DK157138B - Fremgangsmaade til fremstilling af 7beta-acylamino-7alfa-alkoxycephalosporiner eller 6beta-acylamino-6alfa-alkoxypenicilliner - Google Patents
Fremgangsmaade til fremstilling af 7beta-acylamino-7alfa-alkoxycephalosporiner eller 6beta-acylamino-6alfa-alkoxypenicilliner Download PDFInfo
- Publication number
- DK157138B DK157138B DK119875AA DK119875A DK157138B DK 157138 B DK157138 B DK 157138B DK 119875A A DK119875A A DK 119875AA DK 119875 A DK119875 A DK 119875A DK 157138 B DK157138 B DK 157138B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- cephem
- singlet
- methyl
- methoxy
- solution
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 44
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 93
- -1 carbamoyloxy group Chemical group 0.000 claims description 30
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 15
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 6
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 4
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 4
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 3
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000011707 mineral Substances 0.000 claims description 3
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims description 3
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N trichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)(Cl)Cl YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims 8
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims 3
- 125000002373 5 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000004070 6 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims 2
- 125000004149 thio group Chemical group *S* 0.000 claims 2
- HLHNOIAOWQFNGW-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-4-hydroxybenzonitrile Chemical compound OC1=CC=C(C#N)C=C1Br HLHNOIAOWQFNGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000005109 alkynylthio group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000005110 aryl thio group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004966 cyanoalkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 claims 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 198
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 180
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 167
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 148
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 110
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 86
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 80
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 75
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 59
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 58
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 46
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 43
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 42
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 41
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 39
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 37
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 34
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- JILPJDVXYVTZDQ-UHFFFAOYSA-N lithium methoxide Chemical compound [Li+].[O-]C JILPJDVXYVTZDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 239000005051 trimethylchlorosilane Substances 0.000 description 27
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 24
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 24
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 23
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 23
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 15
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 14
- 239000000047 product Substances 0.000 description 13
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 12
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 11
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 8
- ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L dipotassium hydrogen phosphate Chemical compound [K+].[K+].OP([O-])([O-])=O ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 7
- 239000006286 aqueous extract Substances 0.000 description 6
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 description 5
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 description 5
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 description 5
- 229910001873 dinitrogen Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 5
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 5
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 5
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 5
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 5
- 101100064079 Mus musculus Pdss1 gene Proteins 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 4
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 4
- 150000002960 penicillins Chemical class 0.000 description 4
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 3
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 3
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 239000002024 ethyl acetate extract Substances 0.000 description 3
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 3
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 3
- 229910000403 monosodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000019799 monosodium phosphate Nutrition 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M sodium dihydrogen phosphate Chemical compound [Na+].OP(O)([O-])=O AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- ASGIQPRGHDBJBR-XCGJVMPOSA-N (6r)-4-[(1-methyltetrazol-5-yl)sulfanylmethyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound CN1N=NN=C1SCC1C=C(C(O)=O)N2C(=O)C[C@H]2S1 ASGIQPRGHDBJBR-XCGJVMPOSA-N 0.000 description 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VGCXGMAHQTYDJK-UHFFFAOYSA-N Chloroacetyl chloride Chemical group ClCC(Cl)=O VGCXGMAHQTYDJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 2
- 241000588747 Klebsiella pneumoniae Species 0.000 description 2
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 2
- 241000191967 Staphylococcus aureus Species 0.000 description 2
- 229910052770 Uranium Inorganic materials 0.000 description 2
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical group CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 150000001782 cephems Chemical class 0.000 description 2
- JXTHNDFMNIQAHM-UHFFFAOYSA-N dichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)Cl JXTHNDFMNIQAHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000396 dipotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019797 dipotassium phosphate Nutrition 0.000 description 2
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 239000012456 homogeneous solution Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Chemical compound C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- IXZDIALLLMRYOU-UHFFFAOYSA-N tert-butyl hypochlorite Chemical compound CC(C)(C)OCl IXZDIALLLMRYOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JFALSRSLKYAFGM-UHFFFAOYSA-N uranium(0) Chemical compound [U] JFALSRSLKYAFGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ACAXKSAPOZOLLV-MGAKOFKPSA-N (6R)-3-(acetyloxymethyl)-7-[(2,2-dichloroacetyl)amino]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound ClC(C(=O)NC1[C@@H]2N(C(=C(CS2)COC(C)=O)C(=O)O)C1=O)Cl ACAXKSAPOZOLLV-MGAKOFKPSA-N 0.000 description 1
- ZZJNYZZMWBXNON-SSDOTTSWSA-N (6R)-3-[(1-methyltetrazol-5-yl)sulfanylmethyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound CN1N=NN=C1SCC=1CS[C@H]2N(C=1C(=O)O)C(C2)=O ZZJNYZZMWBXNON-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 1
- YLFNBSORPWVXHJ-ULUSZKPHSA-N (6R)-4-methoxy-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound COC1S[C@H]2N(C(=C1)C(=O)O)C(C2)=O YLFNBSORPWVXHJ-ULUSZKPHSA-N 0.000 description 1
- LCKFAIKWYXEUAZ-KISVTORNSA-N (6R)-7-[(2,2-dichloroacetyl)amino]-3-methyl-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound ClC(C(=O)NC1[C@@H]2N(C(=C(CS2)C)C(=O)O)C1=O)Cl LCKFAIKWYXEUAZ-KISVTORNSA-N 0.000 description 1
- ILAZTVSYAZMLHZ-VJSCVCEBSA-N (6r)-4-methoxy-3-methyl-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=C(C)C(OC)S[C@@H]2CC(=O)N21 ILAZTVSYAZMLHZ-VJSCVCEBSA-N 0.000 description 1
- FZEVMBJWXHDLDB-ZCFIWIBFSA-N (6r)-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-8-one Chemical compound S1CC=CN2C(=O)C[C@H]21 FZEVMBJWXHDLDB-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 1
- IKWLIQXIPRUIDU-ZCFIWIBFSA-N (6r)-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CCS[C@@H]2CC(=O)N12 IKWLIQXIPRUIDU-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 1
- 125000004521 1,3,4-thiadiazol-2-yl group Chemical group S1C(=NN=C1)* 0.000 description 1
- OMAFFHIGWTVZOH-UHFFFAOYSA-N 1-methyltetrazole Chemical compound CN1C=NN=N1 OMAFFHIGWTVZOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YYFLDZZDOUDZQM-UHFFFAOYSA-N 3-[1-[[4-(3-phenylquinolin-2-yl)phenyl]methyl]piperidin-4-yl]-1h-benzimidazol-2-one Chemical compound O=C1NC2=CC=CC=C2N1C(CC1)CCN1CC(C=C1)=CC=C1C1=NC2=CC=CC=C2C=C1C1=CC=CC=C1 YYFLDZZDOUDZQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M Fluoride anion Chemical compound [F-] KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100329750 Lachesana tarabaevi cit 1-1 gene Proteins 0.000 description 1
- IHTBAGCSIAFYLG-UHFFFAOYSA-N O.O.O.[B] Chemical compound O.O.O.[B] IHTBAGCSIAFYLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 241001354013 Salmonella enterica subsp. enterica serovar Enteritidis Species 0.000 description 1
- 241000607762 Shigella flexneri Species 0.000 description 1
- ITLHXEGAYQFOHJ-UHFFFAOYSA-N [diazo(phenyl)methyl]benzene Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=[N+]=[N-])C1=CC=CC=C1 ITLHXEGAYQFOHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- LMNJDSFUINGOEP-LMNIDFBRSA-N benzhydryl (6R)-3-(acetyloxymethyl)-8-oxo-7-[(2,2,2-trichloroacetyl)amino]-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate Chemical compound C(C)(=O)OCC=1CS[C@H]2N(C=1C(=O)OC(C1=CC=CC=C1)C1=CC=CC=C1)C(C2NC(C(Cl)(Cl)Cl)=O)=O LMNJDSFUINGOEP-LMNIDFBRSA-N 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 1
- QHTOIDKCEPKVCM-ZCFIWIBFSA-N cepham group Chemical group S1CCCN2[C@H]1CC2=O QHTOIDKCEPKVCM-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 239000002026 chloroform extract Substances 0.000 description 1
- 239000013256 coordination polymer Substances 0.000 description 1
- 238000010908 decantation Methods 0.000 description 1
- VLCINIKIVYNLPT-UHFFFAOYSA-J dicalcium;hydrogen phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].OP(O)([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O VLCINIKIVYNLPT-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 229960005215 dichloroacetic acid Drugs 0.000 description 1
- LIKFHECYJZWXFJ-UHFFFAOYSA-N dimethyldichlorosilane Chemical compound C[Si](C)(Cl)Cl LIKFHECYJZWXFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 150000003278 haem Chemical group 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 125000003037 imidazol-2-yl group Chemical group [H]N1C([*])=NC([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000001841 imino group Chemical group [H]N=* 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 125000004284 isoxazol-3-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=NO1 0.000 description 1
- FUJCRWPEOMXPAD-UHFFFAOYSA-N lithium oxide Chemical compound [Li+].[Li+].[O-2] FUJCRWPEOMXPAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910001947 lithium oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- AZVCGYPLLBEUNV-UHFFFAOYSA-N lithium;ethanolate Chemical compound [Li+].CC[O-] AZVCGYPLLBEUNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- NBTOZLQBSIZIKS-UHFFFAOYSA-N methoxide Chemical compound [O-]C NBTOZLQBSIZIKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HYPDMDSZXYFHOK-RWWKDMOOSA-N methyl (6R)-7-[[2-(2-hydroxyphenyl)-2-phenylacetyl]amino]-3-methyl-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate Chemical compound OC1=C(C=CC=C1)C(C(=O)NC1[C@@H]2N(C(=C(CS2)C)C(=O)OC)C1=O)C1=CC=CC=C1 HYPDMDSZXYFHOK-RWWKDMOOSA-N 0.000 description 1
- 244000000010 microbial pathogen Species 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 1
- RBKMMJSQKNKNEV-RITPCOANSA-N penicillanic acid Chemical class OC(=O)[C@H]1C(C)(C)S[C@@H]2CC(=O)N21 RBKMMJSQKNKNEV-RITPCOANSA-N 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 206010037844 rash Diseases 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- RMDXKDZTKXYSLG-IWSPRGBSSA-N trimethylsilyl (6R)-3-(acetyloxymethyl)-7-[(2,2-dichloroacetyl)amino]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate Chemical compound C(C)(=O)OCC=1CS[C@H]2N(C=1C(=O)O[Si](C)(C)C)C(C2NC(C(Cl)Cl)=O)=O RMDXKDZTKXYSLG-IWSPRGBSSA-N 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
Description
DK 157138 B
Den foreliggende opfindelse angâr en fremgangsmâde til fremstilling af 7B-acylamino-7a-alkoxycephalosporiner eller 6B-acylamino-6a-alkoxypenicilliner med den i krav l's indledning angivne formel I. Disse forbindelser ud-5 viser antibiotisk aktivitet.
Cephalosporinderivaterne, som fremstilles ved fremgangs-mâden ifplge opfindelsen, har en cepham-struktur som an-givet i det f0lgende: 10 c --Ng si cr 15 som beskrevet i J. Amer. Chem. Soc. 84, 3400 (1962), hvor de tilsvarende umættede forbindelser omtales som "cephems", idet positionen af den umættede binding er 20 angivet ved et tal, f.eks. 3-cephem.
Penicillinderivaterne er derivater af penicillansyre med formlen:
25 CH
^ 3 6 i __i \cooji 30 - -.....
Mange cephalosporin- og penicillin-derivater med anti-biotiske egenskaber er kendt, og de f0rste af disse, som 35 man har opdaget, har forskellige substituerede acetami-dokæder i 7B~ eller 6B~positionen og er usubstitueret i
DK 157138 B
2 7a- eller 6a-positionerne. For nylig har man dog fundet, at forskellige 7a- eller 6a-alkoxy-derivater af disse forbindelser ligeledes er værdifulde antibiotiske stof-f er.
5
Blandt de kendte metoder til indfpring af en alkoxygrup-/ pe i 7-positionen af en cephem-ring eller i 6-stillingen af en penamring er en alkoxyalkylering med t-butyl-hypo-chlorit og lithiumalkoxid den simpleste, og den giver de 10 bedste udbytter [R.A. Firestone og B.G. Christensen, J.
Org. Chem. 3j5, 1436 (1973); G.A. Koppel og R.E. Koehler, J. Amer. Chem. Soc. 95, 2403 (1973)]. Denne inetode har dog den ulempe, at den ikke er anvendelig til cephalo-sporiner eller penicilliner, som er fplsomme for t-bu-15 tylhypochlorit, dvs. som har et aniondannelsescenter i sidekæden ved 7- eller 6-stillingen.
Ifplge den foreliggende opfindelse har det vist sig mu-ligt at fremstille visse 7B-acylamino-7a-alkoxycephalo-20 sporin- eller 66-acylamino-6a-alkoxypenicillin-deriva-ter, som er velegnede antibakterielle midler, og hvoraf nogle ogsa kan anvendes som mellemprodukter ved frem- stilling af andre, men mere værdifulde antibakterielle midler.
25
Ved fremgangsmâden ifplge opfindelsen fremstilles for-bindelserne med formlen I ved hydrolyse af en alkoxyke-tenimin med formlen (IV): 30 1 - 3
K \ OR
\c c 2/ \ (iv) V- '
_ N Z
35 .......
O
DK 157138 B
3 hvori R·'·, r2, og Z har den i krav 1 angivne betyd-ning.
Reaktionen forl0ber i overensstemmelse med f0lgende 5 skema: '} 3
K* OR
C:r. c -- iv —h—S \ R?/ J ' · in - /7~~ z (IV) ......_........... .
15 U2°
V
20 R1 OR3 “ \ = v· S .
R^l 11 N Z
H O A- N
25 ° (I)
Hydrolysen kan f.eks. ske med en fortyndet mineralsyre eller en organisk syre, som kan fortyndes. Eksempler pâ 30 egnede mineralsyrer er saltsyre, hydrobromidsyre, svovl-syre, phosphorsyre og perchromsyre. Eksempler pâ egnede organiske syrer er trifluoreddikesyre, trichloreddikesy-re og dichloreddikesyre. Reaktionen udf0res fortrinsvis i et vandigt organisk oplpsningsmiddel ved en temperatur 35 mellem -20 °C og 40 °C under omrpring. Reaktionen vil sædvanligvis vare 0,5-12 timer.
DK 157138 B
4 Nâr reaktionen er afsluttet, kan det 0nskede produkt (I) udvindes pâ i og for sig kendt mâde. En sâdan udvin-dingsprocedure omfatter f0lgende: Inddampning af reakti-onsblandingen til t0rhed under reduceret tryk og tilsæt-5 ning af isvand til remanensen; ekstraktion af blandingen med et egnet organisk opl0sningsmiddel; vask af ekstrak-ten med vand og efterf0lgende t0rring; og til slut inddampning af oplpsningen. Remanensen kan renses ved om-krystallisation eller kromatografi.
10
Fremgangsmâden if0lge den foreliggende opfindelse har den fordel, at den er generelt anvendelig til fremstil-ling af cephalosporiner og penicilliner, selv om de har et aniondannende center i sidekæden, og at den kan udf0-15 res uden isolation af mellemproduktet under reaktioner- ne, dvs. reaktionen kan udfpres i en enke.Lt reaktor.
Nogle af forbindelserne med formlen (I) er hidtil ukend-te. Eksempler pâ sâdanne hidtil ukendte forbindelser er 20 f0lgende: ( 1) 7B-chloracetamido-7a--methoxy-3-methyl-3-cephem-4-carboxylsyre.
25 (2) 3-carbamoyloxymethyl-7B-chloracetamido-7a-methoxy- 3-cephem-4-carboxylsyre.
( 3) 7a-methoxy-3-methyl-7B-propionamido-3-cephem-4-car-boxylsyre.
30 ( 4) 7a-methoxy-3-methyl-7B-phenoxyacetamido-3-cephem-4-carboxylsyre.
' ( 5) 3-acetoxymethyl-7a-methoxy-7B-phenylthioacetamido- 35 3-cephem-4-carboxylsyre.
DK 157138 B
5 ( 6) 3-acetoxymethyl-73-chloracetamido-7a-methoxy-3-ce-phem-4-carboxylsyre.
( 7) 7g-chloracetamido-7a-methoxy-3-(1-methyl-lH-tetra-5 zol-5-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carboxylsyre.
( 8) 2-carbamoyloxymethyl-7a-methoxy-73-(1,2,4-triazol-4H-3-y1)-thioacetamido-3-cephem-4-carboxylsyre.
10 ( 9) 3~carbamoyloxymethyl-7β-(imidazol-2-y1)thioacetami- do-7a-methoxy-3-cephem-4-carboxylsyre.
(10 ) 3-carbainoyloxymethyl-7a-methoxy-7B-( 1,3,4-thiadia-zol-2-yl)-thioacetamido-3-cephem-4-3-carboxylsyre.
15 ( 11 ) 3-carbamoyloxyruethyl-7a-methoxy-73-propargylthio-acetamido-3-cephem-4-carboxylsyre.
(12) 3-carbamoyloxymethyl-7β-cyanomethylthioacetamido- 20 7a-methoxy-3-cephem-4-carboxylsyre.
(13) 3-carbamoyloxymethyl-7a-methoxy-7β-(5-methyl-l,2,4-triazol-4H-3-yl)thioacetamido-3-cephem-4-carboxyl-syre.
25 (14) 3-carbamoyloxymethyl-7a-methoxy-73-(2-pyridyl)-thioacetamido-3-cephem-4-carboxylsyre.
( 15) 3-carbamoyloxyinethyl-7a-methoxy-73-( 2-pyrimidyl)- 30 thioacetamido-3-cephem-4-carboxylsyre.
(16) 3-carbamoyloxymethyl-7a-ethoxy-73-(thiazolin-2-yl)-thioacetamido-3-cephem-4-carboxylsyre.
35 (17) 3-carbamoyloxyniethyl-7a-inethoxy-73-(n-propyl-thio- acetamido-)-3-cephem-4-carboxylsyre.
DK 157138 B
6 (18) 3-acetoxymethyl-78-cyanomethylthioacetamido-7a-me-thoxy-3-cephem-4-carboxylsyre.
(19) 3-acetoxymethyl-76-(imidazol-2-yl)thioacetamido-7a- 5 methoxy-3-cephem-4-carboxylsyre.
