DK157026B

DK157026B - Fremgangsmaade til fremstilling af 7-oed-alfa-amino-alfa-(p-hydroxy-phenyl)acetamidoaa-3-methyl-cephem-4-carboxylsyre

Info

Publication number: DK157026B
Application number: DK183277AA
Authority: DK
Inventors: Daniel Bouzard; Abraham Weber; Jaques Stemer
Original assignee: Bristol Myers Co
Priority date: 1976-04-27
Filing date: 1977-04-26
Publication date: 1989-10-30
Also published as: DK183277A; USRE31730E; FI67704C; CH632270A5; JPH0246009B2; BE853974A; CY1066A; IE44872B1; ES458241A1; HK39780A; FI67704B; YU39801B; PH17254A; AU510338B2; IE44872L; YU137982A; GR72788B; FI771339A; DE2718741A1; DE2718741C2

Description

DK 157026 B

Den foreliggende opfindelse angâr en særüg fremgangsmâde til fremstilling af cephalosporinforbindelsen 7-[D-a-amino-a-(p-hydroxy-phenyl)acetamido]-3-methyl-3-cephem-4-carboxylsyre, som er omhandlet i britisk patentskrift nr. 1.240.687. Den ovennævnte forbindelse er blevet 5 tilde!t det generiske navn cefadroxil og har strukturformlen 10 HO-/ \-CH-C-NH—-f" ^ W m2 J-1 ± 2 O' 'y^cu3

COOH

15

Den foreliggende opfindelse angâr ogsâ fremstillingen af et hidtil ukendt, krystallinsk monohydrat af cefadroxil.

Cefadroxil (omfattende farmaceutisk acceptable salte deraf og især 20 den hidtil ukendte krystallinske monohydratform) er aktiv som et bred-spektret antibiotikum, der er effektivt til kontrol af sygdomme, som er forârsaget af en stor mængde forskellige Gram-positive og Gram-negative organismer. Det er af særüg interesse som et oralt cephalosporin-antibiotikum.

25 Britisk patentskrift nr. 1.240.687 omhandler fremstilling af cefadroxil ved acylering af 7-aminodesacetoxycephalosporansyre (7-ADCA) med et amino-beskyttet dérivât af D(-)-a-anrino-a-(p-hydroxyphenyl)-eddikesyre. Af de forskellige omhandlede amino-beskyttede acylerings-midler opnâedes de hpjeste udbytter med D-(-)-a-(p-hydroxyphenyl)-a-(t-30 butoxycarbonylamino)eddikesyre via den sâkaldte t-BOC-fremgangsmâde.

Udbytterne ved denne fremgangsmâde var imidlertid ikke sâ hdje, som det dnskes for kommerciel produktion, og det ved t-BOC-fremgangsmàden anvendte reagens er meget dyrt.

US patentskrift nr. 3.985.741 omhandler fremstilling af cefadroxil 35 ved acylering af 7-ADCA med det blandede anhydrid af D-(-)a- (p- hydroxyphenyl)glycin, hvor sidstnævnte forbindelses α-amino-gruppe er blevet blokeret med en 0-keto-forbindelse, sâsom methylacetoacetat.

Skdnt denne fremgangsmâde har visse afgjorte fordele i forhold til t-

DK 157026 B

2 BOC-fremgangsmâden, er den stadig ikke sà effektiv som 0nsket for en kommercielt gennemfprlig produktionsfremgangsmâde.

Fremstilling af cefadroxil ved enzymatisk hydrolyse af O-acetyl-derivatet deraf er beskrevet i belgisk patentskrift nr. 829.758.

5 Af hensyn til cefadroxils mange vigtige fordele er det pnskeligt at hâve en kommercielt anvendelig fremgangsmâde til fremstilling af dette antibiotikum i hpjere udbytter og med lavere produktionsomkost-ninger, end tilfældet er ved de velkendte fremgangsmâder.

I overensstemmelse hermed tilvejebringer den foreliggende opfin-10 delse som nævnt en særlig fremgangsmâde til fremstilling af cefadroxil eller et farmaceutisk acceptabelt sait deraf, hvilken fremgangsmâde er ejendommelig ved det i krav l's kendetegnende de! angivne.

Sâdanne farmaceutisk acceptable salte er f.eks. (1) ikke-toxiske, farmaceutisk acceptable salte af den sure carboxylsyregruppe, sâsom 15 natrium-, kalium-, calcium-, aluminium- og ammoniumsalte, samt ikke-toxiske, substituerede ammoniumsalte med aminer, sâsom tri(lavere)al -kylaminer, procain, dibenzylamin, N-benzyl-beta-phenethylamin, 1-ephen-amin, Ν,Ν'-dibenzylethylendiamin, dehydroabietylamin, Ν,Ν'-bisdehydro-abietylethyl#ndiamin, N-(lavere)alkylpiperidin, sâsom Nethylpiperidin og 20 andre aminer, som er blevet anvendt til dannelse af salte af benzyl-penicillin, og (2) ikke-toxiske, farmaceutisk acceptable syreaddi-tionssalte (d.v.s. salte af det basiske nitrogen), sâsom (a) minerai -syreadditionssaltene, sâsom hydrochloridet, hydrobromidet, hydroiodidet, sulfatet, sulfamatet, sulfonatet, phosphatet, etc., og (b) de organiske 25 syreadditionssalte, sâsom maleatet, acetatet, citratet, tartratet, oxalatet, succinatet, benzoatet, fumaratet, malatet, mandelatet, ascorbatet, b-naphthalensulfonatet og p-toluensulfonatet. Udtrykket "(lavere)alkyl" omfatter her ligekædede og forgrenede, mættede carbon-hydridradikaler med fra 1 til 10 carbonatomer inklusive.

30 Ved fremgangsmâden ovenfor silyleres fprst 7-ADCA ved omsætning med et silyleringsmiddel i et inert, i det væsentlige vandfrit, aprot oplpsningsmiddel.

Passende opl0sningsmidler til silyleringsomsætningen omfatter sâdanne inerte, i det væsentlige vandfrie, organiske opl0sningsmidler, 35 som methylenchlorid, tetrahydrofuran, chloroform, tetrachlorethan, nitromethan, benzen og diethylether. Et foretrukket oplpsningsmiddel er methylenchlorid.

Silyleringsmidler, som er velegnede ved fremgangsmâden ovenfor, er 3

DK 157026 B

velkendt i teknikken [se f.eks. U.S.A. patentskrifterne nr. 3.654.266, nr. 3.575.970, nr. 3.499.909, nr. 3.349.622, nr. 3.595.855, nr.

3.249.622 og de britiske patentskrifter nr. 1.339.605, nr. 959.853 og 1.008.468]. Skpnt et hvilket som helst velkendt silyleringsmiddel kan 5 anvendes, foretrækkes det at anvende et middel, som udvælges fra de forbindelser, som har den almene formel 1 I i ’ ·· R \ 10 1 J^s±l ^ 'V'" 'X R3 NH 7NH Y |.

η ( .pl l eller R2-Si — X

U CJ i4 15 H , m 2 3 4 hvori R , R og R er hydrogen, halogen, (1 avéré)alkyl, halogen(lavéré)- 20 alkyl, phenyl, benzyl, tolyl eller dimethylaminophenyl, hvor i det 2 3 4 mindste en af R -, R - og R -grupperne er forskellig fra halogen eller hydrogen, R^ er (1 avéré)alkyl, m er 1 eller 2, og /R5 25 X er halogen eller -N; , hvori R5 er hydrogen eller (1 avéré)alkyl,

Y

R3

6 2 I

og R er (lavere)alkyl eller gruppen R —Si— ,

/ A

30 R

2 3 4 hvori R , R og R har de ovenfor anfprte betydninger.

Eksempler pâ passende silyleringsmidler er trimethylchlorsilan, hexamethyldisilazan, triethylchlorsilan, methyltrichlorsil an, dimethyl-35 dichlorsilan, triethylbromsilan, tri-n-propylchlorsilan, brommethyl-dimethylchlorsi1 an, tri-n-butylchlorsi1 an, methyldiethylchlorsi1 an, dimethylethylchlorsi1 an, phenyldimethylbromsilan, benzylmethylethyl-chlorsilan, phenylethylmethylchlorsi1 an, triphenylchlorsilan, triphe-

DK 157026 B

4 nyl fl uorsil an, tri-o-tolyl chl ors il an, tri-p-dimethyl aminophenyl chl or-silan, N-ethyltriethylsilylamin, hexaethyldisilazan, triphenylsilylamin, tri-n-propylsilamin, tetraethyldimethyldisilazan, tetramethyldiethyl-disilazan, tetramethyldiphenyldisilazan, hexaphenyldisilazan og hexa-p-5 tolyldisilazan. André passende silyleringsmidler er hexaalkylcyclo-trisilazaner eller octa-alkylcyclotetrasilazaner og silylamider og silylureider, sâsom trialkylsilylacetamid og bis-trialkylsilylacetamid.

