DK152967B - Inhalator til afgivelse af ensartede pulverdoser - Google Patents

Description

, DK 152967 B

O

Opfindelsen angår en inhalator til afgivelse af ensartede doser af et i et drivmiddel suspenderet medikamentpulver ved lav hastighed i form af en inhaler-bar tør aerosol med partikelstørrelser fra 0,5 til 10 pn.

5 Inhalation af medikamenter har længe været kendt. Der arbejdes dog fortsat på at sikre tilvejebringelse af ensartede, forholdsvis nøjagtigt afmålte doser af suspenderede partikler inden for bestemte størrelsesområder. Større partikler har nemlig tendens til at afsættes 10 i munden og halsens øverste del, medens mindre partikler på under ca. 10 pn vil trænge dybere ned og nå frem til lungerne. Det er derfor et problem at sikre afgivelsen af et ønsket medikament i en ønsket dosis med et ønsket størrelsesområde til et ønsket tidspunkt. Ofte har et 15 medikament systemisk virkning på andre organer end det tilsigtede, og denne virkning er faktisk uønsket. F.eks. har mange steroider både systemisk virkning, hvis de indgives oralt, og lokal virkning på lungerne selv. Det er derfor ønskeligt ved visse terapeutiske behandlinger at 20 indgive steroiderne kun til lungernes overflader, dvs. i så vidt omfang som muligt at sikre mod afsætning i mundhulen og svælget.

Fra britisk patentskrift nr. 830.427 kendes en aerosoldispenser forsynet med en decellerator i form af 25 et rør, der kan have en maksimal indvendig diameter beliggende i området 6-32 mm og en længde beliggende i området 70-102 mm.

Det har nu vist sig, at udtømningen fra en aerosolbeholder kan suspenderes i et tørt fordampet drivmid-30 del blandet med luft ved anvendelse af et decellerations-kammer, der er stort nok til at tjene som bærer for aerosolbeholderen i den stilling, der benyttes ved opbevaring og transport, og som ved sin ene ende er indsnævret til etmundstykke og ved sin anden ende er indsnævret til et 35 sprøjtesystem, og dette opnås ved inhalatoren ifølge op-

O

2 DK 152967 B

findelsen, der er ejendommelig ved, at den omfatter en cirkulærcylindrisk aerosolbeholder og et decellera-tionskammer, hvilken aerosolbeholder er forsynet med en doseringsventil og indeholder medikamentpulveret 5 suspenderet i drivmidlet, og hvilket decellerationskam-mer i det væsentlige består af en cylindrisk tønde med en længde på under to gange dens diameter, fortrinsvis en længde på ca. 7 cm og en indvendig diameter på ca. 4 cm, med et ved den ene ende anbragt cylindrisk mundstykke, 10 der har en overgang til decellerationskammeret, hvilket mundstykke med en ydre diameter på fortrinsvis ca. 2 cm og en længde på fortrinsvis ca. 1,5 cm er indrettet til at passe i et menneskes mund og er anbragt koaksialt med den cylindriske tønde ved hjælp af overgangen, og er for-15 synet med en aftagelig mundstykkekapsel til nøje sammenpasning med og lukning af mundstykket i støvtæt sammenhæng, og med en ved den anden ende af kammeret monteret aftagelig beholderholder indrettet til at slutte praktisk taget lufttæt til decellerationskammeret og omfattende 20 en beholderflange indrettet til at passe tæt med kammerets cylindriske tønde og en med flangen koaksial knap-holder, der er hul, men lukket i den over for flangen liggende ende og har en rund monteringsåbning til indstikning og fiksering i én bestemt retning af en på dose-25 ringsventilen anbragt, cylindrisk udløserknap, der er forsynet med en på tværs udboret sprøjteåbning forbundet med en på langs udboret kanal forbundet med doseringsventilens afgangsåbning, idet åbningen er afrettet fladt på den mod flangen vendende side, der passer sammen med en på udlø-30 serknappen indrettet flad side, hvor sprøjteåbningen udmunder med retning fremad mod decellerationskammeret, hvilket tillader udtømning af aerosolbeholderen aksialt i decellerationskammeret, når udløserknappen og aerosolbeholderen indbyrdes befinder sig i doseringsstilling under 35 afgivelse af en aerosolstrøm, hvorhos der findes en på flangen koaksialt med denne anbragt og fortrinsvis trinvis aftrappet

O

3 DK 152967 B

tragt, der tjener som afskærmende dyse til at rette sprøjtestrømmen aksialt ind i decellerationskammeret.

I modsætning til det, som angives om afsætning af medikament i en decellerator ifølge britisk 5 patent nr. 830.427, hvor man netop ønsker at undgå medikament afsat på væggene, kan man med inhalatoren ifølge opfindelsen acceptere afsætning i endog ganske betydeligt omfang på 25 til 50% på kammerets vægge, når blot dette omfang er konstant fra den ene dosering til den næste.

