskellige og hver er et klor- eller bromatom.
4. Dialkoxybenzoesyrer til anvendelse som udgangs materiale i den i krav 1 angivne fremgangsmåde, kendetegnet ved at de har den almene formel Cl OR1
10. V-COOH IV Br OR i hvor R er en alkylgruppe med 1-3 kulstofatomer. 15 20 25 30 35
DK117779A 1978-03-23 1979-03-22 Analogifremgangsmaade til fremstilling af racemiske eller optisk aktive n-alkyl-(2,6-dialkoxybenzamidometyl)-pyrrolidiner eller farmaceutisk acceptable salte deraf med syrer samt mellemprodukt til brug i fremgangsmaaden DK157844C (da)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SE7803411A SE411118B (sv) 1978-03-23 1978-03-23 Ett forfarande for framstellning av 2,6-dialkoxibensamider med terapentiska egenskaper
SE7803411 1978-03-23

Publications (3)

Publication Number Publication Date
DK117779A DK117779A (da) 1979-09-24
DK157844B true DK157844B (da) 1990-02-26
DK157844C DK157844C (da) 1990-07-30

Family

ID=20334412

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK117779A DK157844C (da) 1978-03-23 1979-03-22 Analogifremgangsmaade til fremstilling af racemiske eller optisk aktive n-alkyl-(2,6-dialkoxybenzamidometyl)-pyrrolidiner eller farmaceutisk acceptable salte deraf med syrer samt mellemprodukt til brug i fremgangsmaaden

Country Status (26)

Country Link
US (1) US4232037A (da)
EP (1) EP0004831B1 (da)
JP (1) JPS585910B2 (da)
AT (1) AT374173B (da)
AU (1) AU525475B2 (da)
CA (1) CA1101873A (da)
CS (1) CS226183B2 (da)
DD (1) DD143605A5 (da)
DE (1) DE2964774D1 (da)
DK (1) DK157844C (da)
ES (1) ES478871A1 (da)
FI (1) FI73979C (da)
HK (1) HK77085A (da)
HU (1) HU177793B (da)
IE (1) IE48491B1 (da)
LT (1) LT2246B (da)
LU (1) LU88308I2 (da)
MX (1) MX9203148A (da)
MY (1) MY8500407A (da)
NL (1) NL930052I2 (da)
NO (1) NO152414C (da)
NZ (1) NZ189935A (da)
SE (1) SE411118B (da)
SG (1) SG51885G (da)
SU (1) SU818481A3 (da)
ZA (1) ZA79964B (da)

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE8101536L (sv) * 1981-03-11 1982-09-12 Astra Laekemedel Ab Bensamid-derivat
US4470977A (en) * 1981-06-04 1984-09-11 Adria Laboratories, Inc. Antiemetic and antipsychotic agents
SE8205135D0 (sv) * 1982-09-09 1982-09-09 Astra Laekemedel Ab Benzamido-derivatives
US5240957A (en) * 1984-01-31 1993-08-31 Astra Lakemedel Akteibolag Oxysalicylamido derivatives
SE8400478D0 (sv) * 1984-01-31 1984-01-31 Astra Laekemedel Ab Oxysalicylamido derivatives
SE8503054D0 (sv) * 1985-06-19 1985-06-19 Astra Laekemedel Ab Catecholcarboxamides
DE3629598A1 (de) * 1986-08-30 1988-03-03 Boehringer Ingelheim Kg 3-brom-2,6-dimethoxibenzamide, ihre herstellung und verwendung
US4772459A (en) * 1986-09-09 1988-09-20 Erbamont, Inc. Method for controlling emesis caused by chemotherapeutic agents and antiemetic agents useful therein
US4751236A (en) * 1987-05-20 1988-06-14 Avihou Mishniot Method for treating genital herpes
US5154913A (en) * 1987-11-19 1992-10-13 Vanderbilt University Radioiodinated benzamines method of their use as radioimaging agents
US5231099A (en) * 1991-04-15 1993-07-27 Du Pont Merck Pharmaceutical Company Use of sigma receptor antagonists to enhance the effects of antipsychotic drugs
US5248817A (en) * 1991-07-15 1993-09-28 Merck & Co., Inc. Process for aromatic bromination
EP0594758A1 (en) * 1991-07-15 1994-05-04 Merck & Co. Inc. Novel process for aromatic bromination
CN104058956A (zh) * 2014-06-04 2014-09-24 蚌埠团结日用化学有限公司 3-溴-2,6二甲氧基苯甲酸合成的生产工艺

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DD67123A (da) *
US3342826A (en) * 1964-01-13 1967-09-19 Ile De France Heterocyclic aminoalkyl benzamides
FR5916M (da) * 1966-01-21 1968-05-06
BE695272A (da) * 1967-03-09 1967-09-11
US3862139A (en) * 1972-06-23 1975-01-21 Delmar Chem Heterocyclic benzamide compounds
IT1070992B (it) * 1973-12-21 1985-04-02 Italfarmaco Spa Processo per la preparazione della i etil 2 2 metossi 5 sulfamoil benzamidometil pirrolidina
CH605793A5 (fr) * 1974-03-05 1978-10-13 Soc Et Scient Et Ind Procédé de préparation de nouveaux N-(1benzylpyrrollidinil 2-alkyl) benzamides substitués
FR2294698A1 (fr) * 1974-12-18 1976-07-16 Synthelabo Nouveaux derives des methoxy-2 benzamides substitues, leurs sels, leur preparation et les medicaments qui en renferment
DE2556457C3 (de) * 1974-12-18 1981-02-12 Synthelabo S.A., Paris N-(Pyrrolidin-2-yl-methyl)-2-methoxybenzamide, deren Salze, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel

Also Published As

Publication number Publication date
NL930052I2 (nl) 1994-01-03
JPS54154730A (en) 1979-12-06
DK157844C (da) 1990-07-30
LT2246B (lt) 1993-11-15
MX9203148A (es) 1992-07-01
ATA217779A (de) 1983-08-15
FI790922A7 (fi) 1979-09-24
CS226183B2 (en) 1984-03-19
EP0004831B1 (en) 1983-02-16
JPS585910B2 (ja) 1983-02-02
MY8500407A (en) 1985-12-31
AU525475B2 (en) 1982-11-11
NO152414C (no) 1985-09-25
NO790934L (no) 1979-09-25
HU177793B (en) 1981-12-28
US4232037A (en) 1980-11-04
CA1101873A (en) 1981-05-26
SE7803411L (sv) 1979-09-24
SU818481A3 (ru) 1981-03-30
DD143605A5 (de) 1980-09-03
ZA79964B (en) 1980-06-25
IE790630L (en) 1979-09-23
SG51885G (en) 1986-01-24
AU4521979A (en) 1979-09-27
ES478871A1 (es) 1979-07-01
LU88308I2 (fr) 1994-05-04
HK77085A (en) 1985-10-18
AT374173B (de) 1984-03-26
IE48491B1 (en) 1985-02-06
FI73979C (fi) 1987-12-10
NL930052I1 (nl) 1993-09-01
EP0004831A2 (en) 1979-10-17
NZ189935A (en) 1984-07-06
DE2964774D1 (en) 1983-03-24
NO152414B (no) 1985-06-17
FI73979B (fi) 1987-08-31
SE411118B (sv) 1979-12-03
DK117779A (da) 1979-09-24
EP0004831A3 (en) 1979-10-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US5462947A (en) Centrally acting substituted phenylazacycloalkanes
DK157844B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af racemiske eller optisk aktive n-alkyl-(2,6-dialkoxybenzamidometyl)-pyrrolidiner eller farmaceutisk acceptable salte deraf med syrer samt mellemprodukt til brug i fremgangsmaaden
US7737170B2 (en) Uses of 2-(1H-indolylsulfanyl)-benzyl amine derivatives as SSRIS
FI93005B (fi) Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten 1,4-disubstituoitujen piperatsiinijohdannaisten valmistamiseksi
JP3224372B2 (ja) 複素環式カルボキサミド
CA1297877C (en) Benzofurancarboxamides useful as antiemetic or antipsychotic agents
SK129590A3 (en) 3-substituted pyrolidine derivative, preparation method thereof, intermediate products of this method, pharmaceutical composition containing this derivative
JP2661699B2 (ja) ピペリジンオピオイド拮抗剤
NO802215L (no) Anti-psykotisk aktive ftalimidinderivater og fremgangsmaate til deres fremstilling
SK10302001A3 (sk) Piperidínové, tetrahydropyridínové a piperazínové deriváty, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie
UA70326C2 (en) 2-(3,5-bis-trifluoromethylphenyl)-n-methyl-(6-morp2-(3,5-bis-trifluoromethylphenyl)-n-methyl-(6-morpholine-4-yl-4-tolylpiridine-3-yl)isobutiramide, a holine-4-yl-4-tolylpiridine-3-yl)isobutiramide, a method for the preparation thereof, a pharmaceuticmethod for the preparation thereof, a pharmaceutical preparation and a method for the treatment of dal preparation and a method for the treatment of diseases relating to the nk-1 receptor iseases relating to the nk-1 receptor
DK159968B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af racemiske eller optisk aktive n-substituerede 2-(hydroxy- eller alkoxybenzamidometyl)-pyrrolidinderivater eller fysiologisk acceptable salte deraf med syrer, samt substituerede hydroxy- eller alkoxybenzoesyrer til anvendelse som udgangsmateriale ved fremgangsmaaden
NO162421B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive fenylinderivater og syreaddisjonssalter derav.
ES2270051T3 (es) Procedimiento para la preparacion de derivados de 2-metilpiperazina.
WO1997011054A1 (en) Benzoic acid compounds and medicinal use thereof
JPS60158170A (ja) エテニルフェノールインドール誘導体及びそれらの塩、これらの製造方法並びにこれらを含有する薬剤
DK166281B (da) Tetrahydroisoxazoloe4,5-caapyridin derivater og farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf, farmaceutiske praeparater indeholdende disse forbindelser, og fremgangsmaade til deres fremstilling
JP5551443B2 (ja) 特定のcnsに関係した障害を治療するための2−アルキル−インダゾール化合物
JP3282827B2 (ja) 3−アリール−2−(1−置換−4−ピペリジニル)−1(1−ジ)オキソ−3h−ベンゾ〔d〕−イソチアゾール誘導体、その製造および神経伝達物質機能のモジュレーターとしてのその使用
DK162995B (da) N-(1-cyclohexenylmethyl-2-pyrrolidinylmethyl)-8-ethylsulfonyl-1,5-benzodioxepan-6-carboxamid og fysiologisk acceptable salte deraf, fremgangsmaade til fremstilling af saadanne forbindelser og farmaceutiske praeparater indeholdende disse
NO166529B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 2,5-pyrolidindion derivater.
CS266312B2 (cs) Způsob výroby benzamidových derivátů
JPH051259B2 (da)
JP2000186091A (ja) 縮合ベンズイソアゾ―ル誘導体、その製造法および用途

Legal Events

Date Code Title Description
CTFF Application for supplementary protection certificate (spc) filed

Free format text: CA 1993 00051, 930630

CTFF Application for supplementary protection certificate (spc) filed

Free format text: CA 1993 00051, 930630

PBP Patent lapsed