DK154606B - Fremgangsmaade til fremstilling af en stabil oploesning af et hydrogeneret meldroejealkaloid - Google Patents
Fremgangsmaade til fremstilling af en stabil oploesning af et hydrogeneret meldroejealkaloid Download PDFInfo
- Publication number
- DK154606B DK154606B DK228676AA DK228676A DK154606B DK 154606 B DK154606 B DK 154606B DK 228676A A DK228676A A DK 228676AA DK 228676 A DK228676 A DK 228676A DK 154606 B DK154606 B DK 154606B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- mixture
- water
- weight
- hydrogenated
- ethanol
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 41
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 35
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- LIMAOLZSWRJOMG-HJPBWRTMSA-N dihydroergocristine Chemical compound C([C@H]1C(=O)N2CCC[C@H]2[C@]2(O)O[C@](C(N21)=O)(NC(=O)[C@H]1CN(C)[C@H]2[C@@H](C3=CC=CC4=NC=C([C]34)C2)C1)C(C)C)C1=CC=CC=C1 LIMAOLZSWRJOMG-HJPBWRTMSA-N 0.000 claims description 13
- 229960004318 dihydroergocristine Drugs 0.000 claims description 13
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 9
- 150000005846 sugar alcohols Polymers 0.000 claims description 9
- FJJCIZWZNKZHII-UHFFFAOYSA-N [4,6-bis(cyanoamino)-1,3,5-triazin-2-yl]cyanamide Chemical class N#CNC1=NC(NC#N)=NC(NC#N)=N1 FJJCIZWZNKZHII-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 229930013930 alkaloid Natural products 0.000 claims description 4
- SEALOBQTUQIVGU-QNIJNHAOSA-N dihydroergocornine Chemical compound C1=CC([C@H]2C[C@H](CN(C)[C@@H]2C2)C(=O)N[C@]3(C(=O)N4[C@H](C(N5CCC[C@H]5[C@]4(O)O3)=O)C(C)C)C(C)C)=C3C2=CNC3=C1 SEALOBQTUQIVGU-QNIJNHAOSA-N 0.000 claims description 2
- 229960004290 dihydroergocornine Drugs 0.000 claims description 2
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000003513 alkali Substances 0.000 claims 1
- -1 dihydroergocryptin Chemical compound 0.000 claims 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 1
- QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N propylene Natural products CC=C QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000004805 propylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 claims 1
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 16
- 238000011085 pressure filtration Methods 0.000 description 10
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 10
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M methanesulfonate group Chemical class CS(=O)(=O)[O-] AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 7
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 4
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HESHRHUZIWVEAJ-JGRZULCMSA-N dihydroergotamine Chemical compound C([C@H]1C(=O)N2CCC[C@H]2[C@]2(O)O[C@@](C(N21)=O)(C)NC(=O)[C@H]1CN([C@H]2[C@@H](C3=CC=CC4=NC=C([C]34)C2)C1)C)C1=CC=CC=C1 HESHRHUZIWVEAJ-JGRZULCMSA-N 0.000 description 3
- 229960004704 dihydroergotamine Drugs 0.000 description 3
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 3
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N hexadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N octadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCO GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 2
