DK155714B - Fremgangsmaade til fremstilling af en steril, injicerbar, fysiologisk acceptabel oploesning af et roentgenkontrastmiddel, samt en oploesning af roentgenkontrastmidlet til brug ved fremgangsmaaden - Google Patents
Fremgangsmaade til fremstilling af en steril, injicerbar, fysiologisk acceptabel oploesning af et roentgenkontrastmiddel, samt en oploesning af roentgenkontrastmidlet til brug ved fremgangsmaaden Download PDFInfo
- Publication number
- DK155714B DK155714B DK280979AA DK280979A DK155714B DK 155714 B DK155714 B DK 155714B DK 280979A A DK280979A A DK 280979AA DK 280979 A DK280979 A DK 280979A DK 155714 B DK155714 B DK 155714B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- group
- solution
- groups
- hydrogen atom
- alkyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K49/00—Preparations for testing in vivo
- A61K49/04—X-ray contrast preparations
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K49/00—Preparations for testing in vivo
- A61K49/04—X-ray contrast preparations
- A61K49/0433—X-ray contrast preparations containing an organic halogenated X-ray contrast-enhancing agent
- A61K49/0447—Physical forms of mixtures of two different X-ray contrast-enhancing agents, containing at least one X-ray contrast-enhancing agent which is a halogenated organic compound
- A61K49/0452—Solutions, e.g. for injection
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
- Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10S424/00—Drug, bio-affecting and body treating compositions
- Y10S424/90—In vivo diagnostic or in vivo test agent which contains an additional ingredient to reduce the toxicity or side effects of the active ingredient
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Description
DK 155714B
Den foreliggende opfindelse angår en fremgangsmåde til fremstilling af en steril, injicerbar, fysiologisk acceptabel opløsning af et røntgenkontrastmiddel, ved hvilken man autoklaverer en opløsning af et røntgenkontrastmiddel 5 i nærværelse af et fysiologisk acceptabelt puffersystem, idet fremstillingen sker ved fysiologisk acceptable pH-værdier og opløsningen indeholder stoffer der er ustabile når de autoklaveres ved fysiologisk acceptable pH-værdier. Opfindelsen angår tillige en opløsning af røntgenkontrast-Ί o midlet til brug som udgangsmateriale ved fremgangsmåden og indeholdende et fysiologisk acceptabelt puffersystem.
En vanskelighed man møder ved visse opløsninger til indgift fx ved injektion til mennesker består i at selv om egenskaberne af de virksomme forbindelser er meget gunstige, 15 så er det vanskeligt eller endog umuligt at sterilisere opløsningerne ved at autoklavere dem ved fysiologisk acceptable pH-værdier, fx i området 6,8-8,0, uden at der finder sønderdeling sted og uden at sterilisationsprocessen bevirker en ændring som gør forbindelsen uegnet til brug. Med betegnelsen 20 "opløsning" menes i nærværende beskrivelse vandige eller overvejende vandige opløsninger. Graden af denne sønderdeling kan ofte nedsættes væsentligt ved at man autoklaverer ved lavere pH-værdier, fx pH 5, men en opløsning ved denne pH-værdi er fysiologisk uacceptabel når den injicerer i væsentlige mæng-25 der. Der kan bruges forskellige metoder til at overvinde ulemperne ved lav pH, fx neutralisation efter autoklavering eller på anvendelsestidspunktet, men sådanne ad hoc-metoder har i almindelighed vist sig utilfredsstillende.
Det har hidtil været anset for umuligt at lade en puf-30 fer indgå i opskriften på opløsninger der skal autoklaveres, og forsøg herpå har da også hidtil været mislykkede. Det har faktisk vist sig at der i mange tilfælde dannes syre ved nedbrydningen af det virksomme produkt, og den stabiliserer til sidst systemet ved at nedsætte pH; som følge heraf vil der, 35 når der indgår en puffer i opskriften på sådanne opløsninger for at holde deres pH konstant i området pH 7,0 til 7,5 ske endnu mere sønderdeling under autoklaveringen end når man til- 2
DK 155714 B
lader pH-værdien at falde. Således har fx konventionelle puffere såsom alkalimetalfosfater, citrater, laktater, karbonater og karboxylater alle vist sig at være mislykkede med hensyn til at stabilisere sådanne opløsninger mod autoklavering.
5 Den foreliggende opfindelse tager sigte på at autokla vere røntgenkontrastmidler til injektion i opløsning ved fysiologisk acceptabel pH, hvilke kontrastmidler er ustabile ved autoklaveringstemperaturer ved fysiologisk acceptable pH-værdier, men stabile ved lavere pH. Den foreliggende 10 opfindelse er baseret på den iagttagelse at en sådan opløsning ved fysiologisk acceptabel pH kan autoklaveres med held uden væsentlig sønderdeling og ved afkøling til omgivelsernes temperatur give en steril opløsning med fysiologisk acceptabel pH, hyis autoklaveringen udføres i nærværelse af et puffer-15 system hvis pH går ned med stigende temperatur. I et sådant system nedsættes opløsningens pH-værdi ved den høje autoklaveringstemperatur, men vender tilbage til fysiologisk pH ved afkøling. Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejendommelig ved det i krav 1's kendetegnende del angivne.
20 Opløsningen ifølge opfindelsen er ejendommelig ved det i krav 8's kendetegnende del angivne.
Det vil forstås at mens opløsninger med fysiologisk u-acceptable pH-værdier kan injiceres intravenøst i små doser, feelv om det så vidt muligt undgås), så er det af indlysende 25 grunde meget betydningsfuldt at undgå intravenøs injektion af store mængder af en opløsning som ikke har en fysiologisk acceptabel pH-værdi. Den foreliggende opfindelse er således af særlig betydning fordi opløsninger af røntgenkontrastmidler normalt indgives i forholdsvis store mængder.