10 Decellerationskammeret har nogenlunde samme rumfang som menneskets mundhule, når munden står åben.

Det tjener til at decellerere en afgiven portion af aerosol til levering af det dispergerede pulver med lav hastighed, til at optage aerosolstrømmens bevægelsesmoment, 15 før det suspenderede pulver indtræder i brugerens mund, til at fuldstændiggøre aerosoldrivmidlets fordampning, til at eliminere muligheden for, at flydende drivmiddel når munden, til at fortynde drivmidlet og suspenderet pulver med luft og til at tilvejebringe ensartede og 20 acceptable pulvertab, således at der indgives ensartede doser. Det er ønskeligt, at en hovedportion af et udtømt eller afgivet medikament indtages af brugeren, men det er vigtigere, at hver enkelt dosis har overensstemmende og forudsigelig størrelse og absorberbarhed, således at en 25 kendt ensartet dosis indgives ved hver påvirkning eller udløsning af udløserknappen. En anselig tabsprocent kan accepteres, hvis den er pålideligt ensartet. Med det foreliggende system forekommer der som ovenfor nævnt tab på ca. 25 til ca. 50% af de totale medikamentdoser.

30 Decelerationskammeret indfanger meget af det medikament, der ellers ville afsættes i brugerens mund, således at en forholdsvis lille mængde af medikamentet afsættes i munden sammenlignet med den mængde, der når frem til lungerne og er effektiv i lungerne.

35 Systemet er især indrettet til brugen af så danne medikamenter som triamcinolonacetonid og N,N-diethyl-4-

O

4 DK 152967 B

-methyl-l-piperazin-carboxamidpamoat (også kaldet diethyl-carbamazinpamoat), som begge er værdifulde ved behandlingen af astma, og som man begge ønskeligt indgiver i små kendte ensartet nøjagtige doser, der primært absorberes i lunge-5 systemet, men ikke i næsen og halsen. Den fysiologiske effektivitet forøges ved muligheden for at forøge koncentrationen af indgivne medikamenter til den ønskede lokalitet sammenlignet med den koncentration, der kan opnås, når medikamenterne indgives systemisk.

10 Fortrinsvis er decelerations- og ekspansions kammeret indrettet til fuldstændig at indelukke og fastholde aerosolbeholderen under opbevaring, idet systemet samles i én stilling til opbevaring og transport og i en anden til brug. Idet aggregatet er forsynet med støvdække 15 og forseglingsorganer, er det i opbevarings- og transportstilling beskyttet mod forurenende støv og kan bekvemt bæres i lommen af brugeren og dog hurtigt samles med minimal risiko for forurening af indeholdet til brugs-tidspunktet .

20 Opfindelsen vil i det følgende blive forklaret nærmere under henvisning til tegningen, på hvilken fig. 1 viser et perspektivbillede af aerosoldispenseren samlet i dosisafgivelsesstilling, fig. 2 viser delvis i snit dispenseren i op-25 bevarings- og transportstilling, fig. 3 er et forstørret snitbillede, der viser ventilen samlet med ekspansionskammerafdækningen og især en antidræntank, der skal sikre, at doseringsventilen til stadighed er overskyllet med drivmiddel og således be-30 skyttet mod helt eller delvis at løbe tør med deraf følgende uregelmæssige doseringer, fig. 4 viser det samme ventilaggregat i sammenpresset stilling efter afgivelse af en dosis, hvorved ventilstemplet er presset i bund, og 35 fig. 5 viser en anden konfiguration, ved hvilken udløserknappen til opbevaring passer ind i en aftagelig 5

DK 152967B

O

afgivelsesdyse.

Således som vist i tegningens fig. 1 er aerosol-dispenserens største bestanddel eller element et decellerationskammer 11, der fortrinsvis er af plast 5 såsom polyethylen. Decellerationskammeret har et cylindrisk hus eller en tønde 12, der hensigtsmæssigt kan have en længde på ca. 7 cm, en indvendig diameter på ca. 4 cm og en vægtykkelse på ca. 1,5 mm. Ved dens ene ende findes et mundstykke 13, der bekvemt har en ydre diameter på 10 ca. 2 cm og er 1,5 cm langt, hvilket er en størrelse, der bekvemt fastholdes mellem brugerens læber, idet læberne danner et i det væsentlige lufttæt lukke omkring mundstykket. Mundstykket er fastgjort til den cylindriske tønde 12 ved hjælp af overgangen 14. Hensigtsmæssigt, men 15 ikke nødvendigvis, er overgangen og den cylindriske tønde støbt i ét stykke af plast såsom lineær polyethylen. Dette giver en økonomisk fremstillingsmetode og en glat, let bearbejdelig overflade, som er let at gøre ren. En aftagelig mundstykkekapsel 15 er sammenpasset i støvtæt for-20 bindelse med mundstykket. Kapslen kan glide eijten indvendigt eller udvendigt med fingerfriktionspasning. Ved udtrykket "fingerfriktionspasning" forstås her en friktions--sammenhæng, der vil holde stykkerne sammen under normale håndteringsbetingelser, men som let kan aftages eller på-25 sættes kun med fingertryk. Mundstykkekapslens udvendige overflade kan være ru eller rouletteret således, at den er lettere at få fat i med fingrene. Mundstykkekapslens og mundstykkets kanter kan være affasede eller let afrundede i overensstemmelse med konventionel praksis, så det er 30 let at sætte kapslen på plads, og andre kanter i apparatet kan ligeledes være affasede eller afrundede. Enten mundstykket eller mundstykkekapslen kan have små ribber af størrelsesordenen 0,05 mm for at formindske friktion og lette påsætning. Ved at være forsynet med sådanne frem-35 springende dele eller punkter på friktionspåvirkede anlægsdele udnyttes den naturlige elasticitet hos piastma-