- QHZUABXEBRGBLP-LKWYKXIFSA-N (6aR,9R,10aR)-N-[(2R,4R,9aS,9bR)-4-benzyl-9b-hydroxy-3,5-dioxo-2-propan-2-yl-3a,4,7,8,9,9a-hexahydrofuro[3,2-g]indolizin-2-yl]-7-methyl-6,6a,8,9,10,10a-hexahydro-4H-indolo[4,3-fg]quinoline-9-carboxamide (6aR,9R,10aR)-N-[(2R,4R,9aS,9bR)-9b-hydroxy-3,5-dioxo-2,4-di(propan-2-yl)-3a,4,7,8,9,9a-hexahydrofuro[3,2-g]indolizin-2-yl]-7-methyl-6,6a,8,9,10,10a-hexahydro-4H-indolo[4,3-fg]quinoline-9-carboxamide (6aR,10aR)-N-[(2S,4S,9bS)-9b-hydroxy-4-(2-methylpropyl)-3,5-dioxo-2-propan-2-yl-3a,4,7,8,9,9a-hexahydrofuro[3,2-g]indolizin-2-yl]-7-methyl-6,6a,8,9,10,10a-hexahydro-4H-indolo[4,3-fg]quinoline-9-carboxamide methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O.CS(O)(=O)=O.CS(O)(=O)=O.C1=CC([C@H]2C[C@H](CN(C)[C@@H]2C2)C(=O)N[C@]3(C(=O)C4[C@H](C(N5CCC[C@H]5[C@]4(O)O3)=O)C(C)C)C(C)C)=C3C2=CNC3=C1.C1=CC([C@H]2CC(CN(C)[C@@H]2C2)C(=O)N[C@@]3(C(=O)C4[C@@H](C(N5CCCC5[C@@]4(O)O3)=O)CC(C)C)C(C)C)=C3C2=CNC3=C1.C([C@H]1C(=O)N2CCC[C@H]2[C@]2(O)O[C@](C(C21)=O)(NC(=O)[C@H]1CN(C)[C@H]2[C@@H](C=3C=CC=C4NC=C(C=34)C2)C1)C(C)C)C1=CC=CC=C1 QHZUABXEBRGBLP-LKWYKXIFSA-N 0.000 description 1
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 1
- 235000021314 Palmitic acid Nutrition 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000956 alloy Substances 0.000 description 1
- 229910045601 alloy Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- ADYPXRFPBQGGAH-UMYZUSPBSA-N dihydroergotamine mesylate Chemical compound CS(O)(=O)=O.C([C@H]1C(=O)N2CCC[C@H]2[C@]2(O)O[C@@](C(N21)=O)(C)NC(=O)[C@H]1CN([C@H]2[C@@H](C=3C=CC=C4NC=C(C=34)C2)C1)C)C1=CC=CC=C1 ADYPXRFPBQGGAH-UMYZUSPBSA-N 0.000 description 1
- LQZZUXJYWNFBMV-UHFFFAOYSA-N dodecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCO LQZZUXJYWNFBMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000002191 fatty alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 1
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N n-Pentadecanoic acid Natural products CCCCCCCCCCCCCCC(O)=O WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GOQYKNQRPGWPLP-UHFFFAOYSA-N n-heptadecyl alcohol Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCO GOQYKNQRPGWPLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 235000021313 oleic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000002895 organic esters Chemical class 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 229920001515 polyalkylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/48—Ergoline derivatives, e.g. lysergic acid, ergotamine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Description
Den foreliggende opfindelse angår en fremgangsmåde til fremstilling afen til oral anvendelse stabil opløsning, som indeholder et hydrogene¬ret meldrøjealkaloid eller et salt deraf samt en monovalent alkohol ogvand, hvilken fremgangsmåde er ejendommelig ved, at ét eller flerehydrogenerede meldrøjealkaloider, syntetiske derivater og/eller saltederaf i en mængde på mindst 0,1 vægtprocent opløses i en blanding afmindst én monovalent og mindst én polyvalent, farmakologisk tolerabelalkohol og vand, hvilken opløsning indeholder højst 40 vægtprocentvand.
Stabilitetsforholdene i hydrogenerede meldrøjealkaloider eller deressyntetiske derivater har i de hidtil anvendte vandige opløsninger ilang tid givet anledning til bekymring, da det hidtil med de sædvan¬lige midler - fx ved gasbehandling af ampullerne - ikke var muligt atopbevare opløsninger af hydrogenerede meldrøjealkaloider i længeretid uden tab af aktivitet.
I hollandsk patentansøgning nr. 7303795 er der beskrevet farmaceuti¬ske præparater med et indhold på 0,07 vægtprocent ergonorcornin ien opløsning af ca. 12 vægtprocent 94%'s ethanol og ca. 88 vægtpro¬cent vand. En sådan opløsning er dog ikke stabil. Opløsninger afdihydroergotamin og dihydroergotoxin, som indeholder mere end 40vægtprocent vand, har desuden vist sig at undergå oxidation.