(20) 7a-methoxy-3-(i-methyl~lH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-7 0—(1,3,4-thiadiazol-2-yl)thioacetamido-3-cephem-4-carboxylsyre.
10 ( 21 ) 7β— ( imidazol-2-yl ) thioacetamido-7a-me*thoxy-3-(l-me-thyl-lH-tet razol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbo-xylsyre.
15 (22) 73-cyanomethylthioacetamido-7a-methoxy-3-(1-methyl- lH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carboxylsy-re.
(23) 7a-methoxy-J-(l-methyl-lH-tetrazol-5-yl)thiomethyl- 20 73-propargylthioacetamido-3-cephem-4-carboxylsyre.
(24) 7 3-bromacetamido-3-carbanioyloxymethyl-7a-methoxy-3-cephem-4-carboxylsyre.
25 (25) 63-chloracetamido~6a-methoxypenicillansyre.
( 26) 6a-methoxy-68-phenylthioacetaniidopenicillansyre.
(27) 6a-methoxy-6B-propargylthioacetamidopenicillansyre.
30 (28) 6a-methoxy-6B-(1,3,4-thiodiazol-2-yl)thioacetamido-penicillansyre.
( 29 ) 7a-benzyloxy-7 3-chloracetamido-3-methyl-3-cephein-4- 35 carboxylsyre.
DK 157138 B
7 (30) 7β—(isoxazol-3-yl)oxyacetamido-7a-methoxy-3-(l-me-thyl-lH-tetrazol-5-yl)thiomethy1-3-cephem-4-carbo-xylsyre.
5 (31) 7a-methoxy~3-(l-methyl-lH-tetrazol-5--yl)thiomethyl- 7β-( 5-methyl-l,3,4-thiodj.azol-2-yl) thioacetamido-3-cephem-4-carboxylsyre.
( 32) 3-carbamoyloxymethyl-7a-methoxy-7β-(5-methyl-l,3,4-10 thiadiazol-2-yl)thioacetamido-3-cephem-4-carboxyl- syre.
( 33) 3-acetoxymethyl-78-azidomethylthioacetamido-7a-me-thoxy-3-cephem-4-carboxylsyre.
15 ( 34) 3-acetoxymethyl-7a-methoxy-7β-(1,3,4-thiadiazol-2-yl)-thioacetamido-3-cephem-4-carboxylsyre.
(35) 3-acetoxymethyl-7a-methoxy-7β-propargylthioacetami- 20 do-3-cephem-4-carboxylsyre.
(36) 3-acetoxymethyl-7β-(isoxazol-3-yl)oxyacetamido-7a-methoxy-3-cephem-4-carboxylsyre.
25 (37) 3-acetoxymethyl-78-( isoxazol-3-yl ) thi.oacetamido-7a- methoxy-3-cephem-4-carboxy1syre.
( 38 ) 7a-methoxy-7 β-rnethylsulf ony lacet ami do-3- ( 1-methyl-lH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carboxylsy-30 re.
Blandt forbindelserne i ovennævnte liste har de med ef- terf0lgende numre særlig god antimikrobiel aktivitet over for et stort antal pathogène mikroorganismer: 8, 9, 35 10, 11, 12, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37 og 38. Den antimikrobielle aktivitet af disse
DK 157138 B
8 forbindelser, udtrykt ved deres minimale inhiberende koncentration (mcg/ml) over for forskellige mikroorga-nismer, er angivet i efterf0lgende tabel, hvori forbin-delserne er identificeret ved numrene i ovennævnte lis-5 te. Mikroorganismerne, der blev benyttet ved disse akti-vitetspr0ver, er f0lgende: IA: Staphylococcus aureus 209p IB: Staphylococcus aureus (CP og PC résistent)
10 IIA: E. coli NIHJ
IIB: E. coli 609 (CER résistent) III: Shigella flexneri Komagome IVA: Klebsiella pneumoniae 806 IVB: Klebsiella pneumoniae 846 (CER résistent) 15 V: Salmonella enteritidis Gaertner 20 25 30 35
DK 157138 B
9
Mi kro orean i sme ‘bindelse
nr. IA IB IIA IIB III IVA IVB V
8 1,5 6,2 6,2 12,5 12,5 6,2 >400 25 9 <0,1 0,8 1,5 3,1 5,1 5,1 >200 6,2 * ô 10 0,4 1,5 5,1 5,1 5,1 5,1 >400 6,2 ](i 11 0,8 1,5 5,1 5,1 6,2 5,1 >400 6,2 : 12 0,8 1,5 1,5 0,8 3,1 0,4 >400 6,2 i r .
18 0,2 0,8 1,5 1,5 5,1 1,5 >400 6,2 0.8 19 1,5 6,2 12,5. 25 25 12,5 >400 25 . 20 0,4 0,8 1,5 1,5 1,5 1,5 >200 3,1 0-.8 lb 21 0,8 3,1 6,2 6,2 6,2 6,2 >200 12,5 $.· 22 0,2 0,8 0,8 0,8 0,8 0,8 >200 1,5 0 23 0,2 0,8 3,1 5,1 5,1 5,1 400 3,1 0,8 30 0,2 0,8 3,1 3,1 3,1. 3,1 >400 6,2 >,5 31 0,4 1,5 12,5 12,5 6,2 12,5 400 3,1 1,5 20 52 0,8 3,1 6,2 6,2 12,5 6,2 >200 6,2 3.’ 33 0,4 0,8 6,2 6,2 6,2...6,2 >200 3,1 1-5 34 0,8 1,5 3,1 6,2 6,2 3,1 >400 6,2 3.1 35 0,8 3,1 3,1 6,2 6,2 6,2 >400 6,2 1,5 36 <0,1 0,8 6,2 6,2 12,5 6,2 >400 12,5 5»1 25 37 0,2 0,8 3,1 6,2 6,2 3,1 >400 3,1 1*~ 38 0,8 3-·. -<5 -.5 1.5 0.8 40': overensstemmelse hermed har de ved fremgangsmâden i-f0lge opfindelsen fremstillede forbindelser en udmærket antimikrobiel aktivtet over for et stort antal pathogène 30 mikroorganismer. Forbindelseme kan indgives oralt eller parenteralt, f.eks. som kapsler, tabletter eller injek-tioner; de indgives særligt hensigtsmæssigt ved injekti-on. Den optimale dosis vil variere med legemsvægt, aider og arten a f patientens sygdom, men den totale daglige 35 dosis ligger sædvanligvis mellem 100 og 3.000 mg, indgi-vet i opdelte doser, tre eller fire gange dagligt, selv
DK 157138 B
10 om der dog om n0dvendigt kan gives mere end denne maeng-de.
üdover deres farmaceutiske anvendelse er 7&-halogenacet-5 amidocephalosporin og 63-halogenacetamidopenicillansyre-derivater, sâsom 7B-chloracetamido-7a-methoxy-3-(1-me-thyl-lH-tetrazol-5-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carboxylsy-re og estere deraf, velegnede mellemprodukter, der kan overf0res i andre cephalsporin- eller penicillanderiva-10 ter med værdifuld antimikrobiel aktivitet ved at erstat-te halogenatomet med andre radikaler.
Fremgangsmâden if0lge opfindelsen skal i det efterf0l-gende illustreres nærmere ved hjælp af nogle eksempler, 15 idet fremstillingen af nogle af udgangsmaterialerne ogsâ er beskrevet.
EKSEMPEL 1 20 (A) Methyl-3-methyl-73~(l',2',21-trichlorethylidenimi- no)-3-cephem-4-carboxylat 600 mg phosphorpentachlorid oplpstes i 24 ml chloroform indeholdende 0,4 ml quinolin. Til den resulterende blan-25 ding sattes derpâ 536 mg methyl-73-dichloracetamido-3-methyl-3-cephem-4-carboxylat. Reaktionsblandingen omr0r-tes i 1 time, og chloroformen fjernedes derefter ved de-stillation i vakuuin. Til remanensen sattes 40 ml tetra-hydrofuran, og det dannede bundfald filtreredes fra. Den 30 resulterende tetrahydrofuranopl0sning af methyl-3-me-thyl-7B-(l'/2',2'-trichlorethylidenimino)-3-cephem-4-carboxylat anvendtes i næste trin uden rensning.
Til isolering af den rene forbindelse blev dog en tetra-35 hydrofuranopl0sning, fremstillet n0jagtigt som ovenfor beskrevet, hældt i en 10% oplpsning af dikaliumhydrogen-
DK 157138 B
11 phosphat og ekstraheret ined ethylacetat. Ekstrakterne blev vasket med vand og tprret over vandfrit magnesium-sulfat, opl0sningsmidlet blev derefter afdampet under reduceret tryk ved 20 °C, hvilket gav 530 mg methyl-3-5 methyl-78-( 1^2^21 - tr ichlorethylidenimino)-3-cephem-4-carboxylat som en olie.
NMR-spektrum (CDCI3) 6 ppm = 2,17 (3H, singlet), 10 3,27 & 3,50 (2H, ΔΒ kvartet, J=19 Hz), 3,83 (3H, singlet), 5,10 (1H, dublet, J=5 Hz), 5,55 (1H, dublet, J=5 Hz), 6,42 (1H, singlet).
15 (B) Præparation af methyl-7β-(21-chlor-11-methoxyethyli-denimino ) -7a-methoxy-3-methyl-3-cephem-4-carboxylat
En methanoloplpsning af lithiummethoxid dannet af 60 mg 20 lithium og 5 ml methanol sattes ved -70 °C til ovennævn-te tetrahydrofuranoplpsning af methyl-3-methyl-7B- (11,2',2'-trichlorethylidenimino)-3-cephem-4-carboxylat. Reaktionsblandingen omr0rtes ved -70 °C i 30 minutter og behandledes derefter med 0,5 ml eddikesyre til dekompo-25 nering af overskud af lithiummethoxid. Opl0sni.ngen blev derefter hældt i vand og ekstraheret med ethylacetat. Ekstrakterne blev vasket med vand og t0rret over vandfrit natriumsulfat, hvorefter oplpsningsmidlet blev af-dampet, til dannelse af 480 mg methyl-7B-(21-chlor-1'-30 methoxyethylidenimino)-7a-methoxy-3-methyl-3-cephem-4- carboxylat, smp. 138-139 °C.
35
DK 157138 B
12 (C) Methyl-7B-chloracetamido-7a-methoxy-3-methyl-3-ce-phem-4-carboxylat 50 mg methyl-78-(21-chlor-1f-methoxyethylidenimino)-7a-5 methoxy-3-methyl-3-cephem-4-carboxylat, fremstillet som ovenfor angivet, oplpstes i 4 ml t0r chloroform indehol-dende 0,05 ml quinolin og 0,2 ml trimethylchlorsilan. Nitrogengas bobledes ind i denne opl0sning i 3 timer, hvorefter opl0sningen hældtes i vand og ekstraheredes 10 med chloroform. Ekstrakterne blev vasket med vand og t0rret over vandfrit natriumsulfat, og derefter inddam-pedes oplpsningen undre reduceret tryk til dannelse af 45 mg methyl-78-chloracetamido-7a-methoxy-3-methyl-3-ce-phem-4-carboxylat, smp. 123-125 C.
15 I-spektrum (Nujol-handelsnavn) Y max cm_1 = 3380, 1790, 1730, 1680.
NMR-spektrum 20 (CDCI3) δ ppm = 2,25 (3H, singlet), 3,20 (2H, singlet), 3,53 (3H, singlet), 3,73 (3H, singlet), 4,07 (2H, singlet), 25 4,98 (1H, singlet), 7,43 (1H, singlet).
EKSEMPEL 2 30 Methyl-78-chloracetamido-7a-methoxy-3-methyl-3-cephem-4-carboxylat 50 mg methyl-78~(21-chlor-11-methoxyethylidenimino)-7a-methoxy-3-methyl-3-cephem-4-carboxylat, fremstillet som 35 beskrevet i eksempel 1, oplpstes i 2 ml tprt tetrahydro-furan, indeholdende 0,1 ml quinolin og 0,25 ml bortri-
DK 157138 B
13 fluoridetherat. Reaktionsblandingen blev omr0rt i 18 ti-mer ved stuetemperatur og derefter hældt i vand og eks-traheret med ethylacetat. Ekstrakterne blev vasket med vand og t0rret over vandfrit natriumsulfat, og oplps-5 ningsmidlet blev derpâ afdarapet i vakuum. Remanensen blev kromatograferet pâ silica-gel til dannelse af 18 mg methyl-7 8-chloracetamido-7a-methoxy-3-methyl-3-cephem-4-carboxylat.
10 EKSEMPEL 3 (A) p-bromphenacyl-3-acetoxymethyl-78-(1',2' ^'-tri-chlore thylidenimino)-3-cephem-4-carboxylat 15 En opl0sning af p-bromphenacyl-3-acetoxymethyl-78~ ( 1 ' , 2 ' , 2 ' -trichlorethylideniini.no) -3-cephem-4-carboxylat i tetrahydrofuran fremstilledes af 290 mg p-bromphen-acyl-3-acetoxymethyl-7 8-dichloracetamido-3-cephem-4-car-boxylat, 180 mg phosphorpentachlorid og 0,12 ml quinolin 20 ved proceduren beskrevet i eksempel 1.
25 30 35
DK 157138 B
14 (B) p-bromphenacyl-3-acetoxymethyl-7β—(21-chlor-11-meth-oxy-ethylidenimono)-7a-methoxy-3-cephem-4-carboxylat
En methanolopl0sning af lithiumraethoxid, frerastillet af 5 21 mg lithium oog 2 ml methanol sattes til ovennævnte opl0sning af p-bromphenacyl-3~acetoxymethyl-78-(1',2',-2'-trichlorethylidenimino)-3-cephem-4-carboxylat i te-trahydrofuran, fremstillet soin ovenfor angivet, idet temperaturen holdtes ved -70 °C. Reaktionsblandingen om-10 r0rtes ved -70 °C i 30 minutter og behandledes derefter med 0,15 ml eddikesyre. Oplpsningen hældtes i vand og ekstraheredes med ethylacetat. Ekstrakterne blev vasket med vand og t0rret over vandfrit natriumsulfat, hvoref-ter opl0sningen inddampedes under reduceret tryk til 15 dannelse af 2‘40 mg p-bromphenacyl-3-acetoxymethyl-78-( 2 ' -chlor-11 -methoxyethylidenimino) -7a-methoxy-3-cephem- 4-carboxylat.
IR-spektrum (Nujol-handelsnavn) 20 γ max cm-1 = 1780, 1740, 1700.
NMR-spektrum (CDCI3) δ ppm = 2,10 (3H, singlet), 3,37 & 3,58 (2H, AB kvartet, J=19 Hz), 3,47 (3H, singlet), 25 3,83 (3H, singlet), 4,17 & 4,50 (2H, AB kvartet, J=13 Hz), 5,03 (2H, AB kvartet, J=13 Hz), 5,05 (1H, singlet), 5,43 & 5,57 (2H, AB kvartet, J=16 Hz), 30 , 7,4-8,1 (4H, multiplet).
35
DK 157138 B
15 (C) p-bromphenacyl-3-acetoxymethyl-7g-chloracetamido-7ct-methoxy-3-cephem-4-carboxylat 280 mg p-bromphenacyl-3-acetoxymethyl-78-(2,-chlor-l'-methoxyethylidenimino)-7a-methoxy-3-cephem-4-carboxylat, fremstillet som ovenfor angivet, opl0stes i 16 ml t0rt 5 chloroform, indeholdende 0,2 ml quionolin og 0,8 ml tri-methylchlorsilan. Reaktionsblandingen omr0rtes ved stue-temperatur i 3 timer, medens nitrogengas blev indf0rt i opl0sningen. Blandingen hældtes derefter i vand og eks-traheredes med chloroform. Ekstrakterne vaskedes med en 10 10% opl0sning af natriumdihydrogenphosphat og med vand og t0rredes over magnesiumsulfat. Opl0sningen inddampe-des under reduceret tryk til dannelse af 250 mg p-brom-phenacyl-3-acetoxy-methyl-7 B“chloracetamido-7a-methoxy-3-cephem-4-carboxylat.
15 NMR-spektrum (CDCI3) δ ppm = 2,10 (3H, singlet), 3,38 & 3,57 (2H, AB kvartet, J=18 Hz), 3,58 (3H, singlet), 20 4,13 (2H, singlet), 5,05 & 5,13 (2H, AB kvartet, J=14 Hz), 5,12 (1H, singlet), 5,50 (2H, singlet), 7,5-8,0 (4H).
25 EKSEMPEL 4 (A) Benzhydry 1-3-acetoxymethy 1-7β-( 1 ^2^21 -trichlor-ethylidenimino)-3-cephem-4-carboxylat 30
En opl0sning' af denne forbindelse i tetrahydrofuran fremstilledes af 549 mg benzhydryl-3-acetoxymethyl-78-dichloracetamido-3-cephem-4-carboxylat, 400 mg phosphor-pentachlorid og 0,27 ml quinolin ved proceduren ifplge 35
DK 157138 B
16 eksempel 1.
-(B) Benzhydryl-3-acetoxymethyl-7g—(21-chlor-11-methoxy-ethylidenimino)-7a-methoxy-3-cephem-4-carboxylat 5
En methanopl0sning af lithiummethoxid, fremstillet af 40 mg lithium og 4 ml methanol, sattes til oplpsningen af benzhydry1-3-acetoxyemthy1-76-(1',2',2'-trichlorethyli-denimino)-3-cephem-4-carboxylat i tetrahydrofuran, frem- 10 stillet som ovenfor angivet, medens temperaturen opret- holdtes ved -70 °C. Reaktionsblandingen omr0rtes ved -70 °C i 30 minutter og behandledes derefter med 0,4 ml ed- dikesyre. Opl0sningen hældtes i vand og ekstraheredes med ethylacetat. De forenede ekstrakter vaskedes med 15 vand og t0rredes over vandfrit natriumsulfat. Opl0snin-gen inddampedes under reduceret tryk til dannelse af 480 mg benzhydryl-3-acetoxymethyl-7 &-(2'-chlor-11-methoxy- ethylidenimino)-7a-methoxy-3-cephem-4-carboxylat.
20 NMR-spektrum (CDCI3) δ ppm = 2,05 (3H, singlet), 3,27 & 3,45 (2H, AB kvartet, J=18 Hz), 3,42 (3H, singlet), 3,77 (3H, singlet), 25 4,10 & 4,45 (2H, AB kvartet, J=16 Hz), 4,65 & 4,88 {2H, AB kvartet, J=13 Hz), 4,94 (1H, singlet), 6,85 (1H, singlet), 7,0-7,6 (10H, multiplet).
