DK152754B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af 1-acyl-8-(3-amino-2-hydroxypropoxy)-1,2,3,4-tetrahydroquinoliner eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf - Google Patents
Analogifremgangsmaade til fremstilling af 1-acyl-8-(3-amino-2-hydroxypropoxy)-1,2,3,4-tetrahydroquinoliner eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf Download PDFInfo
- Publication number
- DK152754B DK152754B DK351880AA DK351880A DK152754B DK 152754 B DK152754 B DK 152754B DK 351880A A DK351880A A DK 351880AA DK 351880 A DK351880 A DK 351880A DK 152754 B DK152754 B DK 152754B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- formula
- compound
- process according
- acid
- acid addition
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/20—Oxygen atoms
- C07D215/24—Oxygen atoms attached in position 8
- C07D215/26—Alcohols; Ethers thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Quinoline Compounds (AREA)
Description
1 DK 152754 B
O
Opfindelsen angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af farmakologisk værdifulde, hidtil ukendte l-acyl-8--(3-amino-2-hydroxypropoxy)-1,2,3,4-tetrahydroquinolinderi-vater med den almene formel (I) 5 N X o
I I R
I^-CO 0-CHo-CH-CH -N^ /TN
10 2 i 2 \ o V ' OH β hvori R^ betyder alkyl med 1-5 carbonatomer, phenyl,med 15 alkyl eller alkoxy med hver især 1-3 carbonatomer, halogen eller trifluormethyl mono-, di- eller trisubstitueret phenyl, thienyl, furyl, pyrrolyl eller pyridyl, og R og R , uafhængigt af hinanden, betyder hydrogen eller alkyl med 2 3 1-4 carbonatomer, eller R og R betyder sammen med det ni-20 trogenatom, de er bundet til, 1-piperidinyl, 4-morpholinyl, 1-imidazolidinyl eller 1-pyrrolidinyl, eller deres farmaceutisk acceptable syreadditionssalte.
En beslægtet forbindelse, 8-(3-isopropylamino-2-hydroxy-propoxy)-1,2,3,4-tetrahydroquinolin, er kendt fra Journal of 25 Medicinal Chemistry (1972), bd. 15, nr. 3, side 262, og det er ligeledes kendt, :at denne forbindelse har β-adrenergblo-kerende virkning. I modsætning hertil har forbindelserne med formel I antiarrytmisk virkning, og de er i så henseende tydeligt overlegne i forhold til ovennævnte, kendte forbin-30 delse.
Dette er blevet påvist ved afprøvning af den kendte forbindelse og forbindelsen l-nicotinoyl-8-(3-isopropylamino--2-hydroxypropoxy)-1,2,3,4-tetrahydroquinolin ved den metode med narkotiserede rotter, som er omtalt nærmere i det følgende. 35 Det har vist sig, at aconitinmængderne til optræden af ekstra-systoler var praktisk taget de samme i begge tilfælde, medens 2
O
DK 152754B
der derimod til optræden af ventrikulær tachycardi, ventri-kulær kammerflimren og exitus krævedes aconitinmængder, som var henholdsvis 15%, 31% og 42% højere, når forbindelsen med formel I blev afprøvet. Det er altså tydeligt, at denne 5 forbindelse er bedre i sine antiarrytmiske virkninger end den kendte forbindelse.
Forbindelserne med den almene formel I har et asymmetrisk carbonatom i alkanolaminsidekæden og kan derfor eksistere i racemiske og optisk aktive former. Inden for den fore-10 liggende opfindelses rammer forstås der ved forbindelserne med den almene formel I også mulige stereoisomere og optisk aktive forbindelser samt blandinger deraf, specielt racematet.
Eksempler på egnede alkylgrupper, der står for R^, er: methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl-, n-butyl-, isobu-15 tyl, sek.-butyl, tert.-butyl, n-pentyl, isopentyl. Den for R·*" stående substituerede phenylgruppe kan have« en, to eller tre substituenter. Egnede substituenter er alkyl- eller alkoxygrupper med hver især 1-3 carbonatomer, endvidere halogen, især fluor eller chlor, samt trifluormethyl. Eksemp-20 ler på egnede, for R^ stående substituerede phenylgrupper er 2-, 3- eller 4-methyl-, -ethyl-, -n-propyl-, eller -isopro-pyl-phenyl, 2-, 3- eller 4-methoxy-, -ethoxy-, -n-propoxy--phenyl, 3,5-dimethyl-phenyl, 3,4,5-trimethyl-phenyl, 3,5-di-methoxy-phenyl, 3,4,5-trimethoxyphenyl, 2-, 3- eller 4-chlor-25 eller -fluorphenyl, 2-, 3- eller 4-trifluormethyl. Den substituerede phenylgruppe har især en alkyl-, halogen- eller trifluormethylsubstituent eller en, to eller tre alkoxysubsti-tuenter.
Af de heteroarylgrupper, der står for R"*", foretrækkes 30 pyridyl.
