[go: up one dir, main page]

DK155933B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af polyenforbindelser - Google Patents

Analogifremgangsmaade til fremstilling af polyenforbindelser Download PDF

Info

Publication number
DK155933B
DK155933B DK566977AA DK566977A DK155933B DK 155933 B DK155933 B DK 155933B DK 566977A A DK566977A A DK 566977AA DK 566977 A DK566977 A DK 566977A DK 155933 B DK155933 B DK 155933B
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
methyl
dichloro
methoxy
formula
acid
Prior art date
Application number
DK566977AA
Other languages
English (en)
Other versions
DK155933C (da
DK566977A (da
Inventor
Werner Bollag
Rudolf Rueegg
Gottlieb Ryser
Original Assignee
Hoffmann La Roche
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from AT944476A external-priority patent/AT351515B/de
Application filed by Hoffmann La Roche filed Critical Hoffmann La Roche
Publication of DK566977A publication Critical patent/DK566977A/da
Publication of DK155933B publication Critical patent/DK155933B/da
Application granted granted Critical
Publication of DK155933C publication Critical patent/DK155933C/da

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/54—Quaternary phosphonium compounds
    • C07F9/5456—Arylalkanephosphonium compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/42—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by hydrolysis
    • C07C45/43—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by hydrolysis of >CX2 groups, X being halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C47/00—Compounds having —CHO groups
    • C07C47/52—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings
    • C07C47/575—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/20—Unsaturated compounds containing keto groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C49/255—Unsaturated compounds containing keto groups bound to acyclic carbon atoms containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/58—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C07C59/64—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/54—Quaternary phosphonium compounds
    • C07F9/5428—Acyclic unsaturated phosphonium compounds

