DK153760B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af estre af 2-thenoylmercaptopropionylglycin - Google Patents
Analogifremgangsmaade til fremstilling af estre af 2-thenoylmercaptopropionylglycin Download PDFInfo
- Publication number
- DK153760B DK153760B DK294982A DK294982A DK153760B DK 153760 B DK153760 B DK 153760B DK 294982 A DK294982 A DK 294982A DK 294982 A DK294982 A DK 294982A DK 153760 B DK153760 B DK 153760B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- compounds
- esters
- general formula
- thenoylmercaptopropionylglycine
- preparation
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
- C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D333/38—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/10—Expectorants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
Description
i
DK 153760B
Den foreliggende opfindelse angår en analogifrem-gangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte estre af 2-thenoylmercaptopropionylglycin med substituerede hydro-xybenzener og med den almene formel (I): 5 - CH., I i ^ COS-CH”CONH-CH2COOR (I) s hvor R er en p-acetamidophenyl- eller p-propyloxocarbo--j^q phenyl-gruppe, hvilken fremgangsmåde er ejendommelig ved det i kravets kendetegnende del anførte.
Nærmere angivet er der tale om fremstilling af følgende to forbindelser med den almene formel (I): (1) propyl-p-(2-thenoylmercaptopropionyl-glycyloxy)-benzoat, (2) p-(2-thenoylmercaptopropionyl-glycyloxy)-acetamido-benzen.
Estre af mercaptopropionylglycin med substitueret hydroxybenzen, specielt guaiacol, kendes, jf. dansk pa-2o tentansøgning nr. 5473/79.
Det er også kendt, at disse forbindelser har farmakologisk aktivitet som mucolytiske midler.
Selvom disse kendte forbindelser viser udmærkede mucolytiske egenskaber, samtidigt med at de ikke forøger 25 den bronchiaile sekretion, er imidlertid nogle af disse estre utilstrækkeligt stabile. De farmaceutiske kompositioner, der indeholder nævnte estre, kan afgive en ubehagelig lugt selv efter en forholdsvis kort lagringsperiode, hvilket foruden at være til gene for brugeren viser 30 dekomponering med deraf følgende nedsat terapeutisk effektivitet.
Nævnte ulempe forstærkes yderligere, når kompositionerne lagres og anvendes i tropiske lande. Endnu en ulempe hos nogle af de kendte guaiacolestre er, at de er 35 olieagtige eller harpiksagtige stoffer, hvilket gør det vanskeligt at oparbejde forbindelserne og indarbejde dem i kompositioner.
DK 153760 B
2
Fra dansk patentansøgning nr. 1531/79 er det kendt, at 2-thenoylmercaptopropionylglycin, dvs. syredelen af de omhandlede estre med formlen (I), er en stabil forbindelse egnet til behandling af leversygdomme og forgiftnings-5 tilfælde og yderligere med mucolytisk og bronchialspasme-1indrende virkning.
Det har nu vist sig, at de hidtil ukendte estre med åen almene formel (I) foruden at udvise udmærket mucolytisk aktivitet uden forøgelse af bronchial sekretion 10 har en bemærkelsesværdig høj stabilitet sammenlignet med de ovennævnte kendte forbindelser og endvidere er de faste pulveragt ige stoffer, der let kan forarbejdes og indarbejdes i kompositioner.
Den omhandlede fremgangsmåde til fremstilling af 15 estrene med den almene formel (I) er ejendommelig ved at, 2-thenoylmercaptopropionylglycin omsættes med et alkyl-chJorfonmiat med den almene formel C1COOR', hvor R' er alkyl med 1-4 carbonatomer, til dannelse af det tilsvarende blandede anhydrid, og det dannede blandede anhydrid omsættes 20 med p-acetamidophenol eller propyl-p-hydroxybenzoat.