De mest foretrukne silyle#ingsmidler er trimethylchlorsilan og hexa-methyldisilazan.

10 Nâr et silylhalogenid, f.eks. trimethylchlorsilan, anvendes som silyleringsmiddel, udfpres silyleringstrinet i et inert, i det væsent-lige vandfrit, aprot oplpsningsmiddel, i nærværelse af en acceptor for syre (hydrogenhalogenid), fortrinsvis en nitrogenbase, sâsom triethyl-amin, dimethylamin, dimethylanilin, quinolin, lutidin eller pyridin.

15 Foretrukne syreacceptorer er triethylamin eller en blanding af tri-methylamin og dimethylanilin. Nâr en silazan, f.eks. hexamethyl-disilazan, anvendes, udfpres silyleringstrinet sædvanligvis ved opvarm-ning af silazanen og 7-ADCA, sâledes at som biprodukter ved omsætningen dannet ammoniak eller dannede aminderivater afdestilleres.

20 Ved fremstilling af silyleret 7-ADCA ved fremgangsmâden ovenfor kan der teoretisk anvendes fra et til to molakvivalenter silyleringsmiddel pr. mol 7-ADCA til dahnelse af mono- eller disilyleret. 7-ADCA eller blandinger deraf. Sâledes dannes mono-silyleret 7-ADCA, nâr 7-ADCA omsættes med omkring et ækvivalent silyleringsmiddel. I det tilfælde 25 hvor trimethylchlorsilan eller hexamethyldisilazan anvendes, har produktet f.eks. formlen Η2ΝΊ-f 30 CK -Νγ^ΟΗ3 COOSi(CH,)n S o 35 Disilylderivatet af 7-ADCA kan fremstilles ved anvendelse i silyleringstrinet af mindst to ækvival enter silyleringsmiddel pr. mol 7-ADCA. Nâr den foretrukne trimethylchlorsilan eller hexamethyldisilazan anvendes, dannes disilyleret 7-ADCA, soin har formlen

DK 157026 B

5

Si(CH3)3 s H-N—--J

5 /-N Y^H3 COOSi(CH3) 3 10 Silyleringstrinet kan udf0res i et bredt temperaturomrâde, f.eks.

fra stuetemperatur og op til opl0sningsmiddelsystemets tilbagesvalings-temperatur. Fordelagtige resultater opnâs sædvanligvis ved stuetemperatur med silylhalogeniderne (20-30°C) og ved forh0jede temperaturer, f.eks. tilbagesvalingstemperatur, i tilfælde af anvendelse af silaza-15 nerne, som sædvanligvis er mindre aktive.

Den mono- eller disilylerede 7-ADCA eller en blanding deraf kan derpâ acyleres med D(-)-a-amino-a-(p-hydroxyphenyl)acetylchlorid, hydro-chlorid (fortrinsvis i form af det i U.S.A. patentskrift nr. 3.925.418 omhandlede hemidioxan-solvat) til dannelse in situ af et silyleret 20 cefadroxil-mellemprodukt. Samtlige efter acylering tilstedeværende silylgrupper fjernes derpâ ved hydrolyse eller alkoholyse, og det pnskede cefadroxil-slutprodukt udvindes fra reaktionsmediet, f.eks. ved neutralisering til det isoelektriske punkt, hvorved cefadroxilen ud-fælder af oplpsningen.

25 De ved acylering af den silylerede 7-ADCA anvendte oplpsnings- midler er defineret ovenfor i forbindelse med silyleringstrinnet. Den foretrukne acyleringstemperatur er mellem ca. -10°C og +10°C.

Acyleringsomsætningen udfpres fortrinsvis i nærværelse af en syre-acceptor, som kan være den samme som eller forskellig fra den ved frem-30 stilling af den silylerede 7-ADCA anvendte. De bedste resultater opnâs, hvis en svagere (d.v.s. pK : <7) tertiær aminbase, sâsom dimethylanilin, a pyridin eller quinolin, anvendes. Fortrinsvis inkorporeres ogsâ et mineralsyresalt af en svag tertiær amin, f.eks. hydrochloridsaltet af dimethylanilin, til inaktivering af eventuelt overskydende amin (se 35 f.eks. U.S.A. patentskrift nr. 3.678.037).

Sk0nt nogen omsætning vil optræde, uanset hvilket molært reaktant-forhold der anvendes, foretrækkes det til opnâelse af maksimale udbytter i acyleringstrinet at anvende omkring et mol acyleringsmiddel eller et

DK 157026 B

6 ringe molært overskud deraf pr. mol silyleret 7-ADCA.

Det silylerede cefadroxil-acyleringsprodukt behandles ved hydrolyse eller alkoholyse til fraspaltning af de silylbeskyttende grupper. Sâledes kan det silylerede mellemprodukt hydrolyseres ved tilsætning af 5 vand eller, hvad der foretraekkes mere, al koholiseres ved tilsætning af en passende al kohol, fortrinsvis en Cl-4 alkanol, sâsom methanol, éthanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol, etc.. En blanding af vand og en 1 avéré alkanol (Cl-4) kan ogsâ anvendes i fraspaltningstrinet.

Cefadroxil kan udvindes fra omsætningsoplpsningen ved fremgangs-10 mâder, som sædvanligvis anvendes til isolering af lignende cephalo-sporiner. Sâledes kan produktet udvindes som det neutrale molekyle ved opad indstilling af omsætningsblandingens pH-værdi, indtil den pnskede syre udfælder fra oplpsning. Fortrinsvis anvendes en ikke- vandig amin-base, sâsom triethylamin. Cefadroxil i form af den frie syre kan omis dannes til et farmaceutisk acceptabelt carboxylsyre- eller syreaddi-tionssalt ved omsætning med en passende base eller syre.

I en foretrukket udfprelsesform af opfindelsen silyleres 7-amino-desacetoxycephalosporansyre med hexamethyldisilazan i et i det væsent-lige vandfrit aprot oplpsningsmiddel, fortrinsvis methylenchlorid, under 20 ydre opvarmning, fortrinsvis ved opl0sningsmidlets tilbagesvalings-temperatur til dannelse in situ af disilyleret 7-ADCA, som har formlen (CH3) 3Si-NH—r-S ^ 25 0 Y ch3 COOSî(CH3)3 30

Den disilylerede 7-ADCA acyleres derefter direkte i den samme oplpsning (fortrinsvis ved -10 til +10°C) med D(-)-a-amino-a-(p-hydroxyphenyl)acetylchlorid,hydrochlorid, fortrinsvis i form af hemi-dioxansolvatet, i nærværelse af en syreacceptor, fortrinsvis en tertiær 35 aminbase med en pKa-værdi <7, sâsom dimethylanilin, pyridin eller quinolin. Efter acylering behandles det silylerede cefadroxil-acyleringsprodukt med en Cl-4 alkanol, fortrinsvis methanol eller n- butanol, til fraspaltning af samtlige silylgrupper, og produktet udvindes (efter

DK 157026 B

7 et eventuelt filtreringstrin) ved neutralisering til det isoelektriske punkt med en tertiær aminbase, fortrinsvis triethylamin, til udvirkning af udfældning.

Anvendelse af hexamethyldisilazan som silyleringsmiddel i stedet 5 for de sædvanlige silylhalogenider, sâsom trimethylchlorsilan, elimi-nerer dannelsen af et syrehalogenid-biprodukt og fdlgelig nddvendigheden af anvendelse af en syreacceptor i silyleringstrinet. Uden tilstede-værelse af denne syreacceptor i omsætningsmediet er der mindre uopld-seligt sait, f.eks. triethylamin,HCl, til stede til at vekselvirke med 10 de sidste udvindingstrin# Ved anvendelse af hexamethyldisilazan er hdjere cefadroxiludbytter derfor opnâelige end ved den konventionelle trimethylchlorsi1an-si1yleri ng.

Ved fremgangsmâden ifolge den foreliggende opfindelse tilveje-bringes ogsà en hidtil ukendt krystallinsk monohydratform af cefadroxil, 15 som har vist sig at være en mere stabil, nyttig form af cephalosporin-antibiotiket, og som i særlig grad er velegnet til farmaceutiske præparater.

Det omhandlede krystallinske cefadroxil-monohydrat udviser i det væsentlige de fplgende rpntgenpulverdiffraktionsegenskaber 20

DK 157026 B

8

Unie Afstand d(A) Relativ intensitet 1 8,84 100 2 7,88 40 3 7,27 42 5 4 6,89 15 5 6,08 70 6 5,56 5 7 5,35 63 8 4,98 38 10 9 4,73 26 10 4,43 18 11 4,10 61 12 3,95 5 13 3,79 70 15 14 3,66 5 15 3,55 12 16 3,45 74 17 3,30 11 18 3,18 14 20 19 3,09 16 20 3,03 29 21 2,93 8 22 2,85 26 23 2,76 19 25 24 2,67 9 25 2,59 28 26 2,51 12 27 2,46 13 28 2,41 2 30 29 2,35 12 30 2,30 2 31 2,20 15 32 2,17 11 33 2,12 7 35 34 2,05 4 35 1,99 4 36 1,95 14 37 1,90 10

DK 157026 B

9

Detaljerne ved denne bestemmelse af rpntgendiffraktionsegenskaber er som folger:

En lille mængde af hver prove forsegledes i enten et 0,2 mm eller et 0,5 mm diameter lavtspredende glaskapillarrpr, som var monteret til 5 eksponering i et 114,6 mm diameter Debye-Scherrer pulverdiffraktions-kamera. Eksponeringstiden var 3 timer pâ en ved 35KV-20mA drevet Norelco rpntgengenerator under anvendelse af et standard rpntgenrpr med en kobber antikatode i fokus (vægtet Cu bdlgelængde λ = 1,5418 A).