30 Hovedparten af røntgenkontrastmidler er som regel sta bile; de kan steriliseres ved autoklavering uden ændring af pH eller frigørelse af jodid, og de kan derefter lagres uden at forringes. Det har vist sig at tilstedeværelse af hydroxy-alkylgrupper, navnlig alkylgrupper med en hydroxysubstituent 35 på et kulstofatom der står i β-stilling i forhold til acyl-amidonitrogenet, i sådanne røntgenkontrastmidler er særligt fordelagtige med hensyn til forøget opløselighed og nedsat
DK 155714E
3 toxicitet. Uheldigvis har det i visse tilfælde vist sig at tilstedeværelse af sådanne grupper resulterer i instabilitet ved neutral pH og høj temperatur, således at det er vanskeligt at sterilisere opløsninger af sådanne forbindelser dannet ved 5 konventionelle farmaceutiske metoder, ved autoklavering.
Navnlig antages det at visse røntgenkontrastmidler indeholdende en m-karboxamido-o-jod-N-(β-hydroxyalkyl)-anilingruppe undergår ringdannelse under autoklaveringen ved fysiologisk acceptable pH-værdier eller højere pH-værdier i over-^ q ensstemmelse med reaktionsskemaet
/CON^ /CON
Ac --< H Ac ,_/ :jp - yp is q i \ f.1
I .c—oN
-7c"oh . 7i ^ - o~ 20 .CON .
Ac -/ Ni Ac ,-f =>N> - A~° * ?r° 1 25 hvor Ac er en acylgruppe, efterfulgt af frigørelse af jodid og acetat til dannelse af en forbindelse af typen ,CON^ 30 >vi5^> + med ledsagende dannelse af H^O og dermed reduktion af pH. Fremgangsmåden ifølge den foreliggende opfindelse er således 35 særlig anvendelig på sådanne forbindelser, hvor nitrogenatomet bærer en gruppe med evne til intramolekylær ringslutning til dannelse af et stabiliseret mellemprodukt af ovennævnte type.
4
DK 155714 B
a I den almene formel I kan R fx være en gruppe -CH2CH2OH, -CH2CHOHCH2OH eller (CH2OH)2CH.
R° er fortrinsvis en lavere alifatisk acylgruppe, fordelagtigt med 1-6 kulstofatomer, og kan fx være afledet af 5 en karboxylsyre eller sulfonsyre.
c d 3" 4" f
Hvis R , R , R , R og/eller R er en hydroxyalkyl- gruppe kan denne gruppe bære en enkelt hydroxygruppe som i en β-hydroxyætylgruppe, eller den kan bære mere end 1 hydroxygruppe som i idihydroxypropylgruppen eller tris-(hydroxymetyl)-i η metylgruppen eller i polyhydroxyalkyldelen af hexosaminer, pentosaminer og sukkeraminoalkoholer såsom glucosamin eller glucaminer som fx N-metylglucamin, 1-glucamin eller 2-gluca-min. Der kan også være andre non-ioniske substituenter til stede, fx aldehydgruppen som er til stede i glucosamin, eller en 15 eller flere acyloxygrupper.
De tilstedeværende alkyl-, hydroxyalkyl- og alifatiske acylgrupper indeholder fortrinsvis 1-6 kulstofatomer. Foretrukne alkylgrupper er således bl.a. metyl, ætyl, propyl, butyl og hexyl; særlig foretrækkes metylgruppen og en N-metyl-20 substituent forøger ofte vandopløseligheden.
Acylgruppen R*3 eller Ac kan fx afledes af en karboxylsyre eller en sulfonsyre.
Foretrukne acylgrupper afledet af karboxylsyrer, der kan være O-bundne eller N-bundne, indbefatter C2_^ alkanoyl-2^ grupper såsom acetyl, propionyl og butyryl, idet acetylgruppen i særlig grad foretrækkes. Acylgrupperne kan eventuelt bære en eller flere hydroxysubstituenter. Foretrukne acylgrupper afledet af sulfonsyrer omfatter alkansulfonylgrupper såsom metansulfonylgruppen.
De tilstedeværende alkyl-, hydroxyalkyl- og acylgrupper kan desforuden indeholde en yderligere non-ionisk joderet kulbrintegruppe der kan bære yderligere amidgrupper, og således kan fx en alkylen-, hydroxyalkylen- eller diacylgruppe afledet af en dibasisk syre være N-bundet i begge ender til 35 joderede kulbrinter som bærer amidgruppen.
Koncentrationen af røntgenkontrastmidlet i opløsningen vil normalt være i området 100-450 mg jod pr. ml.
5
DK 155714 E
Det er betydningsfuldt at sikre at den anvendte temperaturafhængige puffer har tilstrækkelig kapacitet; i almindelighed bør pufferens pKa ved stuetemperatur være nær ved eller i det fysiologiske område 6,8 til 7,6 eftersom puffer-5 kapaciteten falder bort ved pH-værdier der er væsentligt højere eller lavere end pKa-værdien. Hvis pufferkapaciteten er høj, behøves der mindre ionisk materiale og opløsningens os-molalitet kan således holdes så lavt som muligt. pKa-værdier yed 15°C på mindre end eller lig med 9,5 foretrækkes således 10 i almindelighed. Det skal i denne sammenhæng fremhæves at det er en velovervejet mening blandt nogle specialister at visse toxiske bivirkninger i det mindste delvis skyldes den osmotiske ubalance der fremkaldes ved injektion af meget store koncentrationer af opløst materiale i legemsvæskerne.