e DK 152967B

O

terialet såsom polyethylen til at tilvejebringe et friktionsanlæg, der let kan bringes til ophør med fingrene, og vel at mærke uden at det er nødvendigt med dyre foranstaltninger som fremstilling og sammenpasning af stykkerne 5 med stor nøjagtighed. Lignende detaljer som ved denne samling kan benyttes andre steder i den foreliggende dispenser, idet de er konventionelle inden for plaststøbetek-nikken.

Ved den åbne ende af den cylindriske tønde 12 10 findes en beholderopspænding 16. Beholderopspændingen er et element med flere funktioner. En holderflange 17 passer tværs over den åbne ende af den cylindriske tønde 12.

En anbringelsesmanchet 18 ligger an ved enden af den cylindriske tønde 12. Hensigtsmæssigt, men ikke nødvendig-15 vis, passer anbringelsesmanchetten indvendigt i den cylindriske tønde 12 med en friktions-tilpasning, og anbringelsesmanchetten er lang nok til at hindre tilfældig adskillelse, men vil samtidig sikre let fjernelse af beholderopspændingen 16. Hensigtsmæssigt, men ikke nød-20 vendigvis, rager anbringelsesmanchetten 18 ud fra beholderflangen 17, således at dens elasticitet tillader fingerfriktionspasning af delene støbt med normal nøjagtighed. En beholderopspændingsmanchet 19 strækker sig indad fra opspændingsflangen eller fastholdelsesflangen 25 17 og har en sådan størrelse, at den passer omkring, fast holder og bringer en aerosolbeholder 20 i rigtig stilling. Hensigtsmæssigt, men ikke nødvendigvis, er aerosolbeholderen 20 af rustfrit stål eller aluminium, således at den kan rumme aerosoldrivmidler under højt tryk. Behol-30 derfastholdelsesmanchetten er lang nok og stor nok til at holde aerosolbeholderaggregatet i stilling inden i og aksialt i forhold til decellerationskammeret 11 under opbevarings- og transportfaserne, når dette organ er i brug, og til let at tillade aftagelse af aerosolbeholde-35 ren 20, når medikamentet skal indtages.

7 DK 152967B

O

Gennem fastholdelsesflangen løber ét eller flere lufthuller 21, der tilvejebringer indførelse af fortyndingsluft under brug. Tre lufthuller, som hver måler ca. 3 mm i diameter, har vist sig at give gode resulta-5 ter i denne henseende.

Ud fra fastholdelsesflangen 17 stikker en knapholder 22. Knapholderen er hul, men er lukket i den modsatte ende af fastholdelsesflangen og har deri en monteringsåbning 23, hvis størrelse og form er således 10 indrettet, at den fastholder en aerosoludløserknap 24, der skal beskrives mere detaljeret nedenfor. Da aerosoludløs erknappen skal befinde sig i en bestemt retning, er formen på monteringsåbningen 23 således, at den passer sammen med udløserknappen 24 og fastholder udløserknappen 15 i en bestemt rettet sammenhæng. Således som vist er udløserknappen cylindrisk med en flad side 25, der arbejder sammen med en viseråbningsflade 26, således at sprøjtestrømmen sendes aksialt gennem decellerationskammeret. Hensigtsmæssigt, men ikke nødvendigvis, er knapholderen 20 udformet med to monteringsåbninger 23 anbragt diametralt modsat, således at udløserknappen 24 kan indsættes fra den ene side og den anden åbning tjener som sådan som ekstra luftindgang. Ved den ende af knapholderen 22, der vender bort fra holderflangen 17, er en holdering 27, der 25 hensigtsmæssigt rager ca. 0,13 mm længere ud end knapholderens udvendige cylindriske overflade. En beskyttelsesmanchet 28 passer med let friktionsanlæg over og på knapholderens udvendige overflade. Da delene er lavet af plast, har de tilstrækkelig elasticitet til, at beskyt-30 telsesmanchetten 28 kan tvinges let over holderingen 27 og i stilling, men ikke så let fjernes, således at den holdes på plads i dispenserens nyttelevetid. Beskyttelsesmanchetten har knapåbninger 29, der tillader manchetten 28 at drejes, således at knapåbninger 29 passer sam-35 men med monteringsåbningen, og tillade, at knappen indsættes igennem denne, og stadig kan drejes ca. 90° for at

O

8 DK 152967 B

beskytte aggregatet mod indtrængning af støv og smuds under opbevaring og transport.