HVad angår første trin, kan 2-thenoylmercaptopropi- onylglycin og en vandfri organisk base, fortrinsvis valgt blandt triethylamin og pyridin, i ækvimolære mængder sættes til et indifferent organisk opløsningsmiddel, så-25 som methylenchlorid, tetrahydrofuran eller dioxan. Den resulterende opløsning afkøles til en temperatur i almindelighed beliggende mellem ca. 0°C og ca. r-20°C. Til denne opløsning kan langsomt under omrøring sættes en opløsning af alkylchlorformiat opløst i det samme organiske 30 opløsningsmiddel som anvendt til 2-thenoylmercaptopro-pionylglycin. Alkylchlorformiatmængden er fortrinsvis ækvimolær i forhold til 2-thenoylmercaptopropionylglycin.
Den resulterende reaktionsblanding holdes under omrøring i ca. 10-60 minutter, hvorved vindes det blan-35 dede anhydrid, der enten kan isoleres eller anvendes direkte i opløsningsform i det følgende procestrin.
DK 153760 B
3
Hvad angår det andet trin, kan der til opløsningen af det blandede anhydrid, holdt ved en temperatur beliggende mellem ca. +5°C og -20°C, sættes en opløsning af p-aceta-midophenol eller propyl-p-hydroxybenzoat og af en vandfri ^ organisk base (f.eks. triethylamin) i et indifferent vandfrit organisk opløsningsmiddel, såsom methylenchlorid, te-trahydrofuran eller dioxan. Den resulterende reaktionsblanding holdes under omrøring ved lav temperatur (fra ca.
+5°c til ca. +15°C) i ca. 15-60 minutter og derefter ved stuetemperatur i ca. 2-24 timer.
Hvis reaktionen gennemføres i et vanduopløseligt opløsningsmiddel (f.eks. CH^^) , kan opløsningen med ^0, fortyndet med HC1, vaskes til neutralitet, tørres og koncentreres i vakuum. Hvis der anvendes andre opløsnings-midler (f.eks. tetrahydrofuren eller dioxan), kan produktet isoleres efter frafiltrering af det organiske basehy-drochlorid og koncentrering af opløsningsmidlet i vakuum.
De omhandlede forbindelser er terapeutisk anvendelige ved behandling af sygdomme i luftvejen. Patienter, 20 der behøver det, vil oralt eller parenteralt få en terapeutisk effektiv mængde af en ester med den almene formel (I) .
Den oralt eller parenteralt anvendte dosis af en e-ster med formlen (I) vil i almindelighed ligge mellem ca.
22 15 og ca. 70 mg/kg legemsvægt/dag, men større eller mindre doser kan efter lægens skøn .anvendes under hensyn til patientens alder, vægt og almene tilstand.
I praksis anvendes estrene oralt eller parenteralt i vilkårlige af de sædvanlige farmaceutiske former, der 2Q fremstilles ved sædvanlige inden for farmacien anvendte fremgangsmåder. Disse former omfatter faste og flydende orale enhedsdosisformer, såsom tabletter, kapsler, opløsninger eller sirupper, samt injicerbare former, såsom sterile opløsninger til ampuller og medicinflasker.
Fremgangsmåden, ifølge opfundelsen beskrives nærmere gennem følgende eksempler.
35
DK 153760 B
4
Eksempel 1
Fremstilling af propyl-p·^ (2-thenoylmercaptopropionyl-5 glycyloxy)-benzoat.
5,4 g (0,020 mol) 2-Thenoylmercaptopropionylglycin og 2,0 g (0,020 mol) triethylamin blev sat til 50 ml tetrahydrofuran.
Temperaturen af den resulterende blanding blev 10 bragt til 0°C, hvorefter der langsomt blev tilsat en opløsning af ethylchlorformiat (2,2 g, 0,020 mol) i 10 ml tetrahydrofuran. Derefter blev der langsomt tilsat følgende opløsning: triethylamin 2,0 g, (0,020 mol) 15 -tetrahydrofuran 20 ml propyl-p-hydroxybenzoat 3,6 g, (0,020 mol).