15 Osmolaliteten af en opløsning af en kemisk forbindelse er normalt tilnærmelsesvis direkte proportional med summen af koncentrationerne af de forskellige molekylære eller ioniske stoffer der er til stede. Et vandopløseligt salt som fx natriumsaltet af en joderet syre vil normalt være næsten fuld-20 stændig ioniseret, og osmolaliteten vil være proportional med koncentrationen af både anionen og kationen. Den samlede koncentration af ionforbindelsen vil således være tilnærmelsesvis dobbelt så høj som af vedkommende salt betragtet som et enkelt, uioniseret stof. I modsætning hertil er osmolalite-25 ten af en nonionisk forbindelse, fx af den type der er beskrevet i GB patentskrift nr. 1.321.591, dvs. en forbindelse son er i det væsentlige uioniseret i vandig opløsning, forventeligt tilnærmelsesvis proportional simpelt hen med molariteten af den tilstedeværende forbindelse, dvs. tilnærmelsesvis halvt så 30 stor værdi som for en analog ionisk forbindelse med to ioner. Det er således betydningsfuldt at sikre at osmolaliteten af opløsningen af den temperaturafhængige puffer og den forbindelse der skal autoklaveres, fx røntgenkontrastmidlet er så lav som muligt.
35 I almindelighed bør ionstyrken af pufferen ikke overstige ca. 15%, navnlig 10% af den molære koncentration af substratet hvis osmolaliteten eller toxiciteten af 6
DK 155714 B
opløsningen ikke skal forringes væsentligt. Nogle forbindelser der bruges ved lavere molære koncentrationer, fx de ovennævnte bis-røntgenkontrastmidler, kan være i stand til at tåle højere pufferkoncentration, udtrykt som procentdel af dets 5 molære koncentration. I almindelighed er koncentrationen af pufferen i opløsningen således fortrinsvis ikke over 50 milli-molær (mM), særlig foretrukket i området 5-25 mM.
Det vil forstås at en opløsning af en forbindelse der skal autoklaveres i overensstemmelse med den foreliggende op-10 findelse og en temperaturafhængig puffer vil have fysiologisk acceptable pH-værdier ved stuetemperatur (15°C) på fx 6,8-8,0. Efterhånden som opløsningens temperatur stiger i autoklaven, vil opløsningens pH gå ned. Hvis således opløsningen har en pH-værdi på 7,4 ved stuetemperatur, kan denne pH-værdi falde, 15 fx med 2,5 pH-enheder til en pH på 4,9 ved 120°C. Når man lader opløsningen afkøle vil pH-værdien stige, men den behøver ikke nødvendigvis at vende tilbage til lige så høj pH-værdi ved stuetemperatur som opløsningen havde før autoklaveringen. Således kan fx en opløsning som har en pH på 7,6 ved stuetem-20 peratur før autoklaveringen, have en pH på 7,4 ved stuetemperatur efter autoklaveringen. Dette skyldes i almindelighed en meget lille grad af syreudviklende sønderdeling, der ikke desto mindre er fysiologisk acceptabel.
Således er fx opløsningens pH ved stuetemperatur for-25 ud for autoklaveringen fortrinsvis 7,0-7,6, og den falder fortrinsvis til 3,5-5,5 og navnlig til ca. 4,5 under autoklaveringen og vender derefter fortrinsvis tilbage til en pH på 7,0-7,6 ved stuetemperatur efter autoklaveringen. Ændringen af opløsningens pH-værdi ved stuetemperatur før og efter 30 autoklaveringen kan fx være <0,2 pH-enhed for røntgenkontrast-niidler der autoklaveres i overensstemmelse med foreliggende opfindelse.
Den anvendte autoklaveringstemperatur til udførelse af sterilisationen skal korreleres med tiden. Hvis der således 35 anvendes en forholdsvis lav autoklaveringstemperatur, fx 110°C, gennemføres autoklaveringen i almindelighed i en længere tidsperiode end ellers. Et fordelagtigt træk ved den fo-
, DK 155714B
7 religgende opfindelse er at sterilisationen ved autoklaveringen kan udføres ved højere temperaturer og i kortere tid end det hidtil har været konventionelt, uden at der sker sønderdeling af det produkt som skal steriliseres. Ved sådanne 5 processer vil opløsningens pH ved de højere autoklavaringstem-peraturer blive endnu lavere på grund af den højere pH-reduk-tion af pufferen, fx ca. 0,5 pH-enhed lavere ved 140°C og ca. 1,0 pH-enhed lavere ved 160°C end pH-værdien ved 120°C.
Temperaturafhængige puffere der kan bruges i de opløs-10 ninger der skal autoklaveres er navnlig ammoniak og fysiologisk acceptable vandopløselige aminer med en pKa ved 15°C på « 9,5.
De fysiologisk acceptable, vandopløselige aminer der kan bruges som temperaturafhængige puffere er bl.a.
15 aminoalkoholer og aminosukkere. Foretrukne aminer til anvendelse ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen er TRIS (tris(hydroxymetyl)-metylamin), AMPD (2-amino-2-metylpropan- 1,3-dion), diætanolamin, meglumin, triætanolamin og ammoniak. Særlig foretrukne aminer til anvendelse ved fremgangsmåden 20 ifølge opfindelsen er "Tris" og meglumin i betragtning af deres fordelagtige fysiologiske accepterbarhed. "Bis-Tris" (N,N-bis-(2-hydroxyætyl)-tris-(hydroxymetyl)-metylamin) er en særlig foretrukket amin for anvendelse ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen i betragtning af denne amins værdifulde 25 pKa-værdi på 6,5 ved 25°C.