2 3 R og R betyder, uafhængigt af hinanden, hydrogen eller en alkylgruppe med 1-4 carbonatomer, der fortrinsvis er forgrenet. Egnede alkylgrupper er f.eks. methyl, ethyl, n-propyl, n-butyl, sek.-butyl, fortrinsvis isopropyl, iso-35 butyl, tert.-butyl.
3 DK 152754B
O
Især foretrækkes forbindelser med den almene formel I henholdsvis deres farmaceutisk acceptable syreadditionssalte, hvor R står for hydrogen, og R betyder en isopropyl- eller tert. -'butylgruppe.
5 Analogifremgangsmåden ifølge opfindelsen er karakte
riseret ved, at en forbindelse med den almene formel II
ίο (λΟ N γ (II)
R-^CO 0-CH2-Z
15 hvori Z står for -CH - CH0 eller -CH-CH0 - Hal \ x' 2 .2
0 OH
og Hal betyder et halogenatom, især chlor eller brom, eller en blanding deraf omsættes med en amin med den almene formel III, 20 R2 “ NH T R3 (III) og den opnåede forbindelse eventuelt omsættes med en syre til et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt.
Den nævnte blanding af forbindelser med den almene 25 formel II er fortrinsvis en blanding af en forbindelse med den almene formel Ila og en med hensyn til RX på samme måde substitueret forbindelse med den almene formel Ilb 99 $9 R1-CO 0-CHo-CH-CH_ RX-G0 0-CHo-CH-CHo-Hal Δ f Δ Δ i Δ
0 OH
(Ila) (ilb) 35 4
O
DK 152754B
i hvilken formel Ilb Hal betyder et halogenatom, især chlor eller brom.
Omsætningen af forbindelserne med de almene formler II og III gennemføres normalt i et egnet opløsnings-5 eller dispergeringsmiddel, i hvilket reaktionspartnerne opløses henholdsvis suspenderes. Sådanne opløsnings- eller dispergeringsmidler er f.eks. vand, aromatiske carbonhydri-der, f.eks. benzen, toluen, xylen; ketoner, f.eks. acetone, methylethylketon; halogenerede carbonhydrider, f.eks. chlo-10 roform, carbontetrachlorid, chlorbenzen, methylenchlorid; ethere, f.eks. tetrahydrofuran og dioxanj sulfoxider, f.eks. dimethylsulfoxid; tertiære syreamider, f.eks. dimethylformamid og N-methylpyrrolidon. Som opløsningsmiddel benyttes især polære opløsningsmidler, f.eks. alkoholer. Egnede 15 alkoholer er f.eks. methanol, ethanol, isopropanol, tert.butanol, osv. Alkoholer med 1-4 carbonatomer foretrækkes. Reaktionen gennemføres ved temperaturer fra 20°C til det benyttede opløsnings- eller dispergerings-middels tilbagesvalingstemperatur. Reaktionen forløber ofte 20 ved temperaturer på 60 til 100°C. Det kan være hensigtsmæssigt at indsætte aminen med den almene formel III i et molært overskud, der er 10 gange eller eventuelt endnu højere, og/eller sætte reaktionskomponenten med den almene formel II i opløst eller suspenderet form til den opløste hen-25 holdsvis suspenderede amin med den almene formel III. Mol forholdet mellem forbindelserne med de almene formler II og III kan derfor andrage fra 1 : 1 til 1 : 10 og eventuelt endnu mere. Ved tilstedeværelsen af en forbindelse med den almene formel Ilb kan omsætningen også gennemføres 30 i nærværelse af syrebindende midler, såsom potaske, soda, triethylamin, osv. Uden syrebindende midler opnår man som regel hydrohalogeniderne af forbindelser med den almene formel I.
35
O
5
DK 152754B
Til dannelse af farmaceutisk acceptable syreadditionssalte med forbindelserne med den almene formel I er uorganiske og organiske syrer egnede syrer er f.eks. saltsyre, hydrogen-bromidsyre, naphthalendisulfonsyre-(1,5), phosphor-, sal-5 peter-, svovl-, oxal-, mælke-, vin-, eddike-, salicyl-, benzoe-, myre-, propion-, pivalin-, diethyleddike-, malon-, rav-, pimelin-, fumar-, malein-, æble-, sulfamin-, phenylpropion-, glucon-, ascorbin-, isonicotin-, nicotin-, methansulfon-, p-toluensulfon-, citron- eller adipinsyre.
10 Syreadditionssaltene kan øom sædvanligt opnås ved sam-
menbringning af komponenterne, hensigtsmæssigt i et fortyndings- henholdsvis et dispergeringsmiddel. Derved opnår man normalt syreadditionssalte, der indeholder 1 mol syre som anion pr. mol base med den almene formel I. I
15 det tilfælde, hvor betyder en heteroarylgruppe med et 3 4 basisk N-atom, f.eks. pyridylgruppen, og/eller R og R danner en heterocyclisk ring sammen med endnu en -NH-gruppe, kan saltdannelsen også føre til syreadditionssalte, som indeholder 2 eller 3 mol syre som anion pr. 1 mol 20 base med den almene formel I.