Reaktionsblandingen holdtes under omrøring ved 5°C i 1 time og derefter ved stuetemperatur i 4 timer. Reaktionsblandingenblev filtreret. Filtratet blev inddampet til 70 tørhed i vakuum og ekstraheret flere gange med varm hexan.
Fra hexanekstrakten udfældede ved afkøling en gullig olie. Olien blev krystalliseret af hexan.
Smp. 94-95°C
TLC silicagel, toluen:ether (60:40) 25 H.P.L.C.
. . søjle "Lichrosorb" ^HP is elueringsmiddel H20 65 CH3CN 35 ch3cooh 1 U.V.-detektor = 254 my NMR (DMSO) δ = 1,03 (t,3H,CH2-CH3), 1,60 (d, 3H,CH-CH3), 1,73 (m,2H,CH2-CH3), 4,23 (d,2H,NH-CH2), 4,30 (t,2H,CH2-CH2-CH3) , 4,50 (q,lH,OI-CH3), ^ 7,10-8,03 (m,3H,thiophen), 7,26-8,13 (d,4H, arom.).
DK 153760 B
5
Eksempel 2
Fremstilling af p^(2-thenoylmercaptopropionyl'-glycyloxy)-acetamidobenzen.
5 5,4 g (0,020 mol). 2-Thenoylmercaptopropionylglycin blev sat til 50 ml tetrahydrofuran, Temperaturen af den resulterende blanding blev bragt til 0°C, hvorefter en opløsning af ethylchlorformiat (2,2 g, 0,020 mol), i 10 ml vandfrit CI^C^ langsomt blev tilsat. Til den resulteren- 10 de opløsning blev der langsomt sat følgende opløsning; p-acetamidophenol 3,0 g (0,020 mol) triethylamin 2,0 g (0,020 mol) tetrahydrofuran 20 ml.
15 Reaktionsblandingen holdtes under omrøring ved 5°C
i 1 time og derefter ved stuetemperatur i 4 timer. Det faste produkt, der dannedes, blev frafiltreret, vasket med vand og derefter krystalliseret af methanol. Der vandtes et fast, krystallinsk, hvidt produkt med smp.
20 203-204°C.
TLC silicagel, toluen;ether 60:40 H.P.L.C.
søjle ’Tjichrosorb" ® EP 18 eluerings- 25 middel I^O 65 CH3CN 35 ch3cooh 1 U.V.-detektor = 250 my 30 NMR (DMSO) δ = 1,58 (d,3H,CH-CH3), 2,15 (s,3H,COCH3), 4,26 (d,2H,CH2), 4,56 (q,lH,CH-CH3), 7,20-7,80 (d,4H, arom.), 7,26-8,30 (m,3H, thiophen), 9,05 (t,lH,NH-CH2), 10,26 (s,lH,NH-CO).
Der undersøgtes for forbindelserne med formlen (I) den akutte toxicitet, de expektorante og mucolytiske aktiviteter og virkningen på ciliær motilitet.
35
DK 153760B
6
Akut toxicitet LD50 for forbindelserne med formlen (I) bestemt ved ved Weil-metoden ("Tables for convenient calculation of median effective dose (LD50 or ED50) and instructions in ^ their use", Biometrics, 249-253, 1952) vedierjdpperitoneal anvendelse (e.pJ. på mus er vist i Tabel I.
Tabel I
LD50 og konfidensgrænser, mg/kg e.p., for 10 forbindelserne med formlen (I).
Weil-metode N=4 K=4.
Forbindelse LD50 konf iden agrænser (1) 1580 (1260 - 1900) 15 .......(2).......... 1930 (1620 - 2240)
Expektorant aktivitet
Prøverne gennemførtes på han-kaniner med en vægt på 2-3 kg, der var bedøvet med ethylurethan, ved at følge metoden angivet af Perry et al. (J.Pharm.Exp.Ther.
20 73, 65, 1941).