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

DK 155933 B
i
Den foreliggende opfindelse angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af de hidtil ukendte polyenforbindelser med den almene formel I
«2 5 hvor R1 og R2 betegner chlor eller brom, og R3 betegner carboxyl, ethoxycarbonyl eller ethylcarbamoyl, eller salte deraf.
Fra Norsk patentansøgning nr. 74.3530 (jf. No 144453 B) kendes beslægtede forbindelser med formlen Ϊ2 R3 \ JL 1 λ 6 R4 Rl R5 hvor R·*· betegner halogen eller lavere alkyl, R2 betegner halogen 10 eller lavere alkoxy, R3 og R3 betegner hydrogen, lavere alkyl eller halogen, R^ betegner lavere alkoxy, og R® betegner alkoxymethyl, alkanoyloxymethyl, carboxyl, alkoxycarbonyl, alkenoxycarbonyl, alky-noxycarbonyl, carbamoyl, mono- eller di-lavere alkylcarbamoyl, morp-holinocarbamoyl eller 3-pyridylmethylcarbonyl, samt salte af disse 15 forbindelser. Selvom de foreliggende forbindelser er omfattet af den ovennævnte kendte almene formel, er de foreliggende forbindelser ikke specifikt nævnt i ovennævnte ansøgning og udmærker sig ved en bedre terapeutisk virkning end den bedste forbindelse, som er omtalt i den Norske patentansøgning, hvilket fremgår af det i det følgende be-20 skrevne forsøg.
De ovenfor nævnte alkoxymethyl- og alkoxycarbonyl-grupper indeholder fortrinsvis alkoxyrester med op til 6 carbonatomer. Disse kan være forgrenede eller ligekædede såsom methoxy-, ethoxy- eller isopro-
DK 155933 B
2 poxyresten. Derudover kommer også højere alkoxyrester med 7-20 carbonatomer, herunder især cetyloxyresten, på tale.
Carbamoylgruppen er mono- eller disubstitueret med ligekædede eller forgrenede lavere alkylrester, fx med methyl, ethyl eller isopropyl, 5 såsom methylcarbamoyl-, ethylcarbamoyl- eller diethylcarbamoylgrup-pen.
Ved fremgangsmåden ifølge den foreliggende opfindelse kan bl.a. fremstilles følgende forbindelser: 9-(2,6-dichlor-4-methoxy-5-methyl-phenyl)-3,7-dimethyl-nona-2,4,6,8-10 tetraen-l-syre, smp 252 - 254°C, 9-(2,6-dichlor-4-methoxy-5-methyl-phenyl)-3,7-dimethyl-nona-2,4,6,8-tetraen-l-syre-ethylester, smp 100 - 101°C, 9-(2,6-dibrom-4-methoxy-5-methyl-phenyl)-3,7-dimethyl-nona-2,4,6,8-tetraen-l-syre-ethylester, smp 101 - 102eC, og 15 9-(2,6-dichlor-4-methoxy-5-methyl-phenyl) -3,7-dimethyl-nona-2,4,6,8- tetraen-1-syre-ethylamid, smp 128 - 129eC.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejendommelig ved, at a) en forbindelse med formlen Ila Λ
|2 ftx.3P
|T X » (II a) CH30 Rx hvor X er monocyclisk aryl, Y er chlor, brom, iod eller hydrogensul-20 fat, i er 0 eller 1, og og har de ovenfor angivne betydninger, omsættes med et aldehyd med formlen
O
hvor n er 0 eller 1, summen af m og n er 1, og har den ovenfor anførte betydning, eller 3
DK 155933B
b) et aldehyd med formlen CH30 hvor rA, rA og m har den ovenfor anførte betydning, omsættes med en forbindelse med formlen ®P[Xl3y© " hvor R^, x, Y og n har den ovenfor anførte betydning, 5 og, om ønsket, en vunden syre med formlen I omdannes til et amid med formlen I, eller en vunden carboxylsyreester med formlen I omdannes til en carboxylsyre med formlen I.
De i triarylphosphoniummethylgruppen med den almene formel 10 -CH2-P[X]3+ Y ’ med X betegnede arylgrupper omfatter generelt alle kendte arylrester, men især rester med én kerne såsom phenyl eller lavere alkyl- eller lavere alkoxy-substitueret phenyl såsom tolyl, xylyl, mesityl eller p-methoxyphenyl.
Udgangsforbindelserne med de almene formler II og III kan fremstilles 15 som beskrevet i forbindelse med eksemplerne eller analogt dermed.
Ved den af Wittig angivne arbejdsmåde omsættes forbindelserne med hinanden i nærværelse af et syrebindende middel, fx i nærværelse af et alkalimetalalkoholat såsom natriummethylat eller i nærværelse af et eventuelt alkylsubstitueret alkylenoxid, især i nærværelse af 20 ethylenoxid eller 1,2-butylenoxid, eventuelt i et opløsningsmiddel, fx i et chloreret carbonhydrid såsom methylenchlorid, eller også i dimethylformamid ved en temperatur i området mellem stuetemperatur og reaktionsblandingens kogepunkt.
.4
DK 155933 B
I visse tilfalde har det vist sig hensigtsmæssigt at kombinere de ovenfor angivne reaktioner in situ, dvs. at forbinde kondensations-komponenterne med hinanden uden at isolere det pågældende phospho-niumsalt.
5 En carboxylsyre med den almene formel I kan på i og for sig kendt måde, fx ved behandling med thionylchlorid, fortrinsvis i pyridin, omdannes til syrechloridet, som ved omsætning med ethanol omdannes til den tilsvarende ethylester eller med ethylamin til det tilsvarende ethylamid.
10 En carboxyl syrees ter med den almene formel I kan på i og for sig kendt måde hydrolyseres, fx ved behandling med alkalier, især ved behandling med vandige alkoholiske natriumhydroxid- eller kaliumhydroxidopløsninger ved en temperatur mellem stuetemperatur og reaktionsblandingens kogepunkt og enten amideres via et syrehalogenid, 15 eller, som nedenfor beskrevet, amideres direkte.
