DK157781B - Fremgangsmaade til fremstilling af et tretinoinholdigt gelpraeparat til lokal applikation - Google Patents

Description

i

DK 157781 B

Den foreliggende opfindelse angår en fremgangsmåde til fremstilling af et gelpræparat af tretinoin (udelukkende trans-reti nsyre eller vitamin A syre), nærmere betegnet gelpræparater af tretinoin, som er virksomme, når tretinoin er til stede i lave koncentrationer. Produktet er 5 særlig egnet til behandling af sådanne dermatologiske lidelser som acne vulgaris.

Acne vulgaris er en dermatologisk lidelse, som er fremherskende i puberteten. Denne lidelse forekommer mest almindeligt i ansigtet og på kroppen af patienten. Den indledende skade ved acne er comedoner eller 10 "hudorm" i talgkirtlernes udførselsgang. I den mildeste form er der kun få comedoner til stede, men i den alvorlige form er talrige slemme og vedvarende comedoner til stede. Permanent ardannelse er ofte en konsekvens af den alvorlige form for acne.

Acne forekommer, når der sker en opfyldning af folliklen med et 15 temmelig sejt keratinagtigt materiale. Dette sammenpressede hornagtige materiale udgør hudormen. Som et resultat af bakterievækst i dette sammenpressede hornagtige materiale sprænges folliklen, hvorved lidelsens inflammatoriske fase indledes, hvilket viser sig ved dannelsen af pustler, papler, cyster og noduler.

20 Talrige metoder er blevet bragt i anvendelse til behandling af acne omfattende brugen af afskalningsmidler, hormonterapi af kvindelige patienter, anti-bakteriel terapi og sædvanlig kirurgisk hudplanering.

Skønt den systemiske indgivelse af hormoner og anti-bakterielle midler har været anvendt med nogen succes, har ingen af de topiske be-25 handlinger indtil for nylig været særligt effektive.

Vitamin A syre (tretinoin) er blevet anvendt topisk (Beer, Von P., "Untersuchungen liber die Wirkung der Vitamin A-Såure", Dermatoloqica, 124: 192-195, marts 1962, og Stiittgen, G., "Zur Lokal behandl ung von Keratosen mit Vitamin A-Såure", Dermatoloaica. 124: 65-80, februar 1962) 30 ved behandling af de hyperkeratosis-lidelser, som påvirkes af høje orale doser af vitamin A. Blandt de af Beer og Stiittgen behandlede patienter var patienter med acne; men hverken Beer eller Stiittgen rapporterer om effektiv virkning af vitamin A syre på acne. Britisk patentskrift nr.

906.000 omhandler et kosmetisk præparat indeholdende vitamin A syre til 35 regulering af horndannelsesprocessen i menneskehud, men der nævnes intet om brugen af et sådant præparat til behandling af acne.

Det er imidlertid for nylig blevet vist, at forlænget topisk anvendelse af vitamin A syre er effektiv ved behandlingen af acne

DK 157781 B

2 (Kligman, A.M., "Topical Vitamin A acid in Acne Vulgaris", Arch Derm..

99: 469-476, april 1969). Kligman anvender et præparat, hvori vitamin A syre er dispergeret i et vand-bl andbart (i det væsentlige olie- og fedtfrit) flydende bæremiddel med stærkt solvatiserende virkning. Den to-5 pi ske.applikation af dette vitamin A syre-præparat bevirker irritation af huden i de behandlede områder, jfr. USA-patent nr. 3.729.568.

Det har senere vist sig, at acne kan behandles effektivt med et cremepræparat indeholdende tretinoin eller vitamin A syre. Et cremepræparat er sædvanligvis mere acceptabelt for patienterne end et flyd-10 ende bæremiddel, såvel af æstetiske grunde som på grund af den lethed, hvormed det påføres. En yderligere vigtig fordel ved cremeformen af tretinoin er, at de bivirkninger, der normalt er forbundet med den topiske applikation af tretinoin, reduceres. Disse bivirkninger erythema, svie og kløe, kan være tilstrækkelige til at få patienten til at afbryde an-15 vendeisen af tretinoin før den fuldstændige virkning på aenen er opnået.