Det viste sig overraskende, at man ifølge opfindelsen ved anvendelseaf blandinger af mono- og polyvalente alkoholer, som kan indeholde optil 40 vægtprocent vand som opløsningsmiddel, kan fremstille stabileopløsninger af hydrogenerede meldrøjealkaloider eller deres syntetiskederivater, hvilke opløsninger er holdbare i lang tid. Resultater afdisse målinger fremgår af figur 1 og 2 (vedlagt). Af disse figurerfremgår det, at et vandindhold på 40 vægtprocent udgør en væsentliggrænseværdi for den stabiliserende virkning af blandingen. Hvispræparatet indeholder mere vand, nedbrydes de hydrogenerede er-gotalkaloider oxidativt meget hurtigt.
Den i og for sig kendte og besværlige gasbehandling efter fyldning iampullerne kan undgås ved anvendelse af opløsningsmiddelblandingen ifølge opfindelsen. Den gasbehandling, der er beskrevet i eksempler¬ne, er en mellemliggende gasbehandling, som uden at være besværligfordelagtigt anvendes til at beskytte aktivstoffet før optagelsen i detstabiliserende medium. Denne forholdsregel tages af forsigtigheds-grunde, og den er på ingen måde nødvendig.
Ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstilles opløsninger, som erstabile.
Som farmakologisk tolerable organiske monovalente alkoholer kan deranvendes alkoholer med fx højst 18 carbonatomer, fortrinsvis højst 10carbonatomer, især højst 3 carbonatomer. Af disse foretrækkes isærethanol. Som farmakologisk tolerable polyvalente alkoholer anvendesalkoholer med højst 6, dog især 2 eller 3, hydroxygrupper og højst 6,dog især 2 eller 3, carbonatomer, især glycerol og propylenglycol,men der kan også forekomme polyvalente alkoholer i form af farmako¬logisk tolerable polyalkoholer, fortrinsvis polyalkylenglycoler, isærpolyethylenglycol og/eller polypropylenglycol eller blandingspolyme-risater deraf med en molekylvægt på 200-20.000, især på 200-600. Afdisse foretrækkes især en polyethylenglycol med en molekylvægt på400.
Såfremt én af de ifølge opfindelsen anvendte mono- eller polyvalentealkoholer er fast ved anvendelsestemperaturen, anvendes hensigts¬mæssigt en ved denne temperatur flydende alkohol som yderligereopløsningsmiddel.
I blandingen bestående af en monovalent og en polyvalent alkohol, fxen blanding af ethanol og propylenglycol, skal de monovalente ogpolyvalente alkoholer forekomme i et vægtforhold på 1:0,1-100, isærpå 1:2.
Opløsningerne kan naturligvis indeholde flere mono- og/eller polyva¬lente alkoholer.
Opløsningerne kan endvidere som tilsætningsstoffer indeholde farma¬kologisk tolerable organiske estere og ethere, især af de ovenfor anførte mono- og polyvalente alkoholer med fedtsyrer med 12-18carbonatomer, fx stearinsyre, palmitinsyre og oliesyre, eller fedtal¬koholer med 12-18 carbonatomer, fx laurylalkohol, cetylalkohol ogstearylalkohol.
Opløsningerne kan ligeledes indeholde små mængder vand, men vandetmå ikke forekomme i en andel, som overstiger 40 vægtprocent, isærhøjst 3 vægtprocent, af den totale blanding.
Ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen anvendelige hydrogeneredemeldrøjealkaloider og syntetiske derivater deraf er fx dihydroergot-amin, dihydroergocristin, dihydroergocryptin, dihydroergocornin ogblandinger deraf, især en blanding af dihydroergocristin, dihydro¬ergocryptin og dihydroergocornin i forholdet 1:1:1. Som salte an¬vendes hensigtsmæssigt salte med tolerable syrer, fx methansulfo-nater, maleinater og tartrater.
Selv om koncentrationen af de hydrogenerede meldrøjealkaloider ogderivater deraf og salte deraf samt af methergin og salte deraf ikkeer kritisk i opløsningerne, er det anbefalelsesværdigt at anvendeopløsninger med en aktivstofkoncentration på 0,1-1 vægtprocent,fortrinsvis 0,1-0,5 vægtprocent. Det er klart, at den anvendte kon¬centration afhænger af det foreliggende anvendelsesformål.