Kodak ikke-skærm rdntgenfilm anvendtes og fremkaldtes i 3 minutter ved 10 20°C i Kodak flydende r0ntgenfremkalder.

En meget lille mængde krystallinsk natriumfluorid iblandedes nogle prpver til tilvejebringelse af indre kalibrering. Tillige fortes en pr0ve af rent NaF gennem hele forlobet til samme formai.

Filmene aflæstes pâ et Norelco Debye-Scherrer filmlæseapparat, som 15 registrerer positionerne af diffraktionsringene, nâr de er sa nær som 0,05 mm. Dataene korrigeredes for filmkrympning, og de interpianære afstande (d-afstande) beregnedes ud fra de korrigerede data. Et elektronregnemaskine-program (XRAY af P. Zugenmaier) anvendtes til aile beregninger. Usikkerheden ved de resulterende d-afstandsdata var ca. 1%.

20 En intensitetsregistrering af aile film opnâedes ved anvendelse af et Joyce-Loeble Mark IIIC registreringsmikrodensitometer (skanderings-forhold 5:1, 0,1 O.D. kile). Relative intensiteter pâ en skala 1-100 tildeltes aile erkendelige diffraktionsringe under anvendelse af top-intensiteter, som korrigeredes for baggrundsvisningen.

25 En prove af det krystallinske monohydrat-produkt underkastedes infrarod analyse, og provens spektrum (som KBr-plade) er vist pâ tegningen i fig. 1.

Fremgangsmâden i folge opfindelsen til fremstilling af det ovenfor beskrevne krystallinske cefadroxil-monohydrat er ejendommelig ved, at 30 man pâ den i krav 1 angivne mâde (a) silylerer 7-aminodesacetoxycephalosporansyre i et inert, i det væsentlige vandfrit, aprot oplosningsmiddel, (b) acylerer det silylerede 7-aminodesacetoxycephalosporansyre-produkt fra trin (a) med D(-)-û--amino-a-(p-hydroxyphenyl)acetylchlo- 35 rid,hydrochlorid i et inert, i det væsentlige vandfrit, aprot oplosningsmiddel i nærværelse af en syreacceptor, (c) spalter samtlige silylgrupperfra acyleringsproduktet fra trin (b) ved hydrolyse eller al koholyse, og herefter

DK 157026 B

10 (d) danner det 0nskede monohydrat-produkt ved, at man enten (1) opad indstiller pH-værdien af oplpsningen fra trin (c) i nærværelse af overskydende dimethylformamid til dannelse af dimethylformamidsolvatet af 7-[D-a-amino-a-(p-hydroxyphenyl)acetamido]-3-methyl- 5 3-cephera-4-carboxylsyre, opl0ser dette dimethylformamidsolvat i surt vand eller i en blanding af surt vand og acetonitril og opad indstiller pH-værdien af den sure opldsning til udfældning af det dnskede krystal-linske monohydrat, eller (2) opad indstiller pH-værdien af opl0sningen fra trin (c) i 10 nærværelse af overskydende dimethylformamid til dannelse af dimethyl-formamidsolvatet af 7-[D-a-amino-a-(p-hydroxyphenyl)acetamido]-3-methyl- 3-cephem-4-carboxylsyre og bringer dette dimethylformamidsolvat i kontakt med vand eller et delvist vandigt medium til udfældning af det pnskede krystallinske monohydrat, eller 15 (3) opad indstiller pH-værdien af opl0sningen fra trin (c) til dannelse af 7-[D-a-amino-α-(p-hydroxyphenyl}-acetamido]-3-methyl-3-cephem-4-carboxylsyre og bringer denne syre i kontakt med vand eller delvist vandigt medium til udvirkning af udkrystallisation af det 0n-skede monohydrat.

20 Ved fremstilling af krystallinsk cefadroxil-monohydrat if0lge fremgangsmâden ovenfor udf0res silylerings-, acylerings- og silyl-gruppefraspaltningstrinene som beskrevet tidligere i forbindelse med den særlige acyleringsfremgangsmâde til fremstilling af cefadroxil.

Det pnskede krystallinske monohydratkan derefter fremstilles 25 if0lge et hvilket som helst af adskillige mulige forl0b.

Ved én fremgangsmâdevariant neutraliseres opl0sningen af cefadroxil efter solvolysetrinet med et basisk stof, f.eks. en tertiær aminbase, sâsom triethylamin, i nærværelse af overskydende dimethylformamid, indtil dimethylformamidsolvatet af cefadroxil udfælder fra 30 opl0sningen. Solvatet kan derefter opsamles og udvaskes (t0rres fortrinsvis ikke) til dannelse af et krystallinsk materiale, som er identisk med det i U.S.A. patentskrift nr. 3.985.741 (eksempel 6A) beskrevne. Cefadroxil- dimethylformamidsolvatet kan omdannes til det pnskede cefadroxil- monohydrat ved oplpsning af solvatet i surt vand 35 eller en blanding af surt vand og acetonitril og efterfplgende neutra-lisering af den sure oplpsning til udfældning af monohydrat-produktet.

Oplpsning af cefadroxil-dimethylformamidsolvatet optræder vad en ρΗ-værdi pâ ca. 2 - 2,4, som kan opnâs ved tilsætning af en mineraisyre,

DK 157026 B

π f.eks. HCl, til en blanding af solvatet i enten vand eller en aceto-nitril-vand-blanding. Faste urenheder kan fjernes pâ dette stadium af fremgangsmâden ved filtrering af den sure oplpsning efter behandling med aktiveret carbon og/eller filterhjælp.

5 Den sure oplpsning neutraliseres derefter, fortrinsvis under omrdring og opvarmning til ca. 35-60°C, ved tilsætning af en passende base, f.eks. en alifatisk, tertiær amin, sâsom triethylamin, til for-pgelse af opldsningens pH-værdi til det punkt, hvor cefadroxilmonohydrat udkrystalliserer fra oplpsningen.

10 Acetonitril sættes fortrinsvis til oplpsningen som et antioplps- ningsmiddel (udfældningsmiddel) under neutralisering til opnâelse af maksimal udvinding af det pnskede produkt. Udbytter forbedres ogsâ ved podning af oplosningen med podekrystaller af det onskede monohydrat forend og/eller under det sidste neutraliseringstrin.

15 En anden fremgangsmâdevariant til fremstilling af let krystal- linske cefadroxil-monohydrat ved fremgangsmâden ovenfor indbefatter at man fremstiller af cefadroxil-dimethylformamidsolvat som beskrevet ovenfor og at man bringer dette solvat i kontakt med vand eller et delvist vandigt medium, indtil det pnskede monohydrat udkrystalliserer fra op-20 lpsningsmiddelsystemet.

Cefadroxil-dimethylformamidsolvatet opl0ses i vand eller en blanding af vand eller et organisk oplpsningsmiddel, sâsom acetonitril, acetone, en Cl-5 alkanol (methanol, éthanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol, amylalkohol, etc.) eller en blanding deraf. Anvendelsen af del-25 vist vandige, organiske oplpsningsmiddelsystemer foretraekkes, da de organiske opl0sningsmidler optager mange af urenhederne og medf0rer et renere slutprodukt.

Nâr blandinger af vand og organiske oplpsningsmidler anvendes, kan forholdene mellem opldsningsmiddel-bestanddelene varieres over et bredt 30 omrâde uden alvorlige modvirkninger. De foretrukne oplpsningsmiddel-forhold er blevet bestemt for adskillige, delvist vandige oplpsnings-middelsystemer og er som fplger: vand:acetone (1:3) (volumen/volumen) vand:isopropanol (1:3) (volumen/volumen) vand:acetonitril (1:3) (volumen/volumen) 35 vand:n-butanol (1:1 (volumen/volumen).

Med vand-acetonitril-systemet foretraekkes det, at der tilsættes n-butanol (fortrinsvis efter opl0sning af solvatet) til sikring af, at

DK 157026 B

12 opldsningsmiddelsystemet forbliver som en enkelt homogen fase under udkrystallisering. Fortrinsvis sættes tilstrækkeligt n-butanol til dette udkrystalliseringssystem til opnâelse af et endeligt opldsningsmiddel-forhold for vand:acetonitri 1 :n-butanol (1:2:1) (volumen/volumen).