Uanset disse fordele har cremepræparaterne af tretinoin nogle u-ønskede egenskaber. En af disse uønskede egenskaber er vanskeligheden ved ensartet at tilføre sådanne mængder af den aktive ingrediens til aeneskaden, at de er tilstrækkelige til at være effektive og på samme 20 tid undgå lokale overskud, udflydning til eller ophobning i ansigts-flirer, de nasolabiale folder og mundvigene, hvor cremen kan bevirke erythema, svie og kløe. Endnu en uønsket egenskab ved tretinoinereme-præparaterne er deres relativt dårlige stabilitet, som ofte nødvendiggør brugen af nedkøling eller tilsætning af anti-mikrobielle konserverings-25 midler til modvirkning af mikrobiologisk kontaminering, såvel som tilsætning af specielle additiver til bevarelse af den fysiske stabilitet.

Den foreliggende opfindelse har som formål at tilvejebringe et treti noi npræparat, hvori bæremidlet er af en sådan beskaffenhed, at treti noi net let og hurtigt absorberes af huden og hvilket præparatet er 30 virksomt over for acne ved lave tretinoin-koncentrationer, således at de bivirkninger, der er forbundet med brugen af aene-præparater med høje tretinoin-koncentrationer undgås.

Opfindelsen angår en fremgangsmåde til fremstilling af et gelpræparat til topisk applikation, hvilken fremgangsmåde er ejendommelig ved, 35 at der i et organisk opløsningsmiddel i form af ethanol, isopropanol og/eller propylenglyeol opløses en virksom mængde af en farmaceutisk anvendelig anti-oxidant, som er opløselig i det organiske opløsningsmiddel, samt 0,001 - 0,025 vægt% tretinoin, og en virksom mængde af et

3 DK 157781B

farmaceutisk anvendeligt geldannende middel tilsættes og solvatiseres i det organiske opløsningsmiddel, hvorefter den opnåede blanding danner gel.

De ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede gelpræparater 5 er i besiddelse af god fysisk og kemisk stabilitet uden nedkøling og uden tilsætning af specielle additiver eller antimikrobielle konserveringsmidler. Gel præparaterne har endvidere sådanne andre ønskelige kvaliteter som fortræffelig kosmetisk virkning, kendelig tørrende virkning på acne-patientens hud, eller de bidrager i det mindste ikke til 10 fedtetheden deraf, og de tillader nøjagtig tilførsel af virksomme treti -noinmængder til acne-skaden.

Gelpræparatet indeholder hensigtsmæssigt en terapeutisk virksom mængde af tretinoin (udelukkende trans-vitamin A syre; retinsyre); et organisk opløsningsmiddel for tretinoinet i form af ethanol (absolut 15 eller 95 volumenprocent ethyl al kohol), isopropanol, propylenglycol eller blandinger deraf; en anti-oxidant, såsom butyleret hydroxytoluen (BHT), butyleret hydroxyanisol (BHA), ascorbinsyre (vitamin C), gallussyre-propylester og/eller α-tocopherol (vitamin E); og et gel dannelsesmiddel såsom (1) en sur carboxypolymer, såsom stofferne, der findes i handelen 20 under navnene "Carbopol 934" og "Carbopol 940",neutral i seret med en organisk amin,(2) hydroxyethylcellulose og/eller (3) hy-droxypropylcellulose. Også andre sædvanligt anvendte ingredienser såsom farvestoffer, parfumer, solfiltre, anti-mikrobielle midler og topiske corticosteroider kan om ønsket tilsættes.

25 En almen formel for tretinoin-gelpræparater fremstillet ifølge opfindelsen vises nedenfor. Medmindre andet er anført, er alle mængder i vægtprocent.

Almen ael formel i væat% 30

Tretionin.............................. 0,001 - 0,025

Anti-oxidant(er)....................... 0,010 - 0,100

Geldannende middel (-ler)............... 0,5 - 5,000

Farvestof(fer) og/eller parfumeolie(r). 0,0 - 0,750 35 Solfilter(-re)......................... 0,0 - 2,500

Topiske corticosteroider............... 0,0 - 2,000

Anti-mikrobielt middel (-ler)........... 0,0 - 3,000

Organisk opløsningsmiddel..............op til 100,000

DK 157781 B

4

Det har overraskende vist sig, at tretinoin-gelpræparaterne fremstillet ifølge opfindelsen er mere effektive til behandling af acne-tiIstande end tretinoin-cremepræparater med lignende tretinoinindhold.

