DK156514B - 4-aminoalkyl-2(3h)-indoloner - Google Patents

Description

DK 156514 B

Den foreliggende opfindelse angâr hidtil ukendte 4-aminoalkyl-2(3H)-indoloner med den i krav 1 angivne formel eller syread-ditionssalte deraf, hvilke forbindelser har antihypertensiv eller antianginal virkning.

4-aminoalkyl-7-hydroxy-2(3H)-indoloner blev beskrevet i ameri-kansk patent nr. 4.314.944 at hâve en gunstig virkning pâ visse abnorme tilstande i det kardiovaskulære System. Mere bestemt nævntes det, at disse forbindelser har en vasodilatations virkning pâ nyren, soin ligner den af dopamin, hvorved de inducerer antihypertensiv virkning pâ grund af den renale dopaminergiske virkning.

Den grundlæggende struktur af de kendte forbindelser ligner strukturen af det velkendte kardiovaskulære middel, som de efterligner, dopamin: GH0-CH0-NEL· CH0-CH0-NH0 Δ Δ jçl.‘ n

I 1—OH

SAM>° i

OH H . °H

US patent nr. 4.314.944 Dopamin

En fagmand indenfor strukturfunktion vil forstâ, at 7-hydroxy-gruppen i forbindelserne ifelge det amerikanske patent er nodvendig for at deres strukturer ligner strukturen af dopamin. Uden denne neglesubstituent kunne de fremkomne forbindelser ikke forventes at hâve kardiovaskulær virkning.

Indolonforbindelserne ifelge opfindelsen har uventet gavnlig kardiovaskulær virkning til trods for manglen pâ den formodede væsentlige 7-hydroxygruppe. Foruden at de ikke har en pyro-katekinstruktur eller pyrokatekinlignende struktur, vil disse indoloner ikke være udsat for tachyphylakse og de absorberes bedre oralt sammenlignet med 7-hydroxyforbindelserne.

DK 156514 B

2

Forbindelserne ifolge opfindelsen illustreres af folgende strukturform: R4 jCH21 n-W „5 /rtï , R1 10 hvor R4 og hver er hydrogen, Ci_0-alkyl, benzyl, allyl, phenethyl eller 4-hydroxyphenethy 1, n er 1 til 3, og Rl, R2 eller R3 hver er hydrogen eller C^_4-alkyl, eller et syread-ditionssalt deraf.

15 En undergruppe ifolge opfindelsen omfatter forbindelserne af formlen I, hvori R4 / N er amino, di-n-propy1 ami no, n-propyl-n-butylamino eller \ R 5 20 n-propyl-4-hydroxyphenethylamino, Rl, R2 eller R3 er hydrogen, og (CH2)n er ethylen (-CH2-CH2-).

Foretrukne forbindelser ifolge opfindelsen er 4-(2-di-n-pro- pylaminoethyl)-2(3H)-indolon og 4-(n-propyl-4-hydroxyphen- 2 5 ethy1 aminoethyl)-2(3H)-indolon eller et af deres farmaceutisk anvendelige syreadditionssalte.

Udtrykket Cj-g-alkyl anvendt i den foreliggende beskrivelse og i kravene skal indbefatte forgrenede og ligekædede grupper med 30 , fra 1-6 carbonatomer, fortrinsvis n-propyl, Ci_4-alkyl for R1, R2 og R3 er fortrinsvis methyl. Rl, R2 og R3 er fortrinsvis aile ens for at lette fremsti11ingen.

De farmaceutisk anvendelige syreadditionssalte, der har samme 3 5 anvendelighed som de frie baser af formlen I er en de! af den foreliggende opfindelse . Disse er fremstillet pâ velkendte mâder og dannes med bâde uorganiske eller organiske syrer,

DK 156514 B

3 f.eks. maleinsyre, fumarsyre, benzosyre, ascorbinsyre, pamoin-syre, ravsyre, bismethylensalicylsyre, methansulfonsyre, et-handisulfonsyre, eddikesyre, oxalsyre, propi onsyre, vinsyre, salicylsyre, citronsyre, gluconsyre, asparaginsyre, stearin-5 syre, pa1 mitinsyre, itaconsyre, glycolsyre, p-aminobenzoesyre, glutaminsyre, benzensulfonsyre, saltsyre, brombrintesyre, svovlsyre, cyklohexylsulfaminsyre, phosphorsyre og salpeter-syre. Hensigtsmæssigt anvendes hydrohalogensyresaltene og især methansulfonsyresaltene.