De bedøvede dyr, der var fastspændt med hovedet nedad på et operationsbord med en hældning på 60°, fik en kanyle indført i trachea. Hver kanyle var forbundet med et tilførselsorgan, der leverede en konstant strøm 23 af forvarmet atmosfærisk luft (36-38°C) ved konstant fugtighed (80%). Ved den nedre ende af hver kanyle var anbragt en gradueret cylinder, hvori den bronchiale sekretion blev opsamlet. Alle dyrene åndede spontant og regulerede derfor selv luftindtagningen svarende til 30 normal respiration. En time efter kanyleindføring fik dyrene oralt (med mavesonde) forbindelserne med den almene formel (I) opløst i destilleret vand i doser beliggende mellem 20 og 40 mg. Hver lægemiddeldosis blev indgivet på 5 dyr. Kontroldyrene (8). fik kun vand. Sekreti-35 onsmængden blev bestemt 1, 2 og 4 timer efter indgift. Resultaterne, der er samlet i Tabel II, viser, at forbindelserne med den almene formel (I) ikke udviser nogen expektorant aktivitet.
DK 153760 B
7
Mucolytisk aktivitet
Prøverne blev gennemført in vitro under anvendelse af metoden angivet af Morandini et al. (Lotta contro la tubercolosi 47, nr.4, 1977). En thromboelastograf anvend-5 tes til at følge variationerne induceret af forbindelserne med den almene formel (I) og acetyleystein på de rheo-logiske egenskaber af humant sputum. De opnåede resultater, der er samlet i Tabel III, viser, at forbindelserne med formlen (I) medfører en større formindskelse af vægfc-10 fylden af humant sputum end den med acetylcystein inducerede.
Virkning på ciliær aktivitet
Evnen hos forbindelserne med formlen (I) til at 15 påvirke den ciliære motilitet undersøgtes ved med mikroskop at iagttage den ciliære bevægelse af rotte-trachea-ringe gennemvædet i opløsninger af forsøgsforbindelserne.
Ved denne teknik var det muligt, med relation til forbindelseskoncentration og kontakttid, at undersøge 20 den af forsøgsforbindelserne fremkaldte blokering af den ciliære bevægelse, hvilket har relation til mueus-fjer-nelse fra ciliært epithelium.
Forbindelser, der skal anvendes i form af opløsninger, må ikke lade ovennævnte blokering finde sted in-25 den for de første 15 minutter efter kontakt.
Vandige 2%'s opløsninger af forbindelserne med formlen (I) bragte blokeringen af den ciliære bevægelse til at finde sted 18-20 minutter efter kontakt.
30 Anti tus s iv akt ivitet
Den hoste-inducerende irritation undersøgtes på marsvin ved at udsætte forsøgsdyrene for et miljø, hvori en 10% citronsyreopløsning blev forstøvet med et aerosolapparat, der holdtes ved konstant tryk med komprimeret 35 luft. Forsøgsdyrene blev anbragt i et kammer med glasvæg, hvilket kammer var forbundet til et elektrisk registreringsapparat, der var egnet til hostetælling.
DK 153760 B
8
Perioden med udsættelse for den hoste-inducerende aerosol var på 10 minutter. Forsøgsdyrene blev underkastet en kontrolprøve syv dage, før de oralt fik 200 mg/ kg af forbindelserne. Resultaterne fra nogle forsøg gen-5 nemført på behandlede dyr versus kontroldyr, samlet i Tabel IV, demonstrerer, at forbindelserne med den almene formel (I) viser antitussiv aktivitet efter en enkelt indgift på 200 mg/kg én time før prøvens påbegyndelse.
10 Tabel II
Virkning af forbindelser med almen formel (I) på bronchial sekretion.
15 Procentvise variationer + s.e. af bron^·
Forbin- chial sekretion versus basale værdier x) delser ved følgende tidsintervaller efter ind gift.