Det har også vist sig, at cremepræparater med lave tretinoinindhold kan 5 have ringe eller ingen indvirkning på acne, sammenlignet med det samme bæremiddel uden tretinointiIsætning, hvorimod gelpræparater med de samme lave tretinoin-indhold udviser stor indvirkning på acne, idet indvirkningsgraden ofte er næsten den samme som den, der udvises af gel præparater med højere tretinoin-indhold. Dette er en overraskende og uventet 10 virkning, og årsagen dertil kendes ikke fuldt ud. Der skal dog i det efterfølgende forsøges en forklaring, uden at opfindelsen på nogen måde skal begrænses hertil.

, Det er kendt inden for lægevidenskaben, at faste medikamenter be- . -» f regnet til absorption gennem huden ikke absorberes direkte, men må op-15 løses ved hjælp af et bæremiddel eller hudfluider. Det er også kendt, at medikamenter i mi krofin form absorberes lettere. Ved fordampning af det opløsende bæremiddel aflejres medikamenter på huden i forskellige former, f.eks. som store krystaller eller i form af en film. Tretinoin er ikke opløseligt i sædvanlige bæremedier som f.eks. vand, men det opløses 20 i talrige bæremedier, hvis bæremedierne gøres alkaliske. Tretinoin er imidlertid meget ustabilt i alkaliske opløsninger. De eneste bæremedier, hvori tretinoin på samme tid er opløseligt og stabilt, er de organiske opløsningsmidler. De fleste af disse organiske opløsningsmidler fordamper hurtigt og efterlader store krystallinske aflejringer af treti-25 noin. Herefter må hudfluiderne opløse det krystallinske tretinoin, før absorption gennem huden kan finde sted. Absorptionshastigheden afhænger hovedsagelig af tretinoinets opløselighed i hudfluiderne. Det er indlysende, at jo større krystallerne er, jo lavere er deres opløselighed i hudfluiderne, og jo langsommere sker deres absorption gennem huden. Det 30 formodes, at tretinoinet aflejres på huden i en mi krofin form fra gel-præparaterne fremstillet ifølge opfindelsen, således at tretinoinets indtrængning gennem huden fremmes i kraft af den relative lethed, hvormed den mikrofine tretinoinform i sammenligning med større krystaller opløses i hudfluiderne. Dette ville gøre et tretinoin-gelpræparat med 35 mindre styrke i stand til subkutant at frembringe en effektiv tretinoin-mængde, som er ækvivalent med den, der frembringes af præparater af større styrke, fra hvilke tretinoinet ikke aflejres på huden i en mikrofin form.

DK 157781 B

5

Tretinoin-gel præparaterne fremstillet ifølge opfindelsen har vist sig at have god kemisk og fysisk stabilitet i mindst 18 måneder ved 38°C.

Et tretinoin-gel præparat fremstillet ifølge opfindelsen indeholder 5 sædvanligvis 0,001 til 0,025 vægt% tretinoin; fra ca. 0,01 til ca. 0,10 vægt% af en anti-oxidant i form af butyleret hydroxytoluen (BHT), buty-leret hydroxyanisol (BHA), ascorbinsyre (vitamin C), gallussyre-propyl-ester og/eller α-tocopherol (vitamin E); fra ca. 0,5 til ca. 5,0 vægt% af et geldanne!sesmiddel i form af hydroxyethylcellulose, hydroxypropyl-10 cellulose og/eller en sur carboxypolymer såsom stofferne, der leveres under handelsbetegnelsen "Carbopol 934" og "Carbopol 940", som er neutraliseret med en organisk amin såsom /i-alanin og diisopropanolamin; og fra ca. 84 til 99 vægt% af et opløsningsmiddel i form af ethanol, iso-propanol, propylenglycol eller blandinger deraf. Mindre mængder af så-15 danne midler som farvestoffer, parfumer og solfiltre, som sædvanligvis anvendes i topiske farmaceutiske præparater, kan eventuelt tilsættes.