30 35
, DK 157138 B
17 (c) Benzhydryl-3-acetoxymethyl-7B-chloracetamido-7a-me-thoxy-3-cephem-4-carboxylat 0,1 ml quinolin og 0,5 ml trimethylchlorsilan sattes til 5 en oplpsning af 270 m g benzhydryl-3-acetoxymethyl-7B-(2'-chlor-1'-methoxyethylidenimino)-7cc-methoxy-3-cephem- 4-carboxylat i 12 ml t0rt chloroform. Nitrogengas boble-des ind i denne oplpsning ved stuetemperatur i 1 time.
Yderligere 0,5 ml trimethylchlorsilan blev tilsat, og 10 indfpringen af nitrogengas fortsattes i yderligere 2 time r. Oplpsningen hældtes derefter i vand og ekstrahere-des med chloroform. De forenede ekstrakter vaskedes med vand og tprredes over vandfrit natriumsulfat, hvorefter oplpsningen inddampedes. Remanensen kromatograferedes pâ 15 silicagel til dannelse af 230 mg benzhydryl-3-acetoxyme-thyl-73~chlor-acetamido-7a-methoxy-3-cephein-4-carboxy-lat.
NMR-spektrum 20 (CDCI3) δ ppm = 1,97 (3H, singlet), 3,30 & 3,40 (2H, ΔΒ kvartet, J=17 Hz), 4,08 (3H, singlet), 4,87 (2H, singlet), 5,02 & 5,07 (2H, AB kvartet, J=14 Hz), 25 5,04 (1H, singlet), 6,95 (1H, singlet), 7,2-7,6 (10H, multiplet).
EKSEMPEL 5 30
Benzhydryl-3-(l-methyl-lH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-7 β-( 1'/2',21-trichlorethylidenimino)-3-cephem-4-carboxylat
En oplpsning af denne forbindelse i tetrahydrofuran 35 fremstilledes af 314 mg benzhydryl-78-dichloracetamido-3-(l-methyl-lH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carb-
DK 157138 B
18 oxylat, 180 mg phosphorpentachlorid og 0,13 ml quinolin ved proceduren beskrevet i eksempel 1.
(B) Benzhydryl-78~(21-chlor-I'-methoxyethylidenimino)-7a-methoxy-3-( l-methyl-lH-tetrazol-5-yl ) thiomethyl-3-cephem-4-carboxylat 5
Tetrahydrofuran-opl0sningen, fremstillet som ovenfor an-givet, afk0ledes til -78 ÜC, og en methanolopl0sning af lithiummethoxid, dannet af 24 mg lithium og 2 ml metha-nol, tilsattes. Reaktionsbiandingen omrprtes ved -78 °C 10 i 30 minutter og behandledes derefter rned 0,25 ml eddi-kesyre. Qplosningen hældtes i vand og ekstraheredes med ethylacetat. De forenede ekstrakter vaskedes med vand og t0rredes over vandfrit natriumsulfat. Derefter blev op-l0sningen inddampet under reduceret tryk. Remanensen 15 rensedes ved kromatografi pa silica-gel til dannelse af 220 mg benzhydryl-7β-(21-chlor-1'-methoxy-ethylidenimi-no)-7a-methoxy-3-( l-methyl-.LH-tetrazol-5-yl ) thiomethyl-3-cephem-4-carboxylat som et pulver.
20 IR-spektrum (Nujol-handelsnavn) Y max cm_1 = 1775, 1730, 1650.
NMR-spek t r um (CDCI3) δ ppm = 3,38 (3H, singlet), 3,50 & 3,60 (2H, AB kvartet, J=18 Hz), 25 3,70 (3H, singlet), 3,73 (3H, singlet), 4,08 & 4,22 (2H, AB kvartet, J= 7 Hz), 4,12 & 4,43 (2H, AB kvartet, J=12 Hz), 4,96 (1H, singlet), 30 6,86 (1H, singlet), 7,15-7,45 (10H, multiplet).
35
DK 157138 B
19 (C) Benzhydryl-78-chloracetamido-7a-methoxy-3-(1-methyl-lH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carboxylat 120 mg benzhydryl-7B-(2'-chlor-l'-methoxy-ethy.lidenimi-5 no)-7a-methoxy-3-(l-methyl-lH-tetrazol-5-yl)thiomethyl- 3-cephem-4-carboxylat opl0stes i 4 ml chloroform inde-holdende 0,05 ml quionolin og 0,5 ml trimethylchlorsi-lan. Reaktionsblandingen omrprtes ved stuetemperatur (10 °C) i 18 timer, hældtes i vand og ekstraheredes ined 10 chloroform. De forenede ekstrakter vaskedes med vand og t0rredes over vandfrit natriumsulfat; oplpsningsmidlet afdampedes derefter under reduceret tryk. Remanensen kromatograferedes over silicagel til dannelse af 80 mg benzhydryl-7 8-chloracetamido-7a-methoxy-3-(1-methyl-lH-15 tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carboxylat.
IR-spektrum (Nujol-handelsnavn) γ max cm"1 - 1770, 1730, 1650.
NMR-spektrum 20 (CDCI3) δ ppm = 3,47 & 3,57 (2H, ΔΒ kvartet, J=18 Hz), 3,52 (3H, singlet), 3,78 (3H, singlet), 4,07 (2H, singlet), 4,27 & 4,42 (2H, AB kvartet, J=12 Hz), 25 5,01 (1H, singlet), 6,88 (1H, singlet), 7,15-7,50 (1ÛH, multiplet).
EKSEMPEL 6 30 (A) 7β-(2'-chlor-11-methoxyethylidenimino)-7a-methoxy-3-methyl-3-cephem-4-carboxylsyre 0,5 ml trimethylchlorsilan og 0,17 ml triethylamin sat-35 tes til en opl0sning af 325 mg 7-dichloracetamido-3-me-thyl-3-cephem-4-carboxylsyre i 12 ml chloroform. Reakti-
DK 157138 B
20 onsblandingen omr0rtes i 18 timer ved 10 °C til dannelse af en chloroformopl0sning af trimethylsilyl-7-dichlor-acetamido-3-methyl-3-cephem-4-carboxylat.
5 Denne opl0sning dryppedes ved 50 °C til en blanding af 220 mg phosphorpentachlorid, 0,15 ml quionolin og 15 ml chloroform. Reaktionsblandingen omrprtes derefter ved -50 °C i 3 timer og fortyndedes med 20 ml t0rt tetrahy-drofuran. Til denne opl0sning ved -78 °C sattes en me-10 thanolopl0sning af lithiummethoxid, fremstillet af 150 m g lithium og 15 ml methanol. Blandingen omr0rtes ved -78 °C i 30 minutter og behandledes derefter med 1,5 ml ed-dikesyre. Opl0sningen hældtes i vand og ekstraheredes med chloroform. De forenede ekstrakter vaskedes med vand 15 og t0rredes over vandfrit: natr iumsulfat ; opl0sningen inddampedes derefter under reduceret tryk. Remanensen opl0stes i en lille mængde chloroform, hvortil der var sat overskud af hexan, til udfældning af den 0nskede forbindelse. Denne procès blev gentaget tre gange til 20 dannelse af 240 mg 7β-(21-chlor-1'-methoxyethylidenimi-no)-7a-methoxy-3-methyl-3-cephem-4-carboxylsyre.
NMR-spektrum (CDCI3) δ ppm = 2,05 (3H, singlet), 25 3,03 & 3,43 (2H, AB kvartet, J=18 Hz), 3,40 (3H, singlet), 3,75 (3H, singlet), 4,18 & 4,53 (2H, AB kvartet, J=12 Hz), 5,00 (1H, singlet).
30 (A') 7β~(21-chlor-11-methoxyethylidenimino) -7ot-methoxy-3-methyl-3-cephem-4-carboxylsyre 325 mg 7-dichloracetamido-3-methyl-3-cephem-4-carboxyl-35 syre suspenderedes i 5 ml t0rt chloroform indeholdende 0,17 ml triethylamin og 0,085 ml acelylchlorid. Reakti-
DK 157138 B
21 onsblandingen omrortes, medens der afk0ledes raed isvand i 1 time til dannelse af det tilsvarende anhydrid. Den dannede opl0sning blev derefter tilsat ved -22 °C til en blanding fremstillet ved tilsætning af 0,18 ml quinolin 5 i en opl0sning af 271 mg phosphorpentachlorid i chloro-form. Reaktionsblandingen blev derefter omrprt ved -22 °C i 3 timer. Til den dannede oplpsning sattes ved -22 °C en methanolopl0sning af lithiuinmethoxid, fremstillet af 80 mg lithium og 7 ml methanol. Blandingen omr0rtes 10 ved -22 °C i 10 minutter, behandledes med 0,8 ml eddike-syre; hældtes i vand og ekstraheredes med chloroform. Ekstrakterne blev vasket med vand og t0rret over vand-frit natriumsulfat; oplpsningen blev derpâ inddampet til dannelse af 300 mg uren 7β-(2’-chlor-1'-methoxyethyli-15 denimino)-7a-methoxy-3-methyl-3-cephem-4-carboxylsyre.
Denne forbindelse blev anvendt uden rensning i næste trin af reaktionen. Om pnsket kan en ren pr0ve do.g fâs ved fremgangsmâden ifplge eksempel 6 (A).
20 Den ovenfor beskrevne procès blev gentaget med den aendring, at acetylchlorid blev erstattet med monochlor-acetylchlorid, hvorved der opnâedes samme resultater.
(B) 78-chloracetamido-7ot-methoxy-3-methyl-3-cephem-4-25 carboxylsyre 1 ml trimethylchlorsilan sattes til en oplpsning af 300 mg 7 β—(2'-chlor-1'-methoxyethylidenimino)-7a-methoxy-3-methyl-3-cephem-4-carboxylsyre i 10 ml tort chloroform.
30 Reaktionsblandingen blev omrort i 18 timer ved stuetem-peratur. Opl0sningen blev derefter hældt i vand og eks-traheret med ethylacetat. Den organiske ekstrakt blev derpâ ekstraheret med en puffer-oplpsning af natriumdi-hydrogenphosphat og dikaliumhydrogenphosphat (pH = 7,5).
35 De vandige ekstrakter blev gjort sure med 5N saltsyre til pH - 2 og atter ekstraheret med ethylacetat. De for-
DK 157138 B
22 enede ekstrakter vaskedes med vand, t0rredes over vand-frit natriumsulfat, hvorefter opl0sningen inddampedes under reduceret tryk til dannelse af 240 mg 78-chlor-acetamido-7a-methoxy-3-methyl-3-cephem-4-carboxylsyre 5 som pulver.
IR-spektrum (Nujol-handelsnavn) γ max cm-1 = 3250, 1765, 1695.
NMR-spektrurn 10 (CDC13) 6 ppm = 2,20 (3H, singlet), 3,23 (2H, singlet), 3,55 (3H, singlet), 4,13 (2H, singlet), 5,06 (1H, singlet), 15 7,70 (1H, singlet), 8,62 (1H, singlet).
EKSEMPEL 7 20 (A) 3-acetoxymethyl-7β-(21-chlor-11-methoxyethyliden- imino)-7a-methoxy-3-cephem-4-carboxylsyre 0,4 ml trimethylchlorsilan og 0,17 ml triethylamin sat-tes til en opl0sning af 383 mg 3-acetoxymethyl-7-di-25 chloracetamido-3-cephem-4-carboxylsyre i 12 ml chloro- form. Reaktionsblandingen omr0rtes ved stuetemperatur i 1,5 timer, hvorved fâr en oplpsning af trimethylsilyl-3-acetoxymethyl-7-dichloracetamido-3-cephem-4-carboxylat.
30 Denne opl0sning sattes ved -50 °C til en blanding, frem- stillet af 220 mg phosphorpentachlorid, 0,15 ml quinolin og 15 ml chloroform. Blandingen omr0rtes ved -50 °C i 3 timer og fortyndedes med 20 ml tetrahydrofuran. Til den dannede opl0sning sattes ved -78 °C en methanolopl0sning 35 af lithiummethoxid, fremstillet af 150 mg lithium og 15 ml methanol. Reaktionsblandingen omrprtes ved -78 °C i
DK 157138 B
23 30 minutter og behandledes derefter med 1,5 ml eddikesy-re. Opl0sningen blev derefter hældt i vand og ekstrahe-ret med chloroform.· Ekstrakterne vaskedes med vand og t0rredes over vandfrit natriumsulfat; opl0sningen ind-5 dampedes derefter. Hemanensen opl0stes i en lille mængde chloroform, hvorefter det pnskede produkt udfældedes ved tilsætning af overskud af hexan. Denne procès gentoges tre gange til dannelse af 320 mg 3-acetoxy-methyl-7i3-(2'-chlor-1'-methoxyethylidenimino)-7a-methoxy-3-cephem-10 4-carboxylsyre.
NMR-spektrum (CDCI3) δ ppm = 2,05 (3H, singlet), 3,2-3,7 (2H), 15 3,44 (3H, singlet), 3,78 (3H, singlet), 4,13 & 4,46 (2H, AB kvartet, J=13 Hz), 4,8-5,2 (2H), 5,02 (1H, singlet).
20 ( B) 3-acetoxymethyl-73-chloracetami.do-7a-iiiethoxy-3-ce-phem-4-carboxylsyre 1 ml trimethylchlorsilan sattes til en oplpsning af 280 25 mg 3-acetoxymethyl~78-(2’-chlor-l'-methoxyethylidenimino )-7a-methoxy-3-cepheni-4-carboxylsyre i 10 ml t0rt chloroform. Reaktionsblandingen omrprtes i 18 timer ved stuetemperatur og hældtes derefter i vand og ekstrahere-des med ethylacetat. De organiske ekstrakter blev yder-30 ligere ekstraheret med en pufferoplpsning af natriumdi-hydrogenphosphat og dikaliumhydrogenphosphat (pH = 7,5).
De vandige ekstrakter blev gjort sure til pH = 2 med 5N saltsyre og ekstraheredes derefter med ethylacetat. De forenede ethylacetatekstrakter blev vasket med vand og 35 t0rret over vandfrit natriumsulfat. Opl0sningen blev derpà inddampet under reduceret tryk til dannelse af 260
DK 157138 B
24 mg 3-acetoxymethyl~7 8-chloracetamido-7a-methoxy-3-ce-phem-4-carboxylsyre som pulver.
NMR-spektrum 5 (CDCI3) δ ppm = 2,07 (3H, singlet), 3,38 & 3,58 (2H, AB kvartet, J=18 Hz), 3,62 (3H, singlet), 4,18 {2H, singlet), 5,00 & 5,19 (2H, AB kvartet, J=15 Hz), 10 5,15 (1H, singlet), 7,70 (1H, singlet).
EKSEMPEL 8 15 {A) 7β-(21-chlor-11-methoxyethy1idenimino)-7a-methoxy-3- (l-methyl-lH-tetrazol-5-yi ) thiomethyl-3-cephem-4-carboxylsyre 0,32 ml trimethylchlorsilan og 0,15 ml triethylamin sat-20 tes til en opldsning af 374 mg 7-dichloracetamido-3-(1-methyl-lH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carboxyl-syre i 10 ml chloroform, og reaktionsblandingen omrprtes ved 5-7 °C i 1,5 timer til dannelse af en opldsning af 7-dichloracetamido-3-(l-methyl-lH-tetrazol-5~yl)thiome-25 thyl-3-cephem-4-carboxylat.
Denne opl0sning sattes til en blanding af 176 mg phos-phorpentachlorid, 0,12 ml quinolin og 15 ml chloroform ved -50 °C. Reaktionsblandingen blev derpâ omr0rt ved 30 -50 °C i 3 timer og fortyndet med 20 ml tetrahydrofuran, som var blevet afk0let til -78 °C. Til denne opl0sning sattes ved -78 °C en methanolopl0sning af lithiummeth-oxid, fremstillet af 140 mg lithium og 15 ml methanol. Blandingen omr0rtes ved -78 °C i 30 minutter og behand-35 ledes derefter med 1,2 ml eddikesyre. Opl0sningen hæld-tes i vand og ekstraheredes med chloroform. Den dannede
DK 157138 B
25 chloroformopl0sning vaskedes med vand og t0rredes over vandfrit natriumsulfat, hvorefter chloroformet afdampe-des til dannelse af en uren remanens. Det vandige lag fra chloroformekstraktionen blev atter ekstraheret med 5 ethylacetat, og ekstrakterne vaskedes med vand og t0rcédés over natriumsulfat; ethylacetatoplpsningen fjernedes ved destination under reduceret tryk til dannelse af endnu en portion remanens. Disse remanenser blev forenet og oplpst i en lille mængde chloroform, hvortil der var 10 sat overskud af hexan til udfældning af den pnskede for-bindelse. üdfældningsprocessen blev genataget tre gange til dannelse af 200 mg ren 7β-(21-chlor-1'-methoxyethy-lidenimino)-7a-methoxy-3-(l-methyl-lH-tetra20l-5-yl)-thiomethyl-3-cephem-3-carboxylsyre.
15 NMR-spektrum (CDC13) δ ppm = 3,38 & 3,56 (2H, ΔΒ kvartet, J=19 Hz), 3.46 (3H, singlet), 3,78 (3H, singlet), 20 3,82 (3H, singlet), 4,20 & 4,55 (2H, AB kvartet, J=12 Hz), 4.47 (2H, singlet), 5,07 (1H, singlet).
25 (B) 7g-chloracetamido-7a-methoxy-3-(1-methyl-lH-tetra- zol-5-yl)-thioemthyl-3-cephem-4-carboxylsyre' ml trimethylchlorsilan sattes til en oplpsning af 300 mg 7β-( 2 '-chlor-11 -methoxyethylidenirnino)-7a-methoxy-3-30 (l-methyl-lH-tetrazol-5-yl)thiomethykl-3-cephem-4-carbo- xylsyre i 10 ml chloroform. Reaktionsblandingen omrprtes ved stuetemperatur (ca. 10 °C) i 18 timer og hældtes derpâ· i vand og-ekstraheredes med ethylacetat. Den dan-nede organiske oplpsning ekstraheredes med dinatriumhy-35 drogenphosphatoplpsning (pH =8). De vandige ekstrakter blev gjort sure til pH = 2 med 5 N saltsyre og ekstrahe-
DK 157138 B
26 redes igen med ethylacetat. Ethylacetatekstrakterne blev vasket med vand og t0rret over vandfrit natriumsulfat. Opl0sningen inddampedes til dannelse af 250 mg 78-chlor-acetamido-7a-methoxy-3-(1-methyl-lH-tetrazol-5-yl)thio-5 methyl~3-cephem-4-carboxylsyre som et amorft pulver.
