[go: up one dir, main page]

DK153520B - Overtrukket farmaceutisk tablet med forlaenget afgivelse og fremgangsmaade til fremstilling heraf - Google Patents

Overtrukket farmaceutisk tablet med forlaenget afgivelse og fremgangsmaade til fremstilling heraf Download PDF

Info

Publication number
DK153520B
DK153520B DK400785A DK400785A DK153520B DK 153520 B DK153520 B DK 153520B DK 400785 A DK400785 A DK 400785A DK 400785 A DK400785 A DK 400785A DK 153520 B DK153520 B DK 153520B
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
coating
terpolymer
pore
tablet
forming substance
Prior art date
Application number
DK400785A
Other languages
English (en)
Other versions
DK400785A (da
DK400785D0 (da
DK153520C (da
Inventor
Aake Rikard Lindahl
Stig Albin Bertil Erlandsson
Original Assignee
Leo Ab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Leo Ab filed Critical Leo Ab
Publication of DK400785D0 publication Critical patent/DK400785D0/da
Publication of DK400785A publication Critical patent/DK400785A/da
Publication of DK153520B publication Critical patent/DK153520B/da
Application granted granted Critical
Publication of DK153520C publication Critical patent/DK153520C/da

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/2853—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, polyethylene oxide, poloxamers, poly(lactide-co-glycolide)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A61K9/2813—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A61K9/282—Organic compounds, e.g. fats
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A61K9/282—Organic compounds, e.g. fats
    • A61K9/2826—Sugars or sugar alcohols, e.g. sucrose; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/284—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Seal Device For Vehicle (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Detergent Compositions (AREA)

