DK154608B - Fremgangsmaade til mindskelse eller fjernelse af uoenskede bivirkninger ved cytostatisk aktive aklylaner - Google Patents

Description

I forbindelse med de alkylerende cytostatika såsom Melpha-lan, Cyclophosphamid, Trofosfamid, Ifosfamid, Sufosfamid,Chlorambucil, Busulfan, Triethylenthiophosphamid eller Triazi-quon og især 2-oxo-l,3,2-oxazaphosphorinanerne Cyclophos¬phamid, Trofosfamid, Ifosfamid og Sufosfamid optræder somuønsket bivirkning kraftige irritationer af nyrer, urinvejeog/eller urinblærer hos de behandlede patienter. Som bekendtoptræder disse bivirkninger særlig let, når der første ganger sket skade. Denne uønskede bivirkning kan herved bliveså kraftig, at terapien af cancerpatienter undertiden må af¬brydes eller endog helt umuliggøres. En væsentlig mulighed for sådanne cytostatika foreligger endvidere på grund afcancertumorens hurtige resistensudvikling i den såkaldtestødterapi, hvor disse cytostatika ved den første applika¬tion indgives i en i forhold til deres toxicitet høj enkelt¬dosis for at opnå en så høj initialkoncentration af cytosta-tiket som muligt i tumorvævet. Derefter indgives disse cy¬tostatika ofte i ringere doser over lange tidsrum. Det erkendt, at den beskrevne uønskede bivirkning forårsages afmetaboliter, som dannes af disse cytostatika i patientenskrop. Bivirkningen optræder hyppigt hos længe kendte alky-lerende stoffer såsom den under betegnelsen "Endoxan ®"eller Cyclophosphamid kendte 2-(Ν,Ν-bis-(2-chlorethyl)-amino)-2-oxo-l,3,2-oxazaphosphorinan og den under betegnel¬sen "Ixoten®" eller Trofosfamid kendte 2-(N,N-bis (2-chlor-ethyl)-amino) -3-(2-chlorethyl)-2-oxo-l,3,2-oxazaphosphorinan.Endnu større betydning har denne bivirkning, når man indgi¬ver kraftigt cytostatisk virksomme og samtidig mindre toxi-ske alkylerende cytostatika såsom Ifosfamid. De terapeuti¬ske indsatsmuligheder, som er givet på grund af den ringetoxicitet, indskrænkes væsentligt på grund af denne bivirkning.Det har endog været iagttaget, at der på grund af sådanne irri¬tationer af blæren dannedes blærecancer.

Der har været gjort mange forsøg på at afhjælpe eller i detmindste lindre denne skadelige og uønskede bivirkning af dealkylerende cytostatika, da man ikke længere kan give afkaldpå brugen af de alkylerende stoffer i behandlingen af cancer-sygdanne, og en for tidlig afbrydelse af terapien fører til svær beskadi¬gelse eller en tidlig død af den behandlede patient. Således kan man vedforhøjet væskeoptagelse, eventuelt i forbindelse med midler,som fremmer urindannelsen opnå en hurtigst mulig gennemstrøm¬ning af urin indeholdende metaboliter af disse cytostatikagennem nyrer, urinveje og blærer og dannelsen af disse meta¬boliter i høje koncentrationer, især i blæren, skal undgås.Denne såkaldte hydratation kombineres i almindelighed meden alkalisering af urinen, f.eks. ved hjælp af det under be¬tegnelsen "Uralyt ®-U" i handelen tilgængelige hexakalium- hexanatriumpentacitrat-hydrat-kompleks og især med indførin¬gen af opløsninger af forbindelser indeholdende mercaptogrup-per i blæren gennem et kateter. Med hensyn til sådanne mer-captogruppe-holdige forbindelser antog man, at mercaptogrup-pen reagerer med de alkylerende grupper og derved inaktiverer.

Som sådan forbindelse har især været anvendt N-acetylcysteinog cystein. Resultatet er dog kun begrænset, især ved anven¬delse af cytostatika i meget høje doser. Endvidere er blære¬skylninger besværlige for patienterne og i praksis næppe gen¬nemførlige ved længere tids indgivelse af cytostatika. Endeligkan man herved slet ikke nå højere beliggende områder af urin¬vejene.

