DK157293B - Propionitril til anvendelse som mellemprodukt ved fremstilling af 6-aminosubstituerede-5-r3-2,4-diaminopyrimidin-3-oxider - Google Patents
Propionitril til anvendelse som mellemprodukt ved fremstilling af 6-aminosubstituerede-5-r3-2,4-diaminopyrimidin-3-oxider Download PDFInfo
- Publication number
- DK157293B DK157293B DK179675AA DK179675A DK157293B DK 157293 B DK157293 B DK 157293B DK 179675A A DK179675A A DK 179675AA DK 179675 A DK179675 A DK 179675A DK 157293 B DK157293 B DK 157293B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- diaminopyrimidine
- carbon atoms
- oxide
- alkyl
- amino
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 6
- FVSKHRXBFJPNKK-UHFFFAOYSA-N propionitrile Chemical compound CCC#N FVSKHRXBFJPNKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 6
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 37
- -1 morpholino, piperazino Chemical group 0.000 claims description 35
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 31
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 28
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 16
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 9
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims description 9
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000003884 phenylalkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 2
- 125000000587 piperidin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims 2
- 125000002112 pyrrolidino group Chemical group [*]N1C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims 1
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 42
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 40
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 35
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 28
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 22
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 21
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 16
- 239000000047 product Substances 0.000 description 16
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- XZMCDFZZKTWFGF-UHFFFAOYSA-N Cyanamide Chemical compound NC#N XZMCDFZZKTWFGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- QJPPQCHGWZNHKY-UHFFFAOYSA-N NC=1C(=[N+](C(=NC=1)N)[O-])N Chemical compound NC=1C(=[N+](C(=NC=1)N)[O-])N QJPPQCHGWZNHKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 150000002084 enol ethers Chemical class 0.000 description 13
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 13
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 13
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- FIMAYKDZLLQUDW-UHFFFAOYSA-N fluoro(dioxido)borane;trimethyloxidanium Chemical compound C[O+](C)C.C[O+](C)C.[O-]B([O-])F FIMAYKDZLLQUDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000000034 method Methods 0.000 description 12
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 12
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 12
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 11
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 9
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 8
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 7
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 5
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 5
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 5
- ANLQHFYDQPMDJY-UHFFFAOYSA-N 3-oxo-3-piperidin-1-ylpropanenitrile Chemical compound N#CCC(=O)N1CCCCC1 ANLQHFYDQPMDJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JZZUKPAAFVSBJA-UHFFFAOYSA-N NC1=CC(N)=[N+]([O-])C(N)=N1 Chemical class NC1=CC(N)=[N+]([O-])C(N)=N1 JZZUKPAAFVSBJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 4
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 3
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 3
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- MBXNQZHITVCSLJ-UHFFFAOYSA-N methyl fluorosulfonate Chemical compound COS(F)(=O)=O MBXNQZHITVCSLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 3
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 3
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 3
- FZZMTSNZRBFGGU-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-7-fluoroquinazolin-4-amine Chemical compound FC1=CC=C2C(N)=NC(Cl)=NC2=C1 FZZMTSNZRBFGGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QJIUMVUZDYPQRT-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-2,4-pyrimidinediamine Chemical compound NC1=CC(Cl)=NC(N)=N1 QJIUMVUZDYPQRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N Guanidine Chemical compound NC(N)=N ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001204 N-oxides Chemical class 0.000 description 2
- RSMJUJQJXRIIQS-UHFFFAOYSA-N NC1=CC(=NC=[N+]1[O-])N Chemical compound NC1=CC(=NC=[N+]1[O-])N RSMJUJQJXRIIQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical class OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- MLIREBYILWEBDM-UHFFFAOYSA-N cyanoacetic acid Chemical compound OC(=O)CC#N MLIREBYILWEBDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000640 cyclooctyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N dimethyl sulfate Chemical compound COS(=O)(=O)OC VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- ZIUSEGSNTOUIPT-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-cyanoacetate Chemical compound CCOC(=O)CC#N ZIUSEGSNTOUIPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UQSQSQZYBQSBJZ-UHFFFAOYSA-M fluorosulfonate Chemical compound [O-]S(F)(=O)=O UQSQSQZYBQSBJZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- RCCPEORTSYDPMB-UHFFFAOYSA-N hydroxy benzenecarboximidothioate Chemical compound OSC(=N)C1=CC=CC=C1 RCCPEORTSYDPMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002443 hydroxylamines Chemical class 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- QIVUCLWGARAQIO-OLIXTKCUSA-N (3s)-n-[(3s,5s,6r)-6-methyl-2-oxo-1-(2,2,2-trifluoroethyl)-5-(2,3,6-trifluorophenyl)piperidin-3-yl]-2-oxospiro[1h-pyrrolo[2,3-b]pyridine-3,6'-5,7-dihydrocyclopenta[b]pyridine]-3'-carboxamide Chemical compound C1([C@H]2[C@H](N(C(=O)[C@@H](NC(=O)C=3C=C4C[C@]5(CC4=NC=3)C3=CC=CN=C3NC5=O)C2)CC(F)(F)F)C)=C(F)C=CC(F)=C1F QIVUCLWGARAQIO-OLIXTKCUSA-N 0.000 description 1
- AFFLGGQVNFXPEV-UHFFFAOYSA-N 1-decene Chemical group CCCCCCCCC=C AFFLGGQVNFXPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQZGLXOADHKTDN-UHFFFAOYSA-N 1-oxidopyrimidin-1-ium Chemical class [O-][N+]1=CC=CN=C1 OQZGLXOADHKTDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DPVIABCMTHHTGB-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-trichloropyrimidine Chemical compound ClC1=CC(Cl)=NC(Cl)=N1 DPVIABCMTHHTGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SWELIMKTDYHAOY-UHFFFAOYSA-N 2,4-diamino-6-hydroxypyrimidine Chemical compound NC1=CC(=O)N=C(N)N1 SWELIMKTDYHAOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FWROTJZCWSTEPD-UHFFFAOYSA-N 2-(morpholine-4-carbonyl)-5-phenylheptanenitrile Chemical compound C1(=CC=CC=C1)C(CCC(C(=O)N1CCOCC1)C#N)CC FWROTJZCWSTEPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GGVUMZLSLQWRJJ-UHFFFAOYSA-N 2-cyano-N-cyclopentylhex-3-enamide Chemical compound C1(CCCC1)NC(C(C=CCC)C#N)=O GGVUMZLSLQWRJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LCDCJBPLBRPXBH-UHFFFAOYSA-N 2-cyano-n,n-dicyclohexylacetamide Chemical compound C1CCCCC1N(C(CC#N)=O)C1CCCCC1 LCDCJBPLBRPXBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RURWLUVLDBYUEN-UHFFFAOYSA-N 2-cyano-n-cyclohexylacetamide Chemical compound N#CCC(=O)NC1CCCCC1 RURWLUVLDBYUEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HKHWGARMGIPQRV-UHFFFAOYSA-N 2-cyano-n-decylacetamide Chemical compound CCCCCCCCCCNC(=O)CC#N HKHWGARMGIPQRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BGYYGENARUYSSN-UHFFFAOYSA-N 2-cyano-n-ethyl-n-methylpropanamide Chemical compound CCN(C)C(=O)C(C)C#N BGYYGENARUYSSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VARXTXAOJGBDDV-UHFFFAOYSA-N 2-cyano-n-ethylacetamide Chemical compound CCNC(=O)CC#N VARXTXAOJGBDDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LIHUTSFYFGCWQP-UHFFFAOYSA-N 2-cyano-n-methylacetamide Chemical compound CNC(=O)CC#N LIHUTSFYFGCWQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SHOJKBQOFQUCBX-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-3-oxo-3-piperidin-1-ylpropanenitrile Chemical compound N#CC(C)C(=O)N1CCCCC1 SHOJKBQOFQUCBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YNJSNEKCXVFDKW-UHFFFAOYSA-N 3-(5-amino-1h-indol-3-yl)-2-azaniumylpropanoate Chemical class C1=C(N)C=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 YNJSNEKCXVFDKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBPKMSBWOKAKLA-UHFFFAOYSA-N 4-chloropyrimidine Chemical compound ClC1=CC=NC=N1 DBPKMSBWOKAKLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HFGHRUCCKVYFKL-UHFFFAOYSA-N 4-ethoxy-2-piperazin-1-yl-7-pyridin-4-yl-5h-pyrimido[5,4-b]indole Chemical compound C1=C2NC=3C(OCC)=NC(N4CCNCC4)=NC=3C2=CC=C1C1=CC=NC=C1 HFGHRUCCKVYFKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLHHRLWOUZZQLW-UHFFFAOYSA-N Acrylonitrile Chemical compound C=CC#N NLHHRLWOUZZQLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QQMCNEYSSDZRKF-UHFFFAOYSA-N C(CCCCCCCCC)NC1=CC(=[N+](C(=N1)N)[O-])N Chemical compound C(CCCCCCCCC)NC1=CC(=[N+](C(=N1)N)[O-])N QQMCNEYSSDZRKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BEZFCIXYQOVZCV-UHFFFAOYSA-N CNC1=CC(=[N+](C(=N1)N)[O-])N Chemical compound CNC1=CC(=[N+](C(=N1)N)[O-])N BEZFCIXYQOVZCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N Dimethyl ether Chemical compound COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BRLQWZUYTZBJKN-UHFFFAOYSA-N Epichlorohydrin Chemical compound ClCC1CO1 BRLQWZUYTZBJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 1