Opløsningerne kan desuden indeholde opløselighedsfremmende tilsæt¬ningsstoffer, fx syrer, især methansulfonsyre, maleinsyre eller vin¬syre.
Fremstillingen af de omhandlede opløsninger foretages hensigtsmæssigtved opløsning af de hydrogenerede meldrøjealkaloider og derivaterderaf eller salte deraf eller af methergin eller salte deraf i et af deovenfor beskrevne opløsningsmidler eller blandinger deraf, hensigts¬mæssigt under en atmosfære af inertgas, fx under nitrogenatmosfære,hensigtsmæssigt under udelukkelse af dagslys, sædvanligvis vedstuetemperatur (15-25°C) og under omrøring.
Fremstillingen af opløsningsmiddelblandingerne foretages på i og forsig kendt måde, hvorhos det er hensigtsmæssigt at udføre fremstillin¬gen af opløsningsmiddelblandingerne ved højere temperaturer, dvs. optil ca. 80°C, såfremt én af opløsningsmiddel komponenterne er fast vedstuetemperatur. Blandingsforholdene mellem de enkelte blandingskom¬ponenter er ikke kritiske. Fordelagtigt anvendes der ethanol somblandingskomponent, men det er dog ikke tvingende nødvendigt.
Opfindelsen belyses nærmere ved nedenstående eksempler: EKSEMPEL 1
Der fremstilles en blanding af 50,0 g propylenglycol og 41,9 g ethanol(94%'s renhed), og i denne blanding opløses under omrøring og undernitrogenatmosfære ved stuetemperatur 0,1 g af en blanding af dihy-droergocristin, dihydroergocryptin og dihydroergocornin i forholdet1:1:1. Efter trykfiltrering foretages aftapning på dråbeflasker.
EKSEMPEL 2
Der fremstilles en blanding af 40,0 g propylenglycol, 34,0 g ethanol(94%'s renhed) og 25,0 g vandfrit glycerol, og i denne blandingopløses under omrøring og under nitrogenatmosfære ved stuetempera¬tur 0,1 g af en blanding af dihydroergocristin, dihydroergocryptin ogdihydroergocornin i forholdet 1:1:1. Efter trykfiltrering foretagesaftapning på dråbeflasker.
EKSEMPEL 3
Der fremstilles en blanding af 50,0 g propylenglycol og 41,9 g ethanol(94%'s renhed), og i denne blanding opløses under omrøring og undernitrogenatmosfære ved stuetemperatur 0,1 g dihydroergotamin-methan-sulfonat. Efter trykfiltrering foretages aftapning på dråbeflasker.
EKSEMPEL 4
Der fremstilles en blanding af 330 g propylenglycol, 280 g ethanol(94%'s renhed), 206 g vandfrit glycerol og 188 g demineraliseretvand, og i denne blanding opløses under omrøring og under nitrogen¬atmosfære ved stuetemperatur 1,0 g af en blanding af methansulfona-terne af dihydroergocristin, dihydroergocryptin og dihydroergocornini forholdet 1:1:1. Efter trykfiltrering foretages aftapning på dråbefla¬sker.
EKSEMPEL 5
Der fremstilles en blanding af 293 g propylenglycol, 249 g ethanol(94%'s renhed), 183 g vandfrit glycerol og 282 g demineraliseret vand, og i denne blanding opløses under omrøring og under nitrogen¬atmosfære ved stuetemperatur 2,0 g dihydroergotamin-methansulfonat.Efter trykfiltrering foretages aftapning på dråbeflasker.
EKSEMPEL 6
Der fremstilles en blanding af 255 g propylenglycol, 216 ;g ethanol(94%'s renhed), 159 g vandfrit glycerol og 382 g demineraliseret vand, og i denne blanding opløses under omrøring og under nitrogen¬atmosfære ved stuetemperatur 1,0 g af en blanding af methansulfona-terne af dihydroergocristin, dihydroergocryptin og dihydroergocornini forholdet 1:1:1. Efter trykfiltrering foretages aftapning på dråbefla¬sker.