Udgangsforbindelserne med den almene formel II kan fremstilles ved omsætning af forbindelser med den almene formel IV
25 (hY^j (iv) .. i f 1
R-CO OH
30 med et epihalogenhydrin, hensigtsmæssigt med epichlor-hydrin eller epibromhydrin. Alt efter reaktionsbetingelserne opstår derved en forbindelse med den almene formel II eller en blanding af forbindelserne med de almene form- 35 ler Ila og Ilb. Det fremkomne reaktionsprodukt kan isole-
6 DK 152754 B
O
res til sin videre omsætning med forbindelsen III/ men produktet kan også omsættes direkte videre uden isolering.
Til fremstilling af forbindelserne med den almene 5 formel IV omsættes 8-hydroxy-1,2,3,4-tetrahydroqui-nolin V med acyleringsmidler med den almene formel VI
R1 -Co-X (VI) 10 Η Ϊ hvori X står for halogen, især chlor eller brom, eller gruppen R^-CO-O.
Optisk aktive former af tetrahydroquinolinerne 15 med den almene formel I kan opnås gennem adskillelse af de tilsvarende racemiske tetrahydroquinoliner med den almene formel I ved hjælp af sædvanlige metoder, f.eks. ved at man omsætter racematet af en forbindelse med den almene formel I med en optisk aktiv syre, hertil knytter 20 enfraktioneret krystallisering af den opnåede diastere-omere saltblanding fra et egnet fortyndings- eller opløsningsmiddel, f.eks. ethanol, og til sidst frigør det optisk aktive tetrahydroquinolin fra saltet ved hjælp af en base. Optisk aktive forbindelser med den almene formel 25 I kan også opnås ved at indsætte optisk aktive udgangsforbindelser Ilb. Disse optisk aktive udgangsforbindeiser fås på kendt måde gennem racematspaltning fra de optisk inaktive forbindelser Ilb.
Forbindelserne med den almene formel I fremstillet iføl-30 ge opfindelsen og deres farmaceutisk acceptable syreadditionssalte har værdifulde farmaceutiske egenskaber. Især er de i besiddelse af stærke antiarrytmiske og blodtrykssænkende virkninger. Derfor egner de sig f.eks. til behandling af hjertelidelser og hjertesygdomme, som hjertearrytmier, og 35 endvidere egner de sig til behandling af hypertension.
O
7 DK 152754 B
Tetrahydroquinolinerne fremstillet ifølge opfindelsen kan derfor indgives mennesker alene, i indbyrdes blandinger eller i farmaceutiske præparater, som indeholder mindst et tetrahydroquinolin ifølge opfindelsen eller et farma- 5 ceutisk acceptabelt syreadditionssalt deraf som aktiv bestanddel i en virksom dosis, desuden sædvanlige farmaceutisk.'.uskadelige bærer- og tilsætningsstoffer. Egnede bærerstoffer er f.eks. vand, planteolier, stivelse, gelatine, mælkesukker, magnesiumstearat, vokser, vaseliner, 10 etc. Som tilsætningsstoffer kan bruges f.eks. fugtemid- ler, sprængmidler, konserveringsmidler, etc.
De farmaceutiske præparater kan foreligge i form af f.eks. tabletter, kapsler, vandige eller olieholdige opløsninger eller suspensioner, emulsioner, injicerbare 15 vandige eller olieholdige opløsninger eller suspensioner, dispergerbare pulvere, eller aerosolblandinger. De farmaceutiske præparater kan ud over forbindelserne med den almene formel I også indeholde et. eller flere andre farmaceutisk virksomme stoffer, f.eks. beroligende midler, 20 f.eks. luminal, meprobamat, chlorpromazine og benzodia- zepinsedativer, f.eks. diazepam eller chlordiazepoxid; vasolidatorer, f.eks. glyceroltrinitrat, pentaerythritol- -tetranitrat og carbochromen; diuretica, f.eks.chlorthiazid, midler, der styrker hjertet, f.eks. digitalis-præparater; 25 hypotensionsmidler, f.eks. Rauwolfia-alkaloider og guane- thidin; bronchodilatatorer og sympatomimetiske midler, f.eks. isoprenalin, ociprenalin, adrenalin og ephidrin; α-adrenerge blokeringsmidler, f .eks. phentolamin, β-adre- nerge blokeringsmidler,, f.eks. propanolol; cardialmenbran-30 stabiliseringsmidler (antiarrytmika), f.eks.quinidin og catecholaminer, som noradrenalin.
Den antiarrytmiske virkning af forbindelserne fremstillet ifølge opfindelsen blev testet på bedøvede rotter og på hunde, der var blevet forgiftet med strophantin.
35
8 DK 152754B
O
MetodiK for de bedøvede rotter:
Mandlige, urethanbedøvede rotter (300-500 g) blev infun-deret med aconitin i en dosis på g/kg/min. i.v* samtidig med at et EKG blev optaget. Som mål for den antiarryt-5 miske virkning blev målt de aconitindoser, der blev indgi vet, indtil der optrådte ekstrasystoler, ventriculære tachycardier, hjertekammerflimren og exitus. Der blev opnået de resultater, der er vist i tabel I.