- 229910021578 Iron(III) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- ZFMITUMMTDLWHR-UHFFFAOYSA-N Minoxidil Chemical compound NC1=[N+]([O-])C(N)=CC(N2CCCCC2)=N1 ZFMITUMMTDLWHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N N-methyl-guanidine Natural products CNC(N)=N CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHJHJELKINPALA-UHFFFAOYSA-N NC1=C(C(=[N+](C(=N1)N)[O-])N)C Chemical compound NC1=C(C(=[N+](C(=N1)N)[O-])N)C NHJHJELKINPALA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FMVJDYVWXJHAFZ-UHFFFAOYSA-N NC1=[N+]([O-])C(N)=CC(N2CCCC2)=N1 Chemical compound NC1=[N+]([O-])C(N)=CC(N2CCCC2)=N1 FMVJDYVWXJHAFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010934 O-alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- DROZDPKLUFOVRQ-UHFFFAOYSA-N O1CCN(CC1)C1=C(C(=[N+](C(=N1)N)[O-])N)CCC(CC)C1=CC=CC=C1 Chemical compound O1CCN(CC1)C1=C(C(=[N+](C(=N1)N)[O-])N)CCC(CC)C1=CC=CC=C1 DROZDPKLUFOVRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SCKXCAADGDQQCS-UHFFFAOYSA-N Performic acid Chemical compound OOC=O SCKXCAADGDQQCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical group [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- MCRWZBYTLVCCJJ-DKALBXGISA-N [(1s,3r)-3-[[(3s,4s)-3-methoxyoxan-4-yl]amino]-1-propan-2-ylcyclopentyl]-[(1s,4s)-5-[6-(trifluoromethyl)pyrimidin-4-yl]-2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptan-2-yl]methanone Chemical compound C([C@]1(N(C[C@]2([H])C1)C(=O)[C@@]1(C[C@@H](CC1)N[C@@H]1[C@@H](COCC1)OC)C(C)C)[H])N2C1=CC(C(F)(F)F)=NC=N1 MCRWZBYTLVCCJJ-DKALBXGISA-N 0.000 description 1
- 125000000218 acetic acid group Chemical group C(C)(=O)* 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000008051 alkyl sulfates Chemical class 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- HNYOPLTXPVRDBG-UHFFFAOYSA-N barbituric acid Chemical compound O=C1CC(=O)NC(=O)N1 HNYOPLTXPVRDBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 1
- DGJMPUGMZIKDRO-UHFFFAOYSA-N cyanoacetamide Chemical class NC(=O)CC#N DGJMPUGMZIKDRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002704 decyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000008050 dialkyl sulfates Chemical class 0.000 description 1
- SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N dimethylaminoamidine Natural products CN(C)C(N)=N SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002168 ethanoic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- NUYCINUWJWAOFR-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-cyano-2-cyclohexylacetate Chemical compound CCOC(=O)C(C#N)C1CCCCC1 NUYCINUWJWAOFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AQGDCTOQZUOEOK-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-cyano-3-(1-methylcyclohexa-2,4-dien-1-yl)propanoate Chemical compound C(C)OC(C(C#N)CC1(CC=CC=C1)C)=O AQGDCTOQZUOEOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SYKQOFCBFHMCJV-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-cyano-3-phenylpropanoate Chemical compound CCOC(=O)C(C#N)CC1=CC=CC=C1 SYKQOFCBFHMCJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IQOSOHJXPUJHSV-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-cyano-4-phenylpentanoate Chemical compound CCOC(=O)C(C#N)CC(C)C1=CC=CC=C1 IQOSOHJXPUJHSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YMUSKLAPOQSFAH-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-cyanohexanoate Chemical compound CCCCC(C#N)C(=O)OCC YMUSKLAPOQSFAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 description 1
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- RBTARNINKXHZNM-UHFFFAOYSA-K iron trichloride Chemical compound Cl[Fe](Cl)Cl RBTARNINKXHZNM-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 239000010445 mica Substances 0.000 description 1
- 229910052618 mica group Inorganic materials 0.000 description 1
- CQPQBICYNIUIIF-UHFFFAOYSA-N n,n-dibutyl-2-cyanoacetamide Chemical compound CCCCN(CCCC)C(=O)CC#N CQPQBICYNIUIIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MGZNARROBKPUST-UHFFFAOYSA-N n-butyl-2-cyanoacetamide Chemical compound CCCCNC(=O)CC#N MGZNARROBKPUST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012454 non-polar solvent Substances 0.000 description 1
- 125000001400 nonyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 description 1
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000000286 phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004346 phenylpentyl group Chemical group C1(=CC=CC=C1)CCCCC* 0.000 description 1
- 125000004344 phenylpropyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003053 piperidines Chemical class 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-OUBTZVSYSA-N potassium-40 Chemical compound [40K] ZLMJMSJWJFRBEC-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- XCXLEIPEAAEYTF-UHFFFAOYSA-M sodium fluorosulfate Chemical compound [Na+].[O-]S(F)(=O)=O XCXLEIPEAAEYTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KMIOJWCYOHBUJS-HAKPAVFJSA-N vorolanib Chemical compound C1N(C(=O)N(C)C)CC[C@@H]1NC(=O)C1=C(C)NC(\C=C/2C3=CC(F)=CC=C3NC\2=O)=C1C KMIOJWCYOHBUJS-HAKPAVFJSA-N 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
- 150000003738 xylenes Chemical class 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
- C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
- C07D295/195—Radicals derived from nitrogen analogues of carboxylic acids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
- C07D239/50—Three nitrogen atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Description
1 DK 157293 B
Den foreliggende opfindelse angâr propionitriler til an-vendelse soin mellemprodukter ved fremstilling af 6-amino-5-R3--2,4-diaminopyrimidin-3-oxider.
Triaminopyrimidin-N-oxider er kendte forbindelser. I USA patentskrift nr. 3.461.461 er der specielt beskrevet visse 6-amino-4-(substitueret amino)-1,2-dihydro-l-hydroxy-2-iminopyri-midiner, der angives at hâve forskellige anvendeligheder sâsom til dannelse af salte med molbeskyttelsesmidler, hjælp til dan-nelse af bejdse-inhibitorer og farmaceutiske formâl, især med hensyn til anti-hypertensive virkninger.
De i USA patentskrift nr. 3.461.461 omhandlede forbindelser vil i det f0lgende blive omtalt som N-oxid-tautomerene/ og nummere-
2 DK 1.57293 B
ringen af pyrimidin-ringsystemet vil blive ændret, sâ. den stem-mer overens med den, der for nylig er blevet valgt af Chemical Abstracts, hvilket vil sige, at de i det nævnte USA patentskrift omhandlede forbindelser vil blive betegnet soin 2,4-diamino-6--amino-pyrimidin-3-oxider.
0 N Ί5 |6 .N.
R1/ V
I USA patentskrift nr. 3.461.461 er der i afsnittene fra linie 15 i spalte 5 til Unie 10 i spalte 7 beskrevet en frem-gangsmâde til fremstilling af disse forbindelser. Et alkylcyano-acetat omsættes med guanidin i nærværelse af en stærk base til dannelse af en 2,4-diamino-6-hydroxypyrimidin, som derefter omsættes med phosphoroxychlorid til dannelse af 2,4-diamino-6--chlorpyrimidin. En alternativ metode til syntetisering af den sidste forbindelse bestâr i omsætning af barbitursyre med phosphoroxychlorid til dannelse af 2,4,6-trichlorpyrimidin, som derefter omsættes med ammoniak til dannelse af 2,4-diamino-6-chlor-pyrimidinen. Den opnâede 6-chlor-forbindelse omsættes derefter med et phenoxidsalt af en phénol, usubstitueret eller substitue-ret med op til tre halogenatomer. Den pâ denne mâde.fremstillede 6-phenoxysubstituerede pyrimidin isoleres og oxideres med en percarboxylsyre som f.eks. en substitueret perbenzoesyre, hvor-ved der dannes det 6-phenoxy-substituerede 2,4-diamino-pyrimidin--3-oxid, hvilken forbindelse herefter omdannes til de 0nskede 6-aminosubstituerede forbindelser ved omsætning med XH, hvor X er den 0nskede aminofunktion. En alternativ vej omfatter de samme trin, bortset fra, at 6-chlorpyrimidinen isoleres og omdannes til det tilsvarende N-oxid f0r den nucleofile erstatning af chloret med phenoxygruppen. Disse kendte metoder er noget besværlige og potentielt farlige.