Ved oparbejdning af opløsningerne til autoklavering foretrækkes det i almindelighed at sikre at der ikke er nogen anioner såsom karboxylater, fosfater og citrater til stede, navnlig ikke anionerne af svage syrer med en pKa >2.
30 Opløsningen ifølge opfindelsen vil i almindelighed indeholde konventionelle adjuvanser såsom chelåteringsmid-ler, fx ætylendiamintetraacetat.
Aminpufferen med den foran viste almene formel II er hensigtsmæssigt den eneste puffer der er til stede i systemet.
35 Opløsningen indeholder fortrinsvis meglumin eller tris-(hydroxymetyl)-metylamin som aminpufferen.
Koncentrationen af pufferen i opløsningen er fordelag- 8
DK 155714B
tigt ikke over 50 mM, navnlig i området 5-25 mM.
m-Karboxamido-o-jod-N-(β-hydroxyalkyl) -anilin-røntgen-kontrastmidlet er fortrinsvis et sådant med den almene formel I som foran defineret, navnlig 5-(N-2,3-dihydroxypropylacetami-5 do)-2,4,6-trijod-N,N-bis-(2,3-dihydroxypropyl)isoftalamid.
Omstående eksempler 1-7 tjener til nærmere belysning af fremgangsmåden ifølge opfindelsen. Inden dem bringes der et sammenligningseksempel.
1 g Sammenligningseksempel
Stabiliteten af forskellige røntgenkontrastmidler mod autoklavering tinder fraværelse af puffer fremgår af nedenstående tabel I, hvor både pH-værdien og jodidionkoncentrationen er aflæst før og efter autoklaveringen. Der blev fremstillet en opløsning under anvendelse af konventionelle adjuvanser, navnlig 0,2 mg/ml ætylendiamintetraacetat; koncentrationen af røntgenkontrastmidlet var 300 mg I/ml:
Forbindelse I = 5-N-2-hydroxyætylacetamido-2,4,6-trijod- 2 - N,N'-bis-(2,3-dihydroxypropyl)-isoftalamid;
Forbindelse II = 5-N-(2,3-dihydroxypropyl)-acetamido-2,4,6- trijod-Ν,Ν'-bis-(2-hydroxyætyl)-isoftalamid;
Forbindelse III = 3,5-bis-N,Ν'-(2,3-dihydroxypropyl)-acetami- do-2,4,6-trijod-N-(2-hydroxyætyl)-benzamid;
Forbindelse IV = 5-N-(2-hydroxyætyl)-acetamido-2,4,6-trijod-25 N,N1-dimetyl-N,N1-bis-(2,3-dihydroxypropyl)-isoftalamid;
Forbindelse V = 5-(N-2,3-dihydroxypropylacetamido)-2,4,6- trijod-N,Ν'-bis-(2,3-dihydroxypropyl)-iso- ftalamid.
30 35 9
DK 155714 B
<! vidioi^wwHg < P? I M D Ω W > Φ PH- — μ. (+1(0¾¾¾¾¾ b S ro i 3 o o o o o ip H rH I Ό Η PP P ft
Hl Hi Hl Hi ^¾^ IH t? σ t7 t7 li p cn o o o o o o iq ft ft ft ft ft p, O p p p P P P C! O IH P P P P 3 (5 g ti ti ti tf tf tf ta rt K S'S'S'S'S1
B μ. μ. μ. μ. μ. μ. Hi Ο ίί CD CD Φ fD CD
ΟιΡΡΡ P p P W H hhhh h
<j (D Pi Pi Pj P Pi P. Hl HP SSSS S
ffi rt (D (D (D (D (D (D Ο P Pi CD CD CD CD (D
03 i i } i I i i—i I—» |—J (-¾ <^(D > ro Hi co to co to to to co (DH Μ M .ft -ft ^
p p (D ro ro ro ro ro ^ pm -ft .ft ™ EL
f+ (D (D H-fl) ^ ^ 2? ϊί H 3 <] Η Η Η Η Η P P H Η I, 1. ft
μ· i£J <JHH I-1 (Q
v£lpe H H Pi p IQ H-fl) S S tT Hi
οι n (DP HO
BP) P a Hi * m P Hi Ό ffirt £> Ο P Hi
P HHHHHWHrøp PH O CO ft fU
μ- Hi ooooooop Hi < P w HiCrrr po Hi Hi ffiH >2.2 eS 1111111® ® | pjp^^^^^ pfl) h(D (+
Hi to h3h3h33h33H3 M £ P
(+ fd Jd Jd (D £d (D &J Ό (D(D
»ppoHHHlQHlQH P>°
KrowwcnHCnHcn P< p p p (D Hi pi OP 33 P - . P μι lp (D Η H (+ H3 <j ft
P P OP H Hi P
t—i< p p? tf m p tr o (D H CD rn P 2,
pi CO p H (D Pi H
HP <j (D
QiH slslvlvjvjvj'j’d (DH rt (+ (+¾ H
H-f+>.'i-»N-«.,«KPH (D ·'''' ffi OP ui #i ui (i ¢. οι u H 3 P cn ui cn co p
Pr+ COUDOWUlUlHHi P Ό (0 H U> -'J C£> p? (D lp (D (+ OP H W £ ft m
p m P ti (D
pH ft (+ H ® ® O) si Hi mp p pH ·» ** *· " (+
33 O' P (D OOOOsjo(D
ft 3 ip μ- pj H W Ul fe P
P(D slsjsjslslslslå H Hl<
pi s s -s *. s s μ- if (D
ft Hi ^auH^wu® r+ ffi Pi
μ-O COOUlCOHOJHHi (D P
OP (+(+ IQ P J I I I ffi per (d ro μ·ρ ooHop .μ. PP VQ (+ p
3 . (DO sJC+iOWP
Pi ** O 4* Ul H·
(D »PH P
I—i P P (Q
CO Hi <1