EKSEMPEL 7
Der fremstilles en blanding af 268 g propylenglycol, 227,70 g ethanol(94%’s renhed), 167,60 g vandfrit glycerol og 335,70 g demineraliseretvand, og i denne blanding opløses under omrøring og under nitrogen¬atmosfære ved stuetemperatur 1,0 g af en blanding af methansulfona- terne af dihydroergocristin, dihydroergocryptin og dihydroergocornini forholdet 1:1:1. Efter trykfiltrering foretages aftapning på dråbefla¬sker.
EKSEMPEL 8
Der fremstilles en blanding af 245,80 g propylenglycol, 261,60 gethanol (94%'s renhed), 245,80 g vandfrit glycerol og 245,80 g demi¬neraliseret vand, og i denne blanding opløses under om røring ogunder nitrogenatmosfære ved stuetemperatur 1,0 g af en blanding afmethansulfonaterne af dihydroergocristin, dihydroergocryptin ogdihydroergocornin i forholdet 1:1:1. Efter trykfiltrering foretagesaftapning på dråbeflasker.
EKSEMPEL 9
Der fremstilles en blanding af 350,70 g propylenglycol, 297,80 g ethanol C94%'s renhed), 219,0 g vandfrit glycerol og 131,5 g deminera¬liseret vand, og i denne blanding opløses under omrøring og undernitrogenatmosfære ved stuetemperatur 1,0 g af en blanding af methan¬sulfonaterne af dihydroergocristin, dihydroergocryptin og dihydroer¬gocornin i forholdet 1:1:1. Efter trykfiltrering foretages aftapning pådråbeflasker.
EKSEMPEL 10
Der fremstilles en blanding af 391,70 g propylenglycol, 332,80 g ethanol (94%'s renhed), 244,90 g vandfrit glycerol og 29,60 g demine¬raliseret vand, og i denne blanding opløses under omrøring og undernitrogenatmosfære ved stuetemperatur 1,0 g af en blanding af methan¬sulfonaterne af dihydroergocristin, dihydroergocryptin og dihydroer¬gocornin i forholdet 1:1:1. Efter trykfiltrering foretages aftapning pådråbeflasker.
Claims (3)
1. Fremgangsmåde til fremstilling af en til oral anvendelse stabilopløsning, som indeholder et hydrogeneret meldrøjealkaloid eller etsalt deraf samt en monovalent alkohol og vand, kendetegnet ved, at ét eller flere hydrogenerede meldrøje¬alkaloider, syntetiske derivater og/eller salte deraf i en mængde påmindst 0,1 vægtprocent opløses i en blanding af mindst én monovalentog mindst én polyvalent, farmakologisk' tolerabel alkohol og vand,hvilken opløsning indeholder højst 40 vægtprocent vand.
2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at der som hydrogeneret meldrøjealkaloideller syntetisk derivat deraf anvendes dihydroergocornin, dihydro-ergocryptin, dihydroergocristin eller en 1:1:1-blanding deraf ællerd i hy d roergotami n.