DK 157293 B
Gennem den foreliggende opfindelse er der tilvejebragt hidtil ukendte propionitriler af den i krav 1 angivne almene formel III til anvendelse som mellemprodukter ved en hidtil ukendt fremgangsmâde til syntetisering af triaminopyrimidin-N--oxid-derivater og især ved en fremgangsmâde til syntetisering af i 5-stillingen valgfrit substituerede 6-amino-2,4-diamino--pyrimidin-3-oxider, hvilken fremgangsmâde i betydelig grad nedsætter omkostningerne og risikoen ved tidligere kendte frem-stillingsmâder.
Ved fremgangsmâden O-alkyleres et R3-2-cyanoacetamid af formlen R3 0 R1 NC — C—C —(I) ' X 2
H R
i nærværelse af et indifferent organisk opl0sningsmiddel til dan-nelse af en enolether af formlen R1
3 /K
f XN\r2 NC-C—C. K (II)
'OR
hvor R er alkylgruppen i alkyleringsmidlet, hvorefter denne enolether omsættes med cyanamid i et alkoholisk opl0sningsmiddel til 3 12 dannelse af en 2-R -3-(cyanimino)-3-NR R -propionitril af formlen
3 X
R .N „ X X \R2 xch — c; R (ni)
NCX N-CN
som derefter omsættes med hydroxylamin og base til dannelse af et i 5-stillingen eventuelt substitueret 6-amino-2/4-diaminopy- rimidin-3-oxid af formlen 0
4 DK 157293 B
H2N\ 1 ym2 l I (iv) N ' Y \r3 rVN^R2 1 2 hvor R og R er ens eller forskellige og er hydrogen, alkyl med 1-10 carbonatomer, alkenyl med 2-10 carbonatomer, cyclo-alkyl med 5-8 carbonatomer, usubstitueret eller.substitueret med 1-3 alkylgrupper med 1-3 carbonatomer og ens eller forskellige, hvis der to eller tre alkylgrupper, eller phenylalkyl 1 2 med 1-6 carbonatomer i alkylgrupper, eller hvor R og R sammen med det nitrogenatom, hvortil de er bundet, danner en heterocyc- lisk ring med 3-7 carbonatomer, morpholino, piperazino eller N-alkylpiperazino med 1-3 carbonatomer i alkylgruppen, idet der i hver af ringene, bundet som substituenter til carbonato- mer, findes 0-3 alkylgrupper, der, i tilfælde af to eller flere alkyl-substituenter, er ens eller forskellige og indeholder 3 1-3 carbonatomer, og R er hydrogen, alkyl med 1-6 carbonatomer, alkenyl med 2-6 carbonatomer, cycloalkyl med 5-8 carbonatomer, usubstitueret eller substitueret med 1-3 alkylgrupper indehol-dende 1-3 carbonatomer og ens eller forskellige i .tilfælde af to eller tre alkylgrupper, eller phenylalkyl med 1-6 carbonatomer i alkylgruppen.
Opfindelsen angâr propionitrilerne af den i krav 1 angivne almene formel III, hvor substituenterne har den i kravets ind-ledning angivne betydning.
De forbindelser af formlen IV, der fâs ved fremgangsmâden, kan ogsâ eksistere i de tautomere former IVa og IVb.
5 DK 157293 B
OH OH
V m ™ X/V / NH2 |i | Il χΧ\ 3 Χ^Χχ 3
J XR | X'R
1 /Nx 0 η N 0 RXX XR2 rV XR2 (IVa) (IVb)
For nemheds skyld vil imidlertid forbindelserne i det f0lgende kun blive gengivet i deres IV-form, og det vil være underforstâet, at de ved fremgangsmâden if0lge opfindelsen fremstillede forbindelser snarere vil være blandinger af tautomere former, hvis sammensætnin-ger afhænger af sâdanne faktorer som arten af R , R og R og omgi-velserne. I nogle tilfælde kan den ene eller den anden form være overvejende.
Propionitrilen af formlen III kan eksistere i en tautomer form som acrylonitrilen V
NC. .-NR1R2 NC h NR1R2 X X _> \ r / X — c. X ^ c—cl
R x nNHCN R X xNCN
(V) idet den n0jagtige form af forbindelsen vil afhænge af de speci-elle substituenter og de omgivelser, hvori forbindelsen findes.
R1 3 x ^ Nâr R er hydrogen, og Ni 9 er piperidin, eksisterer f.eks. den
XRZ
krystallinske form af forbindelsen som propionitrilen.
Eksempler pâ alkyl med 1-10 carbonatomer er methyl, ethyl, propyl, butyl, pentyl, hexyl, octyl, nonyl, decyl og isomere former deraf, medens eksempler pâ alkenyl med 2-10 carbonatomer er ethylen, propylen, butylen, pentylen, hexylen, heptylen, octylen, nonylen og decylen og isomere former deraf, idet der med isomere
DK 157293 B
former menés isomere af carbonhydridet og forskellige stillinger for dobbeltbindingen. Cycloalkyl med 5-8 carbonatomer er cyclo-pentyl, cyclohexyl, cycloheptyl og cyclooctyl.
Eksempler pâ alkyl-substitueret cycloalkyl er 3-methyl-cyclopentyl, 2,4-diethylcyclohexyl, 2-methyl-4-propylcycloheptyl, 5-isopropylcyclooctyl, 2,4-dimethyl-5-ethylcyclohexyl og 4,4-di-methylcyclohexyl. Phenylalkyl med 1-6 carbonatomer i alkylgruppen omfatter benzyl, phenylethyl, phenylpropyl, phenylbutyl, phenyl-pentyl, phenyIhexyl og isomere former deraf, idet der med isomere former menes isomere af alkylfunktionen og forskellige stillinger for phenylgruppen i alkylgruppen.
3
Det R -substituerede cyanoacetamid, der anvendes som ud-gangsforbindelse for fremgangsmâden if0lge opfindelsen, kan hen-sigtsmæssigt fremstilles efter kendte metoder. Sâïedes kan f.eks.
3 en passende R -substitueret cyanoeddikesyreester af: formlen R3 NC— C—CO„-alkyl (VI) i ^
H
1 2 omsættes med den 0nskede R R -substituerede amin af formlen H R1 ^N (VII) XR2
Eksempler pâ forbindelser af formlen VI er ethyl-2-methyl--2-cyanoacetat7 ethyl-2-cyclohexyl-2-cyanoacetat/ ethyl-2-cyano-acetat, ethyl-2-(1-butyl)-2-cyanoacetat, ethyl-2-benzyl-2-cyano-acetat, ethyl-2-(1-methylbenzyl)-2-cyanoacetat, ethyl-2-(2-me-thyl-2-phenylethyl)-2-cyanoacetat og ethyl-2-(2-propylen)-2-cyano-acetat.
En hensigtsmæssig metode til fremstilling af 2-cyano-2- 3 -R -eddikesyreesteren bestâr i en base-induceret omsætning af 3 3 R Y med ethyl-2-cyanoacetat, hvor R Y er et alkyleringsmiddel, og Y er halogen eller sulfat.
3
Det 2-cyano-2-R -substituerede syreamid O-alkyleres derefter med et passende reagens under passende betingelser. Sâledes kan der
DK 157293 B
f.eks. anvendes et trialkyloxoniumfluorborat eller et alkyl-fluorsulfonat, men der kan ogsâ anvendes et alkylsulfat sâsom dimethylsulfat. Den alkylfunktion fra reaktanten, der indtræ-der i enoletheren af formlen II som R, er ikke af st0rre betyd-ning, da den udgâr af molekylet i det næste reaktionstrin og ikke findes i det 0nskede produkt, og som f0lge deraf er antal-let af carbonatomer i alkylgruppen R ikke særlig betydningsfuld.
Der kan anvendes en alkylgruppe med 8 carbonatomer, men fortrins-vis indeholder alkylgruppen ikke mere end 4 carbonatomer. Ved an-vendelse af et fluorborat eller et fluorsulfonat er methyl eller ethyl at foretrække som alkylgruppe, især methyl. Efter alkyle-ring under anvendelse af alkylfluorboratet eller -fluorsulfona-tet neutraliseres reaktionsblandingen med en eller anden base, f.eks. kaliumcarbonat, pyridin eller natriummethoxid, afhængende af alkyleringsmidlet og reaktionsopl0sningsmidlet.
En yderligere reaktant, der kan anvendes til fremstilling af enoletheren, er et lavere dialkylsulfat sâsom dimethylsulfat, og dette kan anvendes sammen med en katalytisk mængde af et lavere alkylfluorsulfonat, fortrinsvis methylfluorsulfonat.
Et opl0sningsmiddel b0r anvendes, nâr de to reaktanter ikke udviser tilstrækkelig opl0selighed i hinanden til, at reaktio-nen vil foregâ tilstrækkelig hurtigt. Som opl0sningsmiddel kan anvendes et indifferent organisk opl0sningsmiddel, hvori mindst den ene og fortrinsvis begge reaktanterne er opl0selige. Med "indifferent" menes et organisk opl0sningsmiddel, der ikke pâ-virker reaktionsforl0bet ugunstigt. Selvom der kan anvendes et polært opl0sningsmiddel, er det at foretrække at anvendes ikke--polære opl0sningsmidler som f.eks. methylenchlorid, chloroform, diethylether, tetrahydrofuran, benzen, toluen eller xylenerne.