Endvidere kan også sådanne topisk aktive medikamenter som anti-inflammatoriske corticosteroider og anti-mi krobi elle midler tilsættes.

Skønt tretinoin-gelpræparaterne fremstillet ifølge opfindelsen pri-20 mært er beskrevet heri som egnede til brug ved behandling af acne, er det underforstået, at disse præparater i almindelighed er effektive til behandling af dermatologiske tilstande, hvor tretinoin indiceres. Treti-noin-koncentrationen i gel præparaterne fremstillet ifølge opfindelsen kan være så lav som 0,001 eller 0,0025 vægt%. Det foretrukne tretinoin-25 koncentrationsområde i gel præparaterne er 0,01 til 0,025 vægt%. Ud over at være effektive og sikre, når de tilføres huden, frembyder koncentrationerne inden for disse foretrukne områder betydelige økonomiske besparelser.

Anti-oxidanterne, som kan anvendes i præparaterne fremstillet 30 ifølge opfindelsen, er sådanne, som er opløselige i ethanol, isopropyl-alkohol, propylenglycol og blandinger deraf, som er ikke-reaktive over for geldannelsesmidler, tretinoin og andre komponenter i præparatet, og som er sikre til topisk applikation på mennesker. Det foretrækkes at anvende fra ca. 0,025 til ca. 0,075 vægt% af en antioxidant såsom 35 butyleret hydroxytoluen (BHT), butyleret hydroxyanisol (BHA), ascorbin-syre (vitamin C), gal!ussyre-propylester eller α-tocopherol (vitamin E), skønt andre anti-oxidanter kan anvendes, forudsat at de tilfredsstiller ovennævnte kriterium.

DK 157781 B

6

Geldannelsesmidlerne, der anvendes i præparaterne fremstillet ifølge opfindelsen, er sådanne, som kan solvatiseres, eller som kan modificeres, så de kan solvatiseres i de opløsningsmidler, der anvendes i præparaterne, og som er almindeligt anvendt i farmaceutiske præparater 5 til topisk applikation. Skønt der er talrige farmaceutisk anvendelige geldannelsesmidler til topisk brug, er de enten kun marginalt anvendelige, såsom f.eks. ethylcellulose, eller de er uegnede til formålene ifølge den foreliggende opfindelse, såsom f.eks. methylcellul ose og salte og derivater af alginsyre, fordi de ikke danner en tilfredsstil-10 lende gel. Det foretrækkes at anvende mængder på ca. 0,5 til ca. 3,0 vægt% af et geldannelsesmiddel i form af hydroxyethylcel1ulose med en viskositet, på ca. 3500 til ca. 50000 cps. (målt på en 2%-opløsning i vand ved 20°C under anvendelse af et Brookfield viskosimeter model LVF med spindel nr. 30 ved 30 opm., som markedsføres under navnet 15 "Natrosol®" af Hercules Powder Co. Inc., Wilmington, Delaware; hydroxypropylcel1ulose med en molekylvægt fra ca. 100,000 til ca.

1,000,000, som markedsføres under navnet "Klucel" af Hercules Powder Co.

Inc., eller en sur carboxypolymer, som stofferne, der markedsføres under navnene "Carbopol 934" og "Carbopol 940" af B.F. Goodrich Chemical Co., 20 Cleveland, Ohio, neutraliseret med en organisk amin, såsom Ø-alanin eller diisopropanolamin. Neutralisationen af den sure carboxypolymer med en organisk amin muliggør solvatiseringen af den sure carboxypolymer med det organiske opløsningsmiddel, der anvendes ved udøvelsen af opfindelsen. Skønt delvis neutralisering er tilstrækkelig til at bevirke 25 solvatisering, foretrækkes det, at der til neutralisering af den sure carboxypolymer anvendes en mængde organisk amin, som i det store og hele er ækvimolær med den sure carboxypolymer i præparatet,og selv endnu større mængder af den organiske amin kan anvendes.