3. Fremgangsmåde ifølge krav 1 eller 2, kendetegnet ved, at der som farmakologisk tolerable mono-valente og polyvalente alkoholer anvendes ethanol, propylenglycolog/eller glycerol.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE2524184 | 1975-05-31 | ||
| DE2524184 | 1975-05-31 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK228676A DK228676A (da) | 1976-12-01 |
| DK154606B true DK154606B (da) | 1988-12-05 |
| DK154606C DK154606C (da) | 1989-05-01 |
Family
ID=5947910
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK228676A DK154606C (da) | 1975-05-31 | 1976-05-24 | Fremgangsmaade til fremstilling af en stabil oploesning af et hydrogeneret meldroejealkaloid |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS585167B2 (da) |
| AT (1) | AT355725B (da) |
| AU (1) | AU508625B2 (da) |
| BE (1) | BE842348A (da) |
| CA (1) | CA1069438A (da) |
| CS (1) | CS205023B2 (da) |
| DD (1) | DD125597A5 (da) |
| DK (1) | DK154606C (da) |
| ES (1) | ES448372A1 (da) |
| FI (1) | FI761461A (da) |
| FR (1) | FR2313059A1 (da) |
| GB (1) | GB1539083A (da) |
| GR (1) | GR60264B (da) |
| HK (1) | HK15383A (da) |
| HU (1) | HU171514B (da) |
| IE (1) | IE42999B1 (da) |
| IL (1) | IL49668A (da) |
| MY (1) | MY8300013A (da) |
| NL (1) | NL172616C (da) |
| NO (1) | NO145262C (da) |
| NZ (1) | NZ180984A (da) |
| PT (1) | PT65151B (da) |
| SE (1) | SE426782B (da) |
| SU (2) | SU952106A3 (da) |
| YU (1) | YU133076A (da) |
| ZA (1) | ZA763138B (da) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2935515A1 (de) * | 1979-09-03 | 1981-03-19 | Fa. Dr. Willmar Schwabe, 7500 Karlsruhe | Arzneipraeparat |
| FR2483235A1 (fr) * | 1980-05-28 | 1981-12-04 | Fabre Sa Pierre | Compositions a usage topique contenant des alcaloides de l'ergot de seigle et de vinca rosea destinees au traitement des hyperseborrhees |
| DE3227122A1 (de) * | 1982-07-20 | 1984-01-26 | Dr. Rentschler Arzneimittel Gmbh & Co, 7958 Laupheim | Stabile loesungen von mutterkornalkaloiden |
| HU192050B (en) * | 1983-04-22 | 1987-05-28 | Sandoz Ag | Process for production of medical preparative containing co-dergocrin and one piridin-dicarbonic acid diesthertype calcium-antagonist |
| IT1200609B (it) * | 1985-04-04 | 1989-01-27 | Poli Ind Chimica Spa | Composizione farmaceutice per il trattamento delle turbe cerebrovascolari e del cervello anziano |
| DE102007014947B4 (de) | 2007-03-23 | 2010-05-27 | Axxonis Pharma Ag | Stabilisierte wässrige Lösungen von Ergolinverbindungen |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DD43402A (da) * |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2033921A (en) * | 1931-08-28 | 1936-03-17 | Squibb & Sons Inc | Solution of ergot alkaloids |
| US1969382A (en) * | 1932-05-21 | 1934-08-07 | Squibb & Sons Inc | Preparation of a stable hydro-alcoholic extract of ergot |
-
1976
- 1976-05-24 DK DK228676A patent/DK154606C/da not_active IP Right Cessation
- 1976-05-24 FI FI761461A patent/FI761461A/fi not_active Application Discontinuation
- 1976-05-24 NO NO761760A patent/NO145262C/no unknown
- 1976-05-24 SE SE7605841A patent/SE426782B/xx not_active IP Right Cessation
- 1976-05-25 FR FR7615744A patent/FR2313059A1/fr active Granted
- 1976-05-26 GB GB21809/76A patent/GB1539083A/en not_active Expired
- 1976-05-26 ZA ZA00763138A patent/ZA763138B/xx unknown
- 1976-05-27 IL IL49668A patent/IL49668A/xx unknown
- 1976-05-28 IE IE1138/76A patent/IE42999B1/en unknown
- 1976-05-28 CA CA253,612A patent/CA1069438A/en not_active Expired
- 1976-05-28 DD DD193077A patent/DD125597A5/xx unknown
- 1976-05-28 NL NLAANVRAGE7605745,A patent/NL172616C/xx not_active IP Right Cessation
- 1976-05-28 NZ NZ180984A patent/NZ180984A/xx unknown