10

Forbinde1serne ifelge opfindelsen fremsti1 les ved folgende reaktionsrækkefolge:

Skema A

w,-v 2 rW«· - 20 L |l i1 © ®

2 5 Skema B

8

(f2»m-C02H

I μ 3 I

,>N02 W>1-"N02 30 ^ v © ® 35 ^|]^1CH3 -· j^|jCH2-C-C-OEt 1^^no2 ^ ^no2 © ®

DK 156514 B

4 4 4 y >-r (ÇH-) —N ς (CH-) -N ς T 2 n NR5 2 n \R5 f^>-CH--C09H - I ii S>A-no2 ^ X. /=*>

N

H

© ® 12 3 4 I reaktionsrækkef0lgerne i skema AogBern,RjRfR/R og 5 R som bejskrevet i formel I, m er n-1. I nogle tilfælde, sâsom hvor N^5 er primær eller sekundær amino, kan en beskyttende gruppe være til stede, som beskrevet i enkeltheder nedenfor.

5 Foruden ved de ovennævnte reaktionsrækkefolger kan forbindelser-ne ifolge opfindelsen fremstilles ved de reaktioner, som er beskrevet i amerikansk patent nr. 4.314.944 under anvendelse naturligvis af kendte deshydroxy- eller desmethoxyudgangsma-terialer. Til fremstilling af de foreliggende 7-usubstituerede 10 indoloner pâ denne mâde, kan ringslutningen til dannelse af isatinringen i spalte 2 i det nævnte patent forlobe til dannelse af to isomere produkter, som sâ ma adskilles til dannelse af indolonerne ifolge opfindelsen.

I skema A bliver det tilsvarende 7-hydroxyindolonudgangsmateri-15 ale (1) dehydroxyleret ved reaktion af det med mindst en sto-kiometrisk mængde af en reaktionsdygtig 5-halogen-l-phenyl-lH-tetrazol, dvs. 5-brom, chlor eller jod-l-phenyl-lH-tetrazol i nærværelse af et surt bindemiddel, sâsom et alkalimetalcarbo-nat i et egnet indifferent oplosningsmiddel, sâsom vandig 20 acetone, dimethylformamid eller dimethylacetamid. Reaktionen udfores ved stuetemperatur, indtil, den i hovedsagen er fuldendt. Der kan anvendes fra en til to dage. Om onsket kan reaktionen udfores hurtigere ved at arbejde ved en hojere temperatur, f.eks. op til 75°C.

25 Det fremkomne nye mellemprodukt, en 4-(aminoalkyl)-7-(l-phenyl-lH-tetrazazol-5-yloxy)-2(3H)-indolon/ underkastes hydrogene-ring for at spalte tetrazol-oxyindolonbindingen. Bekvemt anvendes katalytisk hydrogenering under anvendelse af en ædelmetal-

DK 156514 B

5 katalysator ved moderate hydrogentryk og nogen varme, sâsom palladium pâ trækul ved 50° i 20 timer under et lavt hydrogentryk .

^R4

Nar N 5 er reaktionsdygtig amino, anvendes udgangsmaterialet '''R

5 (1) i form af et syreadditionssalt eller et pâ anden mâde aminobeskyttet dérivât. Hvis der findes en over for hydrogene-ring labil beskyttende gruppe pâ forbindelse 1, spaltes den ogsâ under reduktionen.

Reaktionerne i rækkefolge B indebserer indsætning af aminoalkyl-10 sidekæden i phenylringen ( 7) efterfulgt af den afgorende ringslutning af o-carboxymethyl-m-nitromellemproduktet (7). Ringslutningen udfores ved reduktion af mellemproduktet, f.eks. ved anvendelse af katalytisk hydrogenering over et ædelmetal, fortrinsvis palladium som katalysator i et egnet oplosnings-15 middel, f.eks. en lavere alkohol, fortyndet saltsyre eller iseddike ved lave til moderate hydrogentryk og ved en tempe-ratur i interval1et fra stuetemperatur til 60°. Reaktionen forlober hurtigt til fuldendelse. Nitrogruppen i forbindelse 7 reduceres forst, efterfulgt af ringslutning.

20 Som ovenfor nævnt kan denne reaktionsrækkefolge tilpasses til fremstilling af forbindelser, der har en reaktionsdygtig aminoalkylsidekæde ved at beskytte en aminogruppe eller anden reaktionsdygtig gruppe med standardbeskyttelsesmidler, sâsom dannelse af et maleimid, tert.-boc (dvs. butyloxycarbonyl) eller phthalimid-25 dérivât, som fjemes ved standardreaktioner efter ringslutning. Phthal-imidobeskyttelsesgruppen spaltes f.eks. ved anvendelse af reaktion med hydrazinhydrat. En benzyloxygruppe fraspaltes ved anvendelse af katalytisk hydrogenering og en tert.-boc under anvendelse af mild syre.

30 Nâr en beskyttet hydroxygruppe er til stede, sâsom en methoxy eller benzyloxy, fjernes den med et demethyleringsmiddel, sâsom bortribromid eller 48% borbrintesyre. O-benzylgrupper fraspaltes ogsâ ved anvendelse af katalytisk hydrogenering 6

DK 15 6 514 B

De alkylerede produkter if0lge opfindelsen fremstilles alterna-tivt eller i visse tilfælde fortrinsvis ved alkylering af stamaminoforbirïdelserne af formlen I, hvori N 5 er amino eller sekundær amino. De N-alkylerede produkter af formlen 5 I, nâr N er sekundær eller tertiær amino, fremstilles

R

f.eks. bekvemt ved reduktiv alkylering under anvendelse af f.eks. aldehydet i en eller to molære ækvivalenter under re-duktionsbetingelser, sâsom under katalytiske hydrogenerings-betingelser over en palladium eller platinkatal^rsator eller 10 ved anvendelse af formaldehyd-myresyre, nâr N *5 er dimethylamino.