Den temperatur, ved hvilken O-alkyleringen foregâr, er ikke kritisk, idet reaktionen foregâr udmærket ved 25°C, men der kan ogsâ med lethed anvendes h0jere eller lavere temperaturer, f.eks. fra ca. 0 til ca. 100°C, fortrinsvis fra ca. 20 til ca.
50°C.
Pâ dette stadium kan reaktionsproduktet omsættes direkte 3 12 med cyanamid under dannelse af 2-R -3-(cyanimino)-3-NR R -propio-nitrilen III. Det er at foretrække at tilsætte en lavere alkohol, f.eks. en alkohol med 1-4 carbonatomer, som yderligere opl0snings-middel, og denne alkohol kan sættes til reaktionsblandingen inde-
8 DK 157293 B
holdende enoletheren eller til den delvis rensede enol-ether--reaktionsblanding, dvs. enoletheren, hvorfra det meste af det ved etherfremstillingen anvendte opl0sningsmiddel er fjernet.
Tilsætningen af cyanamid til enoletheren udf0res let ved 25°C, men reaktionen kan lige gâ godt udf0res ved temperaturer fra ca. 0 til ca. 100°C, fortrinsvis fra ca. 20 til ca. 60°C.
Den dannede propionitril omsættes herefter med hydroxyl-amin eller et hydroxylaminsalt, f.eks. hydroxylaminhydrochlorid, og base til dannelse af det 0nskede, eventuelt i 5-stillingen substituerede 6-amino-2,4-diaminopyrimidin-3-oxid. Hertil beh0ver propionitrilen ikke at skilles fra sin fremstillingsblanding, især ikke det alkoholiske opl0sningsmiddel, idet der, hvis der ikke er tilstrækkelig alkohol til stede, b0r tilsættes yderlige-re alkohol sammen med hydroxylaminsaltet og basen. Hvilken base der anvendes, er ikke af særlig betydning, og der kan anvendes en hvilken soin helst base, svag eller stærk, i passende koncen-tration og st0kiometriske mængder. Eksempler pâ anvendelige baser er natriumhydroxid, kaliumhydroxid, kaliumcarbonat, natrium-acetat, triethylamin og pyridin, men de foretrukne er de:forholds-vis milde baser, som f.eks. salte af svage syrer eller kaliumcarbonat .
Den temperatur, ved hvilken den sidste reaktion kan udf0res, ligger fra ca. 0°C til tilbagesvalingstemperaturen for det alkoholiske opl0sningsmiddel, men den ligger fortrinsvis mellem ca.
20 og ca. 60°C. Reaktionen udf0res let ved 25°C.
De ved fremgangsmâden if0lge opfindelsen opnâede pyrimidin--3-oxider udvindes fra deres opl0sninger ved sædvanlige chromato-grafi-, ekstraktions- eller krystallisationsmetoder.
De farmaceutisk acceptable syreadditionssalte fremstilles let ved omsætning af pyrimididin-3-oxidet under standardbetingel-ser med passende mængder af syren. Pâ denne mâde fâs f.eks. mono-, di- eller tri-syreaddi'tionssaltene eller blandinger deraf. Eksempler pâ egnede farmaceutisk acceptable syreadditionssalte er saltene af svovlsyre, salpetersyre, saltsyre, hydrogenbromid, phosphorsyre, eddikesyre,benzoesyre, salicylsyre, glycolsyre, ravsyre, nicotinsyre, vinsyre, maleinsyre, æblesyre, pamoinsyre, methansulfonsyre, cyclo-hexansulfamsyre, picrinsyre og mælkesyre.
9 DK 157293 B
De f0lgende eksempler skal tjene til nærmere illustrering af opfindelsen.
Eksempel_l ^zEiSÊ^idino-^^diaminogyrimidin-S-oxid.
En opl0sning af 11,44 g (0,0753 mol) N-(2-cyanoacetyl)--piperidin og 10,95 g (0,0739 mol) trimethyloxoniumfluorborat i 120 ml t0r methylenchlorid omr0res ved 25°C i 24 timer under ni-trogen, idet tilf0rslen af trimethyloxoniumfluorborat fâs direkte ved omsætning af methylether, epichlorhydrin og BFg-etherat. Ef-ter afslutning af reaktionen tilsættes langsomt en opl0sning af 11,0 g K2^3 *· reaktionsblandingen omr0res i 30 mi- nutter, hvorefter den organiske fase dekanteres fra det hvide koagulat og hældes ud i 50 ml 10%'s I^CO^ ^0. ^emanensen va“ skes flere gange med methylenchlorid, og de organiske faser for-enes. Den samlede organiske fase fordeles mod den 10%'s vandige opl0sning af K2C03' t0rres ved passage over vandfrit I^CO-j og koncentreres i vakuum. Koncentratet opl0ses i 60 ml absolut éthanol, og der udtages en aliquot mængde pâ 19 ml (0,0234 mol), hvortil der sættes 1,0 g (0,0238 mol) cyanamid, og reaktionsblan-dingen omr0res ved 25°C i 6 timer under nitrogen. Derefter tilsættes 6,79 g (0,0492 mol) Κ,^ΟΟ^, 2,57 g (0,0369 mol) hydroxylamin-hydrochlorid og 30 ml absolut éthanol, og blandingen omr0res ved 25°C i 16 timer. Reaktionsblandingen overtrækkes pâ silicagel ved afdampning af opl0sningsmidlet, og adsorbatet chromatografe-res pâ silicagel, hvorved der fâs 2,10 g (43%) af et krystallinsk produkt. Dette omkrystalliseres fra methanol/CH^CN ved opl0sning af produktet i det mindst mulige rumfang methanol og koncentrering under tilsætning af acetonitril til begyndende uklarhed. Der fâs derved 1,70 g (35%) omkrystalliseret produkt, der s0nderdeles ved ca. 260°C.
Analyse, ber.f. C9H15N50: C = 51,66, H = 7,22, N = 33,47 fundet: C = 51,37, H = 7,17, N = 33,69.
10 DK 157293 B
Eksempel_2
Denne forbindelse fremstilles pâ samme mâde som forbindel-sen i eksempel 1. En blanding af 6,80 (0,0667 mol) N-ethyl-2--cyanoacetamid og 9,87 g (0,0667 mol) trimethyloxoniumfluorborat omr0res ved 25°C i 100 ml CI^Cl^, i 16 timer, hvorefter der lang-somt tilsættes en opl0sning af 10 g I^CO^ i 10 ml E^O. Efter op-arbejdning som i eksempel 1 sættes der til enoletheren 2,80 g (0,0667 mol) cyanamid og 30 ml t0r éthanol, og efter 6 tlmers for-10b tilsættes der 6,95 g (0,1005 mol, 1,5 ækv.) hydroxylaminhydro-chlorid og 13,81 g (0,1005 mol) K2C03 °9 50 m-L t0r éthanol, hvorefter blandingen omr0res ved 25°C i 16 timer. Efter koncentrering chromatograferes blandingen pâ silicagel, hvorved der fâs'5,53 g (49,0%) af et krystallinsk produkt, som omkrystalliseres fra MeOH/CH^CN, hvorved der fâs 3,60 g, der s0nderdeles ved 271°C. En anden omkrystallisation fra MeOH/CH^CN giver 3,20 g, der s0nder-deles ved 275°C.
Analyse, ber.f. CgH^Nç-0: C = 42,59, H = 6,50, N = 41,40 fundet: C = 42,91, H = 6,49, N = 41,36.
Eksempel_3 6-n-Decylamino-2,4-diaminopyrimidin-3-oxid.
Denne forbindelse fremstilles pâ samme mâde som forbindelsen i eksempel 1. 12,95 g (0,0578 mol) N-(n-decyl)-2-cyanoacetamid om-sættes med 8,56 g (0,0578 mol) trimethyloxoniumfluorborat ved 25°C, og efter 2 8 timers for 10b tilsættes en opl0sning af 9 g E^CO^ ^ 9 ml vand, hvorpâ der omr0res i 30 minutter. Enoletheren isoleres pâ sædvanlig mâde, og til den fremkomne olie sættes 2,43 g (0,0578 mol) cyanamid og 40 ml éthanol. Efter 9 timers forl0b tilsættes 6,02 g (0,0867 mol, 1,5 ækv.) hydroxylaminhydrochlorid, 9,47 g (0,116 mol, 2,0 ækv.) kaliumcarbonat og 50 ml t0r éthanol, hvorefter der omr0res i 16 timer, inddampes og chromatograferes pâ silicagel, hvilket giver 7,51 g af pyrimidinen. Denne omkrystalliseres fra varm CHgCN/MeOH, hvorved der fâs 5,60 g (34%) af reaktionsproduktet, der smelter ved 118°C.