__1 time 2 timer 4 timer
Kontrol (H20) +1,2+0,04 +2,1+0,04 +3,3+0,05 20 (1) +0,9+0,05 +2,1+0,01 +3,8+0,06 (2) +0,8+0,03 +1,2+0,04 +2,5±0,Q7 n = 6 dyr pr. gruppe.
25 x) samme parametre hos samme dyr, men før indgift af aktivt stof. 1 35
Tabel III
DK 153760 B
9
Mucolytisk aktivitet in vitro af forbindelser med almen formel (I) og acetylcystein, modifi-5 kationer af vægtfylde af humant sputum.
Procentvis fald i s.e. af optegningen versus maksimum-spids (*) efter til-Forbin- sætning af 1 ml af en 10% opløsning delser af forsøgsforbindelserne ved den an- førte fortynding.
1/30 1/60 (1) 75 60 (2) 86 65
Acetylcystein 75 22 15 (*) Mucolytisk aktivitetsindeks.
Som påvist eksperimentelt modificerer de omhandlede forbindelser tydeligt de rheologiske egenskaber af 20 sputum. Studium af de opnåede resultater viser en formindskelse af sputum-vægtfylde ved de større doser (eller lavere fortyndinger), og ved de mindre doser (eller høje-jere fortyndinger), viser begge forbindelser en vægtfyldeformindskelse større end den, der fremkaldes af acetylcy-25 stein. På den anden side medfører ingen af forbindelserne forøgelse af bronchial sekretion, og de blokerer ikke den ciliære bevægelse af trachearing-epitheliumpræparater inden for tidsintervaller kortere end de tilladte.
Tabel IV 30
Antitussiv virkning på marsvin: Antal host og procentvis hæmning før og efter behandling med forbindelserne med formel (I). 1
Antal host
Antal Forbin- før efter % Hæm- dyr delse behandling behandling ning 10 - 45 44 3 6 1 61 39 37
Claims (1)
- i DK 153760 B Analogifremgangsmåde til fremstilling af estre af 2-thenoylmercaptopropionylglycin med den almene formel (I): CH, l Fj!_ COS-CH-CONH-CH2-COOR (i) s hvor R er en p-acetamidophenyl-eller p-propyloxycarbonyl-phenyl-gruppe, kendetegnet ved, at 2-thenoylmercaptopropionylglycin omsættes med et alkyl-chlorformiat med den almene formel C1COOR', hvor R' er alkyl med 1-4 C-ataner, til dannelse af det tilsvarende blandede anhydrid, og det dannede blandede anhydrid omsættes med p-acetamidophenol eller propyl-p-hydroxyben-zoat.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT48807/81A IT1143209B (it) | 1981-07-02 | 1981-07-02 | Esteri della 2-tenoilmercaptopropionil glicina con idrossibenzeni sostituiti procedimento per la loro preparazione e composizioni farmaceutiche che li contengono |
| IT4880781 | 1981-07-02 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK294982A DK294982A (da) | 1983-01-03 |
| DK153760B true DK153760B (da) | 1988-08-29 |
| DK153760C DK153760C (da) | 1989-01-09 |
Family
ID=11268648
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK294982A DK153760C (da) | 1981-07-02 | 1982-06-30 | Analogifremgangsmaade til fremstilling af estre af 2-thenoylmercaptopropionylglycin |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4472424A (da) |
| JP (1) | JPS5810577A (da) |
| KR (1) | KR860001311B1 (da) |
| AT (1) | ATA255682A (da) |
| BE (1) | BE893712A (da) |
| CA (1) | CA1198735A (da) |
| CH (1) | CH651035A5 (da) |
| DE (1) | DE3224824A1 (da) |
| DK (1) | DK153760C (da) |
| ES (1) | ES8306369A1 (da) |
| FR (1) | FR2508907A1 (da) |
| GB (1) | GB2102797B (da) |