En carboxylsyreester med den almene formel I kan fx ved behandling med et alkylsubstitueret lithiumamid omdannes direkte til det tilsvarende amid. Det alkylsubstituerede lithiumamid bringes med fordel til reaktion med den pågældende ester ved stuetemperatur.
20 Forbindelserne med den almene formel I kan foreligge i form af cis/-trans-blandinger, som på i og for sig kendt måde, om ønsket, kan opspaltes i cis- og trans-isomerene eller isomeriseres til all-trans-forbindelserne.
De ved fremgangsmåden ifølge den foreliggende opfindelse fremstillede 25 produkter med den almene formel I er farmakodynamisk værdifulde forbindelser. De kan anvendes til topisk og systemisk terapi af benigne og maligne neoplasia og præmaligne læsioner samt til systemisk og topisk profylakse af de nævnte lidelser.
De er yderligere egnede til topisk og systematisk terapi af akne, 30 psoriasis og andre dermatoser med en forstærket eller patologisk ændret forhorning samt betændelsesagtige og allergiske dermatologiske lidelser. De her omhandlede forbindelser med den almene formel I kan 5
DK 155933 B
yderligere anvendes til bekæmpelse af slimhindesygdomme med betæn-delsesagtige eller degenerative eller metaplastiske ændringer.
Toxiciteten af den hidtil ukendte klasse af forbindelser er ringe.
Når der fx administreres 9-(2,6-dichlor-4-methoxy-5-methyl-phenyl)-5 3,7-dimethyl-nona-2,4,6,8-tetraen-1-syre-ethylester intraperitonealt i 30 g tunge mus i en dagsdosis på 6 mg/kg, så ses der efter 14 dage (i alt 10 administrationsdage) ingen tegn på en A-hypervitaminose.
Først ved en dagsdosis på 12 mg/kg viser der sig efter 14 dage (i alt 10 administrationsdage) hos dyrene de første tegn på en let A-hyper-10 vitaminose, som manifesterer sig ved et vægttab på 20%, et moderat håraffald og en let hudafskalning.
Den tumorhæmmende virkning af de ved den her omhandlede fremgangsmåde fremstillede forbindelser er signifikant. Der observeres ved papil-lomtet en reduktion af med dimethylbenzanthracen og crotonolie in-15 ducerede tumorer ved intraperitoneal applikation af testforbindelserne som en større end for den bedste forbindelse ifølge Norsk Patentansøgning nr. 74.3530, hvilket fremgår af nedenstående tabel:
DK 155933B
6 x)
Forbindelse Dosis Papillom- mg/kg/uge størrelse, % 1) 9-(2,6-dichlor-4-methoxy-5- 25 85 5 methyl-phenyl)-3,7-dimethyl-nona- 12 59 2.4.6.8- tetraen-l-syre-ethylester 6 42 2) 9-(2,6-dichlor-4-methoxy-5- 12 73 methyl-phenyl)-3,7-dimethyl-nona- 6 46 2.4.6.8- tetraen-1-syre 10 3) 9-(2,6-dichlor-4-methoxy-5- 12 42 methyl-phenyl)-3,7-dimethyl-nona- 6 25 2.4.6.8- tetraen-1-syre-ethylamid 4) 9-(2,6-dibrom-4-methoxy-5- 12 76 methyl-phenyl)-3,7-dimethyl-nona- 6 45 15 2,4,6,8-tetraen-l-syre-ethylester 3 44 x),
Reduktion af tværsnit i %
Reduktion af
Forbindelse Dosis papillom- 20 . [mg/kg/uge] størrelse, % 9-(2-chlor-4-methoxy-3,5,6- trimethyl-phenyl)-3,7-dimethyl- 400 61 nona-2,4,6,8-tetraen-1-syre- ethylester (sammenlignings- 200 45 25 forbindelse ifølge Norsk ans.
74.3530)
DK 155933 B
7
Ved oral administration af 9-(2,6-dichlor-4-methoxy-5-methyl-phenyl)- 3,7-dimethyl-nona-2,4,6,8-tetraen-l-syre-ethylester aftager diameteren af de inducerede tumorer i løbet af 2 uger (5 enkeltdoser/uge) ved 25 mg [5 x 5 mg]/kg/uge med 72%, 5 ved 12,5 mg [5 x 2,5 mg]/kg/uge med 62%, ved 6,25 mg [5 x 1,25 mg]/kg/uge med 43% og ved 3,0 mg [5 x 0,60 mg]/kg/uge med 41%.
Forbindelserne med den almene formel I kan derfor anvendes som lægemidler, fx i form af farmaceutiske præparater.
10 De til systemisk anvendelse bestemte præparater kan fx fremstilles ved, at der til en forbindelse med den almene formel I, som virksom bestanddel, tilføjes ikke-toxiske, inerte, i sådanne præparater sædvanlige faste eller flydende bærere.
Midlerne kan administreres enteralt eller parenteralt. Til enteral 15 administration er fx midler i form af tabletter, kapsler, dragéer, syrupper, suspensioner, opløsninger og suppositorier egnede. Til parenteral administration er midler i form af infusions- eller injektionsopløsninger velegnede.
Doseringen, hvori de her omhandlede forbindelser administreres, kan 20 variere alt efter anvendelsens art, anvendelsesvejen samt patientens behov.
De ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser kan administreres i mængder på fra ca. 1 mg til ca. 30 mg daglig i én eller flere doseringer. En foretrukken administrationsform er kapsler 25 med et indhold på fra ca. 1 mg til ca. 10 mg virksomt stof.
Præparaterne kan indeholde inerte eller farmakodynamisk aktive tilsætninger. Tabletter eller granula kan fx indeholde en række binde-midler, fyldstoffer, bærestoffer eller fortyndingsmidler. Flydende præparater kan fx foreligge i form af en steril, med vand blandbar 30 opløsning. Kapsler kan ud over det virksomme stof yderligere indholde 8
DK 155933 B