Description

DK 153520 B
Den foreliggende opfindelse angår en overtrukket farmaceutisk tablet med forlænget afgivelse, der udviser en i det væsentlige konstant opløsningshastighed under størsteparten af sin opløsningstid, når den udsættes for gastrointestinale væsker, samt en fremgangsmåde til 5 fremstilling deraf.
Den forlængede afgivelse af et lægemiddel er vigtig af flere grunde.
Den tjener fx til at forsyne legemet med medikament i en længere periode og eliminerer derfor behovet for at sluge en almindelig tablet med hyppige intervaller. En anden fordel kan være, at en pludselig 10 afgivelse af en stor mængde lægemiddel, som ofte forekommer, når der anvendes sædvanlige tabletter, kan undgås. Derved kan opståen af toxiske symptomer elimineres.
En type kommercielt anvendte tabletter med langsom afgivelse omfatter en tæt sammenhængende skeletstruktur bestående af en ikke-toxisk 15 syntetisk harpiks, der i det væsentlige er uopløselig i de humane eller animalske legemsvæsker, hvormed tabletten kommer i kontakt. Strukturen omfatter porelignende indbyrdes forbundne kanaler eller gange, der udmunder på strukturens yderside, og et materiale, der omfatter eller indeholder et lægemiddelaktivt stof, der er opløseligt i 20 den væske, som er indeholdt i sådanne kanaler eller gange. Tabletter med langsom afgivelse af denne type er beskrevet i britisk patentskrift nr. 808.014.
En anden type kommercielt anvendt præparat med langsom afgivelse, der er kendt som "en osmotisk indretning", er blevet udviklet af Alza 25 Co. Denne indretning omfatter en væg, som omgiver et reservoir, som indeholder et aktivt stof, og som har en passage til afgivelse af stoffet fra indretningen. Væggen består af et materiale, som er per-meabelt over for ydre væske.
En tredje type tablet med langsom afgivelse er fx beskrevet i britisk 30 patentskrift nr. 1.186.990 og USA patentskrift nr. 3.538.214. I disse patentskrifter beskrives farmaceutiske præparater, som består af en tabletkerne, der omfatter et lægemiddel, som er opløseligt i gastrointestinale væsker, og et overtræk på kernen. Overtrækket består af et 2
DK 153520 B
polymert stof, der forbliver i det væsentlige intakt og uopløseligt i de gastrointestinale væsker. Fine partikler af et i vand let opløseligt stof er tilfældigt fordelt i overtrækket. I disse patentskrifter beskrives det endvidere, at præparatet kan være forsynet med et yderligere 5 overtræk, der bl.a. kan indeholde et andet farmakologisk aktivt stof.
I henhold til britisk patentskrift nr. 1.186.990 er det polymere stof et polyamid, og i henhold til USA patentskrift nr. 3.538.214 er det polymere stof celluloseacetat, ethylcellulose eller polyvinylalkohol med lav vandopløselighed.
10 Imidlertid har ingen af de tekniske løsninger, der er beskrevet i disse to patentskrifter, efter ansøgerens vidende ført til noget praktisk anvendeligt produkt. Hvad angår USA patentskrift nr. 3.538.214 synes årsagen at være klar, da tabellerne over opløsningshastigheden viser, at opløsningshastigheden hverken er pH-uafhængig eller i det 15 væsentlige konstant over en længere periode, hvilket er to krav, der må være opfyldt i moderne præparater med langsom afgivelse. Det polymere stof, der anvendes ifølge britisk patentskrift nr. 1.186.990, har temmelig dårlige filmdannende egenskaber, og det er vanskeligt at opnå en egentlig adhæsion til tabletkernens overflade.
20 Et andet præparat med langsom afgivelse er beskrevet i USA patentskrift nr. 4.244.941. Dette præparat omfatter et lægemiddel, der indbefatter en kerne af et opløseligt stof og et stift porøst overtræk, der fuldstændigt omgiver kernen. Overtrækket er i det væsentlige fri for stoffer, der er opløselige eller kvældbare i de gastrointestinale 25 væsker. Endvidere er overtrækket valgt blandt stoffer, som er uopløselige i det medium, hvor de skal anvendes. Stofferne komprimeres i pulverform til dannelse af et inert ikke-desintegrerende ikke-erode-rende porøst overtræk på kernen. Overtrækket kan bl.a. bestå af en copolymer af vinylchlorid og vinylacetat.
30 Imidlertid giver dette kompressionsovertrækningsprincip tabletter, der består af op til ca. 50% overtræksmateriale. Dette er i modsætning til, hvad der ønskes inden for medicinal- og farmaceutikaområdet i dag.
DK 153520 B
3
Med den overtrukne tablet ifølge den foreliggende opfindelse opnås et præparat med langsom afgivelse, hvor opløsningshastigheden af det aktive stof er i det væsentlige konstant i løbet af en længere periode.
Dette betyder, at overtrækkets hastighedsbestemmende egenskaber i 5 det væsentlige er uafhængige af en hvilken som helst mekanisk påvirkning, enzymer, overfladespænding, pH og saltkoncentration. Dette præparat er billigt at fremstille og generelt anvendeligt til forskellige typer oralt aktive lægemidler. Præparatet ifølge opfindelsen er endvidere lille som følge af et fordelagtigt forhold mellem mængden af 10 aktivt stof og inaktive bestanddele og kan fremstilles på enkel måde uden problemer med ruhed på tabletoverfladen ("appelsinskal") eller andre problemer, der er forbundet med dårlig adhæsion af overtrækket til tabletkernens overflade.