I tegningens fig. 2 er dispenseren vist i bære-stilling, nemlig til opbevaring og transport, hvorved 5 aerosolbeholderen 20 fastholdes i beholderopspændings-manchetten 19 indvendigt i decellerationskammerets cylindriske tønde.

Aerosolbeholderen 20 er lukket med en ventilsamling 30, der indbefatter en rørring 31 til at holde 10 ventilen i stilling, og ud fra denne ventilsamling stikker udløserknappen 24.

Således som vist i tegningens fig. 3, som vedrører apparatet til brugstidspunktet, aftages mundstykkekapslen 15, fjernes holderflangen 17 fra den anden ende 15 af den cylindriske tønde, aftages aerosolbeholderen 20 fra beholderopspændingsmanchetten 19, drejes beskyttelsesmanchetten 28, indtil knapåbningen 29 er i register med monteringsåbningen 23, og samles apparatet i dosisafgivelsesstilling ved, at udløserknappen 24 indsættes gen-20 nem knapåbningen 29 i en af viseråbningerne 13, således at sprøjteåbningen 32 er aksial og koncentrisk med den cylindriske tønde 12 i decellerationskammeret, og således at udtømningen fra aerosolbeholderen sker symmetrisk i henseende til decellerationskammerets opbygning.

25 Således som vist i fig. 3 vender aerosolbehol deren 20 i dosisafgivelsesstillingen opad, således at medikamentet i drivmidlet 33 ved tyngdens kraft trækkes ned mod ventilaggregatet 30.

Udløserknappen 24 har en sprøjteåbning 32, 30 der hensigtsmæssigt er indboret på tværs af knappen, og har en sprøjteåbning 34, igennem hvilken medikamentet i drivmidlet udtømmes. Denne sprøjteåbning kan enten være udformet sammenhængende med sprøjteknappen eller være lavet af en særskilt metalindsætning. Begge typer er kon-35 ventionelle konstruktioner. Sprøjteåbningen bør have en

9 DK 152967 B

O

sådan diameter, at den afgivne eller udtømte dosis dis-pergeres i findelt form som en kegle ved afgangen fra sprøjteåbningen.

En åbning på ca. 0,38 til 0,46 mm giver et 5 godt sprøjtemønster.

Udløserknappen 24 passer fint omkring enden af en ventilstamme 35, som rager ind i ventillegemet 36.

I ventillegemet 36 findes et doseringskammer 37, i hvilket ventilstammen 35 er glidbart monteret. Mellem ven-10 tillegemet' og fastspændingsringen 31 findes en doseringspakning 38, der opfylder en dobbelt funktion, idet den tjener som forseglende lukke mod tab af drivmiddel, når ventilstempelmanchetten 39 presser mod doseringspakningen, og den tjener som ringlukke omkring ventilstammen 35, 15 således at en doseringsåbning 41 i ventilstammen, efterhånden som ventilstammen presses mod en ventilfjeder 40, passerer doseringspakningen og tillader doseringskammerets indhold at passere gennem doseringsåbningen 41, en aksial ventilstammeudboring, som løber gennem venti1-20 stammen, og ind i en udtømningsåbning 43 i udløserknappen 24 til sprøjteåbningen 34. Ved den indre ende af ventilstammen 45 findes påfyldningsnoter 44. Disse arbejder sammen med en påfyldningspakning 45, som holdes mod den nedre ende af doseringskammeret ved hjælp af en spænde-25 skive 46 af rustfrit stål for ventilstammen, som på sin side holdes mod bunden af doseringskammeret 37 ved hjælp af ventilfjederen 40. I drift, medens ventilstammen 35 er presset ned, passerer ventilstammen 35 gennem påfyldningspakningen 45, således at påfyldningsnoterne passerer 30 gennem påfyldningspakningen og den fulde diameter af ventilstammen 35 lukker tæt af mod påfyldningspakningen 45, således at doseringskammeret fyldes og lukkes ved den indre ende, før doseringsåbningen 41 passerer doseringspakningen 38, der tillader doseringskammerets ind-35 hold at udtømmes gennem doseringsåbningen 41, den aksiale ventilstammeudboring 42, udtømningsåbningen 43 og sprøjteåbningen 34.

O

10 DK 152967 B

Fig. 4 viser udløserknappen 24 i nedtrykt stilling med ventilen indstillet på afgivelse eller udtømning .

Når trykket på udløserknappen 24 slippes, 5 skubbes ventilstammen 35 udad med ventilfjederen 40, således at doseringsåbningen 41 passerer doseringspakningen 38, der lukker afgivelsen eller udtømningen fra doseringskammeret, og senere passerer påfyldningsnoterne 44 påfyldningspakningen 45, der tillader drivmiddel in-10 deholdende medikamentet at strømme gennem påfyldningsnoterne 44 og igen fylde doseringskammeret 37.

Ventillegemet 36 har en ventillegemsflange 47, der dækker enden af aerosolbeholderen 20 og er lukket tæt imod denne ved hjælp af en beholderpakning 48. Rørholde-15 ren 31 fastholder aggregatet i stilling mod enden af aerosolbeholderen 20, idet rørholderen 31 er undersænket på den rustfri stål- eller aluminium-aerosolbeholder 20.