et fyldstof eller fortykkelsesmiddel. Yderligere kan der være smags -forbedrende tilsætninger samt de sædvanligvis som konserverings-, stabiliserings-, fugtighedsbevarende og emulgeringsmiddel anvendte stoffer, samt ligeledes salte til ændring af det osmotiske tryk, 5 puffere og andre tilsætninger.
De ovenfor nævnte bærere og fortyndingsmidler kan være organiske eller uorganiske stoffer, fx vand, gelatine, lactose, stivelse, magnesiumstearat, talkum, gummi arabicum og polyalkylenglycoler. Det er en forudsætning, at alle de ved fremstillingen af præparaterne 10 anvendte hjælpestoffer er ikke-toxiske.
Til topisk anvendelse anvendes de ved den her omhandlede fremgangsmåde fremstillede forbindelser hensigtsmæssigt i form af salver, tinkturer, cremer, opløsninger, lotioner, sprays og suspensioner.
Salver og cremer samt opløsninger foretrækkes. Disse til topisk 15 anvendelse bestemte præparater kan fremstilles ved, at de her omhandlede forbindelser som virksom bestanddel blandes med ikke-toxiske, inerte, til topisk behandling egnede, i sådanne præparater sædvanlige faste eller flydende bærere.
Til topisk anvendelse er hensigtsmæssigt ca. 0,01 til ca. 0,3%'s, 20 fortrinsvis 0,02 - 0,1%'s opløsninger, samt ca. 0,05 til ca. 5%'s, fortrinsvis ca. 0,05 til ca. lX's salver og cremer egnede.
Præparaterne kan eventuelt være iblandet et antioxidationsmiddel, fx tocopherol, N-methyl-7-tocopheramin samt buty leret hydroxyanisol eller butyleret hydroxy toluen.
25 Fremgangsmåden ifølge den foreliggende opfindelse belyses nærmere ved følgende eksempler:
Eksempel 1 100 g 2,6-dichlor-4-methoxy-5-methyl-benzyl-triphenylphosphoniumchlo-rid, fremstillet ud fra 52 g 2,6-dichlor-4-methoxy-3-methyl-benzylch-30 lorid og 57 g triphenylphosphin tilsættes 42 g 7-formyl-3-methyl- octa-2,4,6-trien-l-syreethylester og opvarmes efter tilsætning af 120
DK 155933 B
9 ml 1,2-butylenoxid under omrøring i 4 timer til 80 - 85°C. Reaktions-blandingen fortyndes derpå med toluen/hexan (1:1) og udrystes kvantitativt med methanol/vand (60:40). Opløsningen inddampes under formindsket tryk. Den olieagtige remanens renses ved adsorption til 5 silicagel (elueringsmiddel: toluen). Den fra eluatet vundne 9-(2,6-dichlor-4-methoxy-5-methyl-phenyl)-3,7-dimethyl-nona-2,4,6,8-tetraen-1-syreethylester smelter efter omkrystallisation af benzen/hexan (50:50) ved 100 - 101°C.
Det som udgangsforbindelse anvendte 2,6-dichlor-4-methoxy-5-methyl-10 benzyl-triphenylphosphoniumchlorid kan fx fremstilles som følger: 103,0 g 2-nitro-4,6-dichlor-toluen opløses i 500 ml ethylacetat.
Opløsningen hydrogeneres efter tilsætning af 20 ml Raney-nikkel under normalbetingelser. Hydrogeneringen afbrydes efter optagelsen af 43 liter hydrogen. Katalysatoren frafiltreres under carbondioxidatmo-15 sfære og vaskes med ethanol. De forenede filtrater inddampes under formindsket tryk. Det tilbageværende 2-amino-4,6-dichlor-toluen har efter rektifikation kogepunkt 85eC/0,4 mm Hg.
67 g 2-amino-4,6-dichlor-toluen sættes under omrøring og afkøling lidt efter lidt til 250 ml koncentreret svovlsyre. Temperaturen 20 stiger derved til +60eC. Blandingen afkøles ved tilsætning af 750 g is i små portioner til 0°C og tilsættes derpå i løbet af 3 timer dråbevis en opløsning af 26,4 g natriumnitrit i 80 ml vand. Reaktionsblandingen omrøres yderligere i 90 minutter ved 0 til +10eC og filtreres derpå. Filtratet underkastes under dråbevis tilsætning af 25 600 ml svovlsyre (50 volumenprocent) en vanddampdestillation. Destil latet ekstraheres tre gange med 1000 ml methylenchlorid. Methylen-chloridekstrakten tørres over natriumsulfat og inddampes. Det tilbageblivende 2-hydroxy-4,6-dichlor-toluen har efter omkrystallisation af hexan et smeltepunkt på 51 - 52°C.
30 Til 79 g 2-hydroxy-4,6-dichlor-toluen sættes efter tilsætning af 400 ml methanol og 85,5 ml dimethylsulfat dråbevis under omrøring 256,5 ml 25%'s (g/v) kaliumhydroxidopløsning. Reaktionsblandingen opvarmes derved til kogning, omrøres derefter i 4 timer under tilbagesvalings-betingelser og inddampes derpå. Remanensen optages i 600 ml vand. Den
DK 155933 B
10 vandige opløsning ekstraheres tre gange med 600 ml ether. Ethereks-trakten vaskes til neutral reaktion med vand, tørres over natriumsulfat og inddampes under reduceret tryk. Det tilbageblivende 2-methoxy- 4.6- dichlor-toluen har efter rektifikation kogepunkt 69 - 70°C/0,1 mm 5 Hg.
68,0 g 2-methoxy-4,6-dichlor-toluen blandes med 235 ml eddikesyre, 446 ml 37%'s (g/v) saltsyre og 107 ml 35%'s formaldehyd. Blandingen omrøres i 3 timer ved 70°C og hældes efter afkøling ud i 2000 ml vand. Den vandige opløsning ekstraheres tre gange med 1000 ml methy-10 lenchlorid. Methylenchloridekstrakten vaskes tre gange med 1000 ml vand, tørres over natriumsulfat og inddampes. Den tilbageblivende 2.6- dichlor-4-methoxy-5-methyl-benzylchlorid renses ved adsorption til silicagel (elueringsmiddel: lavtkogende petroleumsether). Forbindelsen har efter omkrystallisation af hexan smeltepunkt 84 - 85°C.