IR-spektrum (KBr) γ max cm-1 = 1760, 1680, 1605.
NMR-spektrum 10 (CD3CN + D2O) δ ppm = 3,44 (3H, singlet), 3,28 & 3,60 (2H, AB kvartet, J=18 Hz), 3,87 (3H, singlet), 4,11 (2H, singlet), 15 4,30 (2H, singlet), 5,01 (1H, singlet).
« EKSEMPEL 9 20 7 β-(21-chlor-11-methoxyethylidenimino)-7a-methoxy-3-(1- methyl-lH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carboxyl-syre 435 mg 7-dichloracetamido-3-(l-methyl-lH-tetrazol-5-yl)-25 thiomethyl-3-cephem-4-carboxylsyre suspenderedes i 5 ml t0rt chloroform indeholdende 0,17 ml triethylamin og 0,085 ml acetylchlorid. ReaktionsbLandingen blev omr0rt under afk0ling med isvand 1 time, hvorefter den dannede opl0sning blev fortyndet med 14 ml chloroform og 0,18 ml 30 quinolin og afk0let til -22 °C. 271 mg phosphorpenta- chlorid blev derefter tilsat, og blandingen omr0rtes ved -22 °C i 3 timer, afk0let til -78 °C og fortyndet med 20 ml tetrahydrofuran. Til den dannede opl0sning satte's ved -78 °C en methanoloplpsning af lithiummethoxid, frem-35 stillet af 80 mg lithium og 7 ml methanol. Reaktions-blandingen blev omr0rt ved samme temperatur i 20 minut-
DK 157138 B
27 ter og behandlet med 0,8 ml eddikesyre. Oplpsningen blev derpâ hældt i vand og ekstraheret ined chloroform. Chlo-roformekstrakterne blev vasket med vand og t0rret over vandfrit natriumsulfat, hvorefter chloroformet afdampe-5 des til dannelse af 370 mg 78-(2'-chlor-l,-methoxyethy-lidenimino)-7a-methoxy-3-(l-methyl-lH-tetrazol-5-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carboxylsyre som et urent produkt.
Dette urene produkt anvendtes til fremstilling af 78~ 10 chloracetamido-7a-methoxy-3- ( l-methyl-lH-tetrazol-5-yl ) - thiomethyl-3-cephem-4-carboxylsyre ved proceduren be-skrevet i eksempel 8 (B). En ren prpve blev ogsâ opnâet ved opl0sning af det urene produkt i en lille mængde chloroform og tilsætning af overskud af hexan til ud-15 fældning af forbindelsen.
EKSEMPEL 10 7β-(21-chlor-11-methoxyethylidenimino)-7û-methoxy-3-(1-20 methyl-lH-tetrazol-5-yl)thi omethyl-3-cephem-4-carboxyl- syre 435 mg 7-dichloracetamido-3-(l-methyl-lH-tetrazol-5-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carboxylsyre suspenderedes i 5 ml 25 t0rt chloroform indehoidende 0,17 ml triethylamin og 0,8 ml monochloracetylchlorid. Reaktionsblandingen omr0rtes under afk0ling pâ isvand i 1 time. Den i eksempel 9 be-skrevne procedure blev gentaget med den ændring, at op-l0sningen af lithiumoxid i methanol blev tilsat ved -22 30 °C i stedet for ved -78 °C til dannelse af 350 mg 78“ (21-chlor-11-methoxyethylidenimino)-7a-methoxy-3-(1-me-thyl-lH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carboxylsyre som et urent produkt.
35 Dette blev anvendt som beskrevet i eksempel 8 (B) til fremstilling af 78-chloracetamido-7a-methoxy-3-(1-me-
DK 157138 B
28 thyl-lH-tetra2ol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carboxyl-syre.
EKSEMPEL 11 5 (A) 7β— ( 2 1 -chlor-11 -methoxyethylidenimino)-7a-methoxy-3-(l-methyl-lH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carboxylsyre 10 6,6 g 7-dichloracetamido-3~(l-methyl-lH-tetrazol-5-yl)- thiomethyl-3-cephem-4-carboxylsyre suspenderedes i 300 ml vandfrit chloroforra, og suspensionen omdannedes der-næst til en homogen opl0sning ved tilsætning af 2,5 ml triethylamin. 5,7 ml trimethylchlorsilan blev derefter 15 sat til opl0sningen, og blandingen omr0rtes i 30 minut-ter og henstilledes derefter i 18 timer ved stuetempera-tur. Efter tilsætning af 4,5 ml quinolin afk0ledes blandingen til -50 °C, og 3,8 g phosphorpentachlorid blev tilsat. Opl0sningen blev derpâ omr0rt i 3,5 timer ved 20 -50 °C, hvorefter den blev klar. 100 ml t0rt tetrahydro- furan blev tilsat til opl0sningen, og efter afk0ling ved -70 °C blev blandingen omr0rt ved en temperatur mellem -60 °C og -70 °C i 30 minutter med en methanolopl0âning af lithiummethoxid fremstillet af 1,5 g lithium og 120 25 ml methanol. 6,5 ml eddikesyre i 15 ml tetrahydrofuran blev derefter tilsat. Oplpsningsmidlet biev derpâ afde-stilleret under reduceret tryk til dannelse af urent 7β-(2'-chlor-1'-(2'-chlor-11-methoxyethylidenimino)-7a-methoxy-3-(l-methyl-lH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-ce-30 phem-4-carboxylsyre, som anvendtes direkte i næste trin.
(B) 7B-chloracetamido-7a-(l-methyl-lH-tetrazol-5-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carboxylsyre 35 Det urene produkt, dannet ovenfor, blev suspenderet i 200 ml vandfrit chloroform, og 30 ml trimethylchlorsilan
DK 157138 B
29 blev tilsat. Blandingen omr0rtes i 18 timer ved stuetem-peratur, hvorefter oplpsningsmidlet destilleredes under reduceret tryk. Remanensen blev ekst.raheret med phos-phatpuffer (pH = 7,8), og ekstrakterne blev vasket med 5 ethylacetat, indstillet til pH = 2,1 ved tilsætning af fortyndet saltsyre og derefter ekstraheret med ethylacetat. Ekstrakterne blev vasket med vand og tprret, hvorefter oplpsningsmidlet blev afdestilleret under reduceret tryk. Remanensen blev opl0st i en lille mængde 10 ethylacetat, og oplpsningen blev sat til hexan. Det pro-ducerede bundfald blev opsamlet ved filtrering, hvorved opnâedes 4,6 g 78-chloracetamido-7ü-methoxy-3-(1-methyl-lH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carboxylsyre.
15 EKSEMPEL 12 ( A) 7β-( 2 1 -chlor-1_' -methoxyethylidenimino ) -7(x-methoxy-3~ (1-methyl-lH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem~4-carboxylsyre 20 8,8 g 7-dichloracetamido-3-(l-methyl-lH-tetrazol-5-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carboxylsyre suspenderedes i 400 ml vandfrit chloroform, og en homogen oplpsning blev derefter dannet ved tilsætning af 3,3 ml triethylamin.
25 2,4 ml dichlordiemthylsilan tilsattes tiloplpsningen, og blandingen omrprtes i 2 timer ved stuetemperatur. 6 ml quinolin tilsattes, blandingen afkpledes til -50 °C, hvorefter 5 g phosphorpentachlorid blev tilsat, og blandingen omrprtes ved -50 °C i 3,5 timer. Oplpsningen blev 30 klar. T0rt tetrahydrofuran blev tilsat til opl0sningen i en mængde pâ 100 ml, og efter afk0ling ved -50 °C blev blandingen omrprt ved en temperatur mellem -60 °C og -70 °C i 30 minutter sammen med en oplpsning af lithiummeth-oxid, fremstillet af 2,0 g lithium og 150 ml methanol.
35 8,7 ml eddikesyre i 15 ml tetrahydrof uran blev derpâ tilsat. Oplpsningsmidlet blev afdestilleret under redu-
DK 157138 B
30 ceret tryk, hvorved opnâedes uren 7β-(2'-chlor-1'-meth-oxyethylidenimino)-7a-methoxy-3-(1-methyl-lH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carboxylsyre, som anvendtes di-rekte i næste trin.
5 (B) 78-chloracetamido-7a-methoxy-3-(1-methyl-lH-tetra-zol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carboxylsyre
Det ovenfor dannede urene produkfc blev suspenderet i 270 10 ml vandfrit chloroform, og 40 ml dichlordimethylsilan blev tilsat. Blandingen omrprtes i 18 timer ved stuetem-peratur, og opl0sningsmidlet blev derefter fradestille-ret under reduceret tryk. Remanensen blev ekstraheret med phosphatpuffer (pH = 7,8), og ekstrakterne blev vas-15 ket med ethylacetat, indstiJlet pâ pH - 2,1 ved tilsæt-ning af fortyndet saltsyre og ekstraheret med ethylacetat. Ekstrakterne blev vasket; med vand og tprret, og op-l0sningsmîdlet blev derefter afdainpet under reduceret tryk.. Remanensen blev oplost i en lille mængde ethylace-20 tat, og opl0sningen blev sat til hexan, hvorved der ud-fældedes 6,6 g 78-chloracetainido-7a-methoxy-3-(l-methyl-lH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carboxylsyre.
EKSEMPEL 13 25 73-chloracetamido-7a-methoxy-3-(l-methyl-lH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carboxylsyre 1,32 g 7-dichloracetamido-3-(l-methyl-lH-tetrazol-5-yl)-30 thiomethyl-3-cephem-4-carboxylsyre suspenderedes i 18 ml vandfrit chloroform. 0,85 ml triethylamin blev tilsat ' under isafk0ling til suspensionen, og blandingen blev derefter omr0rt i 5minutter. Til blandingen sattes der-næst 0,27 ml phosphorpentachlorid, hvorefter omrpringen 35 fortsattes under isafkpling i 30 minutter. Efter afk0-ling af blandingen til -20 °C tilsattes 1,42 ml t0rt
DK 157138 B
31 quinolin og 1,26 g phosphorpentachlorid, og blandingen omr0rtes i 2 timer ved -20 °C. 18 ml t0rt tetrahydrofu-ran blev tilsat til blandingen, som derefter blev afk0-let med t0ris/acetone.
5
En methanolopl0sning af 1iLhiummethoxid, fremstillet af 315 mg lithium og 25 mi methanol blev sat til blandingen, medens den indre temperatur holdtes under -50 °C. Blandingen blev derefter ornrort i 1 time, hvorefter 3 ml 10 eddikesyre blev tilsat, og omrpringen fortsattes i yder-ligere 10 minutter. Oplpsningen blev derpâ afdestilleret under reduceret tryk, og remanensen blev oplpst i 30 ml vandfrit chloroform; demie opl0sning blev derpâ inddarn-pet til t0rhed under reduceret tryk.
15
Den dannede remanens blev suspenderet i 30 ml vandfrit chloroform indeholdende 6 ml trimethylchlorsilan, og blandingen omrprtes i 18 timer ved stuetemperatur. Op-lbsningen blev derefter afdestilleret under reduceret 20 tryk. 100 ml ethylacetat og 50 ml vand blev tilsat til remanensen, og blandingen blev omrprt kraftigt. Det ud-skilte vandige lag blev ekstraheret med 100 ml ethylacetat. De forenede ekstrakter blev genekstraheret med 50 ml af en pufferoplpsning (pH =1 5, 10% w/v KH2PO4: 10% 25 w/v Na2HPC>4 = 5:1). pH-vmrdien af det vandige lag blev derpâ indstillet til 2,0 ved tilsætning af 10% saltsyre under afkpling med isvand. Blandingen blev rnættet med natriumchlorid og. ekstraheret tre gange med 100 ml ethylacetat. De forenede ekstrakter tprredes over vand-30 frit natriumsulfat, og opl0sningen afdestilleredes. 5 ml ether sattes til remanensen, og blandingen blev vasket med 10 ml n-hexan, og oplpsningen blev fjernet ved de-kantering. Remanensen t0rredes under reduceret tryk til dannelse af 450 mg 7B-chloracetamido-7a-methoxy-3-(1-me-35 thyl-lH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carboxylsyre som et lysegult pulver.
DK 157138 B
32 EKSEMPEL 14 (A) p-bromphenacyl-3-acetoxymethyl-7β-(2'-brom-11-chlor-2 1 -mebhylbhioebhylidenimino)-3-cephem-4-carboxylab 5
En bebrahydrofuranoplpsning af denne forbindelse frem-stilles af 330 mg p-bromphenacyl-3-aceboxymebhyl-76-(21 -brom-2'-methylthioacetamido)-3-cephem-4-carboxylat, 180 mg phosphorpentachlorid og 0,13 ml quinolin ved frem-10 gangsmâden ifplge eksempel 1.
(B) p-bromphenacyl~3-aceboxymethyl-7a-mebhoxy-7β-(11-me-thoxy-21-mebhylbhioebhyli denimino)-3-cephem-4-carb-oxylab 15
En mebhanoloplpsning af i ibhiununebhoxid frernsbilleb af 35 mg libhium og 3 ml mebhanol sabbes ved -70 °C bil ovennævnbe bebrahydrofuranoplpsning af p-bromphenacyl-3-aceboxymebhyl-78-(21-brom-11-chlor-2'-mebhylbhioebhyli-20 denimino)-3-cephem-4-carboxylab. Reakbionsblandingen om- rprbes ved -70 °C i 30 minubber og behandledes derpa med 0,25 ml eddikesyre. Oplpsningen hældbes i vand og eks-braheredes med ebhylacebab. Eksbrakberne vaskedes med vand og tprredes over vandfrib nabriumsulfab; oplps-25 ningsmidleb blev derpâ afdampeb under reducereb bryk. Remanensen rensedes ved kromabografi pâ silicagel bil dannelse af 120 mg p-bromphenacyl-3-aceboxymebhyl-7a-mebhoxy-7 β-(1'-mebhoxy-2'-mebhylbhioebhylidenimino)-3-cephem-4-carboxylab.
30 35
DK 157138 B
33 NMR-spektrum (CDCI3) 6 ppm = 2,05 (3H, singlet), 2,18 (3H, singlet), 3,45 (3H, singlet), 5 3,3-3,9 {4H, to typer AB kvartet), 3,78 (3H, singlet), 5,02 (2H og 1H), 5,45-5,55 (2H, AB kvartet), 7,55-7,90 (4H, multiplet).
10 (C) p-bromphenacyl-3-acetoxymethyl-7a-methoxy-7β-me-thylthioacetamido-3-cephem-4-carboxylat 0,1 ml quinolin og 0,5 ml trimethylchlorsilan sattes til 15 en oplpsning af 100 ni g p-bromphenacyl-3-acetoxymethyl-7a-methoxy-7|3-( 1 ' -methoxy-2 ' -methylthioethylidenimino)-3-cephem-4-carboxylat i 10 ml tprt chloroform. Oplpsnin-gen hældtes derpa i vand og ekstraheredes med ethylace-tat. Ekstrakterne vaskedes med vand og t0rredes over 20 vandfrit natriumsulfat, og opl.0sningsmidl.et afdampedes til dannelse af 80 mg p-bromphenacyl-3-acetoxymethyl-7a-methoxy-78-methylthioethylidenimono-3-cepbem-4-carboxylat .
25 IR-spektrum (flydende) γ max cm-1 = 1780, 1740, 1705.
0 EKSEMPEL 15 30 (A) p-bromphenacyl-3-aceloxymethyl-7a-methoxy-7B-(11-me- thoxy-21-phenylthioethylidenimino)-3-cephem-4-carb-oxylat
Ved proceduren beskrevet i eksempel 1 fremstilledes en 35 tetrahydrofuranopl0sning af p-bromphenacyl-3-acetoxyme- thyl-7-(2'-brom-1'-chlor-2'-phenylthioethylidenimino)-3-
DK 157138 B
34 cephem-4-carboxylat fra 350 mg p-bromphenacyl-3-acetoxy-methyl-7~{ 21-brom-21-phenylthioacetamido)-3-cephem-4-carboxylat, 180 mg phosphorpentachlorid og 0,13 ml qui-nolin. En methanoloplpsning af lithiummethoxid, frem-5 stillet af 24 mg lithium og 2 ml methanol, tilsattes ved -70 °C til denne tetrahydrofuranoplpsning. Reaktions-blandingen omr0rtes derpâ ved -70 °C i 30 minutter og behandledes med 0,25 ml eddikesyre. Oplpsningen hældtes i vand og ekstraheredes derefter med ethylacetat. Eks-10 trakterne vaskedes med vand og tprredes over vandfrit natriumsulfat; opl0sningsmidlet afdainpedes under reduce-ret tryk til dannelse af 150 mg p-bromphenacyl-3-acet-oxymethyl-7a-methoxy-78-(l'-methoxy-2'-phenylthioethyli-denimino)-3-cephem-4-carboxylat.
15 IR-spektrum (flydende) Y max cm_1 - irn) ' 17 1700 · NMR-spektrum (CDCI3) δ ppm = 2,05 {3H, singlet), 20 3,30 & 3,55 (2H, AB kvartet, J=18 Hz), 3,35 (3H, singlet), 3,70 (3H, singlet), . 3,80 & 4,12 (2H, AB kvartet, J=?13 Hz), 4,90 & 5,07 (2H, AB kvartet, J=14 Hz), 25 5,00 (1H, singlet), 5,35-5,52 (2H, AB kvartet, J=14 Hz), 7,0-7,4 (5H), 7 ,"4-7,9 ( 4H ) .
30 (B) p-bromphenacyl-3-acetoxymethyl-7a-methoxy-73-phenyl- thioacetamido-3-cephem-4-carboxylat 0,05 ml quinolin og 0,3 mm trimethylchlorsilan sattes til en oplpsning af 80 mg p-bromphenacyl-3-acetoxyme-35 thyl-7a-methoxy-7 β—(1'-methoxy-2'-phenylthioethyliden- imino)-3-cephem-4-carboxylat i 5 ml chloroform. Reakti-
DK 157138 B
35 onsblandingen blev omrprt ved stuetemperatur i 6 timer, medens nitrogengas blev indfprt i oplpsningen. Efter ud-hældning af opl0sningen i vand ekstraheredes den dannede blanding med chloroform. Ekstrakterne vaskedes med vand 5 og tprredes over vandfrit natriumsulfat; oplpsningsmid- let afdampedes under reduceret tryk. Remanensen kromato-graferedes pâ silicagel til dannelse af 55 ing p-brom-phenacyl-3-acetoxymethy l-7a-methyl~7 8~phenylthioacetam:i -do-3-cephem-4~carboxylat:.