Den oven for beskrevne konstruktion for en doseringsventil er blot én type af doseringsventil. Andre 20 konventionelle typer af doseringsventiler kan dog benyttes, om ønsket.

Da doseringsventiludtømningerne har en forholdsvis lille størrelse, idet f.eks. ca. 50 mikroliter pr. udløsning er en bekvem størrelse ved sådanne kommer-25 cielle apparater, og da hver enkelt udtømning har et rumfang på nogenlunde det samme som en lille vanddråbe, er det vigtigt, at doseringskammeret er fuldstændigt fyldt før hver udløsning, og at doseringskammerets indhold forhindres i at løbe tilbage til aerosolbeholderen mellem to 30 udløsninger. Dette tab af påfyldning hindres med en antidræntank 49. Antidræntanken 49 passer ind i en flangemanchet 50 på ventillegemsflangen 47, hvilken flangemanchet 50 har en indre cylindrisk overflade, imod hvilken antidræntanken 49 lægger an med stram friktionstilpasning.

35 I randen af antidræntanken 49 og mellem antidræntanken og flangemanchetten 50 findes en påfyldningsgennemgang 51, Ο η DK 152967Β der tjener til genfyldning af antidræntanken fra hovedmassen af medikament i drivmiddel, der befinder sig i resten af aerosolbeholderen.

For at beskytte antidræntanken mod at slippe 5 eller falde af ved et tilfældigt uheld, f.eks. ved at aerosolbeholderen falder på gulvet under brug, er dræntanken efter anbringelse i stilling ultralydsvejset under anvendelse af et ultralydlukke, i hvilket ultralydenergien sendes gennem flangemanchetten til antidræntanken. Ved 10 påsvejsning sendes energi igennem samlingen, idet der er en diskontinuitet mellem antidræntanken og flangemanchetten, således at energien reflekteres og brydes, hvilket får ultralydenergien til at sive ud og vise sig som varme, der smelter materialet og derved forsegler antidræntanken 15 til flangemanchetten. Ved en sådan ultralydforsegling bliver aggregatet økonomisk forsvarligt at fremstille og effektivt i brug. Når antidræntanken er forseglet således, bliver den på plads under en hvilken som helst brug eller misbrug, som der ikke ligefrem ødelægger selve aerosol-20 beholderen.

Når udløserknappen presses ned, medens aerosolbeholderen befinder sig i afgivelsesstilling, udtømmes doseringskammerets indhold på grund af drivmidlets natur med deraf følgende afgivelse af den ønskede afmålte por-25 tion, og når udløserknappen slippes, indsuges en ny portion fra antidræntanken i doseringskammeret, og antidræntanken fyldes igen gennem adgangsåbningen 51. Antidræntanken forbliver fyldt med drivmidlet indeholdende medikamentet uafhængigt af aerosolbeholderens orientering.

30 Således afgives en forudsigelig, ensartet, nøjagtig dosis ved hver udløsning af udløserknappen.

Idet den med notudboringer forsynede ende af ventilstangen holdes neddyppet i flydende drivmiddel hele tiden, opretholdes homogeniteten af det faste fin-35 delte medikament i drivmidlet mere ensartet, og der afgives mere konsekvent ensartede doser. Anvendelsen af en

O

12 DK 152967 B

plast-antidræntank synes at hjælpe til ved at neutralisere elektriske ladninger, der ellers ville ophobes i systemet.

Med en rustfri stålaerosolbeholder 20 holdes 5 omkredsen af drivmiddelportionen effektivt på et enkelt potential; men drivmidlet kan optræde som et dielektri-kum, således at de individuelle medikamentpartikler oplades, hvilket påvirker deres dispergering og udtømningshastighed. Med antidræntanken neutraliseres den rustfrie 10 stålbeholders virkning i det mindste delvis, således at statiske virkninger formindskes eller minimeres og tillader mere ensartede udtømningsegenskaber.

I fraværelse af antidræntanken viser de første 25% afgivne doser sig at have højere koncentration end de 15 sidste 25%, således at brugeren modtager mere medikament end forudset fra en ny dispenser og mindre end forudset fra en næsten tom dispenser. Med den foreliggende antidræn-tank minimeres variationen i ladninger, således at brugeren opnår en mere pålidelig ensartet dosering af medika-20 mentet.

Det er vanskeligt at måle virkningen af elektriske ladningerinden i aerosolbeholderen og i decellera-tionskammeret; men uafhængigt af den teoretiske og videnskabelige baggrund til forklaring af ladningens ens-25 artethed har det dog vist sig, at med den her omhandlede antidræntank afgives mere ensartede doser, og med de-cellerationskammeret, i hvilket mundstykket har mindre end halvdelen af den cylindriske tøndes tværsnitsareal, og den cylindriske tøndes længde er mindre end to gange 30 dens diameter, dispergeres de individuelle doser af medikament i drivmiddel i decellerationskammeret og taber her strålehastigheden, som meddeles det ved hjælp af drivmiddelsprøjtningen. Hvis nogen partikler stadig beholder hastighed, rammer de enten decellerationskammerets væg 35 eller holdes tilbage derpå, eller de stødes bort fra væggene, således at der dannes en dispergeret pulvermængde,

13 DK 152967B

O

der vil blandes op med ekstra fortyndingsluft og inhaleres, efterhånden som brugeren inhalerer det findelte medikament gennem mundstykket. En stor del af medikamentet, som ellers ville afsættes i brugerens mund og føl-5 gelig absorberes systemisk, afsættes på decellerations-kammerets vægge.