En tablet med forlænget afgivelse ifølge opfindelsen er ejendommelig 15 ved, at den omfatter en lægemiddelholdig tablet og et overtræk, som omgiver denne, idet overtrækket er uopløseligt i vand og i gastroin-testinale væsker og i det væsentlige består af en terpolymer af vinyl-chlorid, vinylacetat og vinylalkohol og et vandopløseligt poredannende stof, hvilket poredannende stof er tilfældigt fordelt i terpolymerover-20 trækket, idet det poredannende stof er til stede i en mængde af 1-20 dele i forhold til 1-10 dele terpolymer og er i det væsentlige farmakologisk inaktivt i den anvendte mængde, og idet terpolymeren indeholder 80-95 vægtprocent vinylchloridenheder, 1-19 vægtprocent vinyl-acetatenheder og 1-10 vægtprocent vinylalkoholenheder.
25 Fremgangsmåden til fremstilling af den overtrukne tablet ifølge opfindelsen er ejendommelig ved, at terpolymeren opløses i et opløsningsmiddel, at der fremstilles en suspension eller opløsning af det poredannende stof, at der tilvejebringes en farmaceutisk tablet, og at suspensionen eller opløsningen af det poredannende stof og opløs-30 ningsmiddelopløsningen af terpolymeren kombineres til dannelse af en overtræks væske, hvorefter overtræks væsken påføres på tabletten og tørres, hvorved der tilvejebringes en terpolymerovertrukket tablet, hvori det vandopløselige poredannende stof er tilfældigt fordelt i overtrækket.
4
DK 153520 B
I dansk patentskrift nr. 91.383 beskrives en fremgangsmåde til fremstilling af lægemiddeltabletter ved, at et pulverformigt opløseligt stof blandes med en pulverformig polymer, og blandingen komprimeres fx som et dæklag på en lægemiddelholdig tabletkerne, således at den 5 danner en skeletstruktur, hvor det opløselige stof er anbragt i porer i polymeren. Herved opnås en tablet med langsom, ikke konstant frigivelse af det aktive stof gennem et relativt tykt overtræk, således som det også er tilfældet med det i ovennævnte USA patentskrift nr. 4.244.941 beskrevne præparat. I modsætning hertil angår den forelig-10 gende opfindelse en tablet med langsom, i det væsentlige konstant frigivelse af et aktivt stof gennem en tynd polymermembran ved en simpel og derved forholdsvis billig påsprøjtning af overtræks væsken i stedet for den mere tidskrævende og derfor dyrere komprimering af en pulverformig blanding på en tabletkerne, således som det er be-15 skrevet i dansk patentskrift nr. 91.383.
I dansk patentskrift nr. 99.476 beskrives et overtrækningsmiddel til tabletter, der indeholder en vandopløselig eller vanddispergerbar voks, en filmdannende polymer og et organisk opløsningsmiddel. I dansk patentskrift nr. 100.254 beskrives et overtrækningsmiddel til 20 tabletter, der omfatter en vandopløselig eller vanddispergerbar voks, delvis hydrolyseret polyvinylacetat og et organisk opløsningsmiddel. I dansk patentskrift nr. 99.476 er det anført, at overtrækket har til formål at muliggøre en hurtig frigørelse af det aktive stof fra tabletkernen, og i dansk patentskrift nr. 100.254 er det anført, at det er 25 muligt at regulere vandpermeabiliteten af overtrækket ved at anvende delvis hydrolyseret polyvinylacetat. Det anføres således ikke i nogen af de to patentskrifter, at formålet med tabletovertrækket skulle være at opnå en langsom og konstant frigørelse af det aktive stof, og der beskrives følgelig heller ikke noget overtræk af den her omhandlede 30 type.
I dansk fremlæggelsesskrift nr. 127.712 beskrives en fremgangsmåde til overtrækning af tabletter med et overtræksmiddel, som består af en filmdannende vandig dispersion af en polymer bestående af 15-57% af en vanduopløselig filmdannende polymer og 1-25% af et vandop-35 løseligt eller baseopløseligt stof. Formålet hermed er at undgå anven-
DK 153520 B
5 delse af organiske opløsningsmidler. I modsætning til den foreliggende opfindelse indgår der ikke i det i dansk fremlæggelsesskrift nr.
127.712 beskrevne overtræk nogen terpolymer af vinylchlorid, vinyl-acetat og vinylalkohol og et vandopløseligt poredannende stof.
5 I svensk fremlæggelsesskrift nr. 440.025 beskrives et polymerbaseret overtræk, der indeholder et vanduopløseligt filmdannende cellulosederivat, fortrinsvis cellulosetriacetat, eller en filmdannende vinylchlo-ridpolymer eller vinylchlorid/vinylacetat-copolymer opløst i et med vand ikke blandbart organisk opløsningsmiddel. Overtrækskompositio-10 nen indeholder endvidere en vandig fase, som er dispergeret i polymeropløsningen. I modsætning hertil anvendes der ifølge den foreliggende opfindelse ikke vand, der er dispergeret i det organiske opløsningsmiddel, men faste, vandopløselige partikler. Ved den foreliggende opfindelse anvendes endvidere andre polymerer i overtrækket.
15 I denne forbindelse kan det endvidere nævnes, at et overtræk, som omfatter en copolymer, der kun består af vinylchlorid og vinylacetat, kan anvendes, men adhæsionsegenskaberne i forhold til forskellige typer lægemiddelholdige tabletkerner er ikke tilstrækkelig gode til at undgå ujævnheder i tabletoverfladen ("appelsinskal") og/eller andre 20 problemer, der er forbundet med dårlig adhæsion. Endvidere har en sådan copolymer ikke en tilstrækkelig mekanisk styrke.
Det poredannende stof, der anvendes ifølge den foreliggende opfindelse, bør have en stor vandopløselighed, være farmakologisk acceptabelt og i det væsentlige fri for egne farmakologiske virkninger i de an-25 vendte mængder. Særlig foretrukket som poredannende stof er saccharose. Andre stoffer, der kan anvendes, omfatter polyvinylpyr-rolidon, polyethylenglycol 1500, 4000 eller 6000 og natriumchlorid.
Forholdet mellem poredannende middel og terpolymer afhænger af den ønskede opløsningshastighed og -tid og kan i hvert enkelt tilfælde 30 bestemmes ved simple forsøg i laboratoriet. Generelt kan det siges, at for at opnå en praktisk anvendelig' opløsning fra tabletter til oral anvendelse bør forholdet variere mellem 1 og 5, fortrinsvis mellem 1,5 og 3.