Et af de første arbejder, som har beskæftiget sig med anven¬delse af SH-forbindelser til generel detoxificering ved alkyle-ringsterapien er T.A. Connors, Europ. J. Cancer 2, 293 til395 (1966) . Et resultat af disse forsøg udeblev, da samtidigantitumoreffekten af de alkylerende stoffer formindskedes medde tilsatte SH-forbindelser (jf. loc.sit. s. 300 og 303, næst¬sidste sætning ).

Da der med indføringen af oxazaphosphoriner blev klaget overoptræden af urotoxiske bivirkninger (hæmoragisk zysto-pyelo-nephritis) har man forsøgt at tilføre SH-forbindelser topisk,d.v.s, til tilvirkningsstedet i urinblæren. En sådan instilla¬tion af acetylcystein hører til standardprofylaksen over forurotoxiske bivirkninger ved højdoseret applikation af Cyclophos-phamid og Ifosfamid(jf.f.ex. HOEFER-JANKER, SCHEEF, GUNTHER, HULS,

Med. Welt 26, 972, 1975; DRINGS, FRITSCH, Verh. Dtsch. Ges. inn. Mrd.78,166, 1972; COHEN, CREAVEN, TEJADA, HANSEN, MUGGIA, MITTEL-MANN, SELAWRY, Cancer Chemother. Rep. Part 1, 59, 751, 1975;CREAVEN, ALLEN, COHEN, NELSON, Cancer Treatm. Rep. 60, 445,1976;og PRIMACK, J. Nat. Cancer Inst. 47, 223 (1971).

Instillationen af SH-grupper i urinblæren kunne imidlertid ikkeløse problemet med den generelle detoxificering. Virkningen afde anvendte SH-forbindelser er begrænset til urinblæren. Den praktiske udførelse af denne metode (applikation med kateter)kan ikke vurderes særlig positivt. Den kliniske virkning afdenne komplicerede profylakse er på ingen måde tilfredsstil¬lende (jf. FALKSON, Suid-Afrikaanse Kankerbulletin 15, 97, 1971) .

Overraskende har det nu vist sig, at de skildrede gennem langtid bekæmpede skadelige urotoxiske bivirkninger af alkylerendevirkende cytostatika på urinveje og blærer hos de hermed behand¬lede mennesker kan afhjælpes praktisk taget fuldstændigt på megetsimpel måde, og at præparater af sådanne cytostatisk virksommealkylerende stoffer kan detoxificeres, ved at disse præparaterblandes med ét farmakologisk acceptabelt salt af en mercaptoalkan-sulfonsyre med den almene formel HS-alk-S03H, hvori alk betegner en ligekædet eller forgrenet alkylengruppemed 2 til 6, især 2 til 4 earbonatomer, i en mængde, somsvarer til mindst 20 vægtprocent af den cytostatisk virksommealkylåTn og højest til den højest acceptable dosis af saltet afmercaptoalkansulfonsyren.

Således tilvejebringes ifølge den foreliggende opfindelse enfremgangsmåde til mindskelse eller fjernelse af uønskede bi¬virkninger ved cytostatisk aktive alkylaner, hvilken fremgangs¬måde er ejendommelig ved, at man til cytostatisk aktive alkylanersætter et farmaceutisk acceptabelt salt af en mercaptoalkan-suifonsyre med den almene formel

HS-alk-S03H

hvori alk betegner en ligekædet eller forgrenet alkylengruppe med 2-6carbonatomer, i et vægtforhold på mindst 1:0,20 samt eventueltsædvanlige tilsætningsstoffer.

Ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen anvendes fortrinsvist etsalt af 2-mercaptoethansulfonsyre, idet hensigtsmæssigt et alkali¬metalsalt og foretrukkent natriumsalt anverides.

Omhandlede salt af mercaptoalkansulfonsyren anvended fortrinsvisti forbindelse med 2-(N,N-bis-(2-chlorethyl)-amino)-3-(2-chlor¬ethyl) -2-oxo-l, 3, 2-oxazaphosphorinan (Trofosfamid), 2-(U-(2-chlorethyl)-amino)-3-(2-chlorethyl)-2-oxo-l,3,2-oxazaphosphorinan(Ifo.sfamid) , 2-(N,N-bis- (2-chlorethyl) -amino-2-oxo-l ,3, 2-oxa¬ zaphosphorinan (Cyelophosphamid) eller 2-(2-mesylOxyethylamino)-3-(2-chlorethyl)-2-oxo-l,3,2-oxazaphosphorinan (Sulfosamid).