5 Koncentrationen af solvatet i det vandige eller delvist vandige udkrystalliseringsmedium er ikke kritisk. De bedste udbytter er imid-lertid blevet opnâet, nâr koncentrationer pâ mellem ca. 400 og 800 g/liter opldsning anvendes. Solvatet sættes fortrinsvis til opldsningsmiddelsystemet i stigende mængder og under omrdring over en tidsperiode, 10 som afhænger af mængden af anvendt solvat, d.v.s. fra nogle fâ minutter og op til adskillige timer.

Udkrystallisering kan udf0res over et bredt temperaturomrâde, d.v.s. fra stuetemperatur og op til oplpsningsmiddelsystemets kogepunkt.

Gode resultater opnâs i et temperaturomrâde fra ca, 35-60°C, for-15 trinsvis 40-45°C.

Udbytter af monohydrat forbedres ved podning af dimethylformamid-solvatopl0sningen med podekrystaller af cefadroxil-monohydrat.

Endnu en fremgangsmâdevariant til fremstilling af det dnskede monohydrat ved fremgangsmàden ovenfor indbefatter, at man (1) frem-20 stiller den silylerede cefadroxil og fraspalter de silylbeskyttende grupper ved hydrolyse eller alkoholyse som beskrevet ovenfor, (2) neu-traliserer opldsningen fra fraspaltningstrinet til cefadroxils isoelek-triske punkt (pH-værdi ca. 5,7-5,8) med en passende base, fortrinsvis en alifatisk tertiær amin, sâsom triethylamin, til udfældning af uren eller 25 fdrstegrads cefadroxil og (3) bringer denne urene cefadroxil i kontakt med vand eller en blanding af vand og et passende organisk opldsnings-middel, fortrinsvis acetonitril, acetone, en Cj_g alkanol (f.eks. methanol, éthanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol, amylalkohol, etc.) eller blanding deraf, indtil cefadroxil-monohydrat udkrystal-30 liserer fra opldsning.

Neutralisering af cefadroxil-opldsningen til dannelse af uren eller fdrstegrads cefadroxil (amorf) kan sædvanligvis udfdres ved stuetemperatur ved gradvis tilsætning af basen til den omrdrte opldsning.

Den urene cefadroxil kan derefter udkrystallisérés pâ samme mâde som 35 beskrevet ovenfor for cefadroxil-dimethylformamidsolvatet. Som i til-fældet med dimethylformamidsolvat-udkrystalliserings-fremgangsmâden er det mest foretrulcne opldsningsmiddelSystem vand:acetonitril:n- butanol (1:2:1) (volumen/volumen).

DK 157026 B

13

En i særlig grad foretrukket udfprelsesform af den foreliggende opfindelse er fremgangsmâden til fremstilling af krystallinsk cefadroxil-monohydrat fra enten cefadroxil-dimethylformamidsolvat eller uren (grundkvalitet) cefadroxil, som er ejendommelig ved, at man 5 (a) oplpser dimethylformamidsolvatet af 7-[D-a-amino-a-(p-hydroxy- phenyl)acetamidoJ-3-methyl-3-cephem-4-carboxylsyre i surt vand eller en blanding af surt vand og acetonitril og derefter opad indstiller pH-værdien af denne sure oplpsning, indtil det pnskede monohydrat udkry-stalliserer fra oplpsningen, eller 10 (b) bringer 7-[D-a-amino-a-(p-hydroxyphenyl)acetamido]-3-methyl-3- cephem-4-carboxylsyre eller dimethylformamidsolvatet deraf i kontakt med vand eller et delvist vandig medium, indtil det pnskede monohydrat udkrystalliserer fra oplpsningen.

Dimethylformamidsolvatet og cefadroxil-udgangsforbindelserne, som 15 anvendes ved fremgangsmâden ovenfor, kan fremstilles ved de heri allerede beskrevne fremgangsmâder eller ved andre kendte fremgangsmâder, f.eks. de i britisk patentskrift nr. 1.240.687, U.S.A. patentskrift nr. 3.985.741 og belgisk patentskrift nr. 829.758 omhandlede fremgangsmâder.

Foretrukne betingelser til dannelse af cefadroxil-monohydrat 20 ifplge fremgangsmâden ovenfor er som beskrevet ovenfor i forbindelse med det tidligere behandlede totalomsætningsskema, d.v.s. de kombinerede silylerings-, acylerings- og monohydrat-fremstillingstrin.

Ved anvendelse af de ovenfor beskrevne,foretrukne omsætnings-betingelser er det muligt ved den omhandlede fremgangsmâde at fremstille 25 cefadroxil af grundkvalitet i udbytter pâ op til ca. 90% (aktivitets-udbytte) og ved efterfplgende omdannelse af denne cefadroxil eller dens dimethylformamid-solvat til cefadroxi1-monohydrat i aktivitetsudbytte pâ op til 83%. Totaludbytter af cefadroxil-monohydrat fra 7-ADCA udgpr op til ca. 75% uden medtagning af det yderligere ca. 5% udbytte, som er 30 muligt, hvis en anden portion monohydrat udvindes fra krystalliserings-moderluden som beskrevet herunder i eksempel 5.

Det ifplge en hvilken som helst af fremgangsmâderne ovenfor fremstillede krystallinske monohydrat kan udvindes ved konventionelle fremgangsmâder, f.eks. filtrering, og derefter udvaskes, tprres og 35 tildannes i farmaceutiske præparater til anvendelse ved antibiotisk terapi til bekæmpelse af forskellige antibakterielle sygdomme. Eksempler pâ sâdanne præparater (f.eks. kapsler eller tabletter), doser og administreringsmâder af cefadroxil-monohydrat og dets farmaceutiske

DK 157026 B

14 præparater er som beskrevet i U.S.A. patentskrifter nr. 3.489.752 og nr. 3.985.741 for den amorfe cefadroxil.

De fplgende eksempler skal belyse den foreliggende opfindelse.

Aile temperaturer er i oC. 7-aminodesacetoxycephalosporansyre er for-5 kortet som 7-ADCA, triethylamin som TEA, dimethylanilin som DMA, dimethylformamid som DMF og vandindhold efter Karl Fischer som K.F.

Eksempel 1

Fremstillina af krvstallinsk cefadroxil-monohvdrat 10 A. Cefadroxil-dimethvlformamidsolvat

Til en 3-halset kolbe forsynet med omrprer og termometer sattes 2250 ml methylenchlorid (K.F. 0,05%), 7-ADCA (100 g), dimethylanilin (80,5 g) og trimethylchlorsilan (105 g). Til denne reaktionsblanding sattes derefter 18,1 g triethylamin under omrpring over en période pâ 15 ca. 20-30 minutter. Temperaturen holdtes mellem 25 og 27°C under TEA-tilsætningen. Reaktionsblandingen omrpres i 60 minutter ved 25-27°C, og 67 g af en oplpsning af methylenchlorid indeholdende 33 vægtprocent DMA,HCl (K.F. <0,1%) tilsattes derpâ. Opldsningen bragtes ned pâ 4-6°C og 128,5 g D(-)-(p-hydroxyphenyl)glycylchlorid,hydrochlorid tilsattes i 20 5 lige store aliquote mængder, idet en aliquot mængde tilsattes hvert 10. minut. Efter tilsætning af acyleringsmidlet omrprtes reaktionsblandingen i yderligere 60 minutter ved 4-6°C. Til acylerings-blandingen sattes derpâ 500 ml vand, oplpsningen omrprtes i 20 minutter. Reaktionsblandingen filtreredes pâ ,,Dicalit"filterhjælp (Great Lakes 25 Carbon Corporation) og udvaskedes med 150 ml vand og 300 ml methylen-chlorid. Den vandige fase tilbageholdtes, og til den sattes ved 20°C 1100 ml isopropanol og tilstrækkeligt triethylamin til at bringe opldsningens pH-værdi pâ 4,4 - 4,5. Oplpsningen opvarmedes ved 24-26°C, og dimethylformamid (2250 ml) tilsattes under langsom om-30 rpring over en 20 minutters période. Efter 60 minutters forlpb afkpledes reaktionsblandingen til 3°C og omrortes i yderligere 120 minutter.

Cefadroxil-dimethylformamidsolvatet udkrystalliserede fra oplpsning og opsamledes ved filtrering og udvaskedes med 400 ml dimethylformamid.