6
DK 153520 B
Det poredannende stof er fortrinsvis, men ikke nødvendigvis uopløseligt i det opløsningsmiddel, der anvendes til overtrækning af tabletterne.
Det poredannende stofs partikelstørrelse kan variere mellem 0,5 og 50 5 ym.
En blødgører er fortrinsvis også til stede i terpolymeren. Mængden af denne blødgører kan variere mellem 0,1 og 4 vægtprocent af overtræksvæsken. Eksempler på hensigtsmæssige blødgørere er acetyltri-butylcitrat, polyethylenglycol, polymeriseret ricinusolie og glyceryl-10 triacetat. Endvidere kan overtrækket som stabiliseringsmiddel omfatte natriumhydrogencarbonat.
Afhængig af tablettens størrelse og areal kan overtrækkets vægt variere mellem 10 og 170 mg pr. tablet, og overtrækkets tykkelse kan variere mellem 25 og 300 ym, fortrinsvis 50 og 200 ym.
15 Ifølge den foreliggende opfindelse kan det lægemiddel, der er inkorporeret i kernen, være næsten et hvilket som helst oralt administrerbart lægemiddel. For at forbedre lægemidlernes opløseiighedsegenska-ber kan kernen omfatte sædvanligt anvendte tilsætningsstoffer såsom pufringsmidler, fx natriumhydrogencarbonat eller citronsyre.
20 Eksempler på lægemidler, som hensigtsmæssigt administreres i form af præparater med forlænget og konstant afgivelse ifølge opfindelsen, omfatter, men er ikke begrænset til, fx phenylpropanolamin, cefalos-porin (cefaclorum), benzodiazepinderivater, kaliumchlorid, natriumsa-licylat, cholin-theophyllinat, acetaminophen, acetylcystein, terbutalin, 25 dextromethorphan, ascorbinsyre, diltiazem, noscapin, oxybutynin, ibuprofen, urapidil, melperon, salbutamol, cimetidin, chlorphenira-minmaleat, propranolol, L-dopa, piracetam, isosorbid-dinitrat, indo-methacin, zinksulfat, diclofenac, lithiumsulfat, ferrosulfat, pseudoe-phedrin, natrium-chromglycat, natrium-paraaminosalicylsyre og mefen-30 aminsyre.
DK 153520 B
7
Udgangspræparaterne fremstilles på følgende måde: 1) En terpolymer, som indeholder 80-95 vægtprocent VC (vinylchlorid-enheder), 1-19 vægtprocent VAC (vinylacetatenheder) og 1-10 vægtprocent VOH (vinylalkoholenheder), opløses i et opløsningsmiddel, fx 5 acetone, methylenchlorid, methylethyl keton eller blandinger af acetone og ethanol, acetone og methylenchlorid eller lignende.
2) En suspension eller opløsning af det poredannende stof fremstilles som følger:
De poredannende partikler formales enten ved tørformaling i en kug-10 lemølle eller vådformaling i en formalingsindretning med glaskugler til en defineret partikelstørrelse, fortrinsvis mellem 0,5 og 50 μηι. Partiklerne dispergeres i opløsningsmidler eller blandinger af opløsningsmidler såsom de ovenfor beskrevne og blandes med terpolymeropløs-ningen.
15 Forholdet mellem det poredannende stof og terpolymeren i overtræksvæsken er som ovenfor beskrevet for forholdet i overtrækket. Overtræksvæsken kan som tidligere nævnt omfatte en blødgører og natri-umhyd rogencarbonat.
Overtræksvæsken påføres i form af en opløsning eller suspension på 20 lægemiddelholdige kerner ved sædvanlige overtrækningsmetoder. Eksempler på sådanne overtrækningsmetoder er overtrækning i dra-géekedel, manuel overtrækning eller spray-overtrækning, Wiirster-overtrækning og andre overtrækningsmetoder i fluidiseret leje. I overtræks væsken kan der også inkorporeres farvestof, og uopløselige 25 farvestoffer er foretrukne.
Der kan påføres et andet overtræk, som kan indeholde ét eller flere af de samme eller andre lægemidler, for hvilke der ønskes en hurtig afgivelse. Denne overtræks væske er fortrinsvis et vandbaseret sukkerovertræk, og derfor er et forseglingsovertræk mellem dette og 30 terpolymermembranovertrækket ofte nødvendigt eller ønskeligt.
8
DK 153520 B
Opfindelsen belyses nærmere ved nedenstående eksempler.
EKSEMPEL 1
Overtræk på tabletter, der indeholder 1 g kaliumchlorid. Overtræksvæskens sammensætning: 5 g
Terpolymer (VC)M, (VAC)N, (VOH)0, hvor VC er vinylchlorid, VAC er vinylacetat, og VOH er vinylalkohol, 10 og hvor M=31, N=1, og 0=2 160
Mikroniseret pulveriseret saccharose (partikelstørrelse 1-10 nm) 409
Acetyltributylcitrat 35,6
Polymeriseret ricinusolie 26,9 15 Natriumhydrogencarbonat 15
Acetone ad 4400
Overtrækningen foretages i en dragékedel, og overtræks væsken sprøjtes på tabletterne med en luftløs spray-overtrækningsindretning.
5000 tabletter overtrækkes, og den gennemsnitlige membranvægt er 60 20 mg pr. tablet.
Nedenstående tabel viser, at opløsningshastigheden for lægemidlet i det væsentlige er konstant i løbet af 8 timer og i det væsentlige er pH-uafhængig.
DK 153520 B
Tabel I
9
Testvæske Procent lægemiddel afgivet tid (timer) 5 T 2 3 4 5 6 7 8
Tarmsaft 18 32 50 64 77 89 97 100
Deionise- ret vand 12 30 45 62 73 86 95 95 10 Mavesaft 10 24 40 51 67 80 90 95 EKSEMPEL 2
Overtræk på tabletter, der indeholder 500 mg natriumsalicylat. Overtræksvæskens sammensætning: 15 g
Terpolymer (VC)M, (VAC)N, (VOH)Q, hvor M=31, N=1, og 0=2 160
Mikroniseret saccharose (partikel-20 størrelse 1-10 ym) 409
Acetyltributylcitrat 17,8
Natriumhydrogencarbonat 15
Acetone ad 4400
Overtrækkets vægt er 50 mg pr. tablet, og overtrækningsmetoden er 25 den samme som beskrevet i eksempel 1.
Som det fremgår af nedenstående tabel II, er denne formulering et eksempel på, hvordan det lægemiddelaktive stofs iboende pH-afhæn-gighed kan anvendes for at opnå en ønsket opløsningshastighed ved en bestemt pH.
DK 153520B
10
Tabel II