15 Det vundne 2,6-dichlor-4-methoxy-5-methyl-benzylchlorid omsættes derpå, som beskrevet i eksempel 1, med triphenylphosphin til 2,6-dichlor-4-methoxy-5-methyl-benzyl-triphenylphosphoniumchlorid.
Eksempel 2
Analogt med den i eksempel 1 beskrevne fremgangsmåde fremstilles 20 ud fra 2,6-dibrom-4-methoxy-5-methyl-benzyl-triphenylphosphoniumchlorid ved omsætning med 7-formyl-3-methyl-octa-2,4,6-trien-l-syre-ethylester 9-(2,6-dibrom-4-methoxy-5-methyl-phenyl)-3,7-dimethyl-nona-2,4,6,8-tetraen-l-syreethylester med smeltepunkt 101 - 102°C.
25 Det som udgangsforbindelse anvendte 2,6-dibrom-4-methoxy-5-methyl--benzyl-triphenylphosphoniumchlorid kan fremstilles analogt som beskrevet i eksempel 1 ud fra
DK 155933 B
11 2-nitro-4,6-dibrom-toluen med smeltepunkt 64 - 65°C via 2-amino-4,6-dibrom-toluen med kogepunkt 85eC/0,4 mm Hg via 2-hydroxy-4,6-dibrom-toluen med smeltepunkt 101 - 102°C og via 2,6-dichlor-4-methoxy-5-methyl-benzylchlorid.
5 Eksempel 3 52 g l-ethoxycarbonyl-2,6-dimethyl-hepta-l,3,5-trien-7-triphenylphos-phoniumbromid opløses i 220 ml dimethylformamid. Opløsningen afkøles efter tilsætning af 21,9 g 2,6-dichlor-4-methoxy-5-methyl-benzaldehyd til 10°C, der tilsættes dråbevis en opløsning af 2,4 g natrium i 60 10 ml absolut ethanol og omrøres derpå i 12 timer ved stuetemperatur. Reaktionsblandingen fortyndes derpå med toluen/hexan (1:1) og udrys tes med methanol/vand ¢60:40). Opløsningen inddampes derpå under reduceret tryk. Den tilbageblivende 9-[2,6-dichlor-4-methoxy-5-methyl-phenylJ-3,7-dimethyl-nona-2,4,6,8-tetraen-l-syreethylester 15 smelter efter oprensning ved adsorption til silicagel (eluerings-middel: toluen) og omkrystallisation af benzen/hexan (50:50) ved 99 - 100eC.
Den som udgangsforbindelse anvendte 2,6-dichlor-4-methoxy-5-methyl--benzaldehyd med smeltepunkt 110 - 111°C kan fx fremstilles ud fra 20 3,5-dichlor-2-methyl-phenol med smeltepunkt 51 - 52eC
via 3,5-dichlor-2-methyl-anisol med kogepunkt 76eC/0,3 mm Hg; n^° — 1,5538, og via 2,6-dichlor-4-methoxy-5-methyl-benzylchlorid med smeltepunkt 85 - 86eC.
25 Eksempel 4
27 g 5-[2,6-dichlor-4-methoxy-5-methyl-phenyl]-3-methyl-penta-2,4-dien-l-triphenylphosphoniumbromid sættes tinder nitrogen til 100 ml dimethylformamid, og under afkøling til 5 - 10°C tilsættes i løbet af 20 minutter 1,75 g 50Z natriumhydridsuspension i mineralolie. Blan-30 dingen omrøres i 1 time ved ca. 10eC, hvorpå der dråbevis ved 5 - 8°C
DK 155933B
12 tilsættes 7,1 g 3-formylcrotonsyreethylester, der opvarmes i 2 timer til 65°C, blandingen hældes ud i isvand og ekstraheres efter tilsætning af natriumchlorid med 100 ml hexan. Ekstrakten vaskes med methanol/vand (6:4), tørres over natriumsulfat og inddampes under 5 reduceret tryk. Det tilbageblivende 5-[2,6-dichlor-4-methoxy-5-methyl-phenyl]-3,7-dimethyl-nona-2,4,6,8-tetraen-1-syreethylester smelter efter omkrystallisation af benzen/hexan (50:50) ved 100 -101eC.
Det som udgangsmateriale anvendte 5-[2,6-dichlor-4-methoxy-5-methyl-10 phenyl]-penta-2,4-dien-l-triphenylphosphoniumbromid kan fx fremstilles ud fra 3,5-dichlor-2-methyl-phenol med smeltepunkt 51 - 52°C via 3,5-dichlor-2-methyl-anisol med kogepunkt 76°C/0,3 mm Hg; nj^ -1,5538, og via 3,5-dichlor-2-methyl-p-anisaldehyd med smeltepunkt 110 - 111°C, 15 4-[2,6-dichlor-4-methoxy-5-methyl-phenyl]-but-3-en-2-on med smelte punkt 55 - 56“C, via 5- [2,6-dichlor-4-methoxy-5-methyl-phenyl] -3-methyl-3-hydroxy--penta-4-en-l-yn; n^ * 1,5718, og via 5-[2,6-dichlor-4-methoxy-5-methyl-phenyl]-3-methyl-penta-2,4-20 dien-l-ol, η§^β - 1,5661.
Eksempel 5 42 g 9-(2,6-dichlor-4-methoxy-5-methyl-phenyl)-3,7-dimethyl-nona--2,4,6,8-tetraen-l-syreethylester opløses i 750 ml ethanol. Til opløsningen sættes 41 g kaliumhydroxid i 63 ml vand, der opvarmes i 25 30 minutter under nitrogen til kogning, hvorpå der afkøles, hældes ud i vand og syrnes med saltsyre. Den udfældende 9-(2,6-dichlor-4-methoxy-5-methyl-phenyl)-3,7-dimethyl-nona-2,4,6,8-tetraen-1-syre har smeltepunkt 252 - 254°C.
Eksempel 6 30 15 g 9-(2,6-dichlor-4-methoxy-5-methyl-phenyl)-3,7-dimethyl-nona- 2,4,6,8-tetraen-1-syre opløses i 750 ml tetrahydrofuran. Til opløs-
DK 155933 B
13 ningen sættes 2,64 ml (0,7 mol) phosphortrichlorid, efter 12 timer under reduceret tryk ved 30°C inddampes til det halve volumen, og ved 0 - 5°C dryppes den til en 14,6 g ethylamin indeholdende tetrahydro-furanopløsning. Reaktionsblandingen omrøres i 1 time ved stuetem-5 peratur, derpå hældes den ud i en mættet vandig natriumchloridopløs -ning og ekstraheres med methylenchlorid. Ekstrakten vaskes med vandig natriumchloridopløsning, tørres og inddampes under reduceret tryk.
Det tilbageværende 9-(2,6-dichlor-4-methoxy-5-methyl-phenyl)-3,7-dimethyl-nona-2,4,6,8-tetraen-l-syreethylamid renses ved adsorption 10 på silicagel (elueringsmiddel: diethylether) og har efter omkrystal-lisation af ethylacetat smeltepunkt 128 - 129°C.