35 B. Omdannelse af cefadroxil-DMF-solvat til cefa#roxil-monohvdrat I et 2000 ml bægerglas fyldtes under omrpring ved 20-25°C vand (225 ml), acetonitril (700 ml), den vâde cefadroxil-dimethylformamid-solvatkage (som opnâet i del A), 10 g aktiveret carbon ("Darco KB"

15 DK 157026 B

fremstillet af Atlas Chemical Industries, Inc.), 30 g "Dicalite" og tilstrækkeligt 6N HCl til udvirkning af oplosning af reaktionsblandingen (pH-værdi 2,0 - 2,4). Opl0sningen omrprtes i 15 minutter og filtreredes pâ "Dicalite". Filterhjælpelaget udvaskedes med 460 ml af en blanding 5 indeholdende 110 ml vand og 350 ml acetonitril. Efter opvarmning af oplpsningen og udvaskninger ved 35-37°C tilsattes under omr0ring over en 10 minutters période tilstrækkeligt triethylamin til at bringe pH-værdien pâ 2,2 - 2,3 og 600 ml acetonitril. Oplpsningen omrprtes ved 35-37°C i 30-40 minutter. Ved denne périodes slutning tilsattes 600 ml 10 acetonitril over en 10 minutters période og derefter (under omrpring) tilstrækkeligt triethylamin over en 40 minutters période til at bringe pH-værdien pà 4,4 - 4,5. Reaktionsblandingen omrprtes over en 30 minutters période (35-37°C, og derefter tilsattes under omrpring 900 ml acetonitril over en 25 minutters période under opretholdelse af tem-15 peraturen ved 35-37°C. Efter 90 minutters forlpb afkpledes blandingen til 20°C og omrprtes over en 120 minutters période, Krvstallerne af cefadroxil-monohydrat opsamledes ved filtrering, udvaskedes med 400 ml af en blanding bestâende af 100 ml vand og 300 ml acetonitril og tpr-redes i en luftovn i 16 timer. Der opnâedes 94,7 g krystallinsk 20 cefadroxil-monohydrat med de fplgende kendetegn:

Beskrivelse: krystallinsk gullig-hvidt pulver Infrarpdt spektrum: som i fi g. 1.

K.F.: 5,1% pH-værdi: 4,5 25 Specifik drejning: + 158°

Kemisk prpve (iodometrisk): 952//ig/mg.

Biologisk prpve: 922//jg/mg.

Eksempel 2 30 FremstiHinq af krystallinsk cefadroxil-monohydrat A. Cefadroxil-dimethvlformamidsolvat

Til en 6 liters reaktionsbeholder sattes under omrpring 3,5 1i ter vandfri methylenchlorid, 7-ADCA (149,8 g, 0,693 mol), trimethylchlor-silan (189 ml, 1,5 mol) og dimethylani1 in (87 g, 0,717 mol). Triethyl-35 amin (196 ml, 1,40 mol) tilsattes derefter over 20 minutter under omrpring ved en temperatur under 25°C. Blandingen omrprtes i 1 time ved 25°C og afkpledes derefter til 0 - +5°C. Til oplpsningen sattes DMA,HCl (30 vægtprocent i methylenchlorid, 91 ml, 0,717 mol) og

DK 157026 R

16 derefter D(-)-(p-hydroxyphenyl)glycylch1orid,hydrochlcrià (177,6 g, 0,64 mol) i 5 portioner under omrpring over 1 time. Blandingen omrprtes i 2 timer ved 0 - +5°C, og derefter tilsattes 70 ml methanol over 15 minutter efterfulgt af 800 ml vand. Efter 15 minutters omrpring indstil-5 ledes pH-værdien pâ 2,3 med 120 ml TEA. Den vandige oplpsning adskiltes, blankfiltreredes pâ et "Celite"-filterhjælpelag (handelsnavn for diatoméjord fremstillet af Johns-Manville Products Corporation) (vaske-mængder » 200 ml) og indstilledes pâ pH-værdi 4,5 med TEA. Isopropanol (1,7 liter) efterfulgt af DMF (3,4 liter) tilsattes derpâ. Cefadroxil-10 DMF-solvatet udkrystâlliserede efter nogle râ minutter, og opslæmningen omrprtes derpâ i 3 timer og henstilledes natten over. Faststoffet op-samledes, udvaskedes en gang med DMF og to gange med acetone og tdrredes 24 timer ved 50°C til opnâelse af 267 g.

15 Analvstiske data:

Specifik drejning: a^ (1% H20) = +124°.

K.F.: 1,83%.

Kemisk prpve (iodometrisk): 765 /ig/mg.

Aktivitetsudbytte: 80%.

20 Infrarddt spektrum: Identitisk med det i eksempel 6A i U.S.A.

patentskrift nr. 3.925.418 anfprte.

B. Cefadroxi1-monohvdrat

Cefadroxil-DMF-solvat (50 g, svarende til 0,105 mol) oplpstes i 25 150 ml vand og 8,8 ml HCl (36%). Trækul (2,7 g) og "Celite" (1,35 g) tilsattes derpâ. Efter 30 minutters omrdring filtreredes blandingen gennem et "Celite"-filterhjælpelag og udvaskedes med vand. Den filtre-rede opl0sning opvarmedes til 40°C, og pH-værdien indstilledes pâ 2,5 med triethylamin. Blandingen podedes derefter med cefadroxil-monohydrat-30 krystaller, og pH-værdien indstilledes pâ 4,5 med triethylamin. Opslæmningen omrprtes i 1 time ved 50°C og afkpledes progressivt til stue-temperatur og indstilledes derefter i 1 time ved 0 - +5°C. Det kry-stallinske cefadroxil-monohydratopsamledes, udvaskedes to gange med koldt vand og tprredes ved 40°C til opnâelse af 30,8 g (svarende til 35 76-77% udbytte) produkt med de samme fysiske kendetegn som beskrevet i eksempel 1.

DK 157026 B

17

Eksempel 3

Fremstilling af cefadroxil (belyser de mest foretrukne silylerings-, acylerings- og udvindingstrin)

Til en opslæmning af 7-ADCA (1,0 kg, 4,6 mol, 98,2% renhed, K.F. = 5 1%) i 3,5 liter t0r methylenchlorid (KF <0,01%) sættes under modérât om-r0ring 770 ml (3,7 mol) hexamethyldisilazan. Opslæmningen opvarmes under tilbagesvaling i 8 timer til udvirkning af oplpsning og holdes derefter opvarmet under tilbagesvaling i yderligere 16 timer under en atmosfære af tpr Ng. T0r methylenchlorid sættes til reaktionsblandingen for at 10 bringe total volumenet op pâ ca. 8,5 liter. Efter afk0ling til ca.

20-25°C tilsættes Ν,Ν'-dimethylanilin (DMA) (605 ml, 4,7 mol) og derefter tilsættes 467 ml (0,95 mol) af en 32 vægt/volumen-procent oplps-ning af DMA,HCl i methylenchlorid under modérât omrpring. Reaktionsblandingen afk0les til -5 til -7°C.Med 10 minutters intervallet 15 tilsættes 1310 g (4,65 mol) D(-)-(p-hydroxyphenylglycylchlorid,hydro-chloridjhemidioxan-solvat i 5 portioner pâ hver 262 g, mens temperaturen holdes ved -5°C. Reaktionsbeholderen omgives med tpr N^-gas og modérât omrpring fortsættes i ca. 1,5 time ved -5°C. Reaktionsblandingen opvarmes derefter til 0-3°C, og omsætningen fortsættes i 2-3 timer, 20 eller indtil fuldstændig oplpsning er opnâet. Oplpsningen opvarmes derpâ til 20°C og holdes ved denne temperatur i 30-45 minutter. Efter acylering tilsættes 3,75 liter tpr methanol sâ hurtigt som muligt, mens temperaturen opretholdes ved 25-30°C. Efter omrpring i 10 minutter til sikring af fuldstændig oplpsning blankfiltreres oplpsningen, og reak-25 tionsbeholderen udvaskes med 930 ml tpr methanol og 1860 ml tpr methylenchlorid. Vaskevæsken sættes til filtratet til opnâelse af et volumen pâ ca. 17,5 liter. Filtratet titreres derpâ med triethylamin til pH-værdi ca. 2,8 (ca. 450 ml triethylamin), hvorefter der fortsættes med langsom tilsætning af triethylamin over 30 minutter til udfældning af 30 cefadroxil som et flokkulent, amorft produkt. pH-værdien indstilles med triethylamin, indtil en pH-værdi pâ ca. 5,7 - 5,8 er nâet (totalt anvendt mængde TEA er ca. 1500 - 1520 ml). Opslæmningen omrpres og afkples til 20-22°C, efterhânden som yderligere methylenchlorid tilsættes langsomt til opnâelse af et volumen pâ 28 liter. Opslæmningen 35 omrpres i 30 minutter og filtreres, udvaskes med 4:1 methylenchlorid:methanol og methylenchlorid og tprres ved 45-50°C til dannelse af grundkvalitet cefadroxil. Produktet dannes i udbytter pâ ca.

1640 g pr. 1 kg 7-ADCAudgangsmateriale og har en biostyrke pâ ca.

DK 157026 B

18 900//zg/mg. Pr0ve viser, at mindre end 2 ppm dimethylanilin er til stede. Produktet har en meget hdj vandopldselighed.