Skønt mange organiske opløsningsmidler kunne anvendes til opløsning 30 af tretinoinet, er ethanol, isopropanol, propylenglycol og blandinger deraf særligt egnede på grund af deres egenskaber med hensyn til toxici-tet, irriterende virkning og kvalitet af produkterne fremstillet dermed.

Som tidligere antydet udgør opløsningsmidlerne den største vægtdel af præparaterne fremstillet ifølge opfindelsen, og de er sædvanligvis til 35 stede i mængder fra ca. 84 til ca. 99 vægt%.

Ved fremstillingen af præparaterne ifølge opfindelsen kan forskellige i og for sig kendte metoder benyttes. Almindeligvis opløses den foreskrevne mængde af anti-oxidanten i opløsningsmidlet efterfulgt af

. DK 157781 B

7 tilsætning og påfølgende solvatisering af den foreskrevne mængde af tretinoin. Den foreskrevne mængde af geldannende middel tilsættes i små portioner under omrøring, som kun frembringer svage forskydningskræfter, indtil solvatisering indtræffer, og blandingen danner gel. Når en sur 5 carboxypolymer såsom "Carbopol 934" eller "Carbopol 940" anvendes som det geldannende middel, gennemføres neutraliseringen med en organisk amin ved, at den ønskede mængde af en organisk amin ti Isættes,efter at den sidste del af den sure carboxypolymer er sat til blandingen, og tilstrækkelig tid er forløbet til dens dispergering. Omrøringen, som kun 10 frembringer svage forskydningskræfter, fortsættes, til solvatiseringen indtræffer, og gelen dannes.

Det foretrækkes at gennemføre fremgangsmåden ved stuetemperatur, dvs. ved ca. 25eC. Om ønsket kan andre stoffer såsom farvestoffer, parfumer, solfiltre og corticosteroider inkorporeres i præparaterne, ved at 15 de sættes til opløsningsmidlet og blandes dermed forud for tilsætningen af geldannelsesmidlet.

Den foreliggende opfindelse belyses nærmere ved de efterfølgende eksempler.

20 Eksempel 1 Væot%

Tretinoin 0,001

Butyleret hydroxytoluen 0,01

Hydroxypropylcellulose 2,0

Propylenglycol op til 100,0 25

Eksempel 2 Væat%

Tretinoin 0,005

Butyleret hydroxytoluen 0,05 "Carbopol 940" 3,0 30 Ø-alanin 3,0

Ethanol op til 100,0

Eksempel 3 Væat%

Tretinoin 0,025 35 Butyleret hydroxytoluen 0,05

Hydroxypropylcellulose 3,0

Ethanol op til 100,0 8

. DK 157781 B

Eksempel 4 Væat%

Tretinoin 0,025

Butyleret hydroxytoluen 0,05 "Carbopol 940" 3,00 5 Diisopropanolamin 3,00

Isopropanol op til 100,0

Eksempel 5 Væat%

Tretinoin 0,02 10 Butyleret hydroxytoluen 0,05 "Carbopol 934" 1,5

Diisopropanolamin 1,5

Propylenglycol - isopropanol 50/50 blanding på vægtbasis op til 100,0 15

Tabel over yderligere eksempler

Eksempel_6 7 8 9 10 11 12 20 Tretinoin_0.01 0.01 0.002 0,025 0.025 0.02 0.025 BHT_0*05_ BHA_0*05_

Vitamin C_0,05_

Vitamin E_0,05_0,05 0,05 25 Gal 1 ussvre-propvlester_0.05_

Propvl englvcpl_97.44___

Ethanol_48.72 97,93 95,93 95.93_

Isopropyl al kohol_97,44 48,72_99,18 "Carbopol 934"_2*0____ 30 "Carbopol 940"_2*0_

Hvdroxvethvl cellulose 2.0_2*0_0,75

Hvdroxvpropvl cel 1 ul ose_2*0_2*0_ θ-alanin_2*0_

Di isopropanol amin_2*0_ 35 Farvestof_0,25 0,25_

Parfume_0,25 0,25_

Hvdrocortison_0.25_0,25__

DK 157781 B

9 I praksis appliceres tretinoin-gel præparatet fremstillet ifølge opfindelsen sædvanligvis dagligt, indtil den ønskede lindring opnås. Antallet af daglige applikationer afhænger af, hvor alvorlig patientens acne-tilstand er,og kan variere fra én til tre applikationer. Behand-5 lingen skal sædvanligvis fortsættes i det mindste i 8 til 12 uger. Acne i den mildeste form, f.eks. kun et lille antal comedoner, kan dog i det væsentlige klares på 4 til 6 uger. Mere alvorlige tilfælde kan kræve 2 til 3 måneders behandling eller mere.