10 NMR-spektrum (CDCI3) δ ppm - 2,08 (3H, singlet), 3,27 & 3,40 (2H, AB kvartet, J-18 Hz), 3,37 (3H, singlet), 3,68 (2H, singlet), 15 5,05 (2H og 1H), 5,46 (2H), 7,2-7.,4 ( 5H, multiplet), 7,6-7.,8 (4H, multiplet).
EKSEMPEL 16 20 (A) p-bromphenacyl-3-acetoxymethyl-7a-methoxy-78-(l*-me-thoxy-2 1 -a-thienylethylidenimino)-3-cephem-4-cacib-oxylat 25 Ved proceduren beskrevet i eksempel 1 fremstilledes en tetrahydrofuranoplpsning af p-bromphenacyl-3-acetoxyme-thyl-78-(1',2'-dichlor-21-a-thienylethylidenimino)-3-ce-phem-4-carboxylat ud fra 315 mg p-bromphenacyl-3-acet-oxymethyl-7 8-(21-chlor-21-α-thienylacetamido)-3-cephem- 30 4-carboxylat, 180 mg phosphorpentachlorid og 0,13 ml quinolin. En methanoloplpsning af lithiummethoxid frem-stillet af 24 mg lithium og 2 ml methanol tilsattes ved -70 °C til denne tetrahydrofuranoplpsning. Reaktions-blandingen blev omrprt ved -70 °C i 30 minutter og der- 35 efter behandlet med 0,25 ml eddikesyre. Oplpsningen blev hældt i vand og ekstraheret. med ethylacetat. E’kstrakter-
DK 157138 B
36 ne blev vasket med vand og t0rret over vandfrit natrium-suif at, hvorefter opl0sningsmidlet blev afdampet under reduceret tryk. Remanensen blev renset ved kromatografi pâ silicagel til dannelse af 160 mg p-bromphenacyl-3-5 acetoxymethyl-7a-methoxy-78~(l'-methoxy-2'-a-thienyl- ethylidenimino)-3-cephem-4-carboxylat.
IR-spektrum (Nujol-handelsnavn) Y max cm-1 = 1780r 1740, 1705, 1650.
10 NMR-spektrum (CDCI3) δ ppm = 2,10 (3H, singlet), 3,43 (3H, singlet), 3,40 & 3,60 (2H, AB kvartet, J = 18 H2), 3,77 (3H, singlet), 15 4,03 & 4,30 (2H, AB kvartet, J^15 Hz), 5,0-5,3 {2H og 1H), 5,45-5,60 (2H, AB kvartet, J=16 Hz), 6,9-7,4 (3H, multiplet), 7,5-7,9 (4H, multiplet).
20 (B) p-bromphenacyl-3-acetoxymethyl-7a-methoxy-7(3— ( 2 ' -ot-thienylacetamido)-3-cephem-4-carboxylat 0,1 ml quinolin og 0,5 ml trimethylchlorsilan sattes til 25 en oplpsning af p-bromphenacyl-3-acetoxymethyl-7a-meth-oxy-7 3—(1'-methoxy-2'-α-thienylethylidenimino)-3-cephem- 4-carboxylat i 10 ml chloroform. Reaktionsblandingen om-r0rtes ved stuetemperatur i 17 timer og hældtes derefter i vand og ekstraheredes med ethylacetat. Ekstrakterne 30 blev vasket med vand og tprret over vandfrit natriumsul-fat, hvorefter oplpsningsmidlet afdampedes under reduceret tryk til dannelse af 70 mg p-bromphenacyl-3-acetoxy-methyl-7a-methoxy-7 8-(21-a-thienylacetamido)-3-cephem-4-carboxylat.
35
DK 157138 B
37 IR-spektrum (Nujol-handelsnavn) Y max cm-1 = 1870, 1740, 1700, 3330.
NMR-spektrum (CD3COCD3) δ ppm = 2,07 (3H, singlet), 5 3,40 & 3,50 (2fl, AB kvartet, J=18 Hz), 3,45 (2H, singlet), 3,87 (2H, singlet), 5,01 {2H), 5,04 (1H, singlet), 10 5,45 (2H, singlet), 6.5- 7,5 (3H), 7.5- 7,9 (4H, A2B2 type).
EKSEMPEL 17 15 (A) Methyl-6B~( 2 1 -chlor-11 -methoxyethylidenimino )-6ot-me-thoxypenicillanat
Ved proceduren beskrevet i eksempel 1, fremstilledes en 20 tetrahydro£uranopl0sning ai: methyl-68-( 1 ', 2 ' , 2 ' -tr i- chlorethylidenimino)-penicillanat ud t'ra 300 mg metihyl-68-dichloracetamido-penicillanat, 300 mg phosphorpenta-chlorid og 0,2 ml quinolin. En methanoloplpsning af li-thiummethoxid fremstillet af 40 ml lithium og 3 ml me-25 thanol tilsattes ved -70 °C til denne tetrahydrofuranop-l0sning. Reaktionsblandingen orurprtes derefter ved -70 °C i 30 minutter og behandledes med 0,5 ml eddikesyre. Opl0sningen hældtes i vand og ekstraheredes derpâ med ethylacetat. Ekstrakterne vaskedes med vand og t0rredes 30 over vandfrit natriumsulfat; oplpsningsmidlet blev derpâ afdampet under reduceret tryk. Remanensen blev kroraato-graferet pâ silicagel til dannelse af 170 mg methyl-6B~ ( 2'-chlor-11-methoxyethylidenimino)-6a-methoxy-penicil-lanat.
35
DK 157138 B
38 IR-spektrum (Nujol-handelsnavn) γ max cm-1 = 1775, 1745, 1650.
NMR-spektrum (CDCI3) 6 ppm = 1,45 (3H, sinlet), 5 1,52 (3H, singlet), 3,50 (3H, singlet), 3,78 ( 3H, singlet) , 3,82 (3H, singlet), 4.10 & 4,37 (2H, AB kvartet, J=13 Hz), 10 4,42 (1H, singlet), 5,53 (1H, singlet).
(B) Methyl-68-chloracetamido-6a-methoxy-penicillanat 15 0,05 ml quinolin og 0,5 ml trimethylchlorsilan sattes til en oplpsning af 100 mg methyl-6B-(2'-chlor-1'-meth-oxyethylidenimino)-6a-methoxy-penicillanat i 10 ml tprt chloroform. Reaktionsblandingen blev omrprt ved -10 °C i 6 timer. Efter tilsætning af vand ekstraheredes blandin-20 gen med ethylacetat. Ekstrakterne blev vasket med vand og hældt over vandfrit natriumsulfat; oplpsningsmidlet blev derpâ afdampet under reduceret tryk. Remanensen blev kromatograferet pâ silicagel tildannelse af 45 mg methyl-6B-chloracetamido-6a-methoxy-penicillanat.
25 IR-spektrum (Nujol-handelsnavn) γ max cm-1 = 3340, 1780, 1755, 1695.
NMR-spektrum (CDCI3) δ ppm = 1,44 (3H, singlet), 30 1,53 (3H, singlet), 3,52 (3H, singlet), 3,77 (3H, singlet), 4.10 (2H, singlet), 4,47 (1H, singlet), 35 5,57 (1H, singlet), 7,67 (1H, bred singlet).
DK 157138 B
39 EKSEMPEL 18 (A) 7g-(2 1 -cyanomethylthio-11 -methoxyethylidenimomino) -7a-methoxy-3-(l-methyl-lH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-5 3-cephem-4-carboxylsyre 6 g 7-(21-cyanomethyl-21-chloracetamido)-3-(1-methyl-lH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carboxylsyre, 2,18 ml triethylamino- og 4,8 ml trimethylchlorsilan sattes 10 til 180 m 1 vandfrit chloroform. Blandingen omr0rtes i 30 minutter og henstilledes derefter ved stuetemperatur.
Efter tilsætning af 3,78 ml quionolin afkpledes blandingen til -50 °C og omrprtes derefter ved denne temperatur i 3,5 timer med 3,42 g phosphorpentachlorid. 60 ml t0rt 15 tetrahydrofuran blev tilsat, og den klare opl0sning blev derpâ afk0let til -78 °C og omrprtes ved denne temperatur i 25 minutter med en methanoloplpsning af lithiumme-thoxid, fremstillet af 1,2 g lithium og 96 ml methanol. ! 5 ml eddikesyre i 15 ml tetrahydrofuran blev derefter 20 tilsat reaktionsblandingen. Denne henstilledes derefter under omrpring, indtil temperaturen var steget til stuetemperatur. Oplpsningsmidlet afdestilleredes under redu-ceret tryk til opnâelse af uren 78-(2'-cyanomethylthio-1'-methoxyethylindenimino)-7a-methoxy-3-(1-methyl-lH-te-25 trazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carboxylsyre. Dette stof blev anvendt som udgangsmateriale i næste trin .uden rensning.
Til illustrering af rensningsproceduren blev ovennævnte 30 procès dog gentaget, og produktet blev renset pâ f0l<gen-de mâde: vand sattes til det urene produkt, og blandingen ekstraheredes med ethylacetat; ekstrakterne blev vasket med vand og t0rret, og oplpsningsmidlet blev af-dampet under reduceret tryk; remanensen blev derefter 35 oplpst i en lille mængde ethylacetat og udfældet med he-xan, hvorved opnâedes 4,2 g af det pnskede produkt i
DK 157138 B
40 rent tilstand.
(B) 7B-cyanomethylthioacetamido-7a-methoxy-3-(1-methyl-lH-tetrazol-5-yl)thiomethykl-3-cephem-4-carboxylsyre 5
Det urene produkt, som dannedes ovenfor, blev suspende-ret i 168 ml t0rt chloroform, og 25,2 ml trimethylchlor-silan blev sat til suspensionen. Blandingen omr0rtes i 18 timer ved stuetemperatur, og derpâ blev opl0snings-10 midlet afdampet under reduceret tryk. Vand sattes til remanensen, og blandingen ekstraheredes med ethylacetat. Ekstrakterne blev genekstraheret med phosphatpuffer (pH = 7/8). Ekstrakterne blev indstillet pâ pH = 2,1 med fortyndet saltsyre og derefter ekstraheret med ethylace-15 tat. De sâledes dannede ekstrakter vaskedes med vand og t0rredes, og opl0sningsmidlet blev afdampet under reduceret tryk. Remanensen blev oplpst i en lille mængde ethylacetat og derefter udfældet med hexan til dannelse af 3,6 g 78-cyanomethylthiacetamido-7a-methoxy-3-(1-me-20 thyl-lH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carboxylsy- re.
NMR-spektrum (CD3COCD3) δ ppm = 3,50 (-3H, singlet), 25 3,60 (2H, singlet), 3,5-3,7 (2H, kvartet), 3,70 (2H, singlet), 3,98 (3H, singlet), 4,3-4,6 (2H, kvartet), 30 5,10 (1H, singlet).
35 41
DK 15 713 8 B
EKSEMPEL 19 3-acetoxymethyl-78-cyanomethyl t.hioacetamido-7a-methoxy-3-cephem-4-carboxylsyre 5
Ved proceduren if0lge eksempel 18 (A) med den ændring, at 7-( 2 ' -cyanomethylthio-2 ' -chloracetarnido )-3-( 1-met.hyl-lH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carboxylsyre er-stattedes med 5,3 g 3-acetoxymethyl-7-(21-cyanomethyl-10 thio-2'-chloracetamido)-3-eephem-4-carboxylsyre til dan- nelse af uren 3-acetoxymethy1-78-(2'-cyanomethylthio-l'-methoxy-ethylidenimino)-7a-methoxy-3-cephem-4-carboxyl-syre. Det urene produkt behandledes som beskrevet i eksempel 18 (B), til dannelse af 3,2 g 3-acetoxymethyl-78~ 15 cyanomethylthioacetamido-7a-methoxy-33-cephem-4-carb- oxylsyre.
NMR-spektrum (CD3COCD3) δ ppm = 2,07 (3H, singlet), 20 ca. 3,5 (2H), 3,50 (3H, singlet), 3,58 (2H., singlet), 3,73 (2H, singlet), 4,83 & 5,07 25 (2H, AB kvartet, J-13 Hz), 5,11 (1H, singlet).
EKSEMPEL 20 (A) 7β-(21-methansulfonyl-I1-methoxyethylidenimono)-7a-30 methoxy-3-( l-methyl-lH-tetrazol-5-yl ) thiomethyl-3- cephem-4-carboxylsyre 562 mg 7-(2'-brom-2'-methansulfonylacetamido)-3-(1-me-thyl-lH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carboxylsy-35 re, 0,17 ml triethylamin og 0,38 ml trimethylchlorsilan sattes til 12 ml vandfrit chloroform. Blandingen omrpr-
DK 157138 B
42 tes i 30 minutter og henstilledes derefter ved stuetem-peratur i 18 timer. Efter tilsætning af 0,6 ml quinolin afk0ledes blandingen til -50 °C, og der omr0rtes ved denne temperatur med 450 mg phosphorpentachlorid i 3,5 5 timer. 20 ml t0rt tetrahydrofuran blev tilsat til blandingen. Blandingen afkoledes til -78 °C og omr0rtes ved denne temperatur i 30 minutter med en inethanolopl0sning af lithiummethoxid, fremstillet af 110 mg lithium og 10 ml methanol. 1 ml eddikesyre blev derefter tilsat, og — 10 efter tilsætning af vand blev blandingen ekstraheret med chloroform, vasket med vand og t0rret. Oplpsningsmidlet blev derpâ afdampet til dannelse af 670 mg urent 7β—(2' — methansulfonyl-1'-methoxyethylidenimino)-7a-methoxy-3-(l-methyl-lH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carb-15 oxylsyre. Denne blev anvendt som udgangsmateriale i næs-te trin uden rensning. Om n0dvendigt kan det urene pro-dukt renses ved omkrystaLlisation af en blanding af ethylacetat og hexan.
20 Ved at f0lge ovennævnte procedure, men ved erstatning af 7-(21-brom-2'-methansulfonylacetamido)-3-(1-methyl-lH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carboxylsyre med 7-(2'-chlor-2'-methansulfonylacetamido)-3-(1-methyl-lH-te-trazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carboxyLsyre fas samme 25 produkt.
(B) 78-methansulfonylacetamido-7a-methoxy-3-(1-methyl-lH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carboxylsyre 30 Det ovennævnte urene produkt blev opl0st i 15 ml vand-frit chloroform, og opl0sningen omrprtes i 1 ml trime-thylchlorsilan i 18 timer ved stuetemperatur. Opl0s-ningsmidlet blev afdestilleret under reduceret tryk, og efter tilsætning af vand blev blandingen ekstraheret med 35 ethylacetat. Ethylacetatekstrakterne blev igen ekstrahe ret med en phosphatpuffer (pH = 7,8), og derefter blev
DK 157138 B
43 PH -værdien af ekstrakterne indstillet pâ 2,1 ved tilsæt-ning af fortyndet saltsyre. Den dannede vandige opl0s-ning blev ekstraheret med ethylacetat. Ekstrakterne blev vasket med vand og tprret, hvorefter oplpsningsmidlet 5 afdampedes under reduceret. tryk. Remanensen blev opl0st i en lille mængde ethylacetat, hvorfra den blev genud-fældet ved tilsætning af hexan. Denne udfældningsproce-dure blev gentaget flere gange til dannelse af 320 mg 7 β-methansulfony lace tarai do-7a-methoxy--3-( 1-methyl-lH-te-10 trazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carboxylsyre.
NMR-spektrum (CD3COCD3) δ ppm =3,07 (3H, singlet), 3,45 (3H, singlet), 15 3,62 (2H, kvartet), 3,92 (3H, singlet), 4,18 (2H, singlet), 4,35 (2H, kvartet), 5,06 (1H„ singlet), 20 8,60 (1H, singlet).
EKSEMPEL 21 78-ethansulfonylacetamido-7a-methoxy-3-( 1-methyl-lH-fce-trazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carboxylsyre 25
Proceduren beskrevet i eksempel 20 (A) gentoges, idet 7-(2'-brom-methansulfonylacetami do)-3-(1-methyl-lH-tetra-zol-5-yl ) thiomethyl-3-cephein-4-carboxylsyre erstattedes med 0,58 g 7-(2'-brom-2'-ethansulfonylacetamido)-3-(]-30 methyl-lH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carboxyl-syre; urent 78-(2'-ethansu.lfonyl-ll-methoxyethylidenimi-no)-7a-methoxy-3-(l-methyl-lH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carboxylsyre dannedes og anvendtes direkte som udgangsmateriale i næste trin. Dette urene produkt 35 behandledes dernæst som beskrevet i eksempel 20 (B) til dannelse af 0,28 g 78-ethansulfonylacetarnido-7-methoxy-
DK 157138 B
44 3- {l-methyl-lH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carb-oxylsyre.
EKSEMPEL 22 5 (A) Methyl-73~(21-cyanomethylthio-11-methoxyethyliden-imino)-7a-methoxy-3-cephem-4-carboxylat
Til 10 ml vandfrit chloroform sattes i rækkefolge 220 mg 10 phosphorpentachlorid og 0,17 ml quinolin. 270 mg methyl- 7—{2 *-brom-2'-cyanomethylthioacetamido)-3-methyl-3-ce-phem-4-carboxylat sattes til blandingen. Blandingen om-r0rtes derefter ved stuetemperatur i 40 minutter, hvor-efter opl0sningsmi.dlet afdampedes. 50 ml t0rt tetrahy-15 drofuran blev sat til remanensen. Blandingen filtrere-des, og filtratet blev afk0let til -78 °C. Det afkolede filtrat blev omrort ved -78 °C i 20 minutter med en me-thanolopl0sning af lithiummethoxid, fremstillet af 50 mg lithium og 5 ml methanol. 2 ml vand indeholdende 0,5 ml 20 eddikesyre blev derefter sat til reaktionsblandingen til afslutning af reaktionen. Efter tilsætning af mættet vandig natriumchloridopl0sning blev blandingen ekstrahe-ret med ethylacetat. Ekstrakten blev vasket med vand og t0rret, og opl0sningsmidlet blev afdampet under reduce-25 ret tryk til dannelse af 190 mg methyl-7 8~ ( 2 ' -cyanomethylthio-1 '-methoxyethylidenimino)-7a-methoxy-3-methyl-3-cephem-4-carboxylat.