En yderligere mængde cefadroxil-produkt (ca. 125 g) kan udvindes fra den ovenfor frembragte moderlud og vaskevæske ved trinene, som 5 indbefatter (1) reduktion af filtratets volumen til en grpd, (2) til-saetning af 28 liter methylenchlorid til groden og opvarmning af opslæmningen under tilbagesvaling, (3) opretholdelse af opslæmningen under tilbagesvaling i ca. 25 - 30 minutter til dannelse af det amorfe produkt, (4) filtrering af opslæmningen, (5) udvaskning af den faste 10 kage med methylenchlorid og (6) tdrring af kagen ved 45-50°C.

Eksempel 4

Fremstilling af cefadroxil (belyser silylering med trimethylchlorsilan)

Til en opslæmning af 7-ADCA (21,4 g, 97,4% ren), tdr methylen-15 chlorid (250 ml), dimethylanilin (18 ml) og trimethylchlorsilan (26,1 ml) sattes 27 ml triethylamin over en 20 minutters période, mens temperaturen opretholdtes ved 25-30°C. Temperaturen holdtes ved 25-30°C i 1,5 timer, og reaktionsblandingen afkpledes derefter til -5 til -7°C. En opldsning af DMA,HCl (11,0 ml, 32 vægt/volumen-procent) i 20 methylenchlorid tilsattes, og derefter tilsattes 28,3 g D(-)-p-hydroxy-phenylglycylchlorid,hydrochlorid,hemidioxansolvat i 7 portioner pâ hver ca. 4 g over en 40 minutters période, mens temperaturen opretholdtes mellem -2 og +5°C. Dimethylformamid (1 ml) tilsattes efterfulgt af 100 ml t0r methanol. Reaktionsblandingen omrdrtes, filtreredes, og filtratet 25 indstilledes til pH-værdi 5,9 med 35 ml triethylamin over en 30 minutters période. Til denne opslæmning sattes under omrdring 150 ml methylenchlorid. Opslæmningen filtreredes, og filterkagen udvaskedes derpâ med 200 ml 4:1 methylenchloridrmethanol og 260 ml methylenchlorid og torredes til dannelse af grundkvalitet cefadroxil (34,75 g).

30 Biostyrke = 965/jKg/mg. Bioudbytte = 94,6%.

Eksempel 5

Fremstilling af cefadroxil-monohvdrat (belyser mest foretrukne kry-stalliseringstrin under anvendelse af vandracetonitril:n-butanol 35 (1:2:1))

Til en omr0rt opldsning af 370 ml deioniseret vand og 370 ml acetonitril ved 40-45°C sættes langsomt 50-60 g grundkvalitet cefadroxil (bioaktivitet = 840 itg/mg) over en 10 minutters période. Den

DK 157026 B

19 resulterende, klare opl0sning podes med cefadroxil-monohydratkrystaller.

Efter omrdring i ca. 10 minutter dannes en krystal-opslæmning, som om-rpres i yderligere 5 minutter. Yderligere cefadroxil af grundkvalitet tilsættes langsomt (ca. 40 - 50 g tilsættes / 5-6 minutter), indtil en 5 totalmængde pâ 1000 g er blevet tilsat. Opslæmningen omrdres derpâ ved 40-45°C i ca. 30 minutter. Acetonitril (370 ml) tilsættes langsomt over en 15 minutters période til krystal-opslæmningen, og opslæmningen omrpres i yderligere 5 minutter. n-butanol (370 ml) sættes langsomt til opslæmningen over en 15 minutters période, hvorefter opslæmningen om-10 rpres og langsomt afkples over en 1 times période til 25°C. Opslæmningen afkples derefter til 0-3°C over en 1 times période og holdes i dette omrâde i 30 minutter. De endelige oplpsningsmiddelforhold mellem vand- acetonitril-n-butanol er 1:2.1. Opslæmningen filtreres, og filter-kagen udvaskes med ca. 1150 ml vand:acetonitril (1:3 volumen/volumen) og 15 tprres ved 50°C i ca. 12 timer i en luftcirkulationsovn.

Der opnâs 745 g hvidt,krystal1insk cefadroxil-monohydrat. Bio-styrke = 940 /ig/mg.K.F. - 4,6%.

Indholdet af aktivt stof i filtratet ovenfor kan let udvindes som cefadroxil-dimethylformamidsolvat af god kvalitet, hvilket kan omdannes 20 til yderligere cefadroxil-monohydrat ved gentagelse af fremgangsmâden ovenfor efter erstatning af det deri anvendte cefadroxiludgangsmateriale med en ækvivalent mængde cefadroxil-DMF-solvat. Denne fremgangsmâde til udvinding af en anden portion er beskrevet herunder.

25 1. I vakuum ved en temperatur pâ under 50°C koncentreres filtratet til en tyk sirup.

2. 430 ml DMF sættes til siruppen, og der opvarmes til 45°C.

Blandingen omrdres til opnâelse af fuldstændig homogenitet. Der podes med krystaller af cefadroxil-DMF-solvat og tilsættes 145 ml isopropanol.

30 Der omr0res og afkples til 25°C over 2 timer. Opslæmningen omrdres ved 20-25°C i 3 timer og afkdles derefter til 0-3°C og henstilles i 3 timer.

3. Opslæmningen filtreres, og kagen udvaskes med ca. 200 ml DMF.

4. Kagen udvaskes med 500 ml acetone.

35 5. Kagen tprres ved 45-50°C i en luftcirkulationsovn i ca.

12 timer.

6. Et udbytte pâ 91 g DMF-solvat kan opnâs. Biostyrke = ca.

750 /ig/mg.

DK 157026 B

20 7. Sâfremt DMV-solvat anvendes soin udgangsmateriale i fremgangs-mâden i eksempel 5, kan det omdannes til cefadroxi1-monohydrat i 86,7% udbytte baseret pâ biostyrke. Biostyrke = 925 βg/mg.

K.F. = 5,0%. Sâledes kan yderligere ca. 64 g monohydrat opnâs, hvilket 5 medfprer ca. 90% totaludbytte af monohydrat fra grundkvalitet cefadroxilen.

Eksempel 6

Cefadroxi1-monohydrat (vand-acetonitril-n-butanol-System).

10 Grundkvalitet cefadroxil (27,0 g) (fremstillet ifplge eksempel 4) udkrystalliseredes fra et vand-acetonitril-n-butanol-oplpsningsmiddel-System i overensstemmelse med den fplgende oversigt:

21 DK 157026 B

Portion af tilsat Tid Temperatur cefadroxil Π g) Π min.) (°C) 2 0 50 oprindeligt oplPsnings- middelSystem indeholdt 5 10 ml vand og 4 ml acetonitril 2 6 50 podedes med krystaller af cefadroxil,H20 2 12 50 6 ml acetonitril tilsattes 2 17 50 10 2 23 45 2 29 47 2 36 50 2 42 51 2 47 52 3 ml acetonitril tilsattes 15 2 58 51 2 63 50 2 69 47 2 ml acetonitril tilsattes 2 79 47 1 83 49 1 ml acetonitril tilsattes 20 98 47 4 ml acetonitril tilsattes 118 42 10 ml n-butanol tilsattes - varmeplade slukkedes 178 27 198 15 25 218 12 278 3 filtreredes

En totalmængde pâ 20 ml acetonitril og 10 ml n-butanol anvendtes.

30 Krystal-opslæmningen filtreredes, og filterkagen udvaskedes med 30 ml acetonitril:vand (3:1 volumen/volumen) og tprredes til dannelse af 22,0 g (81,3%) monohydrat-produkt. Biostyrke = 960//ig/mg.

Eksempel 7 35 Cefadroxil-monohvdrat (udkrystallisering fra vand).

Cefadroxil (28 g) (grundkvalitet) sattes gradvist til opvarmet (55°C) vand og udkrystalliseredes i overensstemmelse med den fdlgende oversigt:

DK 157026 B

22

Portion af tilsat Tid Temperatur cefadroxil (i g) fi min.) (°C) 2 0 55 25 ml vand anvendtes oprindeligt 52 6 55 podedes med krystaller af cefadroxil,H20 1 9 55 1 14 55 3 29 52 10 4 39 52 2 44 52 2 45 52 1 49 52 10 ml vand tilsattes 3 54 52 15 1 59 52 2 64 52 1 69 52 10 ml vand tilsattes 2 74 52 1 79 52 5 ml vand tilsattes. Op- 20 varmning standsedes. Hen- stilledes ti1 afkpling til stuetemperatur. An-bragtes i isbad og omrpr-tes i ca. 1 yderligere 25 time.

En total mængde pâ 50 ml vand anvendtes. Krystal-opslæmningen filtreredes, og filterkagen udvaskedes med 35 ml isvand og tprredes til dannelse af 20,65 g (79%) af titelproduktet. Biostyrke = 960//ig/mg. DMA 30 <2 ppm. K.F. = 4,6%. Klett-farve = 375 (10% oplpsning). Kemisk styrke = 963 pg/mg.