Metodik for hunde, der var forgiftet med strophantin: ΊΟ Nembutalbedøvede hunde blev infunderet med K-strophantin (3 g/kg/min., 40 minutter), indtil der optrådte stabile arrytmier. 10 minutter efter infusionsophør skete indgivelsen af forsøgsstofferne i.v. henholdsvis i.d.. Normaliseringen af EKG i mindst 10 minutter blev betragtet 15 som et positivt resultat. De opnåede resultater er vist i tabel IX.
20 25 30 35
DK 152754 B
9 0 Γ" r-* σι ^ » V » iH o o o tn β +1 +1 +1 +i +>
IH -P O VO "Φ £D
(ti X - mi) co σι o co
β Η H
0) X) aj
P
-P
Xi β p oo ro σ i'' •Η Ρ ø - *> - *> fB g o o o o
i—I H S
-H (ti +1 +1 +1 +1 -P Μ Λί ti
ti -H 0) φ -ϊ CNJ O O
β P +J P - - •Ρ -Ρ P g CM co r-
β 0 ·Ρ H
ti) J) ·πΗ -P > Λ 4-1
-P 0 P
d) p iji P ti) co lo o "Φ tø -H *> -
O H nti O O O O
o β p j H O (ti +1 +1+1+1 Xj O o \ -H U . <N «Φ
tjl p t^· «φ O rp ‘H
-P “ - SO σ lo £0 la H d) (ti
> -P
0) tn
'O
tn \ β g1
« S
g P:' ~ β 0)
•Η H Q
-P o "φ ro ·Φ A) W
O -P * * *· * S CO o o o o 0 >i O in +l+i +i +i . LO o C (ti >*- p o o oo o H f' 4J *. ·* K ·
tn r~ ·φ ·φ ro -P
'M
tt) H C —Η β >i -P 0) ti) ti) >1 -P ti) & 1 H w rø tn ft 1 ή tn
O i—i O rp rp rp O 1—> O rP
P >1 β ti) ti) ti) P t>1 β Φ ft X ·ρ Ό X) Ό ft *! -P Ό • ΟΟββββ ° O S β > tn ft tf1 -P -P -P W ft i? ·Ρ . -ΡΟΟΛΛΧί ·Η O O Λ
•p I Ρ Ρ Ρ Ρ P IPP P
ro ftO 0 0 0 00 ftX) 0
Cn — 1 >< in +1 MP —* I >1 4H
,ϋ i >ii3 tn cn tn l >ι.β 0 p\ co χ (ti tn tn tn co x: (ti tn O tn ΙΟΡβββ i O P β tn g Η P -P -p -P -P ft p -p -p rP >iXS 0 Ό β β β 0) IXXJ 0 β Hø o o >i-P -P tn ίτ> tn tn 0 >ι-Ρ σ X5 » β ,β I g -P -P -P H β Λ I ·Η rP βο ·Ρ I Μ* 0 Η β Η Η Η 0 -ΡΙ-Φ Η 0 ·Ρ Η +)Ν ' β β Ρ ΰ β -'β Η X) +) Μ - β β ο η Oiro-PØØØ-PØ β Ο ! ro -PØ
ro ρ tn o o » 0 g os Hg h -P o o - p S
EH Ο-P -PScNOgOgftig 0 X! Ρ β r) (tig
Fh tn +;-p*OitixJ(tigcti Xi P a-p “ S β o i g η P 0 -P tn ·ι-ι ω 0 o 1 g h -o tn Q H II! I (1|^ E4 h rPøl ^ 10
DK 152754B
o
Fremstillingen af forbindelserne med den almene formel I forklares nærmere ved hjælp af de følgende eksempler: 5 Eksempel 1 l-Nicotinoyl-8-[3-isopropylamino-2-hydroxy-propoxy]--1,2,3,4-tetrahydroquinolin.