N-alkylering, sâsom anvendelse af et allyl eller benzylhaloge-nid i nærværelse af et syrebindende middel kan benyttes under standard milde betingelser. Beskyttelse af amidohydrogenet i ringen anvendes ogsâ under alkylering, hvis det er nodvendigt 15 pâ i og for sig kendt mâde. Alkylsubstituenter i 1- eller 3- stilling pâ indolringen indfores ved dannelse af lithiumde-rivaterne i ringstillingen, sâsom ved anvendelse af butyllithi-um efterfulgt af reaktion af lithiumforbindelsen med et lavere alkylhalogenid, især et alkyliodid.

20 Forbindelserne ifolge opfindelsen har anvendelighed som speci-fikke dopaminagonister til behandling af sygdomme i det kardio-vaskulære System, især til behandling af hypertension til behandling af angina pectoris til behandling af symptomerne pâ hjertesvigt med for stærk blodtilstromning eller til for-25 bedring af nyrefunktionen.

Mere specielt har forbindelserne ifolge opfindelsen, især 4- (2-di-n-propylaminoethyl)-2(3H)-indolonhydrochlorid vist sig at være selektive perifere D2~agonister. Sagt pâ anden mâde er det vigtigste fokus for virkningen ved de presynaptiske 30 α-dopaminergiske receptorer, som ogsâ kan kaldes "D2receptorer". Aktivering af D2“receptorerne pâ de sympatetiske nervetermi-naler hæmmer frigorelsen af norepinephrin og fremmer derved vasodilation, bl.a. gavnlige kardiovaskulære virkninger og nedsætter sympatetiske bivirkninger forârsaget af norepinephrin-

DK 156514B

7 frigorelse ved visse unormale kardiovaskulære tilstande.

Ved preven med perfuseret rotteerearterie havde 4-(2- di-n-propylaminoethyl)-2(3H)-indolonhydrochlorid et EC50 pâ 72nM.

5 Det var aktivt in vivo i hund i bàde kardio-acceleratornerven og perfuserede bagbenspræparater og forârsagede ikke tachyphy-lakse i det sidstnævnte præparat, sâledes som den lignende 7-hydroxyforbindelse fra den kendte teknik. Intravenes infusion af denne forbindelse ifolge opfindelsen i DOCA-salt (dvs. des-10 oxycorticosteronacetat) hypertensive og spontant hypertensive rotter reducerede blodtrykket og hjertesekvensen. En lignende, men svagere virkning pâ blodtrykket og hjertefrekvensen blev iagttaget med denne forbindelse i proverne med rénal hyperten-siv rotte og i normotensiv rotte. I vâgne DOCA-sa1thypertensi-15 ve rotter, viste orale doser pâ 10 mg/kg af di-n-propy1amino-ethylforbindelsen en antihypertensiv virkning. Denne forbindelse synes at absorberes lettere fra det gastrointestinelle omrâde i rotter end den lignende 7-hydroxyforbindelse.

20 De farmaceutiske midler, som indeholder forbindelser ifelge opfindelsen, og som har farmakodynamisk virkning i det kardiovaskulære System, f.eks. rénal vasodi1ation, korrektion af he-modynamisk ubalance, antianginal virkning, hypotensiv virkning og bradykardia tilberedes i sædvanlige enhedsdosisformer ved 25 at inkorporere en forbindelse af formlen I, eller et farmaceu-tisk anvendeligt syreadditionssalt deraf i en ugiftig farma-ceutisk bærer i overensstemmelse med velkendte farmacimetoder i en ugiftig mængde, der er ti1strækkelig til at frembringe den enskede farmakodynamiske virkning i et individ, dyr eller 30 menneske. Fortrinsvis vil midlerne indeholde den aktive be-standdel i en aktiv, men ugiftig mængede valgt i intervallet fra ca. 50 mg til ca. 500 mg, fortrinsvis ca. 75-250 mg aktiv bestanddel som basen per enhedsdosis. Denne mængde afhænger af den relative styrke af baseforbindelsen sammenlignet med den 35 prototypiske forbindelse 4-(2-di-n-propylaminoethyl)-2-(3H)-indolon samt af den specielle biologiske virkning som onskes, administrationsvejen, dvs. ont den er oral eller parentéral og af tilstanden og sterrelsen af patienten.