(D Hi (D
P (DP
P H PH Hi H
(D H|A I (DP CO CO Π ifc. Ό. I
Cn t£> 00 CO CO M · (Q P
co Hi m ^
ft ·& f+ iQ
(D Pg > p 3 3
μ. Ό H
H (D
η H Λ m p Φ (D (+ to CO Η H Hi μ p σι η o co (+
ro η P en o co o (D
01 I (D P
Η H W Η Η Η P
<J H>CsCocncoooo(D "
p 1+ O' .. .. S
(D H + + + + P
0) p (D CO CO Η Η P
P <j σι ο o to p u> ^ H·
0 p P
** p « p
CD (D
• -.. ..... 7
Claims (12)
1. Fremgangsmåde til fremstilling af en steril, in- jicerbar, fysiologisk accepterbar opløsning af et røntgen-5 kontrastmiddel, ved hvilken man autoklaverer en opløsning af et røntgenkontrastmiddel i nærværelse af et fysiologisk acceptabelt puffersystem, kendetegnet ved at røntgenkontrastmidlet er et nonionogent kontrastmiddel med den almene formel \-CONR°Rd X . ^ Rbi\ Ra hvor Ra enten er (a) gruppen CH-CH-R' , 20 i” <L hvor R' og R", der kan være ens eller forskellige, hver er et hydrogenatom eller en C.j_4 alkylgruppe der eventuelt 25 kan bære en eller flere OH-grupper, eller (b) en sukkerrest med en β-OH-gruppe i stilling 2, 3 eller 4, hvilken OH-gruppe er bundet til det kulstofatom der er i Ø-stil- i_ ling for acetamido-nitrogenatomet, og hvor R° er en acyl-c d gruppe, R og R , der kan være ens eller forskellige, hver 2Q er et hydrogenatom eller en alkyl-, hydroxyalkyl- eller acyloxyalkylgruppe eller en sukkerrest, og Re et hydrogenatom eller gruppen -CONRc R^ , Ac'NR^ eller -CH9NAc', hvor c" d" z R og R , der kan være ens eller forskellige, hver er et hydrogenatom eller en alkyl-, hydroxyalkyl- eller acyl-25 oxyalkylgruppe eller en sukkerrest og R^ er et hydrogenatom eller en alkyl-, hydroxyalkyl-, acyloxyalkyl- eller acylgruppe, og at puffersystemet er et system hvis pH afta- DK 155714 B 11 . ger med stigende temperatur og indeholder en fysiologisk acceptabel, vandopløselig amin med den almene formel 12 3 NR R R II 5 12 3 hvor R , R og R , der kan være ens eller forskellige, hver er et hydrogenatom, en sukkerrest, en alkylgruppe med 1-6 kulstofatomer som kan bære en eller flere hydroxy-, merkapto-, karb-oxy-, karboxamido-, imidazolyl-, indolyl- eller hydroxysubsti- tuerede fenylgrupper, alkyltiogrupper med 1-6 kulstofatomer 10 4545 og/eller grupper med den almene formel -NR R , hvor R og R , der kan være ens eller forskellige, hver er et hydrogenatom, en karboxamidogruppe, en gruppe -C-NH2 eller en alkylgruppe NH 12 3 med 1-6 kulstofatomer, idet to af grupperne R , R og R sam-15 men med det mellemliggende nitrogenatom kan udgøre en pyrroli-dinring eller piperidinring der kan bære hydroxy-, karboxy-eller karboxamidogrupper.
2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet 2Q ved at koncentrationen af røntgenkontrastmidlet i den til autoklavering værende opløsning er 100-450 mg I pr. ml.
3. Fremgangsmåde ifølge krav 1 eller 2, kendetegnet ved at puffersystemets pKa-værdi er ^9,5.
4. Fremgangsmåde ifølge et hvilket som helst af de fore-2,. gående krav, kendetegnet ved at koncentrationen af pufferen i opløsningen ikke er over 50 mM og fortrinsvis 5-25 mM.
5. Fremgangsmåde ifølge et hvilket som helst af de foregående krav, kendetegnet ved at den vandopløseli- 30 ge amin er tris-(hydroxymetyl)-metylamin, meglumin eller N,N-bis-(2-hydroxyætyl)-tris-(hydroxymetyl)-metylamin.
6. Fremgangsmåde ifølge et hvilket som helst af de foregående krav, kendetegnet ved at den til autoklavering værende opløsning indeholder et chelateringsmiddel, for- 35 trinsvis ætylendiamintetraacetat. DK 155714B
7. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved at røntgenkontrastmidlet er 5-(N-2,3-dihydroxypropyl-acetamido)-2,4,6-trijod-N,N1-bis-(2,3-dihydroxypropyl)-iso-ftalamid.