Claims (3)

1. Analogifremgangsmåde til fremstilling af polyenforbindelser med den almene formel I *2 H3C0XA^^ISvr1 hvor r! og er chlor eller brom, og R^ er carboxyl, ethoxycarbonyl 5 eller ethylcarbamoyl, kendetegnet ved, at a) en forbindelse med formlen Ila *2 I (| ^ m (II a) CH3° hvor X er monocyclisk aryl, Y er chlor, brom, iod eller hydrogensulfat, m er 0 eller 1, og R^· og R^ har de ovenfor angivne betydninger, 10 omsættes med et aldehyd med formlen O n hvor n er 0 eller 1, summen af m og n er 1, og R^ har den ovenfor anførte betydning, eller b) et aldehyd med formlen DK 155933 B CH30 hvor rA, og.m har den ovenfor anførte betydning, omsættes med en forbindelse med formlen ®ρ[χ]3υθ hvor R.3, X, Y og n har den ovenfor anførte betydning, og, om ønsket, en vunden syre med formlen I omdannes til et amid aed 5 formlen I, eller en vunden carboxylsyreester med formlen I omdannes til en carboxylsyre med formlen I.
2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at et 2,6-dichlor-4-methoxy-5-methyl-benzyl-triphenylphosphoniumhalogenid omsættes med 7-formyl-3-methyl-10 octa-2,4,6-trien-l-syreethylester til dannelse af 9-(2,6-dichlor-4-methoxy-5-phenyl)-3,7-dimethyl-nona-2,4,6,8-tetraen-1-syreethylester.
3. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at 9-(2,6-dichlor-4-methoxy-5-methyl-phenyl)-3,7-dimethyl-nona-2,4,6,8-tetraen-1-syre omdannes til et 15 syrehalogenid og omsættes med ethylamin til dannelse af 9-(2,6-di- chlor-4-methoxy-5-methyl-phenyl)-3,7-dimethyl-nona-2,4,6,8-tetraen-1-syreethylamid.
DK566977A 1976-12-20 1977-12-19 Analogifremgangsmaade til fremstilling af polyenforbindelser DK155933C (da)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
AT944476A AT351515B (de) 1976-12-20 1976-12-20 Verfahren zur herstellung von neuen polyenver- bindungen
AT944476 1976-12-20
CH1238877 1977-10-11
CH1238877A CH630329A5 (en) 1976-12-20 1977-10-11 Process for the preparation of novel polyene compounds.