Klinisk afprøvning.

Den biologiske virkning påvistes som følger.

En 56 år gammel patient, der led af en hypernefrom i nyren, be¬handledes ifølge terapireglerne med bestråling og Ifosfamid[2-(N-2-chlorethylamino)-3-(2-chlorethyl)-2-oxo-l,3,2-oxaza¬phosphorinan] (5 x 60 mg/kg intravenøst i 5 efter hinanden føl¬gende dage). Samtidig blev patienten hydratiseret ved tilførselaf 4 liter vand fordelt hen over dagen samt alkaliseret ved ind¬givelse af hexakalium-hexanatriumpejitacitrat-hydrat-kompleks.Allerede på trediedagen reagerede patienten med stærk makrohema-turi, der tvang til øjeblikkelig afbrydelse af terapien. Efteren revalideringspause på 14 dage gentoges terapien, men dennegang applikeredes samtidig med hver dosis på 60 mg/kg Ifosfamid35 mg/kg af natriumsaltet af 2-mercaptoethansulfonsyre intrave¬nøst. Patienten kontrolleredes daglig for mikro- og makrohema-turier eller æggehvideudskillelse i urinen. Der kunne ikke kon¬stateres nogen symptomer på en hematuri eller æggehvideudskil¬lelse .

Blandt saltene af mercaptoalkansulfonsyreme har især sådannemed 2-mercaptoethansulfonsyre givet gode resultater, og de fore¬trækkes derfor. Særlig egnet heriblandt er alkalisaltene, isærnatriumsaltet af 2-mercaptoethansulfonsyre.

For at opnå en virkningsfuld beskyttelse hos de med de omhandledecytostatika behandlede patienter mod bivirkningerne på nyrer, urinveje og urinblære er det tilstrækkeligt at iblande såsmå mængder som 20% af cytostatikets dosis. Dette gælder isærved lavere doser af cytostatiket. Ved højere doser af cytosta-tiket kan den skadelige bivirkning hindres med 30% af mængdenaf cytostatiket. Da bivirkningen især er af betydning ved ind¬givelse af cytostatika i højere doser, anvendes fortrinsvisen nedre grænse på 30% af mængden af cytostatiket. Med hen¬blik på den kendte, meget ringe toxicitet af de farmakologiskacceptable salte af mercaptoalkansulfonsyrerne er den øvremængdegrænse for saltet af mercaptoalkansulfonsyren af underord¬net betydning. Overraskende og vigtigt er det, at den cytosta¬tiske virkning af de alkylerende stoffer ikke generes. Ved dy¬reforsøg er dette fastslået for Ifosfamid, selv ved en 100 gangestørre dosis af natriumsaltet af beta-mercaptoethansulfonsyreend dosen af cytostatiket. Da der i almindelighea kan opnåsen praktisk talt fjernelse af bivirkningen selv ved høje cyto-statika-doser med samme mængde af saltet af mercaptoalkansulfon-syren, foretrækkes det at anvende saltet af mercaptoalkansulfon-syren i en mængde svarende til 30 til 100% af mængden af cyto¬statiket.

Selv om saltene af mercaptoalkansulfonsyrer kan anvendes i for¬bindelse med alle alkylerende stoffer og herved forhindre denbeskrevne skadelige og særlig uønskede bivirkning, har de sær¬lig betydning i forbindelse med de i stort omfang til bekæmpelseaf forskellige cancersygdomme anvendte 2-oxo-l,3,2-oxazaphosphori-naner Cyclophosphamid, Ifosmamid, Trofosfamid og Sufosfamid.