DK 156514 B

8

Den farmaceutiske bærer, der anvendes til enhedsdosen, er f.eks. enten fast eller flydende. Eksempler pâ faste bærere er lactose, terra alba, saccarose, talk, gélatine, agar, pectin, akaciegummi, magniumstearat eller stearinsyre. Eksempler pâ 5 flydende bærere er isotonisk saltoplosning til parentéral brug eller sirup, jordnoddeolie, olivenolie eller vand til blode gelatinekapsler. Pâ lignende mâde kan bsreren eller fortyndingsmidlet indeholde ethvert i og for sig kendt tids-forhalende materiale, sâsom celluloseestere eller ethere og 10 glycerylestere alene eller blandet med en voksart. Sâdanne produkter med vedligeholdt frigorelse og forstadiumderivater, der gradvist kan métaboliseres til den aktive stamforbindelse kan anvendes til at forlænge den enestâende biologiske virkning af forbindelserne ifolge opfindelsen eller til at angribe 15 receptorer pâ et bestemt sted.

Mange forskellige farmaceutiske former kan anvendes. Hvis der sâledes anvendes en fast bærer til oral eller rektal administration kan det blandede præparat tabletteres, anbringes i en hârd gelatinekapsel i pulverform eller pilleform med 20 vedligeholdt frigorelse i et suppositorium eller i form af en pille eller sugetablet. Mængden af fast bærer vil variere meget, men vil fortrinsvis være fra ca. 25 mg til ca. 1 g.

Hvis der anvendes en flydende bærer, vil præparatet være i form af en sirup, émulsion, bled gelatinekapsel, steril injicer-25 bar væske, sâsom en ampul eller en vandig eller ikke vandig flydende suspension til oral administration.

Med fordel bliver doser valgt af det ovennævnte dosisinterval administeret flere gange, sâsom fra en til fem gange om dagen. Det daglige doseringsskema vælges af intervallet fra ca. 50 30 mg til ca. 1,0 g, fortrinsvis fra 200-750 mg til oral admini stration og 50-500 mg til parentéral administration. Nâr den oven for beskrevne metode udfores, frembringes D2_agonistvirk-ning.

Til et menneske af gennemsnitsstorrelse, der anvender 4-(2-di- η—ηνΛηττΙ οτη-ϊ τΛΛΰ+·Τ*»ττ·1 \ —Ο ( *311 \ ·»ί «ΛηΊ 1 ri o/"vm alr+'î ττ Kû —

DK 156514B

9 standdel,. kan en typisk dosis til pâvisning af antihyperten-siv virkning vælges i intervallet fra ca. 100-250 mg baseækvi-valent for hver dosisenhed, der er egnet til oral administration og soin administreres oralt fra 1-4 gange om dagen.

5 De felgende eksempler 111 ustrerer opfindelsen. Temperaturerne er °C.

Eksempel 1

En blanding af 3,44 g (9,63 mmol) 4-(2-di-n-propylaminoethyl)- 3 7-hydroxy-2(3H)-indolonhydrobromid, 22 cm dimethylformamid, 10 1,79 g (9,91 mmol) 5-chlor-l-phenyl-lH-tetrazol, 220 cm^ acetone 3 10 cm vand og 2,90 g (21 mmol) vandfri kaliumcarbonat blev opvarmet under tilbagesvaling i ca. 3 timer, pâ hvilket tids-punkt tyndtlagskromatografisk analyse (silicagel GF, 75:23:2 ethylacetat-methanol-koncentreret ammoniumhydrcxid) viste, 15 at reaktionen var fuldendt.

Efter afkoling af reaktionsblandingen i et isbad, blev de uorganiske salte fjernet ved filtrering og vasket med acetone.

De forenede filtrater blev koncentreret i vakuum. Den tilbage-blevne sirup blev fortyndet med mættet saltvand og ekstraheret 20 med tre portioner diethylether. De samlede ekstrakter blev torret over vandfri magniumsulfat, klaret med trækul og behand-let med etherisk hydrogenchlorid indtil udfældning var fuld-stssndig. Det faste stof blev opslæmmet i diethylether og dekan-teret flere gange, filtreret og lufttorret til dannelse af 25 3,8 g (86%) brunligt 4-(2-di-n-propylaminoethyl)-7-(1-phenyl- lH-tetrazol-5-yloxy)-2(3H)-indolonhydrochlorid. Omkrystallisati- 3 on af 200 cm varm acetonitril gav 2,6 g (59%) mikrokrystal- linsk produkt, smeltepunkt 245-246°C. Fordampning af modervæ- 3 sken og ornkrystallisation af resten af 25 cm varm acetonitril 30 gav yderligere 400 ml produkt, smeltepunkt 244-5°C.