Eksempel 8

Cefadroxi1-monohvdrat (udkrystallisering fra vand-acetonitril) 35 Grundkvalitet cefadroxil (8,0 g) sattes i 1 grams mængder til en blanding pâ 5 ml vand og 5 ml acetonitril ved 40°C over en 45 minut-ters période. Oplpsningen var fra begyndelsen podet ved tilsætning af cefadroxil,H20-krystaller. Reaktionsblandingen omrprtes i 15 minutter,og DK 157026 23 derpâ tilsattes 10 ml acetonitril over 15 minutter. Krystalopslæmningen henstilledes til afkpling til stuetemperatur (ca. 3 timer) og filtre-redes derpâ. Filterkagen udvaskedes med 7 ml acetonitril:vand (3:1) og tprredes til dannelse af 6,25 g (81,5%) af titelproduktet. Biostyrke = 5 950 /ig/mg. K.F. = 4,7%. Kemisk styrke = 965 /ig/mg.

Eksempel 9

Cefadroxil-monohvdrat (udkrystallisering fra butanol-vand).

Grundkvalitet cefadroxil (11,7 g) sattes til en 48°C varm blan-10 ding af 8,35 ml vand og 7,0 ml n-butanol i 1 grams portioner over en 2 timers période. Reaktionsblandingen var fra begyndelsen podet med cefadroxil. H20-krystaller omrprtes under det to timer lange tilsæt-ningstrin. Krystal-opslæmningen henstilledes til afkdling til stue-temperatur (ca. 2 timer) og filtreredes. Filterkagen udvaskedes med n-15 butanol, vand og isopropanol og tprredes til dannelse af 9,4 g (82,7%) af titelproduktet. Biostyrke = 940 /ig/mg. K.F. = 5,3%. Kemisk styrke = 966 /ig/mg.

Eksempel 10 20 Cefadroxil-monohvdrat (fra cefadroxil-DMF-solvat under anvendelse af vand-acetonitril-n-butanol-udkrystallisering).

Cefadroxil-dimethylformamidsolvat (27,0 g) sattes portionsvis til et omrprt oplpsningsmiddelsystem, som fra begyndelsen indeholdt 10 ml vand og 3 ml acetonitril, og udkrystallisedes i overensstemmelse med den 25 fplgende oversigt:

DK 157026 B

24

Portion af tilsat Tid Temperatur cefadroxil-DMF fi g) Π min.) (°C) 2 0 25 2 4 45 podedes med cefadroxil,H20 5 2 ml acetonitril tilsattes 2 13 42 2 23 45 5 ml acetonitril tilsattes 2 33 43 2 39 42 10 2 44 42 2 50 42 2 57 42 2 65 42 2 71 43 15 2 83 43 2 90 42 1 98 42 128 42 10 ml acetonitril tilsattes 156 39 10 ml n-butanol tilsattes 20 198 27 isbad-afkdling 263 fi 1treredes

En total mængde pâ 20 ml acetonitril og 10 ml n-butanol anvendes.

25 Krystalopslæmningen filtreredes, og filterkagen udvaskedes med 30 ml acetonitril:vand (4:1). Efter tprring af kagen opnâedes 18,85 g (86,7%) monohydrat-produkt. Biostyrke = 925 /ig/mg. K.F. = 5,0%. DMF = 0,1%, acetonitril = 0,2%, n-butanol = 0,1%. Klett-farve = 98 (10% oplosning).

Kemisk styrke = 963 jag/mg.

30

Eksempel 11

Cefadroxil-monohvdrat (udkrystallisering fra vand-isopropanol).

Grundkvalitet cefadroxil (700 g) sattes portionsvis til et omrprt opl0sningsmiddelSystem, som fra begyndelsen indeholdt 260 ml vand og 260 35 ml isopropanol, og udkrystalliseredes i overensstemmelse med den fdlgende oversigt:

DK 157026 B

25

Portion af tilsat Tid Temperatur cefadroxil (i a) H min.l (QÇ) 56,26 0 45 podedes med cefadroxil ,Η,,Ο 5 57,87 4 50 56.00 11 45 69,62 20 55 67,95 28 57 64,93 39 54 10 70,82 55 48 64,11 65 44 17.00 70 42 72,41 110 47 52,87 120 50 15 28,90 128 50 21,08 135 49 155 42 160 42 260 ml isopropanol tilsat 20 177 41 260 ml isopropanol tilsat 290 isbad 325 17 filtreredes 25 En total mængde pâ 780 ml isopropanol anvendtes. Krystal-opslæm- ningen filtreredes, og filterkagen udvaskedes med 800 ml isopropanol: vand (3:1). Eftersom kagen fremkom med mprk farve, genopslæmmedes den to gange i 800 ml isopropanol:vand (3:1), filtreredes, udvaskedes (3:1 isopropanol-vand) og tprredes til dannelse af 520,95 g af titel-30 produktet. Biostyrke = 955 /ig/mg. K.F. = 5,0%. Klett-farve = 226 (10% opl0sning). Isorpopanol = 1,2%. Kemisk styrke = 917 jug/mg.

Eksemoel 12

Cefadroxi1-monohvdrat (udkrystallisering fra vand-acetonitril-nbutanol).

35 Grundkvalitet cefadroxil (700 g) sattes portionsvis til et omrprt opl0sningsmiddelSystem, som fra begyndelsen indeholdt 260 ml vand og 260 ml acetonitril, i overensstemmelse med den fplgende oversigt:

26 DK 157026 B

Portion af tilsat Tid Temperatur cefadroxil (i g) fi min.) f°C) 17,72 0 25 15.67 5 25 5 30,01 10 45 podedes med cefadroxil, h2o 23.94 17 45 26,06 25 45 33.67 29 44 10 35,28 37 43 34,66 43 41 41,80 49 40 43,22 59 37 55,00 68 35 15 55,70 77 35 54.70 52.94 54.94 108 35 55.71 228 30 20 46,00 253 30 323 260 ml acetonitril tilsat 333 260 ml n-butanol tilsat 413 26 isbad 473 3 filtreredes 25

En total mængde pâ 520 ml acetonitril og 260 ml n-butanol anven- des. KrystaT-opslæmningen filtreredes, og filterkagen udvaskedes med 100 ml acetonitril:vand (3:1) og 700 ml acetonitril:vand (4:1). Efter t0rring tilvejebragte kagen 521,5 g (83,5%) monohydrat-produkt. Bio-30 styrke = 905 pg/mg. K.F. = 4,6%. Klett-farve = 97 (10% opl0sning).

Acetonitril = 0,5%, n-butanol = 0,1%. Kemisk styrke = 940/^g/mg.

Eksempel 13

Cefadroxi1-monohvdrat (udkrystallisering fra vand-acetone) 35 Grundkvalitet cefadroxil (700 g) sattes portionsvis til et omrort oplpsningsmiddelSystem, som fra begyndelsen indeholdt 260 ml vand og 260 ml acetone, og udkrystalliseredes i overensstemmelse med den fplgende oversigt:

DK 157026 B

27

Portion af tilsat Tid Temperatur cefadroxil (i g) (i min.) f°C) 79,84 0 55 podedes med cefadroxil, h2o 5 54,99 10 49 54,43 18 47 58.62 28 44 61,60 39 44 54,25 50 43 10 58,39 62 43 50.63 75 43 53,11 89 43 53,37 101 43 50,59 113 43 15 44,45 127 43 27,07 137 42 154 42 260 ml acetone tilsattes 169 39 260 ml acetone til sattes

20 274 26 afkpledes til 10-12°C

og henstod i 1 1/2 time fpr filtrering

En total mængde pâ 780 ml acetone anvendes. Krystal-opslæmningen 25 filtreredes, og filterkagen udvaskedes med 900 ml acetone:vand (3:1) og tprredes til dannelse af 507,21 g titelprodukt. Biostyrke = 945 /jg/mg.

K.F. = 5,2%. Klett-farve = 190 (10% opldsning). Acetone = 1,47%. Kemisk styrke = 928 /zg/mg.

Claims

1. Fremgangsmâde til fremstilling af 7-[D-a-amino-a-(p-hydroxy-phenyl)acetamido]-3-methyl-3-cephem-4-carboxylsyre eller et farmaceutisk acceptabelt sait eller hydrat deraf, kendetegnet ved, at man 5 (a) silylerer 7-aminodesacetoxycephalosporansyre i et inert, i det væsentlige vandfrit, aprot oplpsningsmiddel, med et silyleringsmiddel med formlen 10 ^""r1 ^ Si ο \/^ "'X R3 nh 7m \ | D1 l \ eller R2-Si-X „ >< y

15 R H m 2 3 4 20 hvori R , R og R er hydrogen, halogen, 1 avéré alkyl, halogen(lavéré)- alkyl, phenyl, benzyl, tolyl eller dimethylaminophenyl, hvor i det 2 3 4 mindste en af R -, R - og R -grupperne er forskellige fra halogen eller hydrogen, R^ er 1 avéré alkyl, m er 1 eller 2, og /*5 25. er halogen eller -N x , \6 r g hvori R er hydrogen eller 1 avéré alkyl, og R er 1 avéré alkyl eller R3 : R2—Si— , '4

30 R* 2 3 4 hvori R , R og R har de ovenfor anfprte betydninger, (b) acylerer det silylerede 7-aminodesacetoxycephalosporansyre-produkt fra trin (a) med D-(-)-o:-amino-û:-(p-hydroxyphenyl)acetylchlorid, 35 hydrochlorid i et inert, i det væsentlige vandfrit methylenchlorid-oplpsningsmiddelSystem i nærværelse af en syreacceptor i form af en tertiær aminbase med en pKa-værdi <7, ved en temperatur fra -10°C til +10°C, DK 157026 B (c) afspalter éventuelle silylgrupper fra acyleringsproduktet fra trin (b) ved behandling med vand eller en Cj^-alkanol eller en blanding deraf, og (d) udvinder den pnskede cephalosporansyre eller et farmaceutisk 5 acceptabelt sait eller hydrat deraf, ved at indstil1e reaktionsblan- dingens pH-værdi opad indtil den pnskede syre udfælder fra oplpsningen.