Det har vist sig i praksis, at gel præparaterne fremstillet ifølge 10 opfindelsen var lette at applicere, idet de forblev på de behandlede områder med ringe tendens til at løbe ud, hobe sig op eller frembringe forstyrrende irritation ved mundvigene eller i de nasolabiale furer.

Endvidere var det en almindelig og ganske uventet iagttagelse, at der kun optrådte forbigående svie efter tilførslen i modsætning til det 15 længere varende Ubehag, som kendes fra de tidligere anvendte applikationsmåder.

Forskellige forskere har gennemført kliniske undersøgelser af den relative effektivitet af de ifølge opfindelsen fremstillede gelpræparater indeholdende tretinoin i kombination med butyleret hydroxytoluen, 20 hydroxypropylcellulose og ethanol i sammenligning med cremepræparater indeholdende tretinoin i kombination med stearinsyre, isopropylmyristat, polyoxy(40)stearat, stearylal kohol, xanthangummi, sorbinsyre og butyleret hydroxytoluen. Undersøgelserne var parallelle kliniske undersøgelser med dobbelte blindprøver, hvorunder geler og cremer med samme tretinoin-25 koncentrationer sammenlignedes indbyrdes og i forhold til deres respektive kontrol bæremedier eller placebo-præparater uden tretinoin. De samlede resultater af disse undersøgelser er anført i tabellerne I til III.

I tabel I er anført data for de pågældende creme- og gelpræparaters effektivitet ved behandlingen af acne, hvad enten denne er i form af 30 comedoner, pustler, papler, cyster eller noduler. I tabel II er anført data for cremernes og gelernes evne til at begrænse comedoner. Tabel III viser cremernes og gelernes evne til at begrænse papler. Det må bemærkes, at resultaterne skal betragtes som værende udtryk for størrelsesordenen og ikke som absolutte resultater. Arsagen hertil er de 35 variable, som påvirker udfaldet af undersøgelsen, såsom forskellige forskere, forskellige patientgrupper, forskelle i tid, geografiske og klimatiske faktorer.

DK 157781 B

10

TABEL I

Procent patienter med klinisk vurdering: aod eller udmærket *

Tretinoin- Antal patienter Procent 5 indhold creme ael creme ael 0,000% 121 66 28 39 0,010% 59 41 31 83 0,025% 65 67 46 83 10 0,050% 125 62 0,100% 63 70

TABEL II

Procent begrænsning af comedoner 15 *

Tretinoin- Antal patienter Procent indhold creme ael creme gel 0,000% 122 60 35 48 20 0,010% 62 38 44 67 0,025% 67 65 44 77 0,050% 126 61 0,100% 63 54

25 TABEL III

Procent begrænsning af pap!er *

Tretinoin- Antal patienter Procent indhold creme ael creme ael 30 0,000% 122 60 23 34 0,010% 62 38 13 62 0,025% 67 65 52 60 0,050% 126 53 35 0,100% 63 64

Nogle af patienterne i undersøgelserne havde kun comedoner og nogle havde kun papler, skønt de fleste patienter havde begge dele. Tabel

DK 157781B

11 I, som summerer forskernes vurdering af den samlede effektivitet, skulle derfor efter forventningerne vise et noget større totalt antal patienter end hver af tabellerne II og III, hvilket den også gør, for så vidt angår gel patienterne. Én af forskerne undlod imid-5 lertid en samlet vurdering for cremepatienternes vedkommende, idet der kun blev foretaget separate vurderinger med hensyn til come-doner og pustler, hvilket er årsagen til det lavere antal af patienter ialt i creme-kolonnen i tabel I i sammenligning med tabellerne II og III.