DK 156514 B

10

En blanding af 2,64 g (5,78 mmol) af phenyltetrazoletheren, 200 cm^ iseddike og 1,49 g 10% palladium-pâ-kulstof blev hydrogeneret i et Parr-apparat ved modérât tryk i 20 timer ved 50°. Den varme reaktionsblanding blev filtreret gennem 5 glasfiberfiltrerpapir og katalysatoren vasket grundigt med varm iseddike. Filtratet blev koncentreret i vakuum, den bleg-gule voksagtige rest blev fordelt i vand og ethylacetat. Efter syrning af den vandige fase med 3N-saltsyre blev den organiske fase fraskilt og ekstraheret én gang med N-saltsyre. De fore-10 nede vandige faser blev indstillet til pH 8,5 med vandige 10% natriumhydroxid og ekstraheret med en blanding af ethylacetat og diethylether. Den samlede organiske ekstrakt blev tilbagevasket en gang med mættet saltvand, torret over vandfri magniumsulfat, klaret med trækul, behandlet med etherisk hydro-15 genchlorid og inddampet til torhed i vakuum til dannelse af 1,64 g (96%) bleggult krystallinsk fast stof, 4-(2-di-n-propyl-aminoethyl)-2-(3H)-indolonhydrochlorid. Omkrystallisation 3 af 260 cm varm acetonitril, som blev koncentreret til ca.

3 50 cm gav 1,26 g (74%) bleggult mikrokrystallinsk pulver, 20 smeltepunkt 240-242°C.

Eksempel 2

En blanding af 22,0 g (0,015 mol) 2-methyl-3-nitrophenyleddi- 3 kesyre og 25 cm thionylchlorid blev langsomt opvarmet til 75° og den-rigelige udvikling af gasarter fik lov at blive 25 mere modérât. Temperaturen blev hævet og oplosningen blev opvarmet under tilbagesvaling i 1 time. Reaktionen blev koncentreret i vakuum. Den tilbageblevne halmfarvede sirup blev vasket flere gange med tor toluen, fortyndet med 100 cm tor toluen og sat til en kold (10°) blanding af 13 g natriumcar-

DK 156514 B

11 3 3 3 bonat i 150 cm vand og 150 cm toluen indeholdende 14,5 cm (10,6 g, 0,12 mol) di-n-propylamin med meget langsom omror- ring. Efter 30 minutter blev isbadet fjernet. Omr0ringen blev fortsat i 1 time. Yderligere 0,5 g fast natriumcarbonat blev 5 sat til reaktionen. Efter 15 minutter blev den organiske fase fraskilt, vasket med 5% vandig natriumcarbonat efterfulgt af 2N saltsyre og til slut vand. Den organiske oplosning blev torret over magniumsulfat, koncentreret i vakuum og pumpet fri for oplosningsmiddel til dannelse af 29,5 g 2-methyl-3-ni- 10 trophenyl-N,N-di-n-propylacetamid som en halmfarvet sirup.

3

Den samlede sirup (105 mmol) blev optaget i 250 cm vandfri 3 tetrahydrofuran og behandlet med 160 cm 1,0 M boran i tetra-hydrofuran ved stuetemperatur i 1 time. Reaktionen blev til-bagesvalet i 2 timer og derpâ afkolet. Overskuddet af reagens 15 blev edelagt ved forsigtig tilsstning af tor methanol. Denne opiosning blev koncentreret i vakuum. Den tilbageblevne sirup 3 blev behandlet med 40 cm 6N saltsyre i 1 time pâ dampbad, afkolet, gjort basisk med 40% natriumhydroxid og ekstraheret med 3 portioner ether. Den forende organiske fase blev vasket 20 en gang med saltvand, koncentreret i vakuum og destilleret i et kuglerorsapparat ved 115-118°/0,1 mm Hg til dannelse af 21,6 g af en bevægelig gui olie, 2-methyl-nitrophenylethyl-N,N-di-n-propylamin.

Til en opl0sning af 2,38 g (0,103 g atomer) métallisk natrium 3 25 i 53 cm absolut éthanol ved stuetemperatur blev sat 18,51 g (0,07 mol) af nitroforbindelsen i en portion under omro-ring, efterfulgt af 15,42 g (0,103 mol) diethyloxalat. Reaktionen blev opvarmet under tilbagesvaling under nitrogen i ca.

3 20 min., afkolet og kolet pâ 700 cra isvand og syrnet med 30 3N saltsyre. Denne vandige opiosning blev vasket med et lille rumfang ether, gjort basisk til pH 8,5 med fast natriumcarbonat og ekstraheret med 3 portioner ether. Den forenede ether-ekstrakt blev vasket med mættet saltvand, torret over vandfri magniumsulfat, klaret med trækul og koncentreret i vakuum.

35 Remanensen blev tritureret med kold petroleumsether, filtre-

DK 156514 B

12 aminoethyl)-2-nitrophenyl-pyruvat som et gult pulver. Trituratet blev koncentreret i vakuum og destilleret til dannelse af 7,3 g genvundet udgangsmateriale, som blev recirkuleret. Pâ samme mâde gav i ait tre recirkuleringer 11,0 g ethyl-6-(2-di-n-5 propylaminoethyl)-2-nitrophenylpyruvat.