Testvæskens Procent lægemiddel afgivet pH tid (timer) 5 1 2 3 4 5 6 24 1 4 8 16 22 . 30 36 98 3 28 48 65 77 88 94 99 5 29 51 69 79 87 92 99 10 7,4 30 50 68 80 90 93 99 Lægemidlets opløsningshastighed vil være ca. fire gange langsommere i maven end i tarmen, og det faste lægemiddelstof kommer ikke i direkte kontakt med slimhinden. Således minimeres natriumsalicylats 15 lokalirriterende virkning på maveslimhinden.
EKSEMPEL 3
Noscapin-HCI er en svag base og har en lav opløselighed i naturlige og basiske medier, hvorimod opløseligheden i sure medier er høj. Nedenfor er der angivet to tabletsammensætninger, én der er pufret 20 B, og én der er uden puffer A. Begge tabletportioner er overtrukket med samme overtræk, og opløsningshastigheden er bestemt i henhold til USP XX.
Tabletsammensætning
A B
25 _
Noscapin-HCI 50 mg 50 mg
Surt natriumcitrat - 50 mg
Pulveriseret saccharose 242,5 mg 142,5 mg
Polyvinylpyrrolidon 25 15 mg 15 mg
Overtrækskomposition 11
DK 153520 B
Terpolymer ifølge eksempel 1 6,96 mg
Mikroniseret saccharose 22,26 mg
Acetyltributylcitrat 0,30 mg 5 Polymeriseret ricinusolie 0,24 mg EKSEMPEL 4
Mefenaminsyre er en svag syre med en pKa-værdi på 10, hvilket betyder, at lægemidlet er praktisk talt uopløseligt i fysiologiske væsker med en pH mellem 1 og 8. Tabletten blev pufret med natrium-10 hydrogencarbonat, og den interne pH stiger til ca. 10,5, hvor mefenaminsyre er frit opløselig. Som i de tidligere forsøg blev der fremstillet to formuleringer, én der indeholdt puffer og én uden.
Tabletsammensætning
A B
15 _
Mefenaminsyre-natriumsalt 164 mg 164 mg
Natriumhydrogencarbonat - 13 mg
Stearinsyre/talkum 50% 20 mg 20 mg
Polyethylenglycol 6000 50 mg 50 mg 20 Pulveriseret saccharose 126 mg 113 mg
Overtræks komposition
Mikroniseret saccharose 17,9 mg
Terpolymer (VC)^, (VAC)^, (VOH)q, hvor M=31, N=1 og 25 0=2 6,0 mg
Acetyltributylcitrat 0,25 mg
Polymeriseret ricinusolie 0,2 mg EKSEMPEL 5
DK 153520 B
12
Melperon, som er en svag base, har en pKg-værdi på 8,8 og har en pH-afhængig afgivelseshastighed. Der blev fremstillet to formuleringer, hvoraf den ene indeholdt citronsyre som pufringsmiddel, og den 5 anden ikke indeholdt noget puf ringsmiddel.
Tabletformulering
A B
Melperon-HCI 50 mg 50 mg
Acetylglycinamid 95 mg 95 mg 10 PVP 25 kollidon 5 mg 5 mg
Glycerol 1 mg 1 mg
Citronsyre - 25 mg
Lactose 97,5 mg 97,5 mg
Stearinsyre/taikum, 50% 10 mg 10 mg 15 Avicel PH 62,5 mg 37,5 mg
Overtræks komposition
Mikroniseret saccharose 21,3 mg
Terpolymer (VC)M, (VAC)^, (VOH)0, hvor M = 31, 20 N=1 og 0=2 6,85 mg
Acetyltributylcitrat 0,32 mg
Polymeriseret ricinusolie 0,24 mg
Nedenstående tabel III viser forskellene i opløsningshastigheden for præparater med og uden puffer ifølge eksempel 3-5.
Tabel III
DK 153520 B
13
Opløst mængde efter 4 timer:
Mefenaminsyre Melperon Noscapin pH 10 pH 7,4 pH 7,4 pH 8,0 pH 1 pH 7,4 5 _
Puf ret 91% 84% 74% 78% 73% 69%
Ikke pufret 91% 24% 34% 78% 75% 1,2% .10 EKSEMPEL 6
Overtrukne cholin-theophyllinattabletter
Et overtræk blev påført på tabletter indeholdende 270 mg cholin-theo-phyllinat.
Overtræksvæskens sammensætning: 15 g
Terpolymer (VC)M, (VAC)N, (VOH)Q, hvor M=31, N=1, og 0=2 130
Mikroniseret saccharose (partikelstørrelse 20 1-10 pm) 409
Acetyltributylcitrat 14,3
Polymeriseret ricinusolie' 10,9
Natriumhydrogencarbonat 15
Acetone ad 4400 25 Vægten af membranen er 40 mg pr. tablet, og overtrækningsmetoden er den samme som i eksempel 1.
Overtrukne benzodiazepintabletter EKSEMPEL 7
DK 153520 B
14
Et overtræk blev påført på tabletter indeholdende 6 mg nitrazepam (benzodiazepinderivat).
5 Tablet:
Nitrazepam 4 mg
Pulveriseret saccharose 120 mg Polyethylenoxid 6000 110 mg
Polyvinylpyrrolidon 5 mg 10 Magnesiumstearat 2 mg
Bestanddelene undtagen magnesiumstearat blev blandet og fugtet med ethanol. Efter tørring tilsattes magnesiumstearat, og pulveret blev komprimeret til tabletter.
Overtræk: 15 Terpolymer ifølge eksempel 1 9,8 mg
Acetyltributylcitrat 1,87 mg
Polymeriseret ricinusolie 1,40 mg
Mikroniseret saccharose 23 mg
Acetone 530 mg 20 EKSEMPEL 8
Overtrukne paracetamoltabletter
Et overtræk blev påført på tabletter, der indeholdt 500 mg paracet-aminophenol.
Overtræksvæskens sammensætning:
DK 153520 B
15 g
Terpolymer (VO^, (VAC)N, (VOH)q, hvor 5 M=31, N=1, og 0=2 120
Polyethylenglycol 6000 (poredannende stof) 410
Acetyltributylcitrat 12
Acetone ad 4400
Overtrækningsmetoden er den samme som i eksempel 1.
10 EKSEMPEL 9
Terpoiymervariation
Et overtræk blev påført på tabletter indeholdende 1 g kaliumchlorid. Overtrækvæskens sammensætning: 9 15
Terpolymer (VC)^, (VAC)N, (VOH)Q, hvor M=100, N=1, og 0=8 160
Mikroniseret pulveriseret saccharose (partikelstørrelse 1-10 ym) 409 20 Acetyltributylcitrat 35,6
Polymeriseret ricinusolie 26,4
Natriumhydrogencarbonat 15
Acetone ad 4400 Vægten af den tørrede membran var 60 mg pr. tablet, og overtræk- 25 ningsmetoden var den samme som i eksempel 1.
DK 153520B
16 EKSEMPEL 10 Tungtopløselige stoffer
Mi krotabletter (med en diameter på 2,2 mm) med sammensætningen: lndomethacin 2,5 mg 5 Lactose 3,2 mg
Polyvinylpyrrolidon 25 0,4 mg
Magnesiumstearat 0,4 mg blev overtrukket med en overtræks væske, der gav følgende overtrækssammensætning: 10 Terpolymer ifølge eksempel 1 0,04 mg
Mikroniseret saccharose (1-10 μιη) 0,42 mg
Acetyltributylcitrat 0,02 mg
Polymeriseret ricinusolie 0,01 mg
Tabel IV
15 Procent lægemiddel afgivet ved pH 7,4
Tid (timer) 1 2 4 6 8 10
Procent afgivet lægemiddel 12 27 53 72 85 93 EKSEMPEL 11 20 Lang afgivelsestid
Tabletter med sammensætningen:
Noscapin · HCI 300 mg
Flormelis 650 mg
Polyvinylpyrrolidon 25 50 mg