| GR (1) | GR76187B (da) |
| IE (1) | IE53190B1 (da) |
| IL (1) | IL66190A0 (da) |
| IT (1) | IT1143209B (da) |
| LU (1) | LU84245A1 (da) |
| NL (1) | NL8202658A (da) |
| SE (1) | SE8204116L (da) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IT1241415B (it) * | 1990-03-05 | 1994-01-14 | Yason Srl | Derivato dell'acido s-(2-tenoil)-tiolattico ad attivita' farmacologica |
| US5114963A (en) * | 1991-03-13 | 1992-05-19 | Medicis Corporation | Method of reducing serum levels of lipoprotein(A) |
| WO2002016832A1 (fr) * | 2000-08-18 | 2002-02-28 | Hokko Sohgoh Kaihatsu K.K. | Dispositif de chauffage de sol, conduit calorique a siphon thermique et procede de fabrication dudit conduit calorique |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA1121825A (en) * | 1978-04-11 | 1982-04-13 | Franco Bolasco | 2-(2-thenoylthio)-propionylglycine: method for its preparation and pharmaceutical formulations containing said compound |
| IT1111384B (it) * | 1978-12-21 | 1986-01-13 | Sigma Tau Ind Farmaceuti | Guaiacil esteri di derivati dello acido mercaptopropionico procedimento per la loro preparazione e loro uso terapeutico |
| IT1149884B (it) * | 1980-06-03 | 1986-12-10 | Btb Ind Chimica | Prozedimento per la preparazione della n-(2-tenoil)tiopropionil)-glicina |
| IT1148890B (it) * | 1980-07-22 | 1986-12-03 | Neopharmed Spa | Derivato della teonil tiopropionil glicina e procedimento per la sua preparazione |
| IE52884B1 (en) * | 1981-05-11 | 1988-03-30 | Sigma Tau Ind Farmaceuti | 2-methoxyphenyl esters of n-substituted amino acids, their preparation and pharmaceutical use |
-
1981
- 1981-07-02 IT IT48807/81A patent/IT1143209B/it active
-
1982
- 1982-06-22 IE IE1483/82A patent/IE53190B1/en unknown
- 1982-06-24 US US06/391,741 patent/US4472424A/en not_active Expired - Fee Related
- 1982-06-25 CA CA000405966A patent/CA1198735A/en not_active Expired
- 1982-06-28 GB GB08218672A patent/GB2102797B/en not_active Expired
- 1982-06-28 CH CH3964/82A patent/CH651035A5/it not_active IP Right Cessation
- 1982-06-30 KR KR8202936A patent/KR860001311B1/ko active
- 1982-06-30 LU LU84245A patent/LU84245A1/fr unknown
- 1982-06-30 BE BE0/208501A patent/BE893712A/fr not_active IP Right Cessation
- 1982-06-30 DK DK294982A patent/DK153760C/da not_active IP Right Cessation
- 1982-06-30 JP JP57114775A patent/JPS5810577A/ja active Pending
- 1982-07-01 GR GR68614A patent/GR76187B/el unknown
- 1982-07-01 NL NL8202658A patent/NL8202658A/nl not_active Application Discontinuation
- 1982-07-01 IL IL66190A patent/IL66190A0/xx unknown
- 1982-07-01 AT AT0255682A patent/ATA255682A/de not_active Application Discontinuation
- 1982-07-01 ES ES514456A patent/ES8306369A1/es not_active Expired
- 1982-07-02 FR FR8211684A patent/FR2508907A1/fr active Granted
- 1982-07-02 SE SE8204116A patent/SE8204116L/xx not_active Application Discontinuation
- 1982-07-02 DE DE19823224824 patent/DE3224824A1/de not_active Ceased
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ES514456A0 (es) | 1983-06-01 |
| FR2508907B1 (da) | 1984-12-28 |
| DK153760C (da) | 1989-01-09 |
| CA1198735A (en) | 1985-12-31 |
| SE8204116D0 (sv) | 1982-07-02 |