En kold (10°) oplosning af 10,24 g (28,1 mmol) af pyruvatet 3 3 i 196 cm 2% natriumhydroxid blev behandlet med 5,0 cm 30% hydrogenperoxid drâbevis i lobet af flere minutter. Kolebadet blev fjernet og omroring blev fortsat i 1,5 time, hvorunder 10 reaktionen blev meget lysere i farven. En ringe mængde uoplase-ligt materiale blev fjernet ved filtrering. pH-værdien blev indstillet til 1,5 ved forsigtig tilsætning (skumning) af ca. 12 cm^ koncentreret saltsyre. Denne oplosning blev koncentreret i vakuum ved 45°, rekonstitueret med vand og inddampet 15 to gange til. Remanensen blev opslæmmet i et minimalt rumfang fortyndet saltsyre, filtreret og lufttorret til dannelse af 6,40 g 2-nitro-6(2-di-n-propylaminoethyl)-phenyleddikesyrehy-drochlorid som et hvidt pulver.

En blanding af 5,83 g (16,9 mmol) 2-nitro-6-(2-di-n-propylami-20 noethyl)-phenyleddikesyrehydrochlorid og 0,6 g 5% palladium- 3 pâ-carbon i 250 cm éthanol blev hydrogeneret ved modérât tryk i lobet af 5,5 time. Katalysatoren blev filtreret fra, vasket med éthanol og filtratet inddampet til torhed i vakuum.

3

Den hvide rest blev krystalliseret af 550 cm varm acetomtnl 25 tH dannelse af 3,89 g 4-(2-di-n-propylaminoethyl)-2-(3H)-in- dolonhydrochlorid, smeltepunkt 240-2°C.

Analyse. Beregnet for ci6H24N20' HCl: C, 64,74, H, 8,49, N, 9,44. Fundet: C, 64,82, HG, 8,26, N, 9,28.

Eksempel 3 30 3-nitro-2-methyl-phenyleddikesyre, 20,0 g (0,102 mol) blev 3 blandet med 250 cm methylenchlorid, hvortil blev sat en oplos-

DK 156514B

13 ning i methylenchlorid (10 til 1) af thionylchlorid (34,99 g, 0,294 mol). Blandingen blev opvarmet under tilbagesvaling i 2 1/2 time, pâ hvilket tidspunkt udgangsmateriale ikke læn-gere kunne pâvises ved infrarod analyse.

5 Oplosningen blev koncentreret i vakuum til en olie. Toluen blev tilsat og blandingen blev koncentreret igen til en olie.

3

Denne blev oplost i 150 cm toluen.

3 3 I et 2 liter bægerglas blev anbragt 400 cm vand, 200 cm toluen, 35,35 g (0,256 mol) kaliumcarbonat og 23,54 g (0,102 mol) 10 N-n-propyl-N-4-methoxyphenethylamin. Denne oplosning blev omrort. Denne amin blev fremstillet ved N-acylering af 4-meth-oxyphenethylamin under anvendelse af propionylchlorid efterfulgt af borhydridreduktion af det fremkomne amid.

Toluenoplosningen af syrechloridet blev tilsat drâbevis. Blan-15 dingen blev omrort kraftigt. Omroringen fortsattes weekenden over.

Toluenlaget blev fraskilt og den vandige blanding blev ekstrahe-ret med toluen. De forenede toluenlag blev torret over magnium-sulfat og filtreret. TLC (silicagel GF-plader, chloroform/me-20 thanol): rf = 0,70-0,80, spor ved 0,45, 0,00-0,05, den sidste fraktion var positiv over for ninhydrin.

Oplosningen blev koncentreret til en olie, 39,06 g N-4-methoxy-phenethyl-N-n-propyl-2-m,ethyl-3-nitrophenylacetamid.

Gaskromatografisk analyse viste 97% renhed. Der blev set en 25 enkelt urenhed.

NMR viste spor af toluen. Olien blev bragt under hojvakuum ved omgivelsernes temperatur til dannelse af 35,76 g, 96,6 mmol, 94,7& amid.

DK 156514 B

14 3

Acetamidet (35,75 g, 96,6 mmol) blev oplost ι 250 cm tetrahy-drofuran og omrort. Hertil blev sat boran i tetrahydrofuran, .. (0,193 mol). Tilsætningen var drâbevis og uden bemærkelsesvær- dig eksotermi. Reaktionsblandingen blev omrort.

5 En portion blev udtaget, fortyndet med methanol (gasudvikling) og indkogt til et lille rumfang. TLC (chloroform/methanol): udgangsmateriale rf = 0,80-0,90, spor 0,70, reaktionsblanding rf = 0,40-0,50, mindre 0,90. GLC viste intet tilstedeværende udgangsmateriale.

10 Storstedelen af oplosningsmidlet blev sa fjernet i vakuum 3 og kolben blev afkolet i et isbad. Ca. 500 cm methanol blev tilsat og reaktionsblandingen blev reduceret til et lille rumfang. Den tilbageblevne olie blev fortyndet med ether til dannelse af en uklar oplosning. Denne oplosning blev filtreret 15 og etheroplosningen blev mættet med hydrogenchloridgas til dannelse af krystaller, som derefter dannede olie.