Claims (12)

1. Overtrukket farmaceutisk tablet med forlænget afgivelse, der 15 udviser en i det væsentlige konstant opløsningshastighed under størsteparten af sin opløsningstid, når den udsættes for gastrointestinale væsker, k e n d e t e g n e t ved, at den omfatter en lægemiddelholdig tablet og et overtræk, der omgiver denne, idet overtrækket er uoplø-20 seligt i vand og gastrointestinale væsker og i det væsentlige består af en terpolymer af vinylchlorid, vinylacetat og vinylalkohol og et vandopløseligt poredannende stof, hvilket poredannende stof er tilfældigt fordelt i terpolymerovertrækket, idet det poredannende stof er til stede i en mængde af 1-20 dele i forhold til 1-10 dele terpolymer og 25 er i det væsentlige farmakologisk inaktivt i den anvendte mængde, og idet terpolymeren indeholder 80-95 vægtprocent vinylchloridenheder, 1-19 vægtprocent vinylacetatenheder og 1-10 vægtprocent vinylalko-holenheder. DK 153520 B
2. Overtrukket tablet ifølge krav 1, kendetegn et ved, at det poredannende stof er et vandopløseligt stof valgt blandt saccharose, natriumchlorid, polyvinylpyrro-lidon og en polyethylenglycol.
3. Overtrukket tablet ifølge krav 1 eller 2, kendetegnet ved, at forholdet mellem det poredannende stof og terpolymeren varierer mellem 1 og 5, fortrinsvis mellem 1,5 og 3.
4. Overtrukket tablet ifølge et hvilket som helst af de foregående 10 krav, kendetegnet ved, at tabletten også omfatter et pufringsmiddel.
5. Overtrukket tablet ifølge et hvilket som helst af de foregående krav, 15 kendetegnet ved, at overtrækket også omfatter en blødgører valgt blandt acetyltributylcitrat, polyethylenglycol, polymerise-ret ricinusolie og glyceryl-triacetat.
5 Acetyltributylcitrat 3,5 mg Polymeriseret risinusolie 2,7 mg Tabel V Procent lægemiddel afgivet ved pH 6,8 Tid (timer) 4 8 12 16 20 24 28 32
6. Overtrukket tablet ifølge krav 5, kendetegnet ved, at blødgøreren er til stede i en koncen-20 tration på 0,1-4 vægtprocent af overtræksvæsken.
7. Fremgangsmåde til fremstilling af en overtrukket tablet, der i det væsentlige udviser en konstant opløsningshastighed under størsteparten af sin opløsningstid, når den udsættes for gastrointestinale væsker, og som omfatter en lægemiddelholdig tablet og et overtræk, 25 der omgiver denne, idet overtrækket er uopløseligt i vand og gastrointestinale væsker og i det væsentlige består af en terpolymer af vinylchlorid, vinylacetat og vinylalkohol og et vandopløseligt poredannende stof, idet det poredannende stof er tilfældigt fordelt i terpoly-merovertrækket og er til stede i en mængde af 1-20 dele i forhold til 30 1-10 dele terpolymer og er i det væsentlige inaktivt i den anvendte mængde, og idet terpolymeren indeholder 80-95 vægtprocent vinylchlo-ridenheder, 1-19 vægtprocent vinylacetatenheder og 1-10 vægtprocent vinylalkoholenheder, DK 153520 B kendetegn et ved, at terpolymeren opløses i et opløsningsmiddel, at der fremstilles en suspension eller opløsning af det poredannende stof, at der tilvejebringes en farmaceutisk tablet, og at suspensionen eller opløsningen af det poredannende stof og opløs-5 ningsmiddelopløsningen af terpolymeren kombineres til dannelse af en overtræks væske, hvorefter overtræksvæsken påføres på tabletten og tørres.
8. Fremgangsmåde ifølge krav 7, kendetegnet ved, at det poredannende stof er et vandop-10 løseligt stof valgt blandt saccharose, natriumchlorid, polyvinylpyrro-lidon og en polyethylenglycol.
9. Fremgangsmåde ifølge krav 7 eller 8, kendetegnet ved, at forholdet mellem det poredannende stof og terpolymeren varierer mellem 1 og 5, fortrinsvis mellem 1,5 og 15 3.
10. Fremgangsmåde ifølge et hvilket som helst af kravene 7-9, kendetegnet ved, at tabletten også omfatter et pufringsmiddel.
10 Procent af givet lægemiddel 14 27 38 49 59 68 74 80
11. Fremgangsmåde ifølge et hvilket som helst af kravene 7-10, 20 kendetegnet ved, at en blødgører også er til stede i terpolymeren.
12. Fremgangsmåde ifølge krav 11, kendetegnet ved, at blødgøreren er til stede i en koncentration på 0,1-4 vægtprocent af overtræksvæsken, og at den fortrins-25 vis er valgt blandt acetyitributylcitrat, polyethylenglycol, polymerise-ret ricinusolie og glyceryl-triacetat.
DK400785A 1982-07-08 1985-09-02 Overtrukket farmaceutisk tablet med forlaenget afgivelse og fremgangsmaade til fremstilling heraf DK153520C (da)