NMR-spektrum 30 (CDCI3) 6 ppm = 2,15 (3H, singlet), 2,95 & 3,20 (2H, AB kvartet), 3,38 (3H, singlet), 3,69 (3H, singlet), 3,74 (3H, singlet), 35 3,5-3,8 (4H), 4,93 (1H, singlet).
DK 157138 B
45 (B) Methyl-78-cyanomethylthioacetamido-7a-methoxy-3-methyl-3-cephem-4-carboxylat 350 mg methyl-76-(2'-cyanomethylthio-1'-methoxyethyli-5 denimino)-7a-methoxy-3-methyl-3-cephem~4-carboxylat, ef- terfulgt af 0,1 ml quinolin og 1,0 ml tr.imethylchlorsi-lan sattes til 10 ml vandfrit chloroform. Blandingen henstilledes i 18 timer ved stuetemperatur, hvorefter opl0sningsmidlet afdampedes under reduceret tryk. Efter 10 tilsætning af vand ekstraheredes remanensen med ethyl- acetat. Ekstrakten blev vasket med vand og tprret» og opi0sningsmidlet blev afdampet. Remanensen blev renset ved kromatografi pà silicagel til dannelse af 28Θ mg methyl-7 8-cyanomethylthioacetamido-7a-methoxy-3-methyl-15 3-cephem-4-carboxylat.
NMR-spektrum (CDCI3) δ ppm = 2,15 (3H, singlet), 3,25 (2H), 20 3,48 (2H, singlet), 3,54 (5H, singlet), 3,82 (3H, singlet), 5,06 (1H, singlet), 7,87 (1H, singlet).
25 EKSEMPEL 23 (A) Methyl-7β-(2 *-methansulfonyl~l1-methoxyethylidenimi-no)-7a-methoxy-3-methyl-3-cephem-4-carboxylat 30 3,10 mg phosphorpentachlorid efterfulgt af 0,23 ml qui nolin sattes til 10 ml vandfrit chloroform. 350 mg methyl-7-( 2 1-brom-2'-methansulfonylacetamido)-3-methyl-3-cephem-4-carboxylat sattes til blandingen. Blandingen omr0rtes ved stuetemperatur i 50 minutter og inddampedes 35 derefter til t0rhed. Til remanensen blev sat 50 ml t0rt tetrahydrofuran, og blandingen blev filtreret. Filtratet
DK 157138 B
46 afk0ledes til -78 °C og omr0rtes derefter ved denne tem-peratur i 20 minutter med en opl0sning af lithiumeth-oxid, fremstillet af 50 mg lithium og 10 ml methanol. Reaktionen blev afbrudt ved tilsætning af 2 ml vand in-5 deholdende 0,4 ml eddikesyre. Denne blanding blev derpâ hældt i vand, mættet med natriumchlorid, og ekstraheret med ethylacetat. Ekstrakterne vaskedes med vand og tpr-redes, og opl0sningsmidlet blev afdampet under reduceret tryk til dannelse af 320 mg 7β-(2'-methansulfonyl-1'-me-10 thoxyethylidenimino) -2a-methoxy-3-methyl-3-cephem-4- carboxylat. Produktet kan renses ved silica-gel-kromato-grafi.
NMR-spektrum 15 (CDCI3) 6 ppm = 2,04 (3H, singlet), 3,06 (3H, singlet), 2,9-3,5 (2H), 3,44 (3H, singlet), 3,78 (6H, singlet), 20 4,20 & 4,65 (2H, AB kvartet, J=14 Hz), 4,97 (1H, singlet).
(B) Methyl-7g-methansulfonylacetamido-7a-methoxy-3-me-thyl-3-cephem-4-carboxylat 25 300 mg methyl-78-(2,-methansulfonyl-l,-methoxy-ethyli-denimino)-7a-methoxy-3-methyl-3-cephem-4-carboxylat, 0,1 ml quinolin og 1 ml trimethylchlorsilan sattes i række-f0lge til 10 ml chloroform. Blandingen henstilledes i 18 30 timer ved stuetemperatur, hvorefter oplpsningsmidlet af-dampedes. Efter tilsætning af vand ekstraheredes rema-nensen med ethylacetat. Ekstrakterne blev vasket med vand og t0rret, og opl0sningsmidlet blev afdampet under reduceret tryk. Remanensen blev renset ved kromatografi 35 pâ silicagel til dannelse af 240 mg methyl-7 8~niethan-sulfonylacetamido-7cx-methoxy-3-methyl-3-cephem-4-carb-
DK 157138 B
47 oxylat.
NMR-spektrum (CDCI3) 6 ppm - 2,07 (3H, singlet), 5 3,08 (3H, singlet), 3,19 (2H), 3,49 (3H, singlet), 3,76 (3H, singlet), 4,07 (2H, singlet), 10 4,97 (1H, singlet), 8,33 (1H, singlet).
EKSEMPEL 24 15 (A) 7ot-methoxy-7B-( 11 -methoxy-2 1 -a-thienylethylideniitni- no)-3-(l-roethyl-lH-tetra:zol-5-yl)thiomethyl-3-ce-phem-4-carboxylsyre 486 mg 7-( 2 ' -chlor-2 ' -a-t;hienylacetamido)-3-( 1-metifoyl-20 lH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carboxylsyre, 0,18 ml triethylamin og 0,4 ml trimethylchlorsilan sat-tes i rækkefplge til 12 ml chloroform. Blandingen omrpr-tes ved stuetemperatur i 1. time, hvorefter 16 ml tprt chloroform og 0,3 ml quinolin blev tilsat. Reaktions-25 blandingen blev derpâ afk0let til -60 °C og omr0rt ved -50 °C i 3,5 timer med 250 mg phosphorpentachlorid. Ef-ter tilsætning af 200 mm t0rt tetrahydrofcuran afkpledes blandingen til -78 °C, og en methanoloplosning af lithi-ummethoxid, fremstillet af 100 mg lithium og 10 ml me-30 thanol, blev tilsat. Den dannede blanding omr0rtes ved -78 °C i 30 minutter, og derefter afsluttedes reaktionen ved tilsætning af 1,0 ml eddikesyre. Der tilsattes vand, og blandingen ekstraheredes derefter med ethylacetat. Ekstrakterne blev vasket med vand, t0rret og inddampet 35 til t0rhed under reduceret tryk til dannelse af 520 mg urent 7a-methoxy-7$-(1'-methoxy-2'-a-thienylmethyliden-
DK 157138 B
48 imino)-3-(l-methyl-lH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem- 4-carboxylsyre. Det urene produkt opl0stes i et lille . rumfang chloroform, hvoraf det genudfældedes med hexan til dannelse af et rent produkt.
5 (B) 7a-methoxy-3-(l-methyl-lH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-7 β—(α-thienylacetamido)-3-cephem-4-carboxylsyre 0,5 g 7a-methoxy-78-(l'-methoxy-2'-a-thienylethyliden-10 imino)-3-(l-methyl-lH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem- 4-carboxylsyre, 0,12 ml quionolin og 1,0 ml trimethyl-chlorsilan sattes i rækkef0lge til 10 ml chloroform. Blandingen omr0rtes i 18 timer ved stuetemperatur og hældtes derefter i vand og ekstraheredes med chloroform.
15 Ekstrakterne genekstraheredes med en phosphatpuffer (pH = 7,5), og det vandige lag blev indstillet til pH = 2 med 5N saltsyre. Det vandige lag blev derpâ ekstraheret med ethylacefeat. Ekstrakterne blev vasket med vand og t0rret, og opl0sningsmidlet afdampedes under reduceret 20 tryk til dannelse af 0,4 g 7a-methoxy-3-(1-methyl-lH-te-trazol-5-yl)thiomethyl-7B-{a-thienylacetamido)-3-cephem- 4-carboxylsyre.
NMR-spektrum (CD3COCD3) 25 δ ppm = 3,42 (3H, singlet), 3,53 & 3,76 (2H, AB dublet, J-18 Hz), 3,92 (2H, singlet), 3,96 (3H, singlet), 4,28 & 4,50 (2H, AB dublet, J=14 Hz), 30 5,04 (1H, singlet), 6,8-7,1 (2H, multiplet), 8,27 (1H, bred singlet).
35
DK 157138 B
49 EKSEMPEL 25 (A) Benzhydryl-3-acetoxymethyl-7β-(21, 2 1-dichlor-11-me-thoxy-ethylidenimino)-7a-methoxy-3-cephem-4-carboxy-5 lat 0,13 ml quinolin efterfulgt a£ 291 mg benzhydryl-3-acet-oxymethyl-7-trichloracetamido-3-cephem-4-carboxylat sat-tes under isafkpling til en oplpsning af 180 mg phos-10 phorpentachlorid i 8 ml vandfrit chloroform. Blandingen omrprtes under isafkpling i 1 time, og oplpsningsmidlet afdestilleredes derefter under reduceret tryk. Til rema-nensen sattes 20 ml vandfrit tetrahydrofuran, og kry-stallinsk stof frafiltreredes, filtratet omrprtes i 20 15 minutter ved -78 °C med en methanolopplpsning af lithi-ummethoxid, fremstillet af 24 mg lithium og 2 ml metha-nol, og derpà tilsattes 0,25 ml eddikesyre. Reaktions-blandingen hældtes i vand, ekstraheredes med ethylace-tat, vaskedes med vand og tprredes. Derefter afdampedes 20 oplpsningsmidlet, og remanensen rensedes ved kromatogra-fi over silicagel til dannelse af 30 mg benzhydry3L-3-acetoxymethyl-78-(2',2'-dichlor-1'-methoxyethylidenimi-no)-7a-methoxy-3-cephem-4-carboxylat.
25 IR-spektrum (flydende) Ύ max cm_1 = 1110î !730, 1650.
NMR-spektrum (CDC13) δ ppm = 1,88 (3H, singlet), 3,35 (311, singlet), 30 3,2-3,5 (2H), 3,80 (3H, singlet), 4.6- 4,9 (2H + 1H), 6.7- 6,9 (1H + 1H), 7,1-7,5 (10H).
35 Massespektrum (m/c) = 596, 594, 592.
DK 157138 B
50 (B) Benzhydryl-3-acetoxymethyl-73-dichloracetamido-7a-methoxy-3-cephem-4-carboxylat 0,1 ml quinolin og 0,5 ml trimethylchlorsilan sattes til 5 en opl0sning af 100 mg benzhydryl-3-acetoxymethyl-76~ (2',2'-dichlor-l'-methoxyethylidenimino)-7a-methoxy-3-cephem-4-carboxylat i 5 ml vandfrit chloroform. Blandin-gen omrprtes ved stuetemperatur i 5 timer, og derpâ til-sattes vand. Blandingen ekstraheredes med chloroform, 10 vaskedes med vand og tprredes, og oplpsningsmidlet af-dampedes til tprhed under reduceret tryk til dannelse af 60 mg af det pnskede produkt.
EKSEMPEL 26 15 (A) Methyl-3-methyl-7B-(1',21,2'-trichlorethylidenimi-no)-3-cephem-4-carboxylat 360 mg phosphorpentachLorid oplpstes i 24 ml chloroform, 20 hvorefter 0,24 ml quinolin og 340 mg 73-dichloracetami-do-3-methyl-3-cephem-4-carboxylat tilsattes ved stuetemperatur. Reaktionsblandingen omrprtes ved stuetemperatur i 1 time, og derefter afdampedes oplpsningsmidlet under reduceret tryk. Til remanensen sattes 40 ml vandfrit te-25 trahydrofuran, og bundfaldet frafiltreredes. Den dannede oplpsning, indeholdende methyl-3-methyl“73-(l,,2',2'-trichlorethylidenimino)-3-cephem-4-carboxylat anvendtes i næste trin af reaktionen uden rensning.
30 For at bestemme egenskaberne for denne forbindelse gen-toges ovennævnte procedure, og forbindelsen blev derpâ isoleret pâ f0lgende mâde: tetrahydrofuranoplpsningen blev hældt i 10% opl0sning af dikaliumhydrogenphosphat og ekstraheret med ethylacetat. Ekstrakterne vaskedes 35 med vand og t0rredes over vandfrit natriumsulfat; oplps-ningsmidlet blev derefter afdampet ved 20 °C under redu-
DK 157138 B
51 ceret tryk til dannelse a£ 320 mg methyl-3-methyl-78-( 1 ', 2 * ,2 '-trichlorethylidenimino)-3-cephein-4-carboxylat som en olie.
5 NMR-spektrum (CDCI3) δ ppm = 2,17 (3H, singlet), 3,26 & 3,b0 (2H, AB kvartet, J = 19 Hz), 3,83 (3H, singlet), 5,10 (LH, dublet, J=5 Hz), 10 5,55 (1H, dublet, J=5 Hz), 6,42 (1H, singlet).
(B) Methyl-78-chloracetamido-7a-mettioxy-3-methyl-3-ce-phem-4-carboxylat 15
Det urene produkt som dannedes ovenfor, opl0stes i 3© ml tetrahydrofuran, og efter afkoling til -70 °C omr0irtes denne opl0sning ved samme temperatur i 20 minutter med en methanolopl0sning af lithiummethoxid, fremstillet af 20 15 mg lithium og 1 ml methanol. 0,1 ml eddikesyre blev derefter sat til reaktionsfolandingen, opl0sningen blev hældt i vand og ekstraheret med ethylacetat. Ekstrakter-ne blev vasket med vand og tprret over vandfrit natrium-sulfat; opl0sningsmidlet blev afdampet under reduceret 25 tryk. Remanensen blev renset ved kromatografi pâ silica-gel til dannelse af 80 mg methyl-78~chloracetamido-7a-methoxy”3-methyl-3-cephem-4-carboxylat, smp: 123-125 °C.
30 35
DK 157138 B
52 IR-spektrum (Nujol-handelsnavn) γ max cm-1 = 3380, 1790, 1730, 1680.
NMR-spektrum (CDCI3) δ ppm = 2,25 (3H, singlet), 5 3,20 (2H, singlet), 3,53 (3H, singlet), 3,73 (3H, singlet), 4,07 (2H, singlet), 4,98 (1H, singlet), 10 7,43 (1H, singlet).
EKSEMPEL 27 2-( 7B-chloracetamido-7a"methoxy-3-inethyl-3-cephem-4-car-15 bonyl)-triazolo[4,3-a]pyrido-3-on
En opigsning af 2-[3-methyl-7-(1',2',2'-trichlorethyli-denimino)-3-cephem-4-carbonyl]triazolof 4,3-a]pyrido-3-on i 25 ml tetrahydrofuran fremstilledes af 221 mg 2-(7-di-20 chloracetamido-3-methyl-3-cephein-4-carbonyl ) triazolo- [4,3-a]pyrido-3-on, 120 mg phosphorpentachlorid, 0,8 ml quinolin og 10 ml chloroform ved proceduren beskrevet i eksempel 26 (A). Til denne oplpsning blev der ved -78 °C sat en methanolopl0sning af lithiummethoxid, fremstillet 25 af 11 mg lithium og 1 ml methanol. Blandingen omrprtes ved -78 °C Ci 10 minutter og behandledes derefter med 0,1 ml eddikesyre. Den dannede oplpsning blev hældt i en mættet opl0sning af natriumchlorid og derefter ekstrahe-ret med ethylacetat. Ekstrakterne blev vasket med vand 30 og tprret over vandfrit natriumsulfat; oplpsningsmidlet blev derpâ afdampet under reduceret tryk. Remanensen kromatograferedes pâ silicagel til dannelse af 50 mg 2-(7 B-chloracetamido-7a-methoxy-3-methyl-3-cephem-4-carbo-nyl)triazolo[4,3-a]pyrido-3-on.
35
DK 157138 B
53 NMR-spektrum (CD3COCD3) δ ppra = 2,0 (3H, singlet), 3,25 & 3,53 (2H, AB kvartet, J=19 Hz), 3,42 (3H, singlet), .
5 3,77 (2H, singlet), 5,20 (1H, singlet), 6,4-6,7 (111, multiplet), 7,0-7,4 (2H, multiplet), 7,6-7,8 (1H, multiplet).
10 EKSEMPEL 28 (A) Benzhydryl-7a-methoxy-3-emthyl-7g-phenylketenimino- 3-cephem-4-carboxylat 15
En opl0sning af benzhydryl-76-(2,-brom-l,-chlor-2'-phe-nylethylidenimino)-3-methyl-3-cephem-4-carboxylat i te-trahydrofuran fremstilledes af 1,7 g benzhydryl-78~i2 ' -brom-2'-phenylacetamido)-3-methyl-3-cephem-4-carboxylat, 20 0,81 g phosphorpentachlorid og 0,6 ml quinolin, ved pro- ceduren beskrevet i eksempei 26 (A). Til denne oplpsiaing sattes ved en temperatur pâ -70 °C en opl0sning af li-thiumxnethoxid i methanol, fremstillet af 160 mg lithium og 15 ml methanol. Den dannede blanding omrprtes ved -70 25 °C i 30 minutter, afkpledes med 1,4 ml eddikesyre, hæld-tes i vand og ekstraheredes derpâ med ethylacetat. Eks-trakterne blev vasket med vand og t0rret over natrîum-sulfat. Opl0sningsmidlet blev afdampet under reduceret tryk, og remanensen blev renset ved kromatografi pâ si-30 licagel til dannelse af 0,9 g benzhydryl-7a-methoxy-3-methyl-78-phenylketenimino-3-cephem-4-carboxylat.
35
DK 157138 B
54 IR-spektrum (Nujol-handelsnavn) ï max cm'1 = 2000, 1780, 1730.
NMR-spektrum (CDCI3) δ ppm = 2,20 (3H, singlet), 5 2,93 & 3,13 (2H, AB kvartet), 3,70 (3H, singlet), 5,00 (1H, singlet), 5,22 (1H, singlet), 6,87 (1H, singlet), 10 7,0-7,6 (15H, multiplet).