DK 157293 B
Analyse, ber.f. C14H27N50: C = 59,75, H = 9,67, N = 24,73 fundet: C = 60,15, H = 9,56, N = 24,73.
Eksemgel_4 ^ZSlêHiYiâ^iBSlii.i-diaminopYriin.idin-S-oxid^
Denne forbindelse fremstilles pâ samme mâde som forbindel-sen i eksempel 1. En blanding af 8,65 g (0,0617 mol) N-(n-butyl)--2-cyanoacetamid og 8,35 g (0,0564 mol) trimethyloxoniumfluorbo-rat i 80 ml t0r CH2C12 omr0res under nitrogen i 4 timer ved 25°C, hvorefter der langsomt tilsættes en opl0sning af 9 g K2C02 i 9 ml vand og omr0res i 30 minutter. Enolether-produktet isoleres der-efter som i eksempel 1, og til den fremkomne olie sættes 2,13 g (0,050 g, 0,9 ækv.) cyanamid og 20 ml t0r éthanol, hvorefter der omr0res i 1,6 time under nitrogen. Derpâ tilsættes 6,95 g (0,10 mol) hydroxylaminhydrochlorid, 12,30 g (0,15 mol) natrium-acetat og 20 ml t0r éthanol og omr0res i 17 timer. Reaktionsblan-dingen fortyndes med 300 ml vand og ekstraheres kontinuerligt med CH2C12, hvorefter ekstrakten chromatograferes pâ Florasil. Reak-tionsproduktet krystalliseres fra varm CH^/CN/methanol, hvorved der fâs 5,0 g (45%) af et krystallinsk produkt, som efter to yderligere omkrystallisationer giver et produkt med smp. 221-222,5°< Analyse, ber.f. CgH15N50: C = 48,71, H = 7,66, N = 35,51 fundet: C = 49,00, H = 7,73, N = 36,16.
Eksempel_5
iSlÇYSiSîïêïYlêîiB^I^ii-diaminopYrimidin-S-oxicL
Denne forbindelse fremstilles pâ samme mâde som forbindelsen i eksempel 1. En blanding af 9,90 g (0,0596 mol) N-cyclohexyl-2--cyanoacetamid og 8,83 g (0,0596 mol) trimethyloxoniumfluorborat i 80 ml t0r CH2C12 omr0res i nitrogen i 3 1/4 time, hvorefter der langsomt tilsættes en opl0sning af 10 g K^CO^ i 10 ml vand og om-r0res i 30 minutter. Produktet isoleres som i eksempel 1, og til den fremkomne olie sættes 2,25 g (0,0536 mol, 0,9 ækv.) cyanamid
DK 157293B
og 30 ml absolut éthanol. Efter omr0ring under nitrogen i 2 1/2 ti-me tilsættes 4,2 g (0,060 mol) hydroxylaminhydrochlorid, 8,2 g (0,100 mol) natriumacetat og 30 ml t0r éthanol og omr0res 1 15 tinter. Reaktionsblandingen fortyndes med 150 ml vand og ekstraheres kontinuerligt med C^C^. Ekstrakten koncentreres og chromatograferes pâ silicagel, hvorved der fâs 8,29 g (62%) af et krystallinsk pro-dukt, sont krystalliseres fra kogende CH^CN/MeOH, hvorved der fâs en f0rste udfældning pâ 5,75 g med smp. 218-220°C (udbytte 43%). Analyse, ber.f. C10H17N50: C = 53,79, H = 7,68, N = 31,37 fundet: C = 53,50, H = 8,07, N = 31,08.
Eksempel_6 ^-diaminopyrimidin-S-oxid^
En blanding af 4,55 g (0,0183 mol) N-(2-cyanoacetyl)-N,N-di-cyclohexylamin og 3,25 g (0,0219 mol) trimethyloxoniumfluorborat i 50 ml methylenchlorid omr0res under nitrogen ved stuetemperatur, og efter 24 1/2 times forl0b tilsættes en opl0sning af 4,0 g kalium-carbonat i 4,0 ml vand, og blandingen omr0res i 30 minutter. Den organiske fase dekanteres fra, og den samlede organisk.fase vaskes med 10%'s vandig kaliumcarbonat-opl0sning. Efter t0rring over ka-liumcarbonat koncentreres den organiske fase i vakuum, og til den fremkomne olie sættes en opl0sning af 1,20 g cyanamid i 15 ml t0r éthanol. Efter omr0ring i 40 timer tilsættes 3,82 g (0,054 mol) hydroxylaminhydrochlorid og 6,00 g (0,073 mol) kaliumcarbonat, og der omr0res i 68 timer, hvorefter reaktionsblandingen chromatograferes pâ silicagel, hvilket giver 6,84 g krystallinsk produkt, der ved omkrystallisation fra methanol/acetonitril giver 2,75 g (57%) af det 0nskede produkt.
Analyse, ber.f. C16H17N50,1,4H20: C = 58,12, H = 8,95, N = 21,18 fundet: C = 58,08, H = 8,52, N = 21,53.
Eksempel_7 6-(N,N-Di-N-butyl)-2,4-diaminopyrimidin-3-oxidΛ
En blanding af 7,14 g (0,0364 mol) N-(2-cyanoacetyl)-N,N--di-n-butylamin og 6,47 g (0,0437 mol) trimethyloxoniumfluorborat i 80 ml methylenchlorid omr0res i 7 1/2 time, hvorefter der tilsæt-
13 DK 157293 B
tes en opl0sning af 7 g kaliumcarbonat i 7 ml vand. Efter omr0-ring i 30 minutter dekanteres den organiske fase, remanensen va-skes med methylenchlorid, og den samlede organiske fase vaskes med 10%'s vandig kaliumcarbonat-opl0sning .og t0rres over kaliumcarbonat. Opl0sningen koncentreres i vakuum og tilsættes derpâ 1,53 g (0,0364 mol) cyanamid i 20 ml éthanol. Efter 16 ti-mers forl0b tilsættes 3,79 g (0,0546 mol) hydroxylaminhydrochlo-rid og 5,97 g (0,0728 mol) kaliumcarbonat, og blandingen omr0res i 48 timer. Chromatografi pâ silicagel giver 2,15 g (23%) af et krystallinsk produkt,. som efter omkrystallisation fra methanol/ acetonitril smelter ved 186,5-188°C.
Analyse, ber.f. C12H23N50: C = 56,89, H = 9,15, N = 27,65 fundet: C =-5-6-,89, H = 9,24, N = 27,65.
Eksemple_8 Îïli^I^ÎlîYiâïi^ll^^-diaminopyrimidin-S^oxid.
Denne forbindelse fremstilles pâ sammen mâde som forbindel-sen i eksempel 1. En blanding af 12,00 g (0,122 mol) N-methyl-2--cyanoacetamid og 23,53 g (0,159 mol) trimethyloxoniumfluorborat i 60 ml methylenchlorid ’omr0res i 16 timer, hvorefter der langsomt tilsættes en opl0sning af 20 g kaliumcarbonat i 20 ml vand. Efter oparbejdning som i eksempel 1 sættes der til enoletheren 6,13 g (0,146 mol) cyanamid og 40 ml t0r éthanol. Efter omr0ring i 10 ti- » -.5 mer tilsættes 12,72 g (0,183 mol) hydroxylaminhydrochlorid, 20,0 g (0,244 mol) kaliumcarbonat og 40 ml éthanol, og blandingen omr0-res under nitrogen i 4 d0gn. Blandingen koncentreres derefter i vakuum og chromatograferes pâ silicagel, hvorved der fâs 14,7 g (78%) krystallinsk 6-(N-methylamino)-2,4-diaminopyrimidin-3-oxid, der s0nderdeles ved 188°C.
Eksempel_9
En opl0sning af 50,0 g (0,329 mol) N-(2-cyanoacetyl)-piperi-din og 37,5 g (0,329 mol) methylfluorsulfonat i 200 ml methylenchlorid omr0res ved 25°C under nitrogen i 72 timer. Reaktionsblandingen hældes langsomt ud i en omr0rt opl0sning af 50 g kaliumcarbonat i 1 ζ/Λ ml triant r\rt ûff ÛV "30 mimrhfûre -Fr~\r*Ί rloVanf oroc rî on orrrarri cVn
14 DK 157293 B
fase. Remanensen vaskes med methylenchlorid, og de samlede organiske faser vaskes hurtigtmed 10% ' s vandig kaliumcarbonat-opl0sning og t0rres over kaliumcarbonat. Derefter fjernes methylenchlorid i va-kuum, og en opl0sning af 13,82 g (0,329 mol) cyanamid i 200 ml t0r éthanol sættes til olien. Efter 6 timers forl0b tilsættes 22,86 g (0,329 mol) hydroxylaminhydrochlorid og 45,4 g (0,329 mol) kaliumcarbonat, og blandingen omr0res mekanisk under nitrogen i 63 timer. Reaktionsblandingen koncentreres derefter til ca. 100 ml, 60 g silicagel tilsættes, og blandingen koncentreres yderligere. Chromatografering af blandingen pâ silicagel giver 21,9 g (32%) krystallinsk 6-piperidino-2,4-diaminopyrimidin-3-oxid. En portion af dette pâ 17 g omkrystalliseres fra methanol/acetonitril, hvor-ved der fâs 14,0 g af produktet.