Til en opløsning af 60 ml isopropylamin i 100 ml ethanol dyppes under omrøring ved stuetemperatur i lø-•^0 bet af 30 minutter en opløsning af 23 g l-nicotinoyl-8- -[2,3-epoxy-propoxy(1)]-1,2,3,4-tetrahydroquinolin med formlen 15 f'Vco o-ch2-ch-ch2
Sr 20 i 100 ml ethanol under omrøring. Derefter koges i 8 timer under tilbagesvaling, og derefter inddampes opløsningen i vandstrålevakuum. Den tilbageblivende olie opløses i 100 ml ethylacetat, og opløsningen udrystes 2 gange, hver gang med 25 30 ml 2N saltsyre. De rensede, saltsure, vandige ekstrakter bringes, op på en pH-værdi på 11 ved hjælp af 2N natriumhydroxidopløsning og ekstraheres 2 gange, hver gang med 50 ml ethylacetat. De rensede ethylacetatekstrakter tørres og inddampes i vandstrålevakuum. Der bliver en fast rest til-3Q bage, der først omkrystalliseres en gang fra ethylacetat, derefter igen opløses i ethylacetat og blandes med en opløsning af naphthalendisulfonsyre-(1,5) i ethylacetat. Det udfældede salt af naphthalendisulfonsyre-(1,5) fraskilles ved sugning og omkrystalliseres 2 gange fra vand. Derved op-35 nås l-nicotinoyl-8-[(3-isopropylamino)-2-hydroxy-propoxy]--1,2,3,4-tetrahydroquinolin-naphthalendisulfonat-(1,5) som monohydrat med formlen 11
DK 152754B
o
(h 'n-co-/ \\ so3H
r=\ ^ /ch3 I
5 O-0-CH2-CH-cH2-NH-CH . r Τη .. HO
—OH CH3 *
so3H
10
Smp: 292°C (sønderdeling)
Analyse: ^H^O^) 15 Beregnet: C = 55,1%, H = 5,5%, N = 6,2%, O = 23,7%, S = 9,5%. Fundet: C = 55,1%, H = 5,8%, N = 5,9%, O = 23,5%, S = 9,7%.
Udbytte: 76% af det teoretiske.
For at få den frie base opløses naphthalendisulfo- 20 natet i vand, den vandige opløsning bringes op pa en pH-vasr-di på 10,5 ved hjælp af fortyndet natriumhydroxiictopløsning, og blandingen ekstraheres to gange med ethylacetatt. Derefter inddampes ethylacetatekstrakterne i vands trå3kevakuum, og remanensen omkrystalliseres fra ethylacetat. Derved opnås 25 l-nicotinoyl-8-[(3-isopropylamino)-2-hydroxy-propoxy]-1,-2,3,4-tetrahydroquinolin som fri base.
Snp: 122°C.
Analyse: (C2iH27N3°3^ 30 Beregnet: C = 68,3%, H = 7,3%, N = 11,4%, O = 23,0%.
Fundet: C = 68,2%, H = 7,5%, N = 11,4%, O =312,9%.
35 12
DK 152754B
O Det l-nicotinoyl-8-[(2,3-epoxy-propoxy(l)]-l,2,3,- 4-tetrahydroquinolin, der benyttes som udgangsstof, kan fremstilles på følgende måde: 40 g l-nicotinoyl-8-hydroxy-l,2,3,4-tetrahydroquinolin 5 O- opløses i 300 ml dimethylformamid og sættes derefter til 10 21 g kalium-tert.-butylat under omrøring. Der røres i 20 minutter ved 5°C, og ved denne temparatur tildryppes 66 g epichlorhydrin under omrøring, derefter får det lov til at opvarmes til stuetemperatur, og der efteromrøres i 20 timer. Derefter inddampes blandingen i vandstrålevakuum.
15 Den tilbageblivende olie opløses i vand/toluen, toluenfasen fraskilles og vaskes to gange med fortyndet natriumhydroxidopløsning og en gang med vand, tørres og inddampes i vandstrålevakuum. Der bliver en fast rest tilbage, der kan omsættes direkte med isopropylamin til 1-nicoti-20 noyl-8-[(3-isopropylamino)-2-hydroxy-propoxy]-l,2,3,4-te- trahydroquinolin. Det l-nicotinoyl-8-hydroxy-l,2,3,4-tetra-hydroquinolin, der bruges som udgangsprodukt, opnås på' sædvanlig vis gennem omsætning af 8-hydroxy-l,2,3,4-tetrahydro-quinolin. mednicotinsyrechlorid-hydrochlorid i toluen ved 25 stuetemperatur i nærværelse af triethylamin. (Smp: 122°C).
Eksempel 2 l-Benzoyl-8- [3-morpholino-2-hydroxy-propoxy] -1,2- 3,4-tetrahydroquinolin.
30 Til en opløsning af 1,7 g morpholin i 10 ml ethanol dryppes ved stuetemperatur en opløsning af 5 g 1-benzoyl--8-[2,3-epoxy-propoxy(1)]-1,2,3,4-tetrahydroquinolin i 100 ml ethano], og der opvarmes derefter i 2 timer under tilbagesvaling. Derefter inddampes i vandstrålevakuum. Der 35 bliver en olie tilbage, der bliver fast i løbet af kort tid. Efter omkrystallisering fra isopropanol opnås 1-benzoyl--8- [3-morpholLno-2-hydroxy-pr0poxy] -1,2,3,4-tetrahydroqui-nolin med formlen
DK 152754B
13
O
cjxp 5 c6h5-c° o-ch2-ch-ch2-nwo
OH
10 Slip: 120°C.
Analyse: (C23H28N2°4^'
Beregnet: C = 69,7%, H = 7,1%, n = 7,1%, O = 16,2%.
Fundet: C = 69,5%, H = 7,3%, N = 7,2%, 0—16,0%.