Publications (3)

Publication Number Publication Date
DK566977A DK566977A (da) 1978-06-21
DK155933B true DK155933B (da) 1989-06-05
DK155933C DK155933C (da) 1989-12-11

Family

ID=25605535

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK566977A DK155933C (da) 1976-12-20 1977-12-19 Analogifremgangsmaade til fremstilling af polyenforbindelser

Country Status (25)

Country Link
US (2) US4225527A (da)
JP (1) JPS6027656B2 (da)
AR (1) AR219727A1 (da)
AU (1) AU520755B2 (da)
CA (1) CA1111441A (da)
DE (1) DE2756652A1 (da)
DK (1) DK155933C (da)
ES (1) ES465215A1 (da)
FI (1) FI66835C (da)
FR (1) FR2374291B1 (da)
GB (3) GB1583799A (da)
GR (1) GR72588B (da)
HU (1) HU179201B (da)
IE (1) IE46216B1 (da)
IL (2) IL53606A (da)
IT (1) IT1089770B (da)
LU (1) LU78712A1 (da)
MC (1) MC1175A1 (da)
MY (1) MY8500247A (da)
NL (1) NL177822C (da)
NO (1) NO145095C (da)
PH (3) PH13565A (da)
PT (1) PT67427B (da)
SE (1) SE436565B (da)
YU (1) YU40911B (da)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4171318A (en) * 1978-08-24 1979-10-16 Hoffmann-La Roche Inc. Fluorinated polyenes
US4200647A (en) * 1977-12-21 1980-04-29 Hoffmann-La Roche Inc. Vitamin A compositions to treat rheumatic disease
US4216312A (en) * 1978-08-24 1980-08-05 Hoffmann-La Roche Inc. Furyl substituted polyenes
CH651007A5 (de) * 1982-06-24 1985-08-30 Hoffmann La Roche Polyenverbindungen.
US4476056A (en) * 1982-11-05 1984-10-09 Hoffmann-La Roche Inc. Trifluoromethoxy analogs of aromatic retinoids
US4539154A (en) * 1983-06-15 1985-09-03 Hoffmann-La Roche Inc. Polyene compounds
US4843096A (en) * 1985-06-26 1989-06-27 Stiefel Laboratories, Inc. Treatment of acne
DE19723480A1 (de) * 1997-06-04 1998-12-10 Basf Ag Verfahren zur Herstellung von Zeaxanthin, Zwischenprodukte für dieses Verfahren und Verfahren zu deren Herstellung
US6273144B1 (en) * 2001-05-16 2001-08-14 Atlantic Richfield Company Method for inhibiting external corrosion on an insulated pipeline
US9919993B2 (en) 2014-09-17 2018-03-20 Emcure Pharmaceuticals Limited Process for preparation of acitrecin

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NO144453B (no) * 1974-09-27 1981-05-25 Hoffmann La Roche Analogifremgangsmaate ved fremstilling av farmakodynamiske polyenforbindelser

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PH9210A (en) 1969-07-04 1975-07-03 W Bollag Method for the treatment of carsinomas utilizing compositions containing vitamin a acid compounds
BE752927A (fr) 1969-07-04 1971-01-04 Hoffmann La Roche Utilisation de composes polyeniques
BE752929A (fr) 1969-07-04 1971-01-04 Hoffmann La Roche Utilisation de composes polyeniques
ZA71145B (en) 1970-02-02 1971-10-27 Hoffmann La Roche Use of vitamin a-acid
US3950418A (en) * 1970-02-02 1976-04-13 Hoffmann-La Roche Inc. Vitamin A acid amides
US3781314A (en) * 1971-07-14 1973-12-25 Hoffmann La Roche Polyene compounds
US3845089A (en) * 1972-07-27 1974-10-29 Zoecon Corp Phenylheptadienoates
CH585166A5 (da) * 1973-03-30 1977-02-28 Hoffmann La Roche
CH589619A5 (da) 1973-08-24 1977-07-15 Hoffmann La Roche
CH585709A5 (da) * 1973-08-24 1977-03-15 Hoffmann La Roche
US4054589A (en) * 1974-09-26 1977-10-18 Hoffmann-La Roche Inc. Novel 9-substituted phenyl-3,7-dimethyl-nona-2,4,6,8-tetraene esters
CH605562A5 (da) * 1974-09-26 1978-09-29 Hoffmann La Roche
JPS609493B2 (ja) * 1976-01-01 1985-03-11 エフ・ホフマン・ラ・ロツシユ・ウント・カンパニ−・アクチエンゲゼルシヤフト ポリエン化合物