Ved en alternativ oparbejdning af reaktionsproduktet af me-thylfluorsulfonat og N-(2-cyanoacetyl)-piperidin sættes en ækvivalent mængde natriummethoxid i methanol til reaktionsblandingen, enoletheren dekanteres fra det udfældede natriumfluorsulfonat, og den organiske fase koncentreres og omsættes direkte med cyanamid i et alkohol-opl0sningsmiddel. Den f0lgende del af syntesen er som beskrevet ovenfor, og der fâs herved omtrent de samme udbytter.
Eksempel_10 S-Methyl-e-piperidino-^i^diéminogyrimidin-S-oxid^
En blanding af 13,16 g (0,0793 mol) N-(2-cyano-2-methylace-tyl)-piperidin og 11,74 g (0,0793 mol) trimethyloxoniumfluorborat i 100 ml methylenchlorid omr0res under nitrogen ved stuetemperatur i 48 timer, hvorefter der tilsættes 17 g af en 25%'s natriummethoxid--opl0sning i methanol. Blandingen omr0res i 30 minutter, hvorefter den organiske fase filtreres og koncentreres. Til den herved frem-komne olie sættes en opl0sning af 3,33 g cyanamid og 10,94 g kaliumcarbonat i 50 ml t0r éthanol, og efter omr0ring i 72 timer tilsættes 5,51 g (0,0793 mol) hydroxylaminhydrochlorid. Efter omr0ring i 72 timer chromatograferes reaktionsblandingen pâ silicagel, hvilket givet 2,27 g af en gui olie, der giver en stærk ferrichlorid-pr0ve og et NMR-spektrum, der svarer til den formodede struktur.
15 DK 157293 B
Eksempel_ll §Ii!Zïï2iiÉiï}2l2x4-diaminogYrimidin-3-oxich
En blanding af 5,00 g (0,0362 mol) N-(2-cyano-2-acetyl)--pyrrolidin og 5,35 g (0,0362 mol) trimethyloxoniumfluorborat i 120 ml methylenchlorid omr0res under nitrogen ved stuetemperatur i 24 tlmer, hvorefter der tilsættes en opl0sning af 5,4 g kalium-carbonat i 5,4 ml vand, og blandingen omr0res i 30 minutter. Den organiske fase dekanteres, og de samlede organiske faser vaskes med 10%1 s vandig kaliumcarbonat-opl0sning. Efter t0rring over kaliumcarbonat koncentreres den organiske fase i vakuum, og til den fremkomne olie sættes en opl0sning af 1,25 g cyanamid i 100 ml t0r éthanol. Efter omr0ring i 19 timer tilsættes 2,07 g (0,0298 mol) hydroxylaminhydrochlorid. og 4,12 g (0,0298 mol) kaliumcarbonat, og efter omr0ring i 30 timer chromatograferes blandingen, hvorved der fâs 3,28 g krystallinsk produkt, der ved omkrystallisation fra methanol/acetonitril giver 1,90 g (33%) af den 0nskede forbindelse. Analyse, ber.f. CgH13N5: C = 49,22, H = 6,71, N = 35,88 fundet: C = 49,65, H = 6,68, N = 36,37.
En blanding af 5,00 g (0,0329 mol) N-(2-cyanoacetyl)-pipe-ridin og 5,00 g' (0,0338 mol) trimethyloxoniumfluorborat i 50 ml methylenchlorid omr0res ved 25°C under nitrogen i 23 timer, hvorefter der tilsættes en opl0sning af 5,0 g kaliumcarbonat i 5,0 ml vand, blandingen omr0res i 30 minutter, og den organiske fase dekanteres fra udfældede salte. Efter vaskning med 10%'s vandig kaliumcarbonat-opl0sning t0rres den organiske fase over kaliumcarbonat og koncentreres i vakuum. Til den fremkomne gule olie sættes en opl0sning af 1,38 g (0,0329 mol) cyanamid, og efter 5 ti-mers forl0b koncentreres opl0sningen i vakuum. Produktblandingen chromatograferes pâ silicagel, hvorved der fâs 2,12 g ren 3-cyan-imino-3-piperidinopropionitril med smp. 73-74,5°C.
16 DK 157293 B
Analyse, ber.f. C9H12N4: C = 61,34, H = 6,87, N = 31,79 fundet: C = 61,66, H = 7,04, N = 31,27 . NMR (CDC13)T: 6,07 ( 2H, skarp singlet, -CH2-) , 6,09-6,52 (4H, m, n(CH2)2), 8,25 (br singlet 3H, (CH2-)3)-
Eksempel_13 Pâ samme som beskrevet i eksemplerne 1-11, men under an-vendelse som udgangsmateriale af f0lgende amider af 2-cyanoeddi-kesyre: N-methyl-ethyl N-propyl-butyl N-hexyl-octyl N-isobutyl-methy1 N-heptyl N-methyl-ethylen .
N-butyl-propylen N-3-hepty1en-3-buty1en N-pentyl-2-isohexylen N-4,4-dimethylcyclohexyl N-cyclopentyl N-3-methylcyclopentyl N-cyclohexyl-ethyl N-3,5-diethylcycloheptyl N-cyclooctyl N-cycloheptyl-2-butylen N-2-phenylbutyl N-3-phenylpenty1 N-3-phenylbuty1-methy1 N-dibenzyl N- 2-phenylpenty1 N-2-phenylethy1-cyclohexy1 N-1-phenylpropy1-2-isobuteny1 azetidinyl .
pyrrolidino hexahydroazepinyl heptamethylenimino morpholino piperazino
17 DK 157293 B
N-methylpiperazino 2- me thy1azetidiny1 3- ethylpyrrolidino 2.4- dimethylpiperidino 3-ethyl-5-propylhexahydroazepinyl 2-methyl-3-ethyl-5-isopropylheptamethylenimino 3 -me thy lmorpho 1 ino 3.5- dipropylpiperazino N,3-diethylpiperazino fâs der henholdsvis f0lgende 6-amino-2,4-diaminopyrimidin-3-oxid--forbindelser: 6-(N-methyl-N-ethyl)amino-2,4-diaminopyrimidin-3-oxid 6-(N-propyl-N-butyl)amino-2,4-diaminopyrimidin-3-oxid 6-(N-hexyl-N-octyl)amino-2,4-diaminopyrimidin-3-oxid 6-(N-isobutyl-N-methyl)amino-2,4-diaminopyrimidin-3-oxid 6-(N-heptyl)amino-2,4-diaminopyrimidin-3-oxid 6-(N-methy1-N-ethylen)amino-2,4-diaminopyrimidin-3-oxid 6-(N-butyl-N-propylen)amino-2,4-diaminopyrimidin-3-oxid 6-(N-3-heptylen-N-2-butylen)amino-2,4-diaminopyrimidin-3-oxid 6-(N-pentyl-N-2-isohexylen)amino-2,4-diaminopyrimidin-3-oxid 6-(N-4,4-dimethylcyclohexyl)amino-2,4-diaminopyrimidin-3-oxid 6-(N-cyclopentyl)amino-2,4-diaminopyrimidin-3-oxid 6-(N-3-methylcyclopentyl)amino-2,4-diaminopyrimidin-3-oxid 6-(N-cycIohexyl-N-éthyl)amino-2,4-diaminopyrimidin-3-oxid 6-(N-3,5-diethylcycloheptyl)amino-2,4-diaminopyrimidin-3-oxid 6-(N-cyclooctyl)amino-2,4-diaminopyrimidin-3-oxid 6-(N-cycloheptyl-N-2-butylen)amino-2,4-diaminopyrimidin-3-oxid 6-(N-2-phenylbutyl)amino-2,4-diaminopyrimidin-3-oxid 6-(N-3-phenylpentyl)amino-2,4-diaminopyrimidin-3-oxid 6-(N-3-phenylbutyl-N-methyl)amino-2,4-diaminopyrimidin-3-oxid 6-(N,N-dibenzyl)amino-2,4-diaminopyrimidin-3-oxid 6-(N-2-phenylpentyl)amino-2,4-diaminopyrimidin-3-oxid 6-(N-cyclohexyl-N-2-phenylethyl)amino-2,4-diaminopyrimidin--3-oxid 6-(N-2-isobutenyl-N-l-phenylpropyi)amino-2,4-diaminopyrimidin--3-oxid 6-azetidino-2,4-diaminopyrimidin-3-oxid 6-pyrrolidino-2,4-diaminopyrimidin-3-oxid 6-hexahvdroazeoino-2,4-diaminoovrimidin-3-oxid
18 DK 157293 B
6-heptamethylenimino-2,4-diaminopyrimidin-3-oxid 6-morpholino-2,4-diaminopyrimidin-3-oxid 6-piperazino-2,4-diaminopyrimidin-3-oxid 6-N-methylpiperazino-2,4-diaminopyrimidin-3-oxid 6-(2-methylazetidino)-2/4-diaminopyrimidin-3-oxid 6-(3-ethylpyrrolidino)- " " 6-(2,4-dimethylpiperidino)- " " 6-(3-ethyl-5-propylhexahydroazepino)- " " 6-(2-methyl-3-ethyl-5-isopropylhepta- methylenimino)- " " 6-(3-methylmorpholino)- " " 6-(3,5-dipropylpiperazino)- " " 6-(N-3-diethylpiperazino)-2,4-diamino-pyrimidin-3-oxid.