2. Fremgangsmâde ifdlge krav 1, kendetegnet ved, at silyleringsmidlet i trin (a) er trimethylchlorsilan eller hexamethyl-disilazan.

3. Fremgangsmâde ifdlge krav 1-2, kendetegnet ved, at man fremstiller disilyleret 7-aminodesacetoxycephalosporansyre i trin (a) ved anvendelse af mindst to ækvivalenter silyleringsmiddel pr. mol 7-aminodesacetoxycephalosporansyre.

4. Fremgangsmâde if pige krav 1-3, kendetegnet ved, at 15 man udfprer trin (a) ved silylering af 7-aminodesacetoxycephalosporan- syre med trimethylchlorsilan i et i det væsentlige vandfrit, aprot opldsningsmiddel i nærværelse af en syreacceptor.

5. Fremgangsmâde ifdlge krav 4, kendetegnet ved, at man udfprer silyleringstrinet i et i det væsentlige vandfrit methylen- 20 chlorid-oplpsningsmiddelsystem i nærværelse af en syreacceptor i form af triethylamin eller en blanding af triethylamin og dimethylanilin og ved en temperatur pâ ca. 20-30°C.

6. Fremgangsmâde ifplge krav 1-3, kendetegnet ved, at man udfdrer trin (a) ved silylering af 7-aminodesacetoxycephalosporan- 25 syre med hexamethyldisilazan i et i det væsentlige vandfrit, aprot opldsningsmiddel og under ydre opvarmning.

7. Fremgangsmâde ifdlge krav 6, kendetegnet ved, at man udfprer silyleringstrinet i et i det væsentlige vandfrit methylen-chlorid-opldsningsmiddel ved tilbagesvalingstemperatur.

8. Fremgangsmâde ifdlge krav 1, kendetegnet ved, at syreacceptoren i trin (b) er dimethylanilin.

9. Fremgangsmâde ifdlge krav 1, kendetegnet ved, at pH-værdien i trin (d) indstilles med triethylamin.

10. Fremgangsmâde ifplge krav 1-9, k e n d e t e g n e t ved, at 35 7-[D-û-ami no-a-(p-hydroxyphenyl)acetamido]-3-methyl-3-cephem-4-carboxyl- syre fremstilles, og derpâ pâ i og for sig kendt triade omdannes til et farmaceutisk acceptabelt sait deraf.

11. Fremgangsmâde ifdlge krav 1 til fremstilling af krystallinsk DK 157026 B 7-[D-a-amino-a-(p-hydroxyphenyl)acetamido]-3- methyl-3-cephem-4-carboxylsyre,monohydrat med τ det væsentlige fplgende rdntgendiffrak-tionsegenskaber: DK 1 57026 B Unie Afstand d(A) Relativ intensitet 1 8,84 100 2 7,88 40 3 7,27 42 5 4 6,89 15 5 6,08 70 6 5,56 5 7 5,35 63 8 4,98 38 10 9 4,73 26 10 4,43 18 11 4,10 61 12 3,95 5 13 3,79 70 15 14 3,66 5 15 3,55 12 16 3,45 74 17 3,30 11 18 3,18 14 20 19 3,09 16 20 3,03 29 21 2,93 8 22 2,85 26 23 2,76 19 25 24 2,67 9 25 2,59 28 26 2,51 12 27 2,46 13 28 2,41 2 30 29 2,35 12 30 2,30 2 31 2,20 15 32 2,17 11 33 2,12 7 35 34 2,05 4 35 1,99 4 36 1,95 14 37 1,90 10 DK 157026 B kendetegnet ved, at man udf0rer trin (a), (b) og (c) som i krav 1 og (d) danner det pnskede monohydrat-produkt ved, at man enten (1) opad indstiller pH-værdien af oplpsningen fra trin (c) i 5 nærværelse af overskydende dimethylformamid til dannelse af dimethylformamidsolvatet af 7-[D-a-amino-a-(p-hydroxyphenyl)acetamido]-3-methyl- 3-cephem-4-carboxylsyre, oplpser dimethylformamidsolvatet i surt vand eller i en blanding af surt vand og acetonitril og opad indstiller pH-værdien af den sure oplpsning til udfældning af det pnskede krystal- 10 linske monohydrat, eller (2) opad indstiller pH-værdien af oplpsningen fra trin (c) i nærværelse af overskydende dimethylformamid til dannelse af dimethyl-formamidsolvatet af 7-[D-a-amino-a-(p-hydroxyphenyl)acetamido]-3-methyl- 3-cephem-4-carboxylsyre og bringer dimethylformamidsolvatet i kontakt 15 med vand eller et delvist vandigt medium til udfældning af det pnskede krystallinske monohydrat, eller (3) opad indstiller pH-værdien af oplpsningen fra trin (c) til dannelse af 7-[D-a-amino-a-(p-hydroxyphenyl)-acetamido]-3-methyl-3-cephem-4-carboxylsyre og bringer denne syre i kontakt med vand eller et 20 delvist vandigt medium til udvirkning af udkrystallisation af det pn-skede monohydrat.

12. Fremgangsmâde ifplge krav 11, kendetegnet ved, at trin (d) (2) udfpres ved at man (1) opad indstiller pH-værdien af oplpsningen fra trin (c) med 25 triethylamin i nærværelse af overskydende dimethylformamid, indtil dimethylformamidsolvatet af 7-[D-a-amino-a-(p-hydroxyphenyl)acetamido]-methyl-3-cephem-4-carboxylsyre fælder ud fra oplpsningen, og (2) bringer dimethylformamidsolvatet i kontakt med et oplpsnings-middelSystem indeholdende vand eller en blanding af vand, med et eller 30 flere organiske oplpsningsmidler i form af acetonitril, acetone eller en Cj_g alkanol, indtil det pnskede monohydrat udkrystalliserer fra oplpsningen.

13. Fremgangsmâde ifplge krav 11, kendetegnet ved, at trin (d)(3) udfpres ved at man 35 (1) opad indstiller pH-værdien af oplpsningen fra trin (c) med triethylamin til dannelse af 7-[D-a-amino-a-(p-hydroxyphenyl)acetamido]- 3-methyl-3-cephem-4-carboxylsyre, (2) bringer denne cephalosporansyre i kontakt med et oplps- DK 157026 B ningsmiddelSystem, indeholdende vand eller en blanding af vand, med et eller flere organiske opl0sningsmidler i form af acetonitril, acetone eller en Cj_g alkanol, indtil det dnskede monohydrat udkrystalliserer fra opldsning en, og 5 (3) udvinder det dnskede monohydrat.

14. Fremgangsmâde i f0lge krav 11, k e n d e t e g n e t ved, at trin (d)(1) udfdres ved tilsætning af acetonitril som modopldsningsmiddel under det endelige pH-indstillingstrin.

15. Fremgangsmâde ifplge krav 11-14, kendetegnet ved, at 10 monohydratkrystallisationstrinet udfdres ved en temperatur pâ ca. 60°C.

16. Fremgangsmâde ifplge krav 12 eller 13, kendetegnet ved, at monohydratkrystallisations-opldsningsmiddelsystemet indeholder vandracetonitril:n-butanol i et volumenforhold pâ 1:2:1.

17. Fremgangsmâde ifplge krav 12 eller 13, kendetegnet ved, at monohydratkrystallisations-opldsningsmiddelsystemet indeholder vand:acetone i et volumenforhold pâ 1:3, vand:isopropanol i et volumenforhold pâ 1:3, vand:acetonitril i et volumenforhold pâ 1:3 eller vand:n-butanol i et volumenforhold pâ 1:1.

18. Fremgangsmâde i f0l ge krav 11-17, kendetegnet ved, at podekrystal1er af 7-[D-a-amino-α-(p-hydroxyphenyl)acetamido]-3-methyl-3-cephem-4-carboxylsyre-monohydratet tilsættes under det sidste krystal-lisationstrin. 25 Bristol-Myers Company ved

30 TH. OSTENFELD PATENTBUREAU A/S Peter Engley » 1 Kdbenhavn, den 18. september 1989