Selv om medikamentet kan være ret kostbart, er doseringerne så små, at et tab på ca. 25 til 50% i de-cellerationskammeret alligevel er i høj grad acceptabelt 10 sammenlignet med fordelene ved overensstemmende og ensartet forudsigelig dosering, der kan indgives til patienten.

Ved mange droger eller medikamenter er det meget vigtigt, at nøjagtigt den foreskrevne eller ønskede mængde indgives til brugeren. Ensartethed er vigtig, så-15 ledes at lægen, der foretager indgivelsen, ved, hvilke justeringer man behøver at foretage i doseringsniveauet afhængigt af brugerens respons.

I fig. 5 er vist en modifikation af aerosol--dispensersystemet, i hvilket beholderopspændingsmanchet-2o ten af den viste type benyttes sammen med en afgivelsesdyse 52, der passer i holderflangen 53 sammen med aerosolbeholderens bundstykke,, der går snævert ind i påføringsdysen. Glidbart monteret og tilpasset i den anden ende af påføringsdysen findes en knapholderslæde 54, som 25 kan presses indad til forsegling eller trækkes udad til fastholdelse af udløserknappen i driftsstilling.

Andre konfigurationer kan anvendes, forudsat decellerationskammeret er stort nok til at opbremse den afgivne aerosolportion og tillade inhalationshastighe-30 den fra brugerens inhalation at være den eneste faktor til bestemmelse af afgivelseshastigheden til brugstidspunktet. Med en doseringsfælde, der rummer ca. 50 mikro-liter materiale, opsuges udtømningsenergien fuldstændig i decellerationskammeret, og der dannes en fin aerosol, 35 næsten en røg af medikamentet, der skal indgives, og denne fine aerosol inhaleres i lungerne.

O

DK 152967B

14 -

En røg defineres normalt som en suspension af fine faste partikler i en gas, således som den kan frembringes ved ild, idet partikelstørrelsen ligger i det kolloide område. Her ligger partikelstørrelsen i overlap-5 ningen mellem det kolloide område og den nedre ende af området for partikler lidt større end et sandt kolloid.

De forskellige definitioner på partikelstørrelsesområder overlapper dog hinanden i en vis grad.

Til den foreliggende opfindelses formål defi-10 neres partikelstørrelsen som liggende fra 0,5 pm til 10 pm, hvilket har vist sig at give gode resultater. Partikler med en størrelse over ca. 10 pm er for tilbøjelige til at afsættes i munden eller halsen på brugeren, og de foretrækkes derfor ikke til inhalationsterapi. Nogle få par-15 tikler i dette størrelsesinterval er sædvanligvis ikke skadeligt, men de bidrager i uforholdsmæssig høj grad til den systemiske absorption fremfor at absorberes gennem lungerne.

Når det her omhandlede apparat først er taget 20 i brug, bør kammeret lejlighedsvis vaskes, fordi en del af medikamentet afsættes på decellerationskammerets vægge.

Til sikring af fornøden eller passende disper-gering af det pulveriserede medikament i drivmidlet foretrækkes et drivmiddel med forholdsvis højt tryk. Dichlor-25 difluormethan ("Freon®12"), der ved stuetemperatur har et absolut tryk på ca. 5,6 atmosfære, giver gode resulta ter. En rustfri stål- eller aluminiumbeholder foretrækkes til sådanne tryk for at undgå ødelæggelse ved brud. Glasbeholdere eller plastbeholdere eller en plastovertrukket 30 0g beskyttet glasbeholder kan anvendes; men disse benyttes dog mere hensigtsmæssigt ved lavere tryk, nemlig af størrelsesordenen 2,1 til 3,4 ato.

En plastventilstamme foretrækkes fremfor metal, da plastventilstammen i mindre grad er udsat for at binde 35 eller hænge fast på grund af pulver, som pakkes tæt sammen omkring den. En lille mængde alkohol på ca. 1% til 10%

O

,5 DK 152967 B

fungerer som smøremiddel/ der skal holde ventilvirkningen pålidelig. Nogle medikamenter i drivmiddelsystemer fungerer dog pålideligt uden smøremiddel.

Det er klart, at beholderens og doseringskam-5 merets størrelse kan variere inden for vide grænser, hvilket afhænger af den dosis, som ønskes udløst, og af antallet af doser, som ønskes indgivet til en patient.

I de følgende eksempler belyses nærmere anvendelsen af nogle specielle lægemidler i forbindelse med 10 en inhalator ifølge opfindelsen.