- 1976-05-28 AU AU14422/76A patent/AU508625B2/en not_active Expired
- 1976-05-28 JP JP51062848A patent/JPS585167B2/ja not_active Expired
- 1976-05-28 AT AT390476A patent/AT355725B/de not_active IP Right Cessation
- 1976-05-28 BE BE167442A patent/BE842348A/xx not_active IP Right Cessation
- 1976-05-28 PT PT65151A patent/PT65151B/pt unknown
- 1976-05-29 ES ES448372A patent/ES448372A1/es not_active Expired
- 1976-05-29 GR GR50841A patent/GR60264B/el unknown
- 1976-05-31 HU HU76SA00002923A patent/HU171514B/hu not_active IP Right Cessation
- 1976-05-31 SU SU762362650D patent/SU952106A3/ru active
- 1976-05-31 SU SU762362650A patent/SU677664A3/ru active
- 1976-05-31 YU YU01330/76A patent/YU133076A/xx unknown
- 1976-05-31 CS CS763620A patent/CS205023B2/cs unknown
-
1983
- 1983-05-12 HK HK153/83A patent/HK15383A/xx unknown
- 1983-12-30 MY MY13/83A patent/MY8300013A/xx unknown
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DD43402A (da) * |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ATE5852T1 (de) | Therapeutische zusammensetzungen mit gesteigerter bioverfuegbarkeit und verfahren zu deren herstellung. | |
| DE833611T1 (de) | Zusammensetzung, die ein in einem glasbildenden träger gelösten wirkstoff enthalt und ein verfahren zu deren herstellung | |
| DK154606B (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af en stabil oploesning af et hydrogeneret meldroejealkaloid | |
| KR830008490A (ko) | 시클릭 펩타이드의 제조방법 | |
| US4366145A (en) | Soft gelatin capsule with a liquid ergot alkaloid center fill solution and method of preparation | |
| KR830009096A (ko) | 1-에틸-6-플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-7-(1-피페라지닐)-1,8-나프티리딘-3-카르복실산ㆍ3/2 수화물의 제법 | |
| NO152773B (no) | Kosmetisk preparat for topisk anvendelse | |
| CS203199B2 (en) | Method of making stabil solutions of hydrogenous ergot alcaloids,event.synthetic derivatives thereof | |
| NO853856L (no) | Fremgangsm¨te for fremstilling av 1h-indol-3-yl-inneholden de 1,3-dimetyl-1h-purin-2,6-dioner. | |
| RU2084226C1 (ru) | Композиция, обладающая противоопухолевым действием | |
| US4402949A (en) | Stable solutions of hydrogenated ergotalkaloids | |
| MX165733B (es) | Metodo para preparar complejos solubles en agua a partir de compuestos organicos esencialmente insolubles en agua | |
| JPH0439441B2 (da) | ||
| JPH0576929B2 (da) | ||
| EP3813842A1 (en) | Pharmaceutical composition and preparation method thereof | |
| BG60067B2 (bg) | МЕТОД ЗА ПОЛУЧАВАНЕ НА 3-/(5-МЕТИЛ-2-ФУРАНИЛ)МЕТИЛ/-N- (4-ПИПЕРИДИНИЛ)-3Н-ИМИДАЗО/4,5-b/-ПИРИДИН-2-АМИН 2-ХИДРОКСИ-1,2,3-ПРОПАНТРИКАРБОНАТ | |
| GB378858A (en) | Improvements in the production of artificial materials, by wet spinning processes | |
| CZ181195A3 (en) | Pharmaceutical preparation for reducing blood pressure and process for preparing thereof | |
| Hager et al. | Oxazolopyrimidine and thiazolopyrimidine derivatives related to the xanthines | |
| US4419358A (en) | Isethionic acid salt of 9-cyclohexyl-2-propoxy-9H-purine-6-amine and compositions containing an effective bronchodilating concentration of it | |
| HU181940B (en) | Process for producing solutions of vincane derivatives for parentheral application | |
| SU17206A1 (ru) | Способ получени солей хинина или цинхонина с 3-ацетил-амино-4-оксифениларсиновой кислотой | |
| US2390575A (en) | Stabilized solutions of ergot alkaloidal salts | |
| FI72650C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av en laongtidsverkande injektionsloesning av sulfadimetoxin. | |
| KR910004632A (ko) | 신규한 1-옥사-2-옥소-8-아자스피로[4,5]데칸 유도체와 그들을 포함하는 약제학적 조성물 및 그 제조방법 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PBP | Patent lapsed |