8. Opløsning af et røntgenkontrastmiddel, og et fysio logisk acceptabelt puffersystem til anvendelse som udgangsmateriale ved den i krav 1 angivne fremgangsmåde, kendetegnet ved at røntgenkontrastmidlet har den almene formel 10 R® I V-C0NRCRd I A\ Ra hvor Ra enten er (a) gruppen CH-CH-R' , 20 Ϊ" OH hvor R' og R", der kan være ens eller forskellige, hver er et hydrogenatom eller en C1-4 alkylgruppe der eventuelt 25 kan bære en eller flere OH-grupper, eller (b) en sukker-rest med en 0-OH-gruppe i stilling 2, 3 eller 4, hvilken OH-gruppe er bundet til det kulstofatom der er i Ø-stil- L ling for acetamido-nitrogenatomet, og hvor R° er en acyl-c d gruppe, R og R , der kan være ens eller forskellige, hver 30 er et hydrogenatom eller en alkyl-, hydroxyalkyl- eller acyloxyalkylgruppe eller en sukkerrest, og Re et hydrogen- c" d" f atom eller gruppen -CONR R , Ae'NR eller -CH0NAc', hvor c" d" Δ R og R , der kan være ens eller forskellige, hver er et hydrogenatom eller en alkyl-, hydroxyalkyl- eller acyl-33 oxyalkylgruppe eller en sukkerrest og R^ er et hydrogenatom eller en alkyl-, hydroxyalkyl-, acyloxyalkyl- eller acylgruppe, og at puffersystemet er et system hvis pH afta- DK 155714B ger med stigende temperatur og indeholder en fysiologisk acceptabel, vandopløselig amin med den almene formel 12 3 Niririr II 5 12 3 hvor R , R og R , der kan være ens eller forskellige, hver er et hydrogenatom, en sukkerrest, en alkylgruppe med 1-6 kulstofatomer som kan bære en eller flere hydroxy-, merkapto-, karb-oxy-, karboxamido-, imidazolyl-, indolyl- eller hydroxysubsti- 1Λ tuerede fenylgrupper, alkyltiogrupper med 1-6 kulstofatomer υ 4 5 4 5 og/eller grupper med den almene formel -NR R , hvor R og R , der kan være ens eller forskellige, hver er et hydrogenatom, en karboxamidogruppe, en gruppe -C-NH2 eller en alkylgruppe NH 12 3 15 med 1-6 kulstofatomer, idet to af grupperne R , R og R sammen med det mellemliggende nitrogenatom kan udgøre en pyrroli-dinring eller piperidinring der kan bære hydroxy-, karboxy-eller karboxamidogrupper.
9. Opløsning ifølge krav 8, kendetegnet ved at aminen med formel II er det eneste tilstedeværende puffer- M U stof.
10. Opløsning ifølge krav 8 og 9, kendetegnet ved at aminen med formel II er meglumin eller tris-(hydroxy-metyl)-metylamin.
11. Opløsning ifølge et hvilket som helst af kravene 8-10, 25 kendetegnet ved at koncentrationen af pufferen i opløsningen højst er 50 mM og fortrinsvis i området 5-25 mM.
12. Opløsning ifølge et hvilket som helst af kravene 8-11, kendetegnet ved at røntgenkontrastmidlet er 5-(N- 2,3-dihydroxypropylacetamido)-2,4,6-tri jod-N,N'-bis-(2,3-di-hydroxypropyl)-isoftalamid. 35
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB7828764 | 1978-07-04 | ||
| GB7828764 | 1978-07-04 | ||
| KR790002214 | 1979-07-03 | ||
| KR1019790002214A KR830001643B1 (ko) | 1978-07-04 | 1979-07-03 | X-선 조영제의 생리적으로 허용되는 멸균 주사용 용액을 제조하는 방법 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK280979A DK280979A (da) | 1980-01-05 |
| DK155714B true DK155714B (da) | 1989-05-08 |
| DK155714C DK155714C (da) | 1989-10-30 |
Family
ID=26268114
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK280979A DK155714C (da) | 1978-07-04 | 1979-07-03 | Fremgangsmaade til fremstilling af en steril, injicerbar, fysiologisk acceptabel oploesning af et roentgenkontrastmiddel, samt en oploesning af roentgenkontrastmidlet til brug ved fremgangsmaaden |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US4278654A (da) |
| JP (1) | JPS5531068A (da) |
| KR (1) | KR830001643B1 (da) |
| AR (1) | AR222337A1 (da) |
| AT (1) | AT371998B (da) |
| AU (1) | AU523295B2 (da) |
| BE (1) | BE877443A (da) |
| CA (1) | CA1132901A (da) |
| CH (1) | CH649469A5 (da) |
| DE (1) | DE2926850C2 (da) |
| DK (1) | DK155714C (da) |
| ES (1) | ES8200082A1 (da) |
| FI (1) | FI75492C (da) |
| FR (1) | FR2435253A1 (da) |
| HK (1) | HK59984A (da) |
| IT (1) | IT1193761B (da) |
| NL (1) | NL183121C (da) |
| NZ (1) | NZ190907A (da) |
| PT (1) | PT69869A (da) |
| SE (1) | SE445971B (da) |
| SG (1) | SG5784G (da) |
| ZA (1) | ZA793313B (da) |
Families Citing this family (21)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3150916A1 (de) * | 1981-12-18 | 1983-06-30 | Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen | N-hydroxyaethylierte 2,4,6-trijodaminoisiophthalsaeure-bis- trihydroxybutylamide, deren herstellung und diese enthaltende roentgenkontrastmittel" |
| US4396598A (en) * | 1982-01-11 | 1983-08-02 | Mallinckrodt, Inc. | Triiodoisophthalamide X-ray contrast agent |