' Eksempel 1 N,N-diethyl-4-methyl-l~piperazincarboxamidpa-moat sendes gennem en væskedrevet pulveriseringsmølle og 15 findeles til en partikelstørrelse på 0,5 til 10 ;um, idet 90 vægtprocent af partiklerne ligger i størrelsesintervallet fra 1 til 5 yum, 300 mg deraf i tør form indføres i en 19 ml rustfri stålbeholder indrettet til påmontering af en aerosoldoseringssprøjtedyse, og hertil sættes 20 0,75 g vandfri ethanol. Nedkølet (-40°C) dichlordifluorme- than tilsættes fra en tryktank til den åbne beholder, hvilket ved fordampningsafkøling hurtigt nedkøler beholderen og dens indhold, idet der tilsættes tilstrækkeligt af drivmidlet til, at beholderen herefter rummer 15 g 25 dichlordifluormethan, hvorefter beholderen lukkes med en doseringsventil, som fastgøres forseglet til beholderen.

Der benyttes en doseringsventil, som afgiver 50 mikroliter indhold pr. udløsning, hvilket giver 1,3 mg N,N-diethyl-4-methyl-l-piperazincarboxamidpamoat pr. ud-30 løsning sammen med 65 mg dichlordifluormethan og 3,25 mg ethanol, der udtømmes eller afgives samtidigt. Disse er flygtige og-blandes med tilstrækkelig luft til, at de får minimal eller ingen fysiologisk aktivitet.

Afhængigt af et asmatisk anfalds grad af al-35 vorlighed bringes lindring med én eller flere inhalerede udløste doser. Inhalationsindgivelsen tilvejebringer en

O

16 DK 152967 B

hurtig og effektiv metode til indgivelse eller indtagelse, som er hurtigere effektiv end systemisk indgivelse.

N,N-diethy1-4-methyl-1-pipera z incarboxamid-pamoat er mere effektivt til profylaktisk eller langvarig 5 behandling end til omgående lindring. Andre medikamenter foretrækkes til meget hurtig lindring under et asmatisk anfald. Det her omhandlede N,N-diethyl-4-methyl-l-pipera-zincarboxamidpamoat i doser indeholdende ca. 0,5 til 30 mg, beregnet som diethylcarbamazin, indgivet tre gange dagligt, 10 idet dosisniveauet indrettes efter patienten og den fornødne terapiintensitet, giver langvarig kontrol med mange asmatiske tilfælde.

Da diethylcarbamazinpamoat indgives direkte i lungerne, kræves en mindre dosis, beregnet som diethyl-15 carbamazin, end normalt til effektiv lindring, end hvis samme dosis indgives systemisk dvs. oralt, hvor kredsløbssystemet udnyttes til at føre medikamentet til lungerne.

' Eksempel 2 20 TriamcinoTonacetonid

Triamcinolonacetonid findeles i en væskedrevet mølle, indtil 90 vægtprocent har en partikelstørrelse i området fra 1 til 5 yum.

I en 19 ml rustfri stålbeholder påfyldes 30 mg 25 af det således findelte triamcinolonacetonid, 0,244 ml vandfri ethanol og 19,5 g koldt påfyldt dichlordifluorme-than ved -40QC, idet afdampning tjener til afkøling af beholderen med indhold, og således at overskud tilsættes til kompensation af fordampning. Den fyldte beholder luk-30 kes med en doseringsventil som oven for beskrevet og forsegles. Dispersion i drivmidlet forbedres, når de fyldte beholdere nedsænkes i et ultralydbad, der overfører energi fra transduceren til aerosolbeholdernes indhold.

Der opnås normalt gode resultater ved rystning 35 til dispergering af triamcinolonacetonidet i systemet; men ultralyddispergering er en forfinet teknik, der skal

17 DK 15296 7 B

O

sikre endnu mere ensartet dispersion i findelt form.

Komponenterne kan blandes, behandles ultrasonisk og trykpåfyldes. Trykpåfyldning er mere indviklet til drift i lille målestok, men foretrækkes ofte ved 5 fremstilling af beholderne i stor målestok og sparer tab af drivmiddel. Det er dog nødvendigt at konstruere ventilen specifikt til sådan trykpåfyldning.

Ved hver udløsning af ventilknappen afgives ca. 0,1 mg triamcinolonacetonid. Fem udløsninger fire 10 gange om dagen giver en total dosis på ca. 2 mg triamcinolonacetonid. Da en del heraf holdes tilbage i decelle-rationskammeret, og kun noget inhaleres, indgives en lille smule mere end 1 mg til en patient i et typisk tilfælde.

En systemisk dosis for en sådan patient vil være ca. 8 mg 15 til opnåelse af samme virkning. Det lavere niveau og aflevering på det foretrukne sted er således en stor fordel.

Patienten bør instrueres om at udløse knappen til frigivelse af medikamentet i decellerationskammeret og at inhalere således, at kun den indåndede luft meddeler 20 hastighed til de partikler, der absorberes. Patienten bør holde den indåndede dosis i nogle sekunder for at tillade absorption på lungeoverfladerne, før udånding sker. En mindre mængde af medikamentet udåndes dog.