15 Udbytte: 83% af det teoretiske.
Det l-benzoyl-8-[2,3-epoxy-propoxy(1) ]-1,.,2,3,4-tetrahydroquinolin, der bruges som udgangsprodukt, kan fremstilles på følgende måde: 20 I en opløsning af 3 g natriumhydroxid i 350 ml vand opløses 15 g l-benzoyl-8-hydroxy-l,2,3,4-tetranydroquino-lin ved stuetemperatur.
Derefter tilsættes 6,5 g epichlorhydrin wed stuetemperatur, og blandingen efterrøres i 24 timer -ved stue-25 temperatur. Derpå fjernes det udfældede bundfald. Produk tet kan uden yderligere rensning omsættes videise med morpholin.
I overensstemmelse med eksemplerne 1 og 22 er de forbindelser, der er nævnt i de efterfølgende tabeller, 30 fremstillet:
R1-^ 0-CH2-CH-CH2-Y OH
35
O
14
DK 152754B
R1 Y Sm _f\ -NH-C< CH3 155°C - 5 \ f ^ CHg (Hydrochlorid) CH3
-NH-C — CH3 163°C
^ CH, 10 /~\ ^ CH3
-/_3 -NH-C - CH3 116°C
M,s ^ CH3 Ό Ό uo°c
-C4H9(n) -NH2 95°C
.OCH PH
20 /—tv - ά ^ ^“3
VOCH -NH-CIT 215°C
«=/ ''"'CH, (Hydrochlorid) ^CH3 CH,
/ J
“CH -NH-C — CH„ 198°C
(Hydrochlorid) CH3
-C5H1;L(n) -N^TJ 121°C
30 CH, / 3
-C— CH3 *NH-C4H (n) 182°C
>N* (Hydrochlorid) CH3
35 -fy-Cl -NH-C2Hg 203°C
«s* , (Hydrochlorid) 15
DK 152754B
O
R1_Y_Sm_
5 -H^ 2 * 186°C
(Hydrochlorid)
J-J -NH-C3H7(n) 119°C
10 0 r~\ ΤΠ P 194°0 (sønderdelir ' (Hydrochlorid) 15.
•O -^0Hs
\=s/ \ 128°C
CV
20 25 30 35
Claims (9)
1. Analogifremgangsmåde til fremstilling af l-acyl-8--(3-amino-2-hydroxypropoxy)-1,2,3,4-tetrahydroquinoliner med formlen I 5 Λ /\A, Η I • I Λ R^CO 0-CHo-CH-CH0-N^ (I) 2 i * \_3 OH R 10 hvori R3- betyder alkyl med 1-5 carbonatomer, phenyl, med alkyl eller alkoxy med hver især 1-3 carbonatomer, halogen eller trifluormethyl mono-, di- eller trisubstitueret phenyl, 2 3 15 thienyl, furyl, pyrrolyl eller pyridyl, og R og R , uafhængigt,. af hinanden, betyder hydrogen eller alkyl med 2 3 1-4 carbonatomer, eller R og R betyder sammen med det nitrogenatom, de er bundet til, 1-piperidinyl, 1-piperazinyl, 4-morpholinyl, 1-imidazolidinyl eller 1-pyrrolidinyl,eller 20 deres farmaceutisk acceptable syreadditionssalte, kendetegnet ved, at en forbindelse med formlen II ¢9 25 t R1~co o-ch2-z (II) hvori Z står for - CH - CH0 eller -CH-CH0 - Hal, og \ ^ 2 .2
0 OH
30 Hal betyder halogen, eller en blanding deraf omsættes med en amin med formlen III, R2 - NH - R3 (III) 35 og den opnåede forbindelse eventuelt omsættes med en syre til et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt. BK 152754B O
2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at R^ betyder chlorphenyl eller fluorphenyL.
3. Fremgangsmåde ifølge krav 1 eller 2, kendeteg- 2 3 net ved, at R betyder hydrogen, og R betyder isopropyl 5 eller tert.-butyl.
4. Fremgangsmåde ifølge krav 1 til 3, kendeteg- 1 2 net ved, at R betyder 3-pyridyl, R betyder hydrogen, og 3 R betyder isopropyl.
5. Fremgangsmåde ifølge krav 1 til 4, kende te g-10 net ved, at omsætningen af forbindelsen med formlen II med aminen med formlen III gennemføres i et opløsnings- eller dis-pergeringsmiddel ved temperaturer fra 20°C til opløsnings-eller dispergeringsmidlets tilbagesvalingstemperatur.
6. Fremgangsmåde ifølge krav 1 til 5, k e,n d e - 15 tegnet ved, at omsætningen af forbindelsen med formel II med aminen med formel III gennemføres ved temperaturer mellem 60 og 100°C.
7. Fremgangsmåde ifølge krav 1 til 6, ke.nde-tegnet ved, at omsætningen af forbindelsen med formel 20. ii med aminen med formel III gennemføres i nærværelse af et syrebindende middel.