(B) 7a-methoxy-3-methyl-78-phenylacetamido-3-cephem-4-carboxylsyre 15 0,2 ml trifluoreddikesyre sattes til ovennævnte opl0s- ning af 50 mg benzhydryl-7a-methoxy-3-methyl-76-phenyl-ketenimino-3-cephem-4-carboxylat i 1 ml chloroform. Op-l0sningen omrprtes ved stuetemperatur i 1 time, og derpâ afdampedes oplpsningsmidlet under reduceret tryk. Rema-20 nensen blev oplpst i ethylacetat og ekstraheret med en 10% vandig opl0sning af dikaliumhydrogenphosphat. De vandige ekstrakter blev gjort sure med fortyndet saltsy-re til en pH-værdi pâ 2,2 og derefter ekstraheret med ethylacetat. Ekstrakterne blev vasket med vand og tprret 25 over natriumsulfat; oplpsningsmidlet blev derefter af-dampet til dannelse af 27 mg 7a-methoxy-3-methyl-78-phe-nylacetamido-3-cephem-4-carboxylsyre.
30 35 55
DK 15 713 8 B
IR-spektrum (Nujol-handelsnavn) Y max CItl_1 = 3250, 1770, 1700.
NMR-spektrum (CDCI3) δ ppm = 2,20 (3H, singlet), 5 3,17 (2H, singlet), 3,38 (3H, singlet), 3,63 (2H, singlet), 4,95 ( 1H, singlet), 6,92 (1H, singlet), 10 7,22 ( 511, singlet).
EKSEMPEL 29
Benzhydryl-7a-methoxy-3-met.hyl-7 8-phenylketenimino-3-ce-15 phem-4-carboxylat
Ved proceduren beskreve ti eksempel 26 (A) fremstilledes benzhydryl-73-(1',2'-dichlor-2'-phenylethylidenimino)-3-methyl-3-cephem-4-carboxylat af 1,06 g benzhydryl-78-20 (21-chlor-2'-phenylacetamido)-3-methyl-3-cephem-4-carb- oxylat, 0,54 g phosphopentachlorid og 0,4 ml quinolin og opl0stes i 40 ml tetrahydrofuran. Til denne opl0sning sattes ved en temperatur pâ -70 °C en oplpsning af li-thiummethoxid i methanol, fremstillet af 100 mg lithium 25 og 10 ml methanol. Reaktionsblandingen blev omr0rt ved -70 °C i 30 minutter, behandlet med 1 ml eddikesyre, hældt i vand og ekstraheret med ethylacetat. Ekstra'kter-ne blev vasket med vand og torret over vandfrit natrium-sulfat, og opl0sningsmidlet blev derefter inddampet. Re-30 manensen blev kromatograferet pâ silicagel til dannelse af 0,7 g benzhydryl-7a-meLhoxy-3-methyl-7|3-phenylketen-imino-3-cephem-4-carboxylat.
Ved proceduren beskrevet i eksempel 28 (B) omdannedes 35 dette til 7a-methoxy-3-methyl-78~phenylacetamido-3-ce- phem-4-carboxylsyre.
DK 157138 B
56 EKSEMPEL 30
Benzhydryl-7a-methoxy-3-methyl-7B-phenylketenimino-3- cephem-4-carboxylat 5
Benzhydryl-7&-(l1,2'-dichlor-2'-phenylethylidenimino)-3-methyl-3-cephem-4-carboxylat fremstilledes af 257 mg benzhydryl-7 β-(2'-hydroxy-21-phenylacetamido)-3-methyl-3-cephem-4-carboxylat, 360 mg phosphorpentachlorid og 10 0,26 ml quinolin ved. proceduren beskrevet i eksempel 26 (A) og behandledes som beskrevet i eksempel 29 til dan-nelse af 120 mg benzhydryl-7a-methoxy-3-methyl-78-phe-nylketenimino-3-cephem-4-carboxylat.
15 Ved proceduren beskrevet i eksempel 28 (B) blev dette omdannet til benzhydryl-7a-methoxy-3-methyl-70-phenyl-acetamido-3-cephem-4-carboxylsyre.
EKSEMPEL 31 20 (A) p-bromphenacyl-3-acetoxymethyl-7a-methoxy-76-phenyl-ketenimino-3-cephem-4-carboxylat
Ved proceduren beskrevet -i eksempel 26 (A) fremstilledes 25 pâ brom-phenacyl-3-acetoxymethyl-7B-(12'-dichlor-2'-phenylethylidenimino)-3-cephem-4~carboxylat af 0,62 g p-bromphenacyl-3-acetoxy-methyl-78-(21-chlor-2'-phenylacetamido) -3-cephem-4-carboxylat , 0,3 g phosphorpenta chlorid og 0,2 ml quinolin. Forbindelsen blev derefter 30 opl0st i 40 ml tetrahydrofuran. Til denne oplpsning sat-tes ved en temperatur pâ -70 °C en oplpsning af lithium-methoxid i methanol, fremstillet af 40 mg lithium og 3 ml methanol. -Reaktionsblandingen omrprtes ved -70 °C i 30 minutter og behandledes derefter med 0,5 ml eddikesy-35 re. Oplpsningen blev derpâ hældt i vand og ekstraheret med ethylacetat. Ekstrakterne vaskedes med vand og t0r-
DK 157138 B
57 redes over vandfrit natriumsulfat; oplpsningsmidlet blev derpâ afdampet under reduceret tryk. Remanensen blev renset ved kromatografi pâ silicagel ti1 dannelse af 0,3 g p-bromphenacy 1-3-acetoxymethyl-7a-rnethoxy~7β-phenylke-5 tenimino-3-cepheiÎi-4-carboxylat.
IR-spektrum (flydende) Y max cm_1 = 2000, 1780, 1740, 1700.
NMR-spektrura 10 (CDCI3) 6 ppm = 2,00 (3H, singlet), 3,22 & 3,40 (2H, AB kvartet, J=15 Hz), 3,60 (3H, singlet), 4,97 (1H, singlet), 4,90 & 5,18 (2H, AB kvartet, J=16 Hz), 15 5,18 (1H, singlet), 5,40 (2H, singlet), 7,0-7,4 (5H), 7,4-7,9 (4H).
20 (B) p-bromphenacyl-3-acetoxymethyl-7a-methoxy-78-pheinyl- acetamido-3-cephem-4-carboxylat 2 ml trif luo'reddikesyre sattes-til en oplpsning af 500 mg af ovennævnte p-bromphenacyl-3-acetoxymethyl-7a-me-25 thoxy-78-phenylketeniinino-3-cephem-4-carboxylat i 10 ml chloroform. Oplpsningen omrprtes ved stuetemperatur i 2 timer og inddampedes derefter til tprhed under reduceret tryk. Remanensen oplpstes i ethylacetat, vaskedes med en 10% dikaliumhydrogenphosphatoplpsning og vand, og der 30 t0rredes over natriumsulfat; oplpsningsmidlet blev derpâ afdampet til dannelse af 470 mg p-bromphenacyl-3-acet-oxymethyl-7a-methoxy-7 3-phenyJ acetamido-3-cephem-4-carb-oxylat..
35
DK 157138 B
58 NMR-spektrum (CDCI3) δ ppm = 2,07 (3H, singlet), 3,35 & 3,55 (2H, AB kvartet, J=17 Hz), 3.40 (3H, singlet), 5 3,67 (2H, singlet), 5,03 (2H, AB kvartet, J=15 Hz), 5,07 (1H, singlet), 5.40 (2H, singlet), 7,32 (5H), 10 7,5-7,9 (4H).
EKSEMPEL 32 p-bromphenacyl-3-aeetoxymethyl-7a-methoxy-7B-phenylacet-15 amido-3-cephem-4-carboxylat
En oplpsning af 100 mg p-bromphenacyl-3-acetoxymethyl-7a-methoxy-78-phenylketenimino-3-cephem-4-carboxylat i tetrahydrofuran [fremstillet soin beskrevet i eksempel 31 20 (A)] indstilledes pâ pH -- 3,0 ved tilsætning af fortyn- det saltsyre. Reaktionsblandingen blev derefter omrprt ved 10 °C i 18 timer, hvorefter den hældtes i vand og ekstraheredes med ethylacetat. Ekstrakterne blev vasket med vand og tprret over vandfrit natriumsulfat; oplps-25 ningsmidlet blev derpâ afdampet under reduceret tryk.
Remanensen blev kromatograferet pâ silicagel til dannel-se af 20 mg p-bromphenacyl-3-acetoxymethyl-7a-methoxy-7 8-pbenylacetamido-3-cephem-4-carboxylat.
30 EKSEMPEL 33 (A) Benzhydryl-7a-methoxy-3-methyl-7β-methylketenimino-3-cephem-4-carboxylat 35 Ved proceduren beskrevet i eksempel 26 (A) fremstilledes benzhydryl-7B~(2'-brom-11-chiorpropylidenimino)-3-me-
DK 157138 B
59 thyl-3-cephem-4-carboxylat af 515 mg benzhydryl-78”(2'-brompropionamido)-3-methyl-3-cephem-4-carboxylat, 270 mg phosphorpentachlorid og 0,2 ml quinolin og oplpstes der-efter i 40 ml tetrahydrofuran. Til denne opl0snlng sat-5 tes ved en temperatur pâ -70 °C en methanoloplpsning af lithiummethoxid, fremstiliet: af 50 mg lithium og 4 ml methanol. Reaktionsblandingen omrprtes ved -70 °C i 30 minutter, og 0,4 ml eddikesyre blev derefter tilsat. Op-l0sningen hældtes derpâ i vand og ekstraheredes med 10 ethylacetat. Eksferakterne vaskedes med vand og t0rredes over vandfrit natriumsulfat; oplpsningsmidlet blev derefter afdampet under reduceret tryk til dannelse af 480 mg urent benzhydryl-7a-methoxy-3-methyl-78-methylketen-imino-3-cephem-4-carboxylat..
15 IR-spektrum (flydende) ï max cm-1 = 2020, 1770, 1710 ( B ) Benzhydryl-7ot-methoxy-3-methyl-7B-propionamido-3-ce-20 phem-4-carboxylat
Det ovennævnte benzhydryl-7a-methoxy-3-methyl-78-methyl-ketenimino“3-cephem-4-carboxylat oplpstes i 20 ml chlo-roform indeholdende 1 ml trifluoreddikesyre. Opl0sningem 25 omr0rtes i 20 timer ved sLuetemperatur, og oplpsnings-midlet blev derefter afdampet under reduceret tryk. Re-manensen blev oplpst i ethylacetat, og den dannede op-I0sning vaskedes med vand og tprredes over vandfrit natriumsulfat. Til denne ethylacetatoplpsning sattes over-30 skud af diphenyldiazomethan, og blandingen opretholdes ved stuetemperatur i 18 timer. Oplpsningsmidlet blev derefter afdampet under reduceret tryk, og remanensen blev- vasket med n-hexan og kromatograferedes pâ silica-gel til dannelse af 90 mg rent benzhydryl-7a-methoxy-3-35 methyl-7fJ-propionamido-3-cephem-4-carboxylat, som en olie.
DK 157138 B
60 IR-spektrum (flydende) γ max cm-1 = 3350, 1780, 1725, 1690.
NMR-spektrum (CDCI3) δ ppm = 1,15 (3H, triplet, J-6 Hz), 5 2,10 (3H, singlet), 2,30 (2H, kvartet, J=6 Hz), 3,13 (2H, singlet), 3,43 (3H, singlet), 4,97 (1H, singlet), 10 6,65 (1H, bred singlet), 6,82 (1H, singlet), 7,1-7,6 (10H, multiplet).
EKSEMPEL 34 15
Methyl-7B-acetamido-7a-methoxy-3-methyl-3--cephem-4-carb- oxylat
Ved proceduren beskrevet i eksempel 26 (Δ) fremstilledes 20 methyl-78-(21-brom-1'-chlorethylidenimino)-3-methyl-3- cephem-4-carboxylat af 1,34 g methyl-78-bromacetamido-3-methyl-3-cephem~4-carboxylat, 1,5 g phosphorpentachlorid og 1 ml guinolin. Forbindelsen blev derefte roplpst i 80 ml tetrahydrofuran, og en methanoloplpsning af lithium-25 methoxid (fremstillet af 100 mg lithium og 20 ml metha-nol) tilsattes ved -70 °C. Reaktionsblandingen blev om-r0rt ved -70 °C i 30 minutter, og derefter tilsattes 2,5 ml trifluoreddikesyre, og omrpringen fortsasttes ved stuetemperatur i 10 minutter. Blandingen blev derefter 30 hældt i vand og ekstraheret med ethylacetat. Ekstrakter-ne vaskedes med 10% dikaliumhydrogenphosphatoplpsning og vand og tprredes over vandfrit natriumsulfat. Oplps-ningsmidlet blev afdampet under reduceret tryk, og rema-nensen blev kromatograferet pâ silicagel til dannelse af 35 250 mg methyl-78-acetamido-7a-methoxy-3-methyl-3-cephem- 4-carboxylat.
61
DK 15 713 8 B
IR-spektrum (flydende) ï max cm-1 = 3220, 1770, 1730, 1690.
NMR-spektrum (CDCI3) 6 ppm = 2,13 (6H, singlet), 5 3,20 & 3,37 (2H, AB kvartet, J=17 Hz), 3,55 (3H, singlet), 3,83 (3H, singlet), 5,07 (1H, singlet), 7,52 (1H, singlet).
10 EKSEMPEL 35 3-acetoxymethyl-7cx-methoxy-7 3- ( g-thienylacetamido)-3-ce-phem-4-carboxylsyre 15
Ved proceduren beskrevet i eksempel 26 (A) fremstilledes benzhydryl-3-acetoxymethyl-73-(11,2'-dichlor-2'-g-thie-nylethylidenimino)-3-cephem-4-carboxylat af 597 iug benz-hydryl-3-acetoxymethyl-7B-(chlor-g-thienylacetamido)-3-20 cephem-4-carboxylat, 360 mg phosphorpentachlorid og 0,24 ml quinolin. Til den dannede opl0sning sattes ved e« temperatur pâ -70 °C en inethanolopl0sning af lithium-methoxid, fremstillet af 12 mg lithium og 2 ml methanol. Blandingen omr0rtes ved -70 °C i 40 minutter, hvorefter 25 5 ml trifluoreddikesyre tilsattes. Omr0ringen fortsattes ved stuetemperatur i 40 minutter, og opl0sningsmidlet blev derpâ afdampet under reduceret tryk. Remanensen op-l0stes i ethylacetat og ekstraheredes med pH = 7,5 puf-fer (en vandig opl0sning af dinatriumhydrogenphosphat 1 30 kaliumhydrogenphosphat). De vandige ekstrakter fremstil-ledes pâ pH = 2,0 med fortyndet saltsyre og ekstraheredes derefter med ethylacetat. De forenede ekstrakter vaskedes med vand og tprredes over vandfrit magnesium-sulfat, og oplpsningsmidlet blev derefter afdampet til 35 dannelse af 85 g 3-acetoxymethyl-7a-methoxy-7p-(a-thie-nylacetamido)-3-cephem-4-carboxylsyre.
DK 157138 B
62 NMR-spektrum (CD3SOCD3 + D20) δ ppm = 2,01 (3H, singlet), 3,20 (1H, dublet, J=18 Hz), 3,33 (1H, dublet, J=18 Hz), 5 3,40 (3H, singlet), 3,85 (3H, singlet), 4,88 (2H, nærmest singlet), 5,04 (1H, singlet), 6,90-7,45 (3H, multiplet).
10 EKSEMPEL 36 3-carbamoyloxymethyl-7a-methoxy-7 β-(α-thienylacetamido)-3-cephem-4-carboxylsyre 15
Ved proceduren beskrevet i eksempel 26 (A) fremstilledes benzhydryl-3-carbamoyloxymethyl-7-(1',2'-dichlor-2'-a-thienylethylidenimino)-3-cephem-4-carboxylat af 597 mg benzhydry1-3-carbamoyloxymethyl-78-(chlor-a-thienylacet-20 amido)-3-cephem-4-carboxylat, 220 mg phosphorpentachlo- rid og 0,15 ml quinolin 00g produktet opl0stes i 40 ml tetrahydrofuran. Til denne oplpsning sattes ved en tem-peratur pâ -70 °C en methanolopl0sning af * lithiummeth-oxid, fremstillet af 12 mg lithium og 4 ml methanol. Re-25 aktionsblandingen omr0rtes ved -70 °C i 30 minutter. Ef-ter tilsætning af 5 ml trifluoreddikesyre omrprtes op-l0sningen ved stuetemperatur i 40 minutter. Opl0snings-midlet blev derpâ afdampet under reduceret tryk, og re-manensen blev ekstraheret med ethylacetat. Den dannede 30 opl0sning genekstraheredes med en puf fer ved pH = 7,5 (vandig opl0sning af dinatriumhydrogenphosphat + kalium-hydrogenphosphat). De vandige ekstrakter blev gjort sure til pH = 2,0 med fortyndet saltsyre og derefter ekstraheret med ethylacetat. De forenede ekstrakter vaskedes 35 med vand og t0rredes over vandfrit magnesiumsulfat, og opl0sningsmidlet blev derefter afdampet til dannelse af
DK 157138 B
63 60 mg 3-carbamoyloxymethyl-7a-methoxy-78-(a-thienylacet-amido)-3-cephem-4-carboxylsyre.
IR-spektrum (Nujol-handelsnavn) 5 γ max cm-1 - 3420, 3330, 3230, 1783, 1715, 1680, 1665.
NMR-spektrum (CD3CN) δ ppm = 3,53 (3H, singlet), 3,38 (1H, dublet, J=18 Hz), 10 3,60 (111, dublet, J = 18 Hz), 3,90 (2H, singlet), 4,88 (2H, singlet), 5,07 (1H, singlet), 6,95-7,40 (3H, multiplet).
15 EKSEMPEL 37 (A) Methyl-6a-methoxy-68-phenylketenimino-penici1lanat 20 Ved proceduren beskrevet i eksempel 26 (A) fremstiiledes methy 1-6-( 1 ' , 2 1 -dichlor-2 1 "-phenylethylidenimino) -peni-cillanat af 300 mg methyl-6-(2'-chlor-2'-phenylacetami-do)-penicillanat, 300 m g phosphorpentachlorid og 0,2 ml quinolin. Produktet opl0stes i 80 ml tetrahydrofura-ia.