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NO144453B (no) * 1974-09-27 1981-05-25 Hoffmann La Roche Analogifremgangsmaate ved fremstilling av farmakodynamiske polyenforbindelser

Also Published As

Publication number Publication date
GB1583798A (en) 1981-02-04
IL53606A (en) 1981-07-31
NL7713602A (nl) 1978-06-22
GB1583800A (en) 1981-02-04
DK155933C (da) 1989-12-11
IT1089770B (it) 1985-06-18
AU3149377A (en) 1979-06-21
SE436565B (sv) 1985-01-07
PT67427B (en) 1979-12-19
NL177822C (nl) 1985-12-02
MC1175A1 (fr) 1978-09-25
FR2374291B1 (da) 1980-03-14
AR219727A1 (es) 1980-09-15
DK566977A (da) 1978-06-21
DE2756652A1 (de) 1978-06-22
NO145095C (no) 1982-01-27
NL177822B (nl) 1985-07-01
US4225527A (en) 1980-09-30
LU78712A1 (da) 1979-02-02
JPS5377034A (en) 1978-07-08
MY8500247A (en) 1985-12-31
IL53606A0 (en) 1978-03-10
PT67427A (en) 1978-01-01
YU40911B (en) 1986-08-31
IE772538L (en) 1978-06-20
IL59722A0 (en) 1980-06-30
GB1583799A (en) 1981-02-04
SE7714463L (sv) 1978-06-21
FI66835B (fi) 1984-08-31
NO145095B (no) 1981-10-05
CA1111441A (en) 1981-10-27
JPS6027656B2 (ja) 1985-06-29
FI773517A (fi) 1978-06-21
PH13908A (en) 1980-10-27
ES465215A1 (es) 1978-11-16
YU285977A (en) 1984-04-30
AU520755B2 (en) 1982-02-25
FR2374291A1 (da) 1978-07-13
NO774373L (no) 1978-06-21
IE46216B1 (en) 1983-04-06
PH14788A (en) 1981-12-09
PH13565A (en) 1980-06-26
FI66835C (fi) 1984-12-10
HU179201B (en) 1982-09-28
GR72588B (da) 1983-11-18
US4267382A (en) 1981-05-12
DE2756652C2 (da) 1987-09-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4539154A (en) Polyene compounds
DK155730B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af polyenforbindelser
DK159967B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af terapeutisk aktive stilbenderivater
US3984440A (en) Polyene compounds
EP0077551B1 (en) 1.4-naphthoquinones, methods for their preparation, pharmaceutical and veterinary formulations thereof
US3781314A (en) Polyene compounds
NZ204131A (en) Certain benzopyran,benzothiopyran and quinoline derivatives and pharmaceutical compositions
DK155933B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af polyenforbindelser
DK155043B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af polyenforbindelser
EP0237986A2 (en) Flavone carboxylic acid derivatives
US4476056A (en) Trifluoromethoxy analogs of aromatic retinoids
KR100505841B1 (ko) 푸란-및티오펜카아보티오아미드유도체,그제조방법및hiv－１및hiv－１변이체복제의억제제로서의사용방법
IE42116B1 (en) 6-substituted chromones and chromanones
FR2521992A1 (fr) Nouveaux composes de pyridine utiles comme medicaments
KR860001888B1 (ko) 디하이드록시 벤조산 유도체의 제조방법
EP0423366A1 (en) Phospholipid derivatives
JPS6026387B2 (ja) シンナミルモラノリン誘導体
NO170800B (no) Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive, fluorerte arachidonsyrederivater
DK159392B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af polyenforbindelser
CS201509B2 (en) Method of producing substituted phenyl nonatetraene compounds
JPS6144836A (ja) 置換スチレン誘導体
EP0164101B1 (en) Benzoylpropionic acid derivatives, their use and pharmaceutical compositions
KR810001395B1 (ko) 폴리엔 화합물의 제조방법
US3801650A (en) Alpha-beta-bis(trifluoromethyl)stilbenes
US3996284A (en) Naphthyl and tetrahydronaphthyl di-ethers

Legal Events

Date Code Title Description
PBP Patent lapsed