| US5035877A (en) * | 1985-08-09 | 1991-07-30 | Cook Imaging Corporation | Non-ionic contrast media from ionic contrast media |
| JPH0813794B2 (ja) * | 1985-08-09 | 1996-02-14 | クツク イマジング，インコ−ポレイテイド | イオン性コントラスト媒体からの非イオン性ポリオ−ルコントラスト媒体 |
| US4718463A (en) * | 1985-12-20 | 1988-01-12 | Mallinckrodt, Inc. | Method of producing prefilled sterile plastic syringes |
| US5284645A (en) * | 1987-08-05 | 1994-02-08 | Alliance Pharmaceutical Corp. | Fluorocarbon emulsions containing amino acid based anti-inflamatory agents and buffer systems |
| US5847009A (en) | 1986-01-14 | 1998-12-08 | Alliance Pharmaceutical Corp. | Prophylaxis in the parenteral administration of particulate dispersions in fluorocarbon emulsions |
| US4863714A (en) * | 1987-02-05 | 1989-09-05 | Cook Imaging Corporation | Sterilization of compositions of limited stability |
| IL94718A (en) * | 1989-07-05 | 1994-10-21 | Schering Ag | Non-ionic carboxamide contrast agent and method of preparation |
| US5698739A (en) * | 1989-07-05 | 1997-12-16 | Schering Aktiengesellschaft | Carboxamide non-ionic contrast media |
| US5075502A (en) * | 1989-12-13 | 1991-12-24 | Mallinckrodt, Inc. | Nonionic x-ray contrast agents, compositions and methods |
| US5191120A (en) * | 1989-12-13 | 1993-03-02 | Mallinckrodt Medical, Inc. | Process for preparing nonionic X-ray contrast agents |
| DE4111939A1 (de) * | 1991-04-12 | 1992-10-22 | Fresenius Ag | Parenteral verabreichbare, hitzesterilisierbare o/w-emulsion eines roentgenkontrastmittels |
| US5169864A (en) * | 1991-11-15 | 1992-12-08 | Baxter International Inc. | Unbuffered premixed ranitidine formulation |
| DE4316722A1 (de) * | 1993-05-19 | 1994-11-24 | Fresenius Ag | Parenteral verabreichbare, unter Hitzesterilisationsbedingungen stabile O/W-Emulsion eines Röntgenkontrastmittels |
| EP0876140B1 (de) | 1996-01-25 | 2003-10-15 | Schering Aktiengesellschaft | Verbesserte kontrastmittenlösungen für die intravasale anwendung |
| DE19648650C2 (de) * | 1996-01-29 | 1998-07-02 | Schering Ag | Puffersysteme und deren Verwendung zur Stabilisierung pharmazeutischer Zubereitung |
| US6072069A (en) * | 1998-11-04 | 2000-06-06 | Biophysica, Inc. | Biodegradable nonionic contrast media |
| US7250153B2 (en) * | 2002-12-12 | 2007-07-31 | Biophysica Research, Inc. | Contrast media formulations having improved biological tolerance |
| KR101915821B1 (ko) | 2010-03-23 | 2018-11-06 | 지이 헬스케어 에이에스 | 안정화된 ｘ―선 진단용 조성물의 제조 |
| US20140377185A9 (en) * | 2012-05-30 | 2014-12-25 | Verrow Pharmaceuticals, Inc. | Stabilized formulations containing iodinated contrast agents and cyclodextrins |
Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SE303829B (sv) * | 1963-10-23 | 1968-09-09 | Nyegaard & Co As | Injicerbar röntgenkontrastmedelskomposition |
| SE315975B (da) * | 1967-12-28 | 1969-10-13 | Pharmacia Ab | |
| US3733397A (en) * | 1966-12-02 | 1973-05-15 | Pharmacia Ab | Method for the x-ray visualization of body cavities and a preparation for carrying out the method |
| GB1321591A (en) * | 1969-06-27 | 1973-06-27 | Nyegaard & Co As | Non-ionic iodinated x-ray contrast agents |
| US3910989A (en) * | 1973-07-17 | 1975-10-07 | Bracco Ind Chimica Spa | N-triiodobenzyl-carbamic acid derivatives |
| GB1495679A (en) * | 1974-06-17 | 1977-12-21 | Mallinckrodt Inc | Substituted isophthalamic acids |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR3189E (fr) * | 1904-09-30 | Jules Cesar Napoleon Fouilloy | Collier d'attache pour protecteur antidérapant de pneumatiques | |
| NL127881C (da) * | 1963-03-25 | |||
| US4021481A (en) * | 1969-06-27 | 1977-05-03 | Nyegaard & Co. A/S | Amido derivatives of 2,4,6-triiodobenzoic acids containing at least one N-hydroxyalkyl and at least two hydroxyl groups |
| US3953497A (en) * | 1974-07-29 | 1976-04-27 | Mallinckrodt, Inc. | 2,4,6-Triiodo-5-methoxyacetamido-N-methylisophthalamic acid and salts, acyl halides and esters thereof |
| GB1514920A (en) * | 1974-10-09 | 1978-06-21 | Reckitt & Colmann Prod Ltd | Dispensing container for medicinal foams |
| FI760068A (da) * | 1975-02-03 | 1976-08-04 | Schering Ag | |
| DE2505218A1 (de) * | 1975-02-05 | 1976-08-19 | Schering Ag | Neue orale roentgenkontrastmittel und verfahren zu ihrer herstellung |
| GB1548594A (en) * | 1976-06-11 | 1979-07-18 | Nyegaard & Co As | Triiodoisophthalic acid amides |
| DE2629228C2 (de) * | 1976-06-25 | 1984-10-18 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | Jodierte Isophthalamsäure-Derivate Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung |
| US4256729A (en) * | 1979-03-23 | 1981-03-17 | Mallinckrodt, Inc. | N,N'-Bis-(2,3-dihydroxypropyl)-2,4,6-triiodo-5-(2-keto-L-gulonamido)isophthalamide and radiological compositions containing same |