8. Fremgangsmåde ifølge krav 1 til 7, kendete g n e t ved, at der i stedet for en enkelt ^forbindelse med formlen II indsættes en blanding af forbinde’lsen med 25 formlen Ila og en med hensyn til R^ på samme måde substitueret forbindelse med formlen Ilb - ¢0 ΦΟ I I » R1—CO 0-CH2-CH-CH2 R1-C0 0-CH2-CS-CH2-Hal 'o * OH (Ila) (Ilb) « 35 DK 152754B O i hvilken formel Ilb Hal betyder et halogenatom, fortrinsvis brom.
9. Fremgangsmåde ifølge krav 1 til 8, kendetegnet ved, at der som syre til overførelsen af den 5 opnåede forbindelse med formlen I i dens farmaceutisk acceptable syreadditionssalt benyttes saltsyre, hydrogenbromid-syre, naphthalendisulfonsyre-(1,5), phosphor-, salpeter-, svovl-, oxal-, mælke-, vin-, eddike-, salicyl-, benzoe-, myre-, propion-, pivalin-, diethyleddike-, malon-, rav-, 10 pimelin-, fumar-, malein-, æble-, sulfamin-, phenylpropion-, glucon-, ascorbin-, isonicotin-, nicotin-, methansulfon-, p-toluensulfon-, citron- eller adipinsyre. 15 20 25 30 35
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE2934609 | 1979-08-28 | ||
| DE19792934609 DE2934609A1 (de) | 1979-08-28 | 1979-08-28 | Tetrahydrochinolinderivate, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung und sie enthaltende pharmazeutische zubereitungen. |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK351880A DK351880A (da) | 1981-03-01 |
| DK152754B true DK152754B (da) | 1988-05-09 |
| DK152754C DK152754C (da) | 1988-10-24 |
Family
ID=6079411
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK351880A DK152754C (da) | 1979-08-28 | 1980-08-14 | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 1-acyl-8-(3-amino-2-hydroxypropoxy)-1,2,3,4-tetrahydroquinoliner eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4335123A (da) |
| EP (1) | EP0025864B1 (da) |
| JP (1) | JPS5634668A (da) |
| AR (1) | AR226705A1 (da) |
| AT (1) | ATE3422T1 (da) |
| AU (1) | AU533484B2 (da) |
| BG (1) | BG37994A3 (da) |
| CA (1) | CA1154015A (da) |
| CS (1) | CS214841B2 (da) |
| DD (1) | DD153368A5 (da) |
| DE (2) | DE2934609A1 (da) |
| DK (1) | DK152754C (da) |
| ES (1) | ES494535A0 (da) |
| FI (1) | FI802562A (da) |
| GR (1) | GR69863B (da) |
| HU (1) | HU180607B (da) |
| IE (1) | IE50502B1 (da) |
| IL (1) | IL60927A (da) |
| MX (1) | MX6971E (da) |
| NO (1) | NO154088C (da) |
| NZ (1) | NZ194770A (da) |
| PH (1) | PH16625A (da) |
| PL (1) | PL124596B1 (da) |
| PT (1) | PT71741B (da) |
| SU (1) | SU965354A3 (da) |
| ZA (1) | ZA805311B (da) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5965076A (ja) * | 1982-10-05 | 1984-04-13 | Kowa Co | 新規なキノリン誘導体 |
| US4843082A (en) * | 1986-05-05 | 1989-06-27 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | 1,2,3,4-tetrahydro-8-quinolinol derivatives and anti-allergic use thereof |
| DE3633977A1 (de) * | 1986-10-06 | 1988-04-07 | Cassella Ag | Tetrahydrochinolinderivate, ein verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung und sie enthaltende pharmazeutische zubereitungen |
| DE122009000062I2 (de) * | 1989-10-20 | 2011-01-13 | Otsuka Pharma Co Ltd | Benzoheterozyklische verbindungen |
| EP1283199A4 (en) | 2000-05-16 | 2003-12-17 | Takeda Chemical Industries Ltd | MELANINE CONCENTRATING HORMONE ANTAGONISTS |
| AR051780A1 (es) * | 2004-11-29 | 2007-02-07 | Japan Tobacco Inc | Compuestos en anillo fusionados que contienen nitrogeno y utilizacion de los mismos |
| WO2021116487A1 (en) | 2019-12-13 | 2021-06-17 | Som Innovation Biotech, S.A. | Compounds for use in the treatment of niemann-pick c disease |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR1198123A (fr) | 1958-06-02 | 1959-12-04 | Rech S Biolog Soc D | Procédé de préparation d'aryloxy-amino-alcools et de leurs dérivés (sels, esters, ammoniums quaternaires) et produits obtenus par la mise en oeuvre de ce procédé |
| US3056792A (en) * | 1958-06-04 | 1962-10-02 | Geschickter Fund Med Res | Unsymmetrical 1, 3-diamino-2-propanols |
| NL148312B (nl) * | 1965-03-10 | 1976-01-15 | Pfizer | Werkwijze voor het bereiden van een geneesmiddel dat een of een aantal 1-chinolyl-2-alkylaminoethanolderivaten en/of de zuuradditiezouten daarvan bevat en de onder toepassing van deze werkwijze verkregen gevormde geneesmiddelen, alsmede werkwijze voor het bereiden van deze geneeskrachtige derivaten en de zuuradditiezouten daarvan. |