Materialet som dannede olie blev oplost i éthanol.

Olien blev blandet med 5% natriumcarbonat og ether. Der var langsom oploselighed og noget uoploseligt materiale. Den ethe- 3 20 riske oplosning blev torret (totalrumfang 400 cm ) og koncen- treret til en olie 31,5g.

Olien blev underkastet destination. Materialet destillere ved 200°/l,5 mm som en ravfarvet olie 18,74 g.

Destillationen blev genoptaget. Yderligere 9,7 g fremkom som 25 en morkere ravfarvet olie.

TLC (chloroform/methanol 9:1) pâ den forste fraktion: rf = 0,65-0,80, positiv for ninhydrin. Fraktionerne blev overfort: Fraktion 1, 18,4 g, fraktion 2, 8,96 g. Samlet udbytte af fraktion 1 og 2, 27,36 g (79,5%) N-n-propyl-N-4-methoxyphen-30 ethyl-3-nitro-2-methylphenethyiliàmin.

3 15

DK 156514 B

En 50 cm 3-halset kolbe blev torret og skyllet med t0r nitro- 3 gen. Hertil blev sat ca. 10 cm ether og 1,1 g (28 mmol) metal-lisk kalium i store klumper. Blandingen blev omrort.

3

Hertil blev sat en blanding af 8,3 cm absolut éthanol og

O

5 6,7 cm ether. Tilsætningen var ledsaget af en varmeudviklmg.

Efter 2,5 time blev yderligere ether tilsat, da oplosningen var meget viskos. Der var intet metallisk kalium til stede efter 20 minutters omroring efterfulgt af ethertilsætning.

o

Diethyloxalat (3,8 cm , 20 mmol) blev tilsat i en enkelt 10 portion. Blandingen blev lidt morkere gui. Denne oplosning blev omrort i ca. 15 min.

Aminen (10,0 g, 28 mmol) oplost i en ringe mængde ether blev tilsat portionsvis. Blandingen fik en bemærkelsesværdig purpur-farve. Denne oplosning blev omrort i 30 min., derefter tilprop-15 pet og fik lov at henstâ natten over.

3 3

Ca. 10 cm vand og 10 cm ether blev tilsat. Blandingen blev omrort i en time. Blandingen blev fortyndet med vand (300 3 cm ) og ekstraheret med ether. Ekstrakten blev vasket med saltvand. Saltvandsoplosningen blev sat til det vandige lag.

20 Dette bevirkede, at en mork olie udskilte sig af den vandige oplosning. pH-værdien af oplosningen var ca. 8. Hvis olien indeholdt uhydrolyseret ester, blev blandingen (vandig plus olie) fortyndet med 75 cm 12% natriumhydroxidoplosning og omrort i en time. Oplosningen blev ekstraheret med ether og 25 derefter syrnet med 10% saltsyre. Der dannedes en olie/gummi, som blev ekstraheret med chloroform. Ekstrakten blev vasket med saltvand og torret. Ekstrakten blev filtreret. TLC (ethyl-acetat/methanol/ammoniak, 75:23:2), rf = 0,55-0,60 storre, 0,80, 0,40, 0,35, 0,00 aile spor, omkrystalliseret sammenlig-30 ningsmateriale, rf = 0,55-0,60.

Koncentration i vakuum bevirkede kraftig skumning, sa oplosninge blev forst og fremmest koncentreret ved opvarmning under en strom af nitrogen. Endelig koncentration i vakuum gav et brungul 16

DK 15 6 514 B

skum. Skummet blev tritureret med ether og filtreret til dannel-se af 5,5 g gulbrunt pulver. Triturering af en lille portion med ethylacetat gav krystaller, smeltepunkt 174°C under dekompo-nering.

5 De 5,5 g pulver og 5,25 g pulver (fra en anden fremstilling) 3 blev forenet og tritureret med kogende ethylacetat (300 cm ).

Der var noget sortagtigt gummiagtigt materiale, som forblev uhândterbart. Oplosningen blev dekanteret og koncentreret til 100 cm , derpâ afkolet til dannelse af et fast bundfald, 10 som blev filtreret og vasket med kold ethylacetat. Efter fil- trering under sugning blev krystallerne langsomt morkere fra en lysebrun farve til brun. Materialet blev ogsâ gummiagtigt. Materialet blev optaget i methylenchlorid og filtreret.

3

Oplosnmgen blev koncentreret til 150 cm . Fortynding af en 15 lille portion med ether gav lyst farvede krystaller. I sterre mâlestok blev materialet gummiagtigt. Den lille krystallinske portion blev opvarmet til 24° i vakuum i en time.

Det gummiagtige materiale blev tritureret med ether til dannelse af lysebrune krystaller med nogle morke faste partikler til 20 stede. Pulveret (8,73 g) blev lufttorret til dannelse af 8,32 g. Materialet blev isoleret som hydrochloridsaltet af den substituerede pyrodruesyre.