Applications Claiming Priority (6)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US39639182A 1982-07-08 1982-07-08
US39639182 1982-07-08
EP85110591 1985-08-23
EP85110591A EP0211991B1 (en) 1982-07-08 1985-08-23 Substained release tablets and method for preparation thereof
CA000489999A CA1251731A (en) 1982-07-08 1985-09-04 Sustained release tablets and method for preparation thereof
CA489999 1985-09-04

Publications (4)

Publication Number Publication Date
DK400785D0 DK400785D0 (da) 1985-09-02
DK400785A DK400785A (da) 1987-03-03
DK153520B true DK153520B (da) 1988-07-25
DK153520C DK153520C (da) 1988-12-05

Family

ID=37102089

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK400785A DK153520C (da) 1982-07-08 1985-09-02 Overtrukket farmaceutisk tablet med forlaenget afgivelse og fremgangsmaade til fremstilling heraf

Country Status (9)

Country Link
EP (1) EP0211991B1 (da)
JP (1) JPH0764725B2 (da)
AT (1) ATE47519T1 (da)
AU (1) AU574220B2 (da)
CA (1) CA1251731A (da)
DE (1) DE3573884D1 (da)
DK (1) DK153520C (da)
FI (1) FI86373C (da)
PT (1) PT81091B (da)

Families Citing this family (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2572618B2 (ja) * 1988-01-22 1997-01-16 日産自動車株式会社 自動車用ドアのグラスラン構造
IE60383B1 (en) * 1988-05-27 1994-07-13 Elan Corp Plc Controlled release pharmaceutical formulation
JPH0647530B2 (ja) * 1990-02-03 1994-06-22 ユニコロイド株式会社 腸疾患用薬剤カプセル及びその製法
JPH0733645A (ja) * 1992-05-28 1995-02-03 Elan Corp Plc 錠剤製剤
US5436011A (en) * 1993-04-16 1995-07-25 Bristol-Myers Squibb Company Solid pharmaceutical dosage form and a method for reducing abrasion
US5500227A (en) * 1993-11-23 1996-03-19 Euro-Celtique, S.A. Immediate release tablet cores of insoluble drugs having sustained-release coating
KR19990067264A (ko) * 1995-12-01 1999-08-16 디르크 반테 서방형 시사프라이드
US6733780B1 (en) 1999-10-19 2004-05-11 Genzyme Corporation Direct compression polymer tablet core
SE9903879D0 (sv) * 1999-10-28 1999-10-28 Ethical Pharmaceuticals Sweden Multipor food protection
DE19961897A1 (de) * 1999-12-20 2001-06-28 Basf Ag Verwendung eines Filmüberzuges als geschmacksmaskierendes Coating von pharmazeutischen Darreichungsformen
US20030175342A1 (en) * 2002-03-14 2003-09-18 Karl Kolter Coated pharmaceutical single-unit delayed-release forms, based on polyvinyl acetate
JP4680061B2 (ja) * 2003-08-20 2011-05-11 塩野義製薬株式会社 新規コーティング組成物
US7985418B2 (en) 2004-11-01 2011-07-26 Genzyme Corporation Aliphatic amine polymer salts for tableting
CA2620406A1 (en) 2005-09-02 2007-03-08 Genzyme Corporation Method for removing phosphate and polymer used therefore
BRPI0616078B8 (pt) 2005-09-15 2021-05-25 Genzyme Corp pó de uma formulação farmacêutica de polímero de amina, uso de tal pó e formulação em sachê para polímeros de amina
EP2066293A2 (en) 2006-09-29 2009-06-10 Genzyme Corporation Amide dendrimer compositions
BRPI0720234A2 (pt) 2006-12-14 2013-12-24 Genzyme Corp Composição farmacêutica
BRPI0720958A2 (pt) * 2006-12-27 2014-03-18 Lek Pharmaceuticals Omposição de duloxetina
EP1938840A1 (en) * 2006-12-27 2008-07-02 LEK Pharmaceuticals D.D. Duloxetine composition
EP2018860A1 (en) * 2007-07-16 2009-01-28 LEK Pharmaceuticals D.D. Duloxetine composition