Eksemgel_14 Pâ samme mâde som beskrevet i eksempler 1-11/ men gâende 3 3 ud fra N-[(2-R -2-cyano)acetyl]piperidiner, hvori R har f0lgende betydning: methyl ethyl ethenyl propyl isopropyl butyl 1- isobutenyl tert.butyl pentyl isoamyl hexyl 3-hexenyl cyclopentyl 3/4-diethylcyclopentyl cyclohexyl 2- methylcyclohexyl 4/4-dimethylcyclohexyl cycloheptyl cyclooctyl benzyl
19 DK 157293 B
phenylethyl 2- phenylpropyl 3- phenylisobutyl 1-phenylpentyl 3-phenylhexyl 3 fâs der henholdsvis f0lgende 6-piperidino-5-R -2,4-diaminopyrimidin--3-oxid-forbindelser: 6-piperazino-5-methyl-2,4-diaminopyrimidin-3-oxid 6-piperidino-5-ethyl-2,4-diaminopyrimidin-3-oxid 6-piperidino-5-ethenyl-2,4-diaminopyrimidin-3-oxid 6-piperidino-5-propyl-2,4-diaminopyrimidin-3-oxid 6-piperidino-5-isopropyl-2,4-diaminopyrimidin-3-oxid 6-piperidino-5-butyl-2,4-diaminopyrimidin-3-oxid 6-piperidino-5‘-isobuten-l-yl-2,4-diaminopyrimidin-3-oxid 6-piperidin°-5-tert.butyl-2,4-diaminopyrimidin-3-oxid 6-piperidino-5-pentyl-2,4-diaminopyrimidin-3-oxid 6-piperidino~5-isoamyl-2,4-diaminopyrimidin-3-oxid 6-piperidino-5-hexyl-2,4-diaminopyrimidin-3-oxid 6-piperidino-5-hexen-3-yl-2,4-diaminopyrimidin-3-oxid 6-piperidino-5-cyclopentyl-2,4-diaminopyrimidin-3-oxid 6-piperidino-5-3,4-diethylcyclopentyl-2,4-diaminopyrimidin--3-oxid 6-piperidino-5-cyclohexyl-2,4-diaminopyrimidin-3-oxid 6-piperidino-5-(2-methylcyclohexyl)-2,4-diaminopyrimidin--3-oxid 6-piperidino~5-(4,4-dimethylcyclohexyl)-2,4-diaminopyrimi-din-3-oxid 6-piperidino-5-cycloheptyl-2,4-diaminopyrimidin-3-oxid 6-piperidino-5-cyclooctyl-2,4-diaminopyrimidin-3-oxid 6-piperidino-5-benzyl-2,4-diaminopyrimidin-3-oxid 6-piperidino-5-phenylethyl-2,4-diaminopyrimidin-3-oxid 6-piperidino-5-(2-phenylpropyl)-2,4-diaminopyrimidin-3-oxid 6-piperidino-5-(3-phenylisobutyl)-2,4-diaminopyrimidin-3-oxid 6-piperidino-5-(1-phenylpentyl)-2,4-diaminopyrimidin-3-oxid 6-piperidino-5-(3-phenylhexyl)-2,4-diaminopyrimidin-3-oxid.
3 20 ~
DK 157293 B
Eksemgel_15 2-R -2-cyano-acetamider, hvori amingruppen ved amid-bindin- gen er en hvilken soin helst af de i eksempel 13 nævnte grupper, og 3 R -substituenten er en hvilken som helst af de i eksempel 14 nævnte grupper, omsættes pâ den i eksemplerne 1-11 beskrevne mâde til dan- 3 nelse af de tilsvarende 6-amino-5-R -2,4-diaminopyrimidin-3-oxider. Eksempler herpâ er anvendelsen af N-methy1-N-ethy1-2-cyano-2-methy1-acetamid til fremstilling af 6-(N-methyl-N-ethyl)amino-5-methyl--2,4-diaminopyrimidin-3-oxid, N-cyclopentyl-2-cyano-2-butenylacet-amid til fremstilling af 6-(N-cyclopentyl)-amino-5-(2-butenyl)--2,4-diaminopyrimidin-3-oxid og N-[2-(3-phenylpentyl)-(2-cyano)-acetyl]morpholin til fremstilling af 6-morpholino-5-(3-phenylpentyl) -2, 4-diaminopyrimidin-3-oxid.
Claims (5)
1. Propionitril til anvendelse som mellemprodukt ved fremstillingen af forbindelser af formlen 0 t N ^ <IV) Βγ^„3 1 9 '"'"•R2 1 2 hvor R og R er ens eller forskellige og er hydrogen, alkyl med 1-10 carbonatomer, alkenyl med 2-10 carbonatomer, cycloalkyl med 5-8 carbonatomer, usubstitueret eller substitueret med 1-3 alkylgrup- per, der indeholder 1-3 carbonatomer og, hvis der er to eller tre alkylgrupper til stede, er ens eller forskellige, eller phenylalkyl 1 2 med 1-6 carbonatomer i alkyIgruppen, eller R og R sammen med det nitrogenatom, hvortil de er bundet, danner en heterocyclisk ring med 3-7 carbonatomer, morpholino, piperazino eller N-alkylpiperazino, hvor alkylgruppen indeholder 1-3 carbonatomer, idet hver af ringene bundet som substituenter til carbonatomer indeholder 0-3 alkylgrup-per, der i tilfælde af to eller flere alkyl-substituenter, er ens 3 eller forskellige og indeholder 1-3 carbonatomer, og hvor R er hydrogen, alkyl med 1-6 carbonatomer, alkenyl med 2-6 carbonatomer, cycloalkyl med 5-8 carbonatomer, usubstitueret eller substitueret med 1-3 alkylgrupper, indeholdende 1-3 carbonatomer og ens eller forskellige i tilfælde af to eller flere alkylgrupper, eller phenylalkyl med 1-6 carbonatomer i alkylgruppen, kendetegnet ved, at den har formlen R3 /Rl ^CH C ^R2 (III) NC ^NCN 12 9 hvor R , R og Rj har de ovenfor angivne betydninger.