3

Pyrodruesyren (5,0 g, 10,7 mmol) blev omrort i 50 cm frisk fremstillet 20% natriumnhydroxid. Oplosningen blev afkolet 25 til 10° i et isbad. Hydrogenperoxid (3,03 cm^ 30% oplosniung, 27 mmol) blev tilsat under en varmeudvikling til 18°. Temperaturen faldt langsomt til 4°.

Blandingen blev omrort. Efter 1/2 time blev yderligere 1,0 3 cm 30% peroxid tilsat (9 mmol). Efter yderligere 30 minutters 30 omroring blev blandingen syrnet med koncentreret saltsyre til dannelse af forst krystaller, som derpâ gummierede. Blandingen blev ekstraheret med methylenchlorid. Ekstrakten blev

DK 156514 B

17 vasket med saltvand, t0rret og filtreret. Opl0sningen blev koncentreret til et skum (4,9 g) og forenet med 3,2 g fra en anden fremstilling.

De forende fraktioner blev filtreret i en etheropslæmning.

5 Derefter blev materialet opl0St i fortyndet natriumhydroxid, filtreret og ekstraheret med methylenchlorid-chloroform, som var tilbojelig til at danne en émulsion. Emulsionen brod og methylenchlorid-chloroformlaget blev fraskilt og torret. TLC viste en enkelt komponent, den onskede phenyleddikesyre. Oplos-10 ningen blev filtreret og derefter blev filtratet koncentreret til et skum (4,4 g).

Eddikesyreforbindelsen (9,9 mmol, 4,15 g) blev blandet med 3 500 mg 5% palladium-pâ-trækul og fortyndet med 250 cm éthanol.

3

Hertil blev sat 1,0 cm 12N saltsyre (12 mmol). Blandingen 15 blev rystet pâ en Parr hydrogenator under modérât hydrogen-tryk.

Den katalytiske reduktion forlob langsomt og krævede isolering af delvis reduceret materiale og yderligere reduktion med frisk 5% palladiumkatalysator i éthanol syrnet med saltsyre.

20 Til sidst blev denne reaktionsblanding opvarmet til 50° og rystet under modérât hydrogentryk i flere timer. Tyndtlags-kro-matografisk analyse (silicagel GP under anvendelse af chlo-roform/methanol, 4:1) viste en blanding af to produkter. Disse blev adskilt ved kromatografi pâ 150 g silicagel 60 mesh under 25 anvendelse af chloroform/methanol, 95:5 som eluent. Det onskede produkt blev elueret i fraktioner 8-41 (20 cm^ hver) og gav 1,0 g efter koncentration af de forenede oplosninger. Genkroma-tografi af fraktionerne 42-67 (2,5 g) under anvendelse af et lignende System, men eluering med chloroform (100%) gav 30 0,88 g fra de samlede fraktioner 47-101 (10 cm^ hver). Disse to materialer blev forenet og omkrystalliseret af acetonitril til dannelse af 0,99 g (smeltepunkt 156-158°) 4-(N-n-propyl-N- 4-methoxyphenethylaminoethyl)-2(3H)-indolon.

3 35 Indolonen (2,0 g, 2,57 mmol) blev blandet med 20 cm 48% brom-brintesyre. Efter omroring under tilbagesvaling i 3 timer,

Claims (6)

1. 25 Patentkrav. 1. 4-aminoalkyl-2(3H)-indoloner, kendetegnet ved, at de har formlen I 30 - X l2 Q-Jv 35. l1 hvor R4 og R5 hver er hydrogen, Ci_6-alkyl, benzyl, allyl, phenethyl eller 4-hydroxyphenethy1, n er 1 til 3, og Rl, r2 Qg DK 156514 B R3 hver er hydrogen eller Ci_4-alkyl, eller et syreadditionssalt deraf.
2. 2. Forbindelse ifelge krav 1, kendetegnet ved, at
3. 3. Forbindelse ifolge krav 1, kendetegnet ved, at den er 4-(2-di-n-propylaminoethyl)-2(3H)-indo1 on eller et syreadditionssalt deraf. 15
4. 4. Forbindelse ifolge krav 1, kendetegnet ved, at den er 4-(2-di-n-propylaminoethyl)-2(3H)-indoIon som den frie base. 20
5. 5. Forbindelse ifolge krav 1, kendetegnet ved, at den er 4-(2-di-n-propylaminoethyl)-2(3H)-indolonhydrochlorid.

   5 R4 / Rl, R2 og R3 er hydrogen, n er 2, og N er amino, di-n- \ RS propylamino, n-propyl-n-butylamino eller n-propy1-4-hydroxy- 10 phenethylamino.
6. 6. Forbindelse ifolge krav 1, kendetegnet ved, at den er 4-(n-propyl-4-hydroxyphenethylaminoethyl)-2(3H)-indo1 on 25 eller et syreadditionssalt deraf. 30 35