-
1979
- 1979-07-03 IT IT49618/79A patent/IT1193761B/it active
- 1979-07-03 KR KR1019790002214A patent/KR830001643B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1979-07-03 AU AU48615/79A patent/AU523295B2/en not_active Expired
- 1979-07-03 DE DE2926850A patent/DE2926850C2/de not_active Expired
- 1979-07-03 NZ NZ190907A patent/NZ190907A/xx unknown
- 1979-07-03 SE SE7905830A patent/SE445971B/sv unknown
- 1979-07-03 BE BE0/196098A patent/BE877443A/fr not_active IP Right Cessation
- 1979-07-03 AT AT0464479A patent/AT371998B/de not_active IP Right Cessation
- 1979-07-03 CH CH6221/79A patent/CH649469A5/de not_active IP Right Cessation
- 1979-07-03 US US06/054,440 patent/US4278654A/en not_active Expired - Lifetime
- 1979-07-03 FR FR7917239A patent/FR2435253A1/fr active Granted
- 1979-07-03 DK DK280979A patent/DK155714C/da not_active IP Right Cessation
- 1979-07-03 PT PT69869A patent/PT69869A/pt unknown
- 1979-07-03 JP JP8356579A patent/JPS5531068A/ja active Granted
- 1979-07-03 AR AR277172A patent/AR222337A1/es active
- 1979-07-03 NL NLAANVRAGE7905166,A patent/NL183121C/xx not_active IP Right Cessation
- 1979-07-03 ES ES79482131A patent/ES8200082A1/es not_active Expired
- 1979-07-03 FI FI792101A patent/FI75492C/fi not_active IP Right Cessation
- 1979-07-03 ZA ZA793313A patent/ZA793313B/xx unknown
- 1979-07-03 CA CA331,006A patent/CA1132901A/en not_active Expired
-
1981
- 1981-02-10 US US06/233,137 patent/US4396597A/en not_active Expired - Lifetime
-
1984
- 1984-01-21 SG SG57/84A patent/SG5784G/en unknown
- 1984-08-02 HK HK599/84A patent/HK59984A/xx not_active IP Right Cessation
Patent Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SE303829B (sv) * | 1963-10-23 | 1968-09-09 | Nyegaard & Co As | Injicerbar röntgenkontrastmedelskomposition |
| US3733397A (en) * | 1966-12-02 | 1973-05-15 | Pharmacia Ab | Method for the x-ray visualization of body cavities and a preparation for carrying out the method |
| SE315975B (da) * | 1967-12-28 | 1969-10-13 | Pharmacia Ab | |
| GB1321591A (en) * | 1969-06-27 | 1973-06-27 | Nyegaard & Co As | Non-ionic iodinated x-ray contrast agents |
| US3910989A (en) * | 1973-07-17 | 1975-10-07 | Bracco Ind Chimica Spa | N-triiodobenzyl-carbamic acid derivatives |
| GB1495679A (en) * | 1974-06-17 | 1977-12-21 | Mallinckrodt Inc | Substituted isophthalamic acids |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK155714B (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af en steril, injicerbar, fysiologisk acceptabel oploesning af et roentgenkontrastmiddel, samt en oploesning af roentgenkontrastmidlet til brug ved fremgangsmaaden | |
| JP6389544B2 (ja) | ジクアホソル含有点眼液 | |
| US4001323A (en) | Water-soluble, non-ionizing hydroxy-containing amide derivatives of 2,4,6-triiodo-isophthalic acid | |
| IE59918B1 (en) | Stabilized hydrogen peroxide solution | |
| PT100958B (pt) | Composicoes a base de um peracido alifatico inferior, um inibidor da corrosao e de um estabilizador, seu processo de preparacao e seus usos | |
| JPS61112002A (ja) | 水性消毒液 | |
| JP2012149057A (ja) | ジクアホソル含有点眼液およびその製造方法、不溶性析出物発生の抑制方法 | |
| ES2200467T5 (es) | Concentrado desinfectante y esterilizante que contiene un dialdehido aromatico y un sistema de tamponamiento de ph neutro. | |
| JP3623503B2 (ja) | 清浄消毒剤 | |
| JP2013534921A (ja) | 消毒および殺菌液 | |
| JP2008162899A (ja) | 生体関連化合物からなるイオン液体 | |
| KR101915821B1 (ko) | 안정화된 ｘ―선 진단용 조성물의 제조 | |
| US9090467B2 (en) | Method of stabilizing hydrogen peroxide or hydrogen peroxide donor substances with hydroxypyridones or salts therof | |
| JPH11302162A (ja) | トラニラスト水溶液製剤 | |
| PT1883392E (pt) | Processo de preparação de uma injecção aquosa isotónica de ropivacaína | |
| JP2004238346A (ja) | トラニラストの安定な水溶液製剤 | |
| CN102715184B (zh) | 奥兰西丁水溶液及其制备方法和消毒剂 | |
| JPH02164829A (ja) | ヒアルロン酸点眼液 | |
| AU2020395759A1 (en) | Peroxygen-based skin disinfectants effective against mycobacteria and yeasts | |
| GB2031405A (en) | A Process for the Preparation of a Sterile Injectable Physiologically Acceptable Solution of an X-ray Contrast Agent and Solutions of the X-ray Contrast Agent and a Buffer | |
| JP6082405B2 (ja) | Ｘ線診断用組成物の安定化 | |
| JPS63245495A (ja) | 両性界面活性剤の製造方法 | |
| JPS61129189A (ja) | リン酸エステルまたはその塩の精製方法 | |
| IE48437B1 (en) | A process for the preparation of a sterile injectable physiologically acceptable solution of an x-ray contrast agent and solutions of the x-ray contrast agent and a buffer |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PUP | Patent expired |