22 DK 157293 B 3
2. Forbindelse if01ge krav 1, hvori R er hydrogen. 3
3. Forbindelse if0lge krav 1, hvoriR er hydrogen og R1 / N\ 9 er piperidino. R2 3
4. Forbindelse if0lge krav 1, hvori R er hydrogen og R1 er pyrrolidino. \ 2 3
5. Forbindelse if0lge krav 1, hvori RJ er methyl, og / . ... N. er piperidino. \ 2 Rz
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US464476A US3910928A (en) | 1974-04-26 | 1974-04-26 | 3-(Cyanimino)-propionitriles |
| US46447674 | 1974-04-26 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK179675A DK179675A (da) | 1975-10-27 |
| DK157293B true DK157293B (da) | 1989-12-04 |
| DK157293C DK157293C (da) | 1990-05-07 |
Family
ID=23844086
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK179675A DK157293C (da) | 1974-04-26 | 1975-04-24 | Propionitril til anvendelse som mellemprodukt ved fremstilling af 6-aminosubstituerede-5-r3-2,4-diaminopyrimidin-3-oxider |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US3910928A (da) |
| JP (2) | JPS6039670B2 (da) |
| BE (1) | BE828440A (da) |
| CA (1) | CA1038388A (da) |
| CH (2) | CH616158A5 (da) |
| DE (1) | DE2516868C2 (da) |
| DK (1) | DK157293C (da) |
| ES (1) | ES436654A1 (da) |
| FR (1) | FR2270250B1 (da) |
| GB (1) | GB1450010A (da) |
| HU (2) | HU172103B (da) |
| IL (1) | IL46897A (da) |
| NL (1) | NL182562C (da) |
| SE (1) | SE458766B (da) |
| SU (2) | SU645570A3 (da) |
| ZA (1) | ZA752076B (da) |
Families Citing this family (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4032559A (en) * | 1975-07-28 | 1977-06-28 | The Upjohn Company | N,2-dicyanoacetimidates |
| CH638216A5 (de) * | 1977-02-04 | 1983-09-15 | Hoffmann La Roche | Oxadiazolopyrimidin-deriate. |
| US4098791A (en) * | 1977-07-29 | 1978-07-04 | The Upjohn Company | Process for preparing 3-(cyanimino)-3-amino-propionitriles |
| CA1103245A (en) * | 1978-07-21 | 1981-06-16 | Jean-Claude Muller | Process for the manufacture of novel oxadiazolopyrimidine derivatives |
| EP0042669A3 (en) * | 1980-06-23 | 1982-03-24 | The Upjohn Company | Compounds and compositions for use in animal feeds |
| US4308271A (en) * | 1980-06-23 | 1981-12-29 | The Upjohn Company | Animal feed and process |
| JPS5973573A (ja) * | 1982-09-09 | 1984-04-25 | ワ−ナ−−ランバ−ト・コンパニ− | ジアミノピリミジン化合物 |
| LU86695A1 (fr) * | 1986-12-01 | 1988-07-14 | Oreal | Nouveaux derives de piperazinyl-1 pyrimidine,leur preparation et leur application en therapeutique et cosmetique |
| LU86960A1 (fr) * | 1987-07-31 | 1989-03-08 | Oreal | Procede de preparation de piperidino-6 diamino-2,4 pyrimidine oxyde-3 et composes nouveaux |
| US5272164A (en) * | 1988-12-27 | 1993-12-21 | Kirin Beer Kabushiki Kaisha | Carboximidamide derivatives |
| JPH0662567B2 (ja) * | 1988-12-27 | 1994-08-17 | 麒麟麦酒株式会社 | ピリジンカルボキシイミダミド誘導体、その製造中間体、製造法および用途 |
| JPH02225474A (ja) * | 1989-01-04 | 1990-09-07 | Lonza Ag | ２，４―ジアミノ―６―ピペリジニル―ピリミジン―３―ｎ―オキシドの製造方法 |
| FR2671082B1 (fr) * | 1990-12-28 | 1993-04-16 | Oreal | Agent a plusieurs composants ou kit de preparation de la forme sulfo-conjuguee de composes pyrimidino- ou triazino-n-oxyde et procede de mise en óoeuvre. |
| WO2002100821A1 (en) * | 2001-06-12 | 2002-12-19 | Ube Industries, Ltd. | 3,3-dialkoxy-2-hydroxyiminopropionitriles, process for preparation thereof and process of preparing 5-amino -4-nitrosopyrazoles or salts thereof by the use of the same |
| CN111018838B (zh) * | 2019-11-25 | 2022-12-27 | 重庆东寰科技开发有限公司 | 吡咯烷基二氨基嘧啶氮氧化物的合成方法 |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3382248A (en) * | 1965-11-01 | 1968-05-07 | Upjohn Co | 6-amino-4, 5-di(substituted amino)-1, 2-dihydro-1-hydroxy-2-iminopyrimidines |
-
1974
- 1974-04-26 US US464476A patent/US3910928A/en not_active Expired - Lifetime
-
1975
- 1975-03-17 CA CA222,286A patent/CA1038388A/en not_active Expired
- 1975-03-21 IL IL46897A patent/IL46897A/xx unknown
- 1975-03-24 GB GB1211275A patent/GB1450010A/en not_active Expired
- 1975-04-02 ZA ZA00752076A patent/ZA752076B/xx unknown
- 1975-04-16 ES ES436654A patent/ES436654A1/es not_active Expired
- 1975-04-17 DE DE2516868A patent/DE2516868C2/de not_active Expired
- 1975-04-21 JP JP50047619A patent/JPS6039670B2/ja not_active Expired
- 1975-04-22 HU HU75UO00000125A patent/HU172103B/hu not_active IP Right Cessation
- 1975-04-22 HU HUUO110A patent/HU170090B/hu not_active IP Right Cessation
- 1975-04-23 CH CH517575A patent/CH616158A5/de not_active IP Right Cessation
- 1975-04-23 CH CH1166378A patent/CH612924A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1975-04-24 SE SE7504762A patent/SE458766B/xx not_active IP Right Cessation
- 1975-04-24 NL NLAANVRAGE7504846,A patent/NL182562C/xx not_active IP Right Cessation
- 1975-04-24 DK DK179675A patent/DK157293C/da not_active IP Right Cessation
- 1975-04-25 FR FR7513011A patent/FR2270250B1/fr not_active Expired
- 1975-04-25 BE BE155822A patent/BE828440A/xx not_active IP Right Cessation
- 1975-04-25 SU SU752129052A patent/SU645570A3/ru active
- 1975-10-01 SU SU7502176209A patent/SU584770A3/ru active
-
1985
- 1985-02-13 JP JP60024576A patent/JPS60190753A/ja active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| NL182562C (nl) | 1988-04-05 |
| JPS60190753A (ja) | 1985-09-28 |
| BE828440A (fr) | 1975-10-27 |
| FR2270250A1 (da) | 1975-12-05 |
| JPS50148367A (da) | 1975-11-27 |
| ES436654A1 (es) | 1977-01-01 |
| JPH0219829B2 (da) | 1990-05-07 |
| DE2516868C2 (de) | 1986-10-23 |
| HU170090B (da) | 1977-03-28 |
| CA1038388A (en) | 1978-09-12 |
| NL182562B (nl) | 1987-11-02 |
| DK157293C (da) | 1990-05-07 |
| HU172103B (hu) | 1978-05-28 |
| US3910928A (en) | 1975-10-07 |
| JPS6039670B2 (ja) | 1985-09-06 |
| SE7504762L (sv) | 1975-10-27 |
| GB1450010A (en) | 1976-09-22 |
| DK179675A (da) | 1975-10-27 |
| NL7504846A (nl) | 1975-10-28 |
| DE2516868A1 (de) | 1975-11-13 |
| SU584770A3 (ru) | 1977-12-15 |
| AU7981875A (en) | 1976-10-07 |
| CH616158A5 (da) | 1980-03-14 |
| FR2270250B1 (da) | 1979-10-05 |
| IL46897A (en) | 1979-10-31 |
| SE458766B (sv) | 1989-05-08 |
| CH612924A5 (da) | 1979-08-31 |
| IL46897A0 (en) | 1975-05-22 |
| ZA752076B (en) | 1976-03-31 |
| SU645570A3 (ru) | 1979-01-30 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK157293B (da) | Propionitril til anvendelse som mellemprodukt ved fremstilling af 6-aminosubstituerede-5-r3-2,4-diaminopyrimidin-3-oxider | |
| WO2004108699A1 (en) | Process for the preparation of the anti-cancer drug imatinib and its analogues | |
| EP2032536B1 (en) | Substituted pyridyl amide compounds as modulators of the histamine h3 receptor | |
| AU2012319291B2 (en) | Method for preparing 1-(4-(4-(3,4-dichloro-2-fluorophenylamino)-7-methoxyquinazolin-6-yloxy)piperidin-1-yl)-prop-2-en-1-one hydrochloride and intermediates used therein | |
| AU2010289802C1 (en) | Synthesis of a neurostimulative piperazine | |
| DK2948441T3 (da) | Fremgangsmåde til fremstilling af 1-(4-(4-(3,4-dichlor-2-fluorphenylamino)-7-methoxyquinazolin-6-yloxy)piperidin-1-yl)prop-2-en-1-on | |
| JP2017532375A (ja) | ベンゾオキサゾールオキサジンケトン系化合物の製造方法及びその中間体と結晶形 | |
| CA2706328A1 (en) | Cycloalkyloxy- and heterocycloalkyloxypyridine compounds as modulators of the histamine h3 receptor | |
| WO2011012269A2 (en) | Method and substances for preparation of n-substituted pyridinium compounds | |
| IL187832A (en) | Intermediates for the preparation of optionally radio- labeled imatinib and process for their preparation | |
| US2958693A (en) | C-substituted piperazine derivatives and method | |
| JPH07196618A (ja) | ４級ピリジン塩 | |
| Sheremetev et al. | Synthesis and x‐ray study of novel azofurazan‐annulated macrocyclic lactams | |
| US3328404A (en) | Derivatives of pyrazine | |
| EP3643704A1 (en) | New intermediates for the preparation of remifentanil hydrochloride | |
| EP1487809B1 (en) | Process for the preparation of morpholine derivatives and intermediates therefore | |
| EP0976735B1 (en) | Process for producing piperidinecarboxylic acid amides | |
| Divaeva et al. | Synthesis and some conversions of N-substituted benzimidazole-2-sulfonic acids | |
| US2919277A (en) | Process for the production of cyanocarbonic acid amides | |
| US3528984A (en) | 1,2-diaryl butane derivatives | |
| Krapcho et al. | Acridizinium salts. Preparation from 1-(benzylic)-2-formyl and 1-(benzylic)-2-acetyl pyridinium bromides and ring-openings reactions with nucleophilic reagents | |
| US4526974A (en) | Synthesis of 2-pyridylalkylamines | |
| JPH0366631A (ja) | アミノメチレン化合物の製造法 | |
| CN116693533A (zh) | 一种五元杂芳环类menin-MLL相互作用抑制剂、其制备方法及医药用途 | |
| Mitskyavichyus et al. | Some derivatives of 4-(4-aminophenylamino)-2, 2, 6, 6-tetramethylpiperidine |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PBP | Patent lapsed |