De ifølge opfindelsen anvendte farmakologisk acceptable salteaf mercaptoalkansulfonsyrer er kendte forbindelser (se US-PS2 694 732) . Til fjernelse af den urotoxiske bivirkning af dealkylerende cytostatika har disse eller lignende forbindelserimidlertid ikke tidligere været anvendt. Hidtil har man været afden opfattelse, at de alkylerende stoffer respektive metaboliteraf de alkylerende stoffer,som forårsagede den skadelige bivirkning,afsættes-regionalt på skadestedet, og at de mercaptogruppe-holdi-ge forbindelser derfor måtte tilsættes dér (f.eks. ved instilla- tion i den behandlede patients blære), for at disse.kunneudøve deres virkning. Dertil kommer, at de hidtil .anvendtemercaptogruppe-holdige forbindelser har vist sig uvirksommemed hensyn til den beskrevne bivirkning ved oral applikation.Endelig var man af den opfattelse, at netop de i betragtningkommende metaboliter var ansvarlige for den cytostatiske virk¬ning af de alkylerende stoffer, og at de mercaptogruppe-holdigeforbindelser derfor skulle bringes så sent til anvendelse, atden cytostatiske virkning ikke blev negativt påvirket. Selvved anvendelse af de hidtil anvendte mercaptogruppe-holdigeforbindelser er den herved opnåede virkning i almindelighedkun begrænset. De beskrevne bivirkninger kan heller ikke til¬nærmelsesvis forhindres.

Eksempel 1.

1 vægtdel Ifosfamid (2-[N-(2-chlorethyl)-amino]-3-(2-chlor-ethyl)-2-oxo-l,3,2-oxazaphosphorinan) og 0,63 vægtdele af na¬triumsaltet af 2-mercaptoethansulfonsyre, begge på ren sterilform, blandes homogent i et sterilt blandeapparat under asep¬tiske betingelser og fyldes på injektionsflasker, så¬ledes at disse pr. 10 ml injektionsvæske indeholder 500 mgIfosfamid og 315 mg af natriumsaltet af 2-mercaptoethansulfon¬syre.

Eksempel 2.

Ved anvendelse af tilsvarende mængder Ifosfamid og natriumsaltetaf 2-mercaptoethansulfonsyre fremstilledes injektionsopløsnin¬ger, som pr. 1 vægtdel Ifosfamid indeholdt 0,20, 0,50 og 1,00vægtdele af natriumsaltet af 2-mercaptoethansulfonsyre.

Eksempel 3.

Der fremstilledes på tilsvarende måde injektionsopløsninger, sompr. 1 vægtdel Ifosfamid hver indeholdt 1,3 vægtdele af natrium¬saltet af 3-mercapto-l-propansulfonsyre, 3-mercapto-2-methyl-l-propansulfonsyre eller 6-mercapto-l-hexansulfonsyre.

Eksempel 4.

Der fremstilledes på tilsvarende måde injektionsopløsninger,som pr. 1 vægtdel Cyclophosphamid (2-[Ν,Ν-bis-(2-chlorethyl)-amino]-2-oxo-l,3,2-oxazaphosphorinan) indeholdt 0,63 vægtdele afnatriumsaltet af 2-mercapto-ethansulfonsyre.

Claims (5)

1. Fremgangsmåde til mindskelse eller fjernelse af uønskede bivirkningerved cytostatisk aktive al kyl aner, KENDETEGNET ved, at man til cytostatiskaktive al kylaner sætter et farmaceutisk acceptabelt salt af enmercaptoalkansulfonsyre med den almene formel HS-alk-S03H hvori alk betegner en ligekædet eller forgrenet alkylengruppe med 2-6carbonatomer, i et vægtforhold på mindst 1:0,20 samt eventuelt sædvanligetilsætningsstoffer.

2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, KENDETEGNET ved, at man anvender aet saltaf 2-mercaptoethansulfonsyre.

3. Fremgangsmåde ifølge krav 2, KENDETEGNET ved, at man anvender etalkalimetal salt af 2-mercaptoethansulfonsyre.

4. Fremgangsmåde ifølge krav 3, KENDETEGNET ved, at man anvendernatriumsaltet af 2-mercaptoethansuTfonsyre.

5. Fremgangsmåde ifølge krav 1-4, KENDETEGNET ved, at man anvendersaltet af mercaptoalkansul fonsyren i forbindelse med 2-(N,N-bis-(2-ch;l:or-ethyl)-amino)-3-(2-chlorethyl)-2-oxo-l,3,2-oxazaphosphorinan (Trofosfimid), 2-(N-(2-chlorethyl)-amino)-3-(2-chIorethyl)-2-oxo-l,3,2-oxazaphosphortnan(Ifosfamid), 2-(N,N-bis-(2-chlorethyl)-amino)-2-oxo-l,3,2-oxazaphosphorinan(Cyclophosphamid) el 1 er 2-(2-mesyloxyethylamino)-3-(2-chlorethyl)-2-oxo- 1,3,2-oxazaphosphorinan (Sufosfamid).