25 Tll denne opl0sning sattes ved en temperatur pâ -70 °C en methanolopl0sning af lithiummethoxid, fremstillet af 40 mg lithium og 3 ml methanol. Reaktionsblandingen blev omr0rt ved -70 °C i 30 minutter og derefter behandlet med 0,5 ml eddikesyre. Den dannede opl0sning blev hældt 30 i vand og ekstraheret med ethylacetat. Ekstrakterne blev vasket med vand og tprret over vandfrit natriumsulfat; opl0sningsmidlet blev derefter afdampet under reduceret tryk. Remanensen blev renset ved kromatografi pâ silica-gel til dannelse af 180 mg methyl-6a-methoxy-68-phenyl~ 35 ketenimino-penicillanat, smp. 80 °C.
DK 157138 B
64 IR-spektrum (Nujol-handelsnavn) γ max cm-·'· - 2000, 1765, 1740.
NMR-spektrum (CDCI3) δ ppm = 1,43 (3H, singlet), 5 1/47 (3H, singlet), 3,65 (3H, singlet), 4,38 (1H, singlet), 5,17 (1H, singlet), 5,50 (1H, singlet), 10 7,2-7,6 (5H, multiplet).
(B) Methyl-6a-methoxy-68-phenylacetamido-penicillanat
En opl0sning af 100 mg 6a-ruethoxy-68-phenylketenimino-15 penicillanat fremstillet soin ovenfor angivet i tetrahy-drofuran indstilledes pâ pH: 4,0 ined fortyndet saltsyre. Reaktionsblandingen omrprtes .derefter i 12 timer ved stuetemperatur. Den dannede oplpsning blev hældt i vand og ekstraheret med ethylacetat. Ekstrakterne vaskedes 20 med vand og t0rredes over vandfrit natriumsulfat; oplps-ningsmidlet blev derpâ afdanipet under reduceret tryk. Remanensen kromatograferedes pâ silicagel til dannelse af 20 mg methyl-6a-methoxy-68-phenylacetamido-penicilla-nat.
25 IR-spektrum (Nujol-handelsnavn) Y max cm-1 = 3330, 1780, 1750, 1695, 1670.
NMR-spektrum (CDCI3) δ ppm = 1,35 (6H, singlet), 30 3,36 (3H, singlet), 3,61 (2H, singlet), 3,72 (3H, singlet), 4,34 (1H, singlet), 5,52 (1H, singlet), 35 7,25 (5H, singlet).
65
DK 157138 B
EKSEMPEL 38 (A) Methyl-78-diphenylketeniinino-7a-methoxy-3-methyl-3-cephem-4-carboxylat 5 720 mg phosphorpentachlorid oplpstes i 32 ml vandfrit chloroform, og derpâ tiJ salles 0,52 inl quinolin. Til denne blanding sattes under afkpling med is 480 mg me-thyl-7-(2'-hydroxy-2',2'-diphenyl-acetamido)-3-methyl-3-10 cephem-4-carboxylat. Reaktionsblandingen omrprtes under afkpling med is i 40 minutter, hvorefter oplpsningsmid-let blev afdestilleret under reduceret tryk. Til rema-nensen sattes 430 ml vandfrit tetrahydrofuran, og det dannede krystallinske stof blev frafiltreret. Efter af-15 k0ling til -78 °C omr0rtes filtratet ved en temperatur pâ -70 til -78 °C i 20 minutter med en methanolopl0sning af lithiummethoxid, fremstillet af 48 mg lithium og 6 ml methanol. 0,5 ml eddikesyre tilsattes, og reaktionsblandingen hældtes i vand og ekstraheredes med ethylacetat.
20 Ekstrakterne vaskedes med vand og t0rredes, og opl0s— ningsmidlet blev derefter atdampet. Remanensen blev ren-set ved kromatografi pâ silicagel til dannelse af 65 mg methyl-78-diphenyl-ketenimino-7a-methoxy-3-methyl-3-ce-phem-4-carboxylat.
25 IR-spektrum (flydende) Ύ max cm"1 - ]997, 1775, 1730.
NMR-spektrum (CDCI3) 6 ppm = 2,16 (3H, singlet), 30 2,80 (211, singlet), 3,56 (3H, singlet), 3,82 (3H, singlet), 4,92 (1H, singlet), 7,2-7,5 (10H).
35 66
DK 157138 B
(B) Methyl-7β-diphenylacetarnido-7a-methoxy-3-methyl-3-cephem-4-carboxylat 85 mg methyl-7B-diphenylketenimino-7a-methoxy-3-methyl-5 3-cephem-4-carboxylat, fremstillet som beskrevet oven- for, oplpstes i 3 ml chloroform, og 0,3 ml trifluoreddi-kesyre blev tilsat. Blandingen omr0rtes ved stuetempera-tur i 30 minutter, og oplpsningsmidlet blev derefter af-destilleret under reduceret tryk. Der tilsattes vand til 10 remanensen, og blandingen ekstraheredes derefter med ethylacetat, vaskedes med vand og tprredes til dannelse af 83 mg methyl-7β-diphenylacetamido-7a-methoxy-3-me-thyl-3-cephem-4-carboxylat.
15 IR-spektrum (Nujol-handelsnavn) Y max cm-1 - 3350, 1785, 1730, 1690.
20 25 30 35
Claims (2)
1. Fremgangsmâde til fremstilling af 7B-acylamino-7a-5 alkoxycephalosporiner eller 6fB-acylamino-6a-alkoxy-peni-cilliner med den alrnene formel OR3 •p 1 10 ^c-c-hhI_^S\ R2^! π \ (I) HO ] J- o/ 15 hvor R^ repræsenterer et hydrogenatom, et halogenatom, en alkoxycarbonylgruppe med 1-4 carbonatomer i alkylde-len eller en arylgruppe,
20 R2 repræsenterer et hydrogenatom, et halogenatom, en al-kylgruppe med 1-4 carbonatomer, en arylgruppe, en alkyl-thiogruppe med 1-4 carbonatomer, en alkynylthiogruppe med 2-4 carbonatomer, en arylthiogruppe, en cyanoalkyl-thiogruppe med 1-4 carbonatomer i alkyldelen, en alkyl-25 sulfonylgruppe med 1-4 carbonatomer eller en 5- eller 6-leddet heterocyclisk gruppe, R repræsenterer en alkyigruppe med 1-4 carbonatomer, og 30 35 DK 157138 B Z repræsenterer et fragment ined formlen: N ch3 5 eller Cïi3
2 R R4 10 hvor repræsenterer en carboxylgruppe eller beskyttet carboxylgruppe, og A repræsenterer et hydrogenatom, en alkanoyloxygruppe med 1-4 carbonatorner, en carbamoyloxy-gruppe eller en 5- eller 6-leddet heterocyclisk thio- gruppe, 15 kendetegnet ved, at; en alkoxyketenimin med formlen: ! OR3 /S\ 20 -1 ) (IV) S ^—? O 25 hvori R·^, R1, R1 og Z har den ovennævnte betydning, un-derkastes en hydrolyse. 35 Fremgangsmâde ifplge krav 1, kendetegnet ved, at hydrolysen udf0res ved hjælp af en vandig mine-30 ralsyre, fortrinsvis saltsyre, hydrobromidsyre, svovlsy-re eller phosphorsyre, eller en organisk syre, fortrinsvis eddikesyre, trichloreddikesyre, tribromeddikesyre eller trifluoreddikesyre.
Priority Applications (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DK265882A DK157029C (da) | 1974-03-22 | 1982-06-14 | 7alfa-alkoxy-7beta-ketenimino-cephalosporiner eller 6alfa-alkoxy-6beta-keteniminopenicilliner til anvendelse som mellemprodukt og fremgangsmaade til fremstilling af saadanne forbindelser |
| DK265782A DK156576C (da) | 1974-03-22 | 1982-06-14 | 7-(halogen-alkylidenimino)-cephalosporiner eller 6-halogen-iminopenicilliner til anvendelse som mellemprodukt og fremgangsmaade til fremstilling af saadanne forbindelser |
| DK265982A DK156956C (da) | 1974-03-22 | 1982-06-14 | 7alfa-alkoxy-7beta-(1'-alkoxy-alkylidenimino)-cephalosporiner eller 6alfa-alkoxy-6beta-(1'-alkoxy-alkylidenimino)-penicilliner til anvendelse som mellemprodukt og fremgangsmaade til fremstilling af saadanne forbindelser |
Applications Claiming Priority (8)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP3239174 | 1974-03-22 | ||
| JP3239274A JPS5512034B2 (da) | 1974-03-22 | 1974-03-22 | |
| JP3239174A JPS5512036B2 (da) | 1974-03-22 | 1974-03-22 | |
| JP3239274 | 1974-03-22 | ||
| JP3973074 | 1974-04-08 | ||
| JP3973074A JPS5519235B2 (da) | 1974-04-08 | 1974-04-08 | |
| JP4153074 | 1974-04-13 | ||
| JP4153074A JPS5720957B2 (da) | 1974-04-13 | 1974-04-13 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK119875A DK119875A (da) | 1975-09-23 |
| DK157138B true DK157138B (da) | 1989-11-13 |
| DK157138C DK157138C (da) | 1990-04-16 |
Family
ID=27459600
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK119875A DK157138C (da) | 1974-03-22 | 1975-03-21 | Fremgangsmaade til fremstilling af 7beta-acylamino-7alfa-alkoxycephalosporiner eller 6beta-acylamino-6alfa-alkoxypenicilliner |
Country Status (11)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US3960845A (da) |
| CA (1) | CA1067486A (da) |
| CH (1) | CH612973A5 (da) |
| DE (1) | DE2512670C2 (da) |
| DK (1) | DK157138C (da) |
| FR (1) | FR2274299A1 (da) |
| GB (1) | GB1463468A (da) |
| HU (1) | HU174378B (da) |
| IE (1) | IE40875B1 (da) |
| NL (1) | NL167436C (da) |
| SE (3) | SE426828B (da) |
Families Citing this family (18)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4059578A (en) * | 1974-09-09 | 1977-11-22 | Smithkline Corporation | 7-Substituted mercaptoacetamido cephamycins |
| JPS5941999B2 (ja) | 1975-07-24 | 1984-10-11 | 武田薬品工業株式会社 | セフエムまたはベナム化合物の製造法 |
| US4162251A (en) * | 1976-04-05 | 1979-07-24 | Sankyo Company Limited | Process for the preparation of β-lactam compounds |
| GB1583543A (en) * | 1976-06-26 | 1981-01-28 | Beecham Group Ltd | 7-ketenimino-cephalosporins and their use as intermediates |
| US4185014A (en) | 1976-06-26 | 1980-01-22 | Beecham Group Limited | Kentenimine intermediates for 6α-methoxy-α-carboxy penicillins |
| GB1578748A (en) * | 1976-06-26 | 1980-11-12 | Beecham Group Ltd | 6-keterinimo-penicillins and their use as intermediates |
| US4121041A (en) * | 1977-02-04 | 1978-10-17 | Merck & Co., Inc. | 7-(Amidinothio)acetamido-7-methoxy cephalosporins |
| JPS6052713B2 (ja) * | 1978-04-11 | 1985-11-20 | 三共株式会社 | ７−メトキシセフアロスポリン化合物、その製法及びその化合物を主成分とする抗菌剤 |
| JPS57169488A (en) * | 1981-04-13 | 1982-10-19 | Meiji Seika Kaisha Ltd | Cephem compound and its preparation |
| EP0095320A1 (en) * | 1982-05-21 | 1983-11-30 | Beecham Group Plc | A process for the preparation of beta-lactam compounds |
| DE3373475D1 (en) * | 1982-12-14 | 1987-10-15 | Beecham Group Plc | Process for the preparation of beta-lactam compounds |
| CN102153567B (zh) * | 2010-05-28 | 2013-08-14 | 重庆天地药业有限责任公司 | 一种制备头孢西丁酸的方法 |
| CN102268021A (zh) * | 2011-06-16 | 2011-12-07 | 哈药集团制药总厂 | 一种头孢米诺钠的制备方法 |
| CN103709179B (zh) * | 2013-12-17 | 2016-03-30 | 福建省福抗药业股份有限公司 | 一种头孢美唑钠的合成及提纯方法 |
| CN105017287B (zh) * | 2015-08-18 | 2018-01-12 | 齐鲁安替（临邑）制药有限公司 | 一种头霉素中间体的制备方法 |
| CN108299471B (zh) * | 2017-01-12 | 2021-03-12 | 重庆常捷医药有限公司 | 一种头孢美唑中间体的改进制备工艺 |
| CN106995453B (zh) * | 2017-04-01 | 2019-05-03 | 齐鲁安替制药有限公司 | 头孢菌素中间体7α-甲氧基头孢噻吩的结晶及其制备方法 |
| CN110590812A (zh) * | 2019-10-29 | 2019-12-20 | 重庆天地药业有限责任公司 | 一种头孢米诺钠的制备方法 |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3843641A (en) * | 1971-11-29 | 1974-10-22 | Merck & Co Inc | Process for preparing penicillin and cephalosporin compounds |
| US3778432A (en) * | 1971-12-13 | 1973-12-11 | Merck & Co Inc | Isocyanates and carbamates of penicillins and 3-cephem-4-carboxylic acids |
-
1975
- 1975-03-04 US US05/555,195 patent/US3960845A/en not_active Expired - Lifetime
- 1975-03-20 SE SE7503200A patent/SE426828B/xx not_active IP Right Cessation
- 1975-03-21 DK DK119875A patent/DK157138C/da not_active IP Right Cessation
- 1975-03-21 CA CA222,728A patent/CA1067486A/en not_active Expired
- 1975-03-21 HU HU75SA2763A patent/HU174378B/hu unknown
- 1975-03-21 GB GB1195875A patent/GB1463468A/en not_active Expired
- 1975-03-21 DE DE2512670A patent/DE2512670C2/de not_active Expired
- 1975-03-21 IE IE641/75A patent/IE40875B1/xx unknown
- 1975-03-21 CH CH369275A patent/CH612973A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1975-03-24 NL NL7503513.A patent/NL167436C/xx not_active IP Right Cessation
- 1975-03-24 FR FR7509087A patent/FR2274299A1/fr active Granted
-
1978
- 1978-11-10 SE SE7811635A patent/SE434949B/sv not_active IP Right Cessation
-
1983
- 1983-07-22 SE SE8304108A patent/SE453666B/sv not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE2512670C2 (de) | 1983-02-03 |
| NL167436C (nl) | 1981-12-16 |
| SE8304108L (sv) | 1983-07-22 |
| SE8304108D0 (sv) | 1983-07-22 |
| GB1463468A (en) | 1977-02-02 |
| FR2274299A1 (fr) | 1976-01-09 |
| SE7503200L (da) | 1975-09-23 |
| US3960845A (en) | 1976-06-01 |
| DK157138C (da) | 1990-04-16 |
| DK119875A (da) | 1975-09-23 |
| IE40875L (en) | 1975-09-22 |
| CH612973A5 (da) | 1979-08-31 |
| SE434949B (sv) | 1984-08-27 |
| DE2512670A1 (de) | 1975-09-25 |
| FR2274299B1 (da) | 1978-08-18 |
| SE426828B (sv) | 1983-02-14 |
| SE7811635L (sv) | 1978-11-10 |
| HU174378B (hu) | 1979-12-28 |
| NL7503513A (nl) | 1975-09-24 |
| NL167436B (nl) | 1981-07-16 |
| CA1067486A (en) | 1979-12-04 |
| IE40875B1 (en) | 1979-08-29 |
| SE453666B (sv) | 1988-02-22 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK157138B (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af 7beta-acylamino-7alfa-alkoxycephalosporiner eller 6beta-acylamino-6alfa-alkoxypenicilliner | |
| CA1060432A (en) | 7 .alpha. METHOXYCEPHALOSPORIN DERIVATIVES | |
| JPS5946955B2 (ja) | 抗生物質の新規中間体の製造方法 | |
| US3947413A (en) | 3-α-Substituted cephalosporins | |
| US4245088A (en) | Novel 3-acyloxymethyl-cephem compounds useful as intermediates for preparing cephalosporin antibiotics | |
| NO774180L (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av cefalosporin- og penicillinderivater | |
| US4247548A (en) | 7α-Methoxycephalosporin derivatives and their pharmaceutical compositions having antibacterial activity | |
| US4104469A (en) | 7-(Syn-α-alkoxy-iminofuryl)acetamido-3-(2-methyl-2,3-dihydro-s-triazolo[4,3-b]pyridazin-3-on-6-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylic acids | |
| US4139618A (en) | Cephalosporin type antibacterials | |
| US4145540A (en) | 7β-Phosphoramido-7α-methoxycephalosporanic acid derivatives | |
| US4044000A (en) | Substituted β-lactam antibiotics | |
| US4103085A (en) | 7-(Syn-α-alkoxy-iminofurylacetamido-3-(2-carboxyalkyl-2,3-dihydro-s-triazolo[4,3-b]pyridazin-3-on-6-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylic acids | |
| EP0048954B1 (en) | Beta-lactam compounds, process for the preparation thereof and intermediate products for the preparation thereof | |
| US3799922A (en) | 4-substituted 3-cephem compounds | |
| US4219648A (en) | 7-[[Amino(1,3-dihydrobenzo[c]thienyl)acetyl]amino]cephalosporin derivatives | |
| US4119775A (en) | 4-Oxo-1-pyridinyl cephalosporin derivatives | |
| JPS5818387A (ja) | β−ラクタム誘導体 | |
| US3910900A (en) | 7-(D-a-hydroxy-2-arylacetamido)-3-(3-hydroxypyridazin-6-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylic acids | |
| SU993821A3 (ru) | Способ получени 7-/ @ , @ -дизамещенный ацетамидо/-3-замещенных-3-цефем-4-карбоновых кислот или их низший алканоилокси/низший/алкиловых сложных эфиров или их фармацевтически приемлемых солей | |
| DK156576B (da) | 7-(halogen-alkylidenimino)-cephalosporiner eller 6-halogen-iminopenicilliner til anvendelse som mellemprodukt og fremgangsmaade til fremstilling af saadanne forbindelser | |
| CA1057738A (en) | (((alkylthiocarbonyl)oxy) acetyl) cephalosporins | |
| US3996216A (en) | 3-Heterothio derivatives of (formylamino)acetylamino-7-alpha-methoxy cephalosporins | |
| HU183276B (en) | Process for producing 7-alpha-metoxy-ceph-3-eme-4-carboxylic acid derivatives and for producing pharmaceutical compositions containing them as active agents | |
| CA1041087A (en) | SUBSTITUTED .alpha.-CARBOXY ACETAMIDOCEPHALOSPORINS | |
| US4338438A (en) | Cephalosporin antibiotics |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PUP | Patent expired |