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4060598A (en) * 1967-06-28 1977-11-29 Boehringer Mannheim G.M.B.H. Tablets coated with aqueous resin dispersions
SE324859B (da) * 1967-09-04 1970-06-15 Ercopharm As
US3595939A (en) * 1968-12-27 1971-07-27 Tenneco Chem Process for the production of vinyl chloride/vinyl alcohol copolymers
US3538214A (en) * 1969-04-22 1970-11-03 Merck & Co Inc Controlled release medicinal tablets
US3954959A (en) * 1973-03-28 1976-05-04 A/S Alfred Benzon Oral drug preparations
HU174057B (hu) * 1976-09-17 1979-10-28 Richter Gedeon Vegyeszet Sostav dlja pokrytij obespechivajuhhij uregulirovannuju otdachy aktivnogo vehhestva biologicheski aktivnykh preparatov i sposob poluchenija takikh preparatov s uregulirovannoj otdachej aktivnogo vehhestva
EP0096074A4 (en) * 1981-12-18 1984-05-29 Key Pharma EXPANDABLE MESH OF POLYVINYL ALCOHOL AND POLYETHYLENE GLYCOL.
US4557925A (en) * 1982-07-08 1985-12-10 Ab Ferrosan Membrane-coated sustained-release tablets and method
US4432965A (en) * 1982-07-09 1984-02-21 Key Pharmaceuticals, Inc. Quinidine sustained release dosage formulation

Also Published As

Publication number Publication date
AU4693485A (en) 1987-03-05
FI853407L (fi) 1987-03-06
JPS6256419A (ja) 1987-03-12
CA1251731A (en) 1989-03-28
DE3573884D1 (en) 1989-11-30
AU574220B2 (en) 1988-06-30
PT81091A (en) 1985-10-01
FI853407A0 (fi) 1985-09-05
PT81091B (pt) 1988-01-22
DK400785A (da) 1987-03-03
ATE47519T1 (de) 1989-11-15
DK400785D0 (da) 1985-09-02
FI86373C (fi) 1992-08-25
EP0211991A1 (en) 1987-03-04
JPH0764725B2 (ja) 1995-07-12
FI86373B (fi) 1992-05-15
EP0211991B1 (en) 1989-10-25
DK153520C (da) 1988-12-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DK153520B (da) Overtrukket farmaceutisk tablet med forlaenget afgivelse og fremgangsmaade til fremstilling heraf
US5489436A (en) Taste mask coatings for preparation of chewable pharmaceutical tablets
US3954959A (en) Oral drug preparations
AU639988B2 (en) Taste masking of ibuprofen by fluid bed coating
JP4963767B2 (ja) 制御放出性製剤の製法
EP0313992B1 (en) Plurality of tiny pills in liquid dosage form
US5178868A (en) Dosage form
US4876092A (en) Sheet-shaped adhesive preparation applicable to oral cavity
US5527545A (en) Liquid-suspension controlled-release pharmaceutical composition
US5508040A (en) Multiparticulate pulsatile drug delivery system
US3917813A (en) Oral drug preparations
EP1219291A1 (en) Texture masked particles containing an active ingredient
SE455836B (sv) Beredning med kontrollerad frisettning innehallande ett salt av metoprolol samt metod for framstellning av denna beredning
IE61223B1 (en) Osmotic continuous dispensing oral delivery system containing a pharmaceutically acceptable active agent having improved core membrane adhesion properties
FI116881B (fi) Farmaseuttiset koostumukset, jotka mahdollistavat trimetatsidiinin hidastetun vapautumisen oraalisen annostuksen jälkeen
CA2000932C (en) Oral pharmaceutical controlled release multiple unit dosage form
IL104093A (en) Prolamine is expected to mask the taste of drugs given orally
JP2001131059A (ja) 多細孔性食物防護
KR930003113B1 (ko) 서방성 코팅 정제의 제조방법
IE58262B1 (en) Substained release tablets and method for preparation thereof
GB2258810A (en) Pharmaceutical combination formulation of diltiazem and hydrochlorothiazide
FI102455B (fi) Menetelmä oraalisen farmaseuttisen moniyksikköformulaation valmistamis eksi
NO172834B (no) Fremgangsmaate for fremstilling av tablett med overtrekk som inneholder poredannende substans
HRP20040261A2 (en) Pharmaceutical formulations for the controlled release of 4-amino-6,7-dimethoxy-2-(5-methanesulfonamido-1,2,3,4-tetrahydroisoquinol-2-yl)-5-(2-pyridyl)-quinazoline
HU196313B (en) Process for preparing tablets with retarded activity

Legal Events

Date Code Title Description
PUP Patent expired