Det er klart, at selv om drivmidlet i de fore-25 gående eksempler er dichlordifluormethan, kan man dog også bruge andre drivmidler, specielt chlorfluoralkaner og deres blandinger.

' Eksempel· 3 30 Der fremstilles en suspension af

Triamcinolonacetonid, findelt til 0,5-5 /am 400 mg

Dichlordifluormethan 100 ml

Sorbitantrioleat 6,9 mg 35 Triamcinolonacetonidet og sorbitantrioleatet anbringes i et bæger, og dichlordifluormethanen tilsættes

18 DK 15296 7 B

O

ved -4Q°C. Der dannes en suspension. Blandingen ultralydbehandles, dvs. behandles med en "Sonifier" fremstillet af Branson Sonic Power Company, Danbury, Connecticut model LS-75 med en strømtilførsel på 9 ampere i 2 minut-5 ter. Der tilsættes mere kold dichlordifluormethan efter behov for at holde rumfanget på 100 ml. Blandingen dis-pergeres ensartet og har forøget stabilitet hidrørende fra ultralydbehandlingen.

O

Rustfri stålbeholdere på 19 cm fyldes med 10 15 ml af den kolde blanding, ventiler som beskrevet ovenfor påmonteres og forsegles tætlukkende til beholderne.

Ved opvarmning efter opbevaring forbliver triamcinolonacetonidet dispergeret, og efter blot en let skødesløs rystning afgives ensartede doser findelt 15 triamcinolanacetonid.

Der opnås gode resultater ved asmatikeres inhalation af præparatet afleveret på denne måde.

Eksempel 4 20 Fremgangsmåden i eksempel 3 gentages, idet der dog benyttes 1,24 ml vandfri ethanol i stedet for sorbitantrioleat. Suspensionen er stabil efter påfyldning og opbevaring. Rystning før brug anbefales til ensartet dispergering.

25 Dispenseren giver forholdsvis ensartede doser fra den første udløsning, og lige til den er tom. Fem udløsninger fire gange om dagen til afgivelse af en totalmængde på ca. 2 mg triamcinolonacetonid pr. patient anbefales ved behandlingens begyndelse, idet doseringen dog 30 tilpasses på grundlag af kliniske resultater med hver særlig patient.

35

Claims (2)

1β DK 152967 Β iy ο Pate η t k' r 'a' v. Inhalator til afgivelse af ensartede doser af et i et drivmiddel suspenderet medikamentpulver ved lav hastighed i form af en inhalerbar tør aerosol med par-5 tikelstørrelser fra 0,5 til 10 jum, kendetegnet ved, at den omfatter en cirkulærcylindrisk aerosolbeholder (20) og et decellerationskammer (11), hvilken aerosolbeholder (20) er forsynet med en doseringsventil og indeholder medikamentpulveret suspenderet i drivmidlet, 10 og hvilket decellerationskammer i det væsentlige består af en cylindrisk tønde (12) med en længde på under to gange dens diameter, fortrinsvis en længde på ca. 7 cm og en indvendig diameter på ca. 4 cm, med et ved den ene ende anbragt cylindrisk mundstykke (13), der har en over-15 gang (14) til decellerationskammeret (11), hvilket mundstykke (13) med en ydre diameter på fortrinsvis ca. 2 cm og en længde på fortrinsvis ca. 1,5 cm er indrettet til at passe i et menneskes mund og er anbragt koaksialt med den cylindriske tønde (12) ved hjælp af overgangen (14), 20 og er forsynet med en aftagelig mundstykkekapsel (15) til nøje sammenpasning med og lukning af mundstykket (13) i støvtæt sammenhæng, og med en ved den anden ende af kammeret (11) monteret aftagelig beholderholder (16) indrettet til at slutte praktisk taget lufttæt til decelle-25 rationskammeret (11) og omfattende en beholderflange (17) indrettet til at passe tæt med kammerets cylindriske tønde (12) og en med flangen (17) koaksial knapholder (22), der er hul, men lukket i den over for flangen (17) liggende ende (27) og har en rund monteringsåbning (23) til 30 indstikning og fiksering i én bestemt retning af en på doseringsventilen anbragt, cylindrisk udløserknap (24), der er forsynet med en på tværs udboret sprøjteåbning (32) forbundet med en på langs udboret kanal (43) forbundet med doseringsventilens afgangsåbning, idet åbningen (23) 35 er afrettet fladt på den mod flangen (17) vendende side (26), der passer sammen med en på udløserknappen (24)

20 DK 15 296 7 B O indrettet flad side (25), hvor sprøjteåbningen (32) ud-munder med retning fremad mod decellerationskammeret (11), hvilket tillader udtømning af aerosolbeholderen (20) aksialt i decellerationskammeret (11), når udløserknappen 5 (24) og aerosolbeholderen (20) indbyrdes befinder sig i doseringsstilling under afgivelse af en aerosolstrøm, hvorhos der findes en på flangen (17) koaksialt med denne anbragt og fortrinsvis trinvis aftrappet tragt (19), der tjener som afskærmende dyse til at rette sprøjtestrømmen 10 aksialt ind i decellerationskammeret (11). 15 25 30 35