10

Af resultaterne i tabel I, II og III fremgår det, at der er en højere procentuel forbedring i acne-tiIstanden, når patienterne behandles med en nul-styrke- eller placebo-gel, end når de behandles med en nul-styrke- eller placebo-creme. Arsagen til denne forskel er uden 15 tvivl bæremediernes rensende eller desinficerende natur. Skønt begge bæremedier bevirker en begrænsning af acne-tiIstanden på grund af nogle af deres komponenters rensende egenskaber, udviser gel-bæremediet med dets indhold af alkohol, propylenglycol eller blandinger af alkoholer og propylenglycol, bedre anti-bakterielle eller rensende egenskaber.

20 Det fremgår også af tabellerne I, II og III, at gelpræparaterne med forskellige tretinoin-indhold bevirker uventet større bedring af acne-ti Istanden end cremepræparaterne med det samme tretinoin-indhold. I virkeligheden er en tifold forøgelse af tretinoin-indholdet nødvendig i cremepræparaterne, for at den effekt, der opnås med 0,01% gelpræparat-25 erne, kan opnås, såvel hvad angår begrænsning af comedoner og papler som samlet klinisk forbedring. Som tidligere forklaret antages dette at skyldes, at tretinoin i mikrofin form er disponibelt for absorption gennem huden.

Claims (10)

12 DK 157781 B

1. Fremgangsmåde til fremstilling af et gelpræparat til topisk applikation KENDETEGNET ved, at der i et organisk opløsningsmiddel i form af 5 ethanol, isopropanol og/eller propylenglycol opløses en virksom mængde af en farmaceutisk anvendelig anti-oxidant, som er opløselig i det organiske opløsningsmiddel , samt 0,001-0,025 vægt% tretinoin, og en virksom mængde af et farmaceutisk anvendeligt geldannende middel tilsættes og solvatiseres i det organiske opløsningsmiddel, hvorefter den opnåede 10 blanding danner gel.

2. Fremgangsmåde ifølge krav 1 KENDETEGNET ved, at det geldannende middel er i form af hydroxyethylcellulose, hydroxypropylcellulose og/eller en sur carboxypolymer, som er neutraliseret med en organisk 15 amin.

3. Fremgangsmåde ifølge krav 2 KENDETEGNET ved, at antioxidanten er i form af butyleret hydroxyanisol, butyleret hydroxytoluen, a-tocoferol, ascorbinsyre og/eller propylgall at. 20

4. Fremgangsmåde ifølge krav 3 KENDETEGNET ved, at der anvendes 0,01 -0,10 vægt% antioxidant og 0,5 - 5,0 vægt% geldannende middel.

5. Fremgangsmåde ifølge krav 1 KENDETEGNET ved, at det organiske op-25 løsningsmiddel anvendes i en mængde fra 84 - 99 vægt% baseret på treti noi ngel præparatet .

6. Fremgangsmåde ifølge krav 1 KENDETEGNET ved, at der desuden tilsættes farvestof, parfumer, solfiltre, antimikrobielle midler og/eller 30 corticosteroider til topisk applikation.

7. Fremgangsmåde ifølge krav 2 KENDETEGNET ved, at den sure carboxypolymer er neutraliseret med Ø-alanin.

8. Fremgangsmåde ifølge krav 2 KENDETEGNET ved, at den sure carboxypolymer er neutraliseret med diisopropanolamin. DK 157781 B

9. Fremgangsmåde ifølge krav 5 KENDETEGNET ved, at det organiske opløsningsmiddel er i form af en blanding af ethanol og propylenglycol, isopropanol og propylenglycol eller ethanol og isopropanol.

10. Fremgangsmåde ifølge krav 1, 2 og 5 KENDETEGNET ved, at der tilsættes 0,025 - 0,075 vægt% antioxidant og 0,5 - 3,0 vægt% geldannende middel i form af hydroxyethylcellulose, hydroxypropylcel1ulose og/eller en sur carboxypolymer, som er neutraliseret med en organisk amin i form af /S-alanin og/eller diisopropanolamin. 10 15