| GB2102797A (en) | 1983-02-09 |
| FR2508907A1 (fr) | 1983-01-07 |
| KR860001311B1 (ko) | 1986-09-13 |
| US4472424A (en) | 1984-09-18 |
| IE53190B1 (en) | 1988-08-17 |
| BE893712A (fr) | 1982-10-18 |
| DK294982A (da) | 1983-01-03 |
| IT1143209B (it) | 1986-10-22 |
| GB2102797B (en) | 1985-01-30 |
| NL8202658A (nl) | 1983-02-01 |
| JPS5810577A (ja) | 1983-01-21 |
| SE8204116L (sv) | 1983-01-03 |
| IE821483L (en) | 1983-01-02 |
| CH651035A5 (it) | 1985-08-30 |
| ATA255682A (de) | 1990-05-15 |
| IT8148807A0 (it) | 1981-07-02 |
| IL66190A0 (en) | 1982-11-30 |
| GR76187B (da) | 1984-08-03 |
| KR840000235A (ko) | 1984-02-18 |
| ES8306369A1 (es) | 1983-06-01 |
| DE3224824A1 (de) | 1983-01-27 |
| LU84245A1 (fr) | 1983-01-20 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP2875003B1 (de) | Neue 5-aminotetrahydrochinolin-2-carbonsäuren und ihre verwendung | |
| EP1935892B1 (en) | Glycyrrhetinic acid-30-amide derivatives and the uses thereof | |
| EP2625190A2 (de) | Derivate von steroidbenzylaminen mit antiparasitärer, antibakterieller, antimykotischer und/oder antiviraler wirkung | |
| EP3838887A1 (en) | 2-(1-acyloxypentyl) benzoic acid salt formed by basic amino acid or aminoguanidine, preparation method therefor and uses thereof | |
| JPH0211570B2 (da) | ||
| JPH02270855A (ja) | 抗炎症性アリール化合物 | |
| EP1117642A1 (de) | Substituierte 1,3-diaryl-2-pyridin-2-yl-3-(pyridin-2-ylamino)-propanolderivate, verfahren zu deren herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung | |
| EP3095444A1 (en) | A method of treating peripheral inflammatory disease | |
| DK153760B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af estre af 2-thenoylmercaptopropionylglycin | |
| US20240124409A1 (en) | Guaianolide sesquiterpene lactone derivatives and pharmaceutical use thereof | |
| JPH03503162A (ja) | 化学療法における毒性特性の改良 | |
| CN115043820B (zh) | Par-1抑制剂及其类似物的制备方法和在血栓性疾病防治中的应用 | |
| DE60022341T2 (de) | Tricyclische kondensierte heterocyclische verbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung | |
| EP1831153A2 (en) | Compounds derived from lidocaine, pharmaceutical compositions, use and method of treatment, prevention or inhibition of diseases | |
| CZ20013712A3 (cs) | Pouľití maduraftalazinových derivátů jako inhibitorů prozánětlivých cytokinů | |
| EP3750904A1 (en) | Therapeutic drug for neurodegenerative disease and application thereof | |
| CN116407529B (zh) | 3-硝基-2,6-二羟基苯甲酸右崁醇或葑醇的酯的药物用途 | |
| US5244897A (en) | Glycyl-p-amino-pyridine for the treatment of senile dementia states | |
| Malmakova et al. | STUDY OF PHYSICOCHEMICAL AND BIOLOGICAL PROPERTIES OF A NEW BISPIDINE WITH A MORPHOLINE FRAGMENT | |
| US3900564A (en) | Ocotea alkaloid for relief of anxiety | |
| CN112480104A (zh) | 硝唑尼特衍生物及其医药用途 | |
| CN119118968A (zh) | 一种用于抑制IL-1β的化合物及其制备方法与应用 | |
| Zhao et al. | Discovery of novel chrysin derivatives as potential Anti-Psoriasis agents | |
| DE60203740T2 (de) | Luminacine analoge und deren verwendung | |
| EP3752606A1 (en) | Compounds comprising short-chain fatty acid moieties and compositions and methods thereof |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PBP | Patent lapsed |