| JPS5239035B2 (da) | 1972-12-14 | 1977-10-03 | ||
| JPS5253868A (en) * | 1975-10-25 | 1977-04-30 | Tanabe Seiyaku Co Ltd | Process for preparing aminopropanol derivative |
-
1979
- 1979-08-28 DE DE19792934609 patent/DE2934609A1/de not_active Withdrawn
-
1980
- 1980-08-14 FI FI802562A patent/FI802562A/fi not_active Application Discontinuation
- 1980-08-14 DK DK351880A patent/DK152754C/da not_active IP Right Cessation
- 1980-08-14 NO NO802435A patent/NO154088C/no unknown
- 1980-08-15 US US06/178,475 patent/US4335123A/en not_active Expired - Lifetime
- 1980-08-16 EP EP80104863A patent/EP0025864B1/de not_active Expired
- 1980-08-16 DE DE8080104863T patent/DE3063335D1/de not_active Expired
- 1980-08-16 AT AT80104863T patent/ATE3422T1/de not_active IP Right Cessation
- 1980-08-25 HU HU80802100A patent/HU180607B/hu not_active IP Right Cessation
- 1980-08-25 DD DD80223485A patent/DD153368A5/de unknown
- 1980-08-26 NZ NZ194770A patent/NZ194770A/xx unknown
- 1980-08-26 GR GR62749A patent/GR69863B/el unknown
- 1980-08-26 SU SU802968607A patent/SU965354A3/ru active
- 1980-08-26 CS CS805832A patent/CS214841B2/cs unknown
- 1980-08-26 BG BG048924A patent/BG37994A3/xx unknown
- 1980-08-26 PT PT71741A patent/PT71741B/pt unknown
- 1980-08-27 AR AR282318A patent/AR226705A1/es active
- 1980-08-27 IE IE1799/80A patent/IE50502B1/en unknown
- 1980-08-27 PH PH24500A patent/PH16625A/en unknown
- 1980-08-27 IL IL60927A patent/IL60927A/xx unknown
- 1980-08-27 JP JP11717680A patent/JPS5634668A/ja active Pending
- 1980-08-27 ES ES494535A patent/ES494535A0/es active Granted
- 1980-08-27 CA CA000359140A patent/CA1154015A/en not_active Expired
- 1980-08-27 ZA ZA00805311A patent/ZA805311B/xx unknown
- 1980-08-27 AU AU61793/80A patent/AU533484B2/en not_active Ceased
- 1980-08-27 PL PL1980226434A patent/PL124596B1/pl unknown
- 1980-08-28 MX MX808999U patent/MX6971E/es unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ97787A3 (en) | Derivatives of indolizine, process of their preparation and pharmaceutical or veterinary composition in which said derivatives are comprised | |
| FI83768C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt aktiva substituerade bensamidderivat. | |
| DK159114B (da) | Benzyldihydrofuropyridinderivater og praeparater indeholdende disse forbindelser | |
| DK152754B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 1-acyl-8-(3-amino-2-hydroxypropoxy)-1,2,3,4-tetrahydroquinoliner eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf | |
| PL90039B1 (da) | ||
| IE46895B1 (en) | Alkylenediamine derivatives | |
| DK168010B1 (da) | Tetrahydroisoquinolinforbindelser og farmaceutisk middel indeholdende en saadan forbindelse | |
| EP0186310A1 (en) | 1,4-Benzothiazine Derivatives, their production and use | |
| US3989709A (en) | Fused ring benzimidazole derivatives | |
| PL91712B1 (da) | ||
| US2652398A (en) | N-substituted-2-amino (methyl) quinolines | |
| US3530137A (en) | Certain alkyl and aryl ethers and thioethers of tropine and derivatives thereof | |
| DK149947B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 1,5-diphenylpyrazolin-3-on-forbindelser eller syreadditionssalte deraf | |
| US4252806A (en) | Triazoloquinolones | |
| US3960862A (en) | 1,3-Diazacycloalkeno-[1,2,d]-benzo-[f-]-1,3,4-thiadiazepines | |
| FI75808B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara aminopropanoloxipyridinderivat. | |
| HU192875B (en) | Process for preparing 2-pyridinethiol derivatives | |
| US3120519A (en) | Pyridyl alkenes | |
| IE49038B1 (en) | 4-aminopyridines,process for their preparation and medicaments containing the same | |
| CS270576B2 (en) | Method of substituted 1-phenoxy-3-amino-2-propanols production | |
| DK143500B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af pyridinderivater | |
| DK161317B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2-(1-(1-imidazolyl)vinyl)-phenoxypropanolderivater | |
| PT88010B (pt) | Processo para a preparacao de derivados de n-aminobutil-n-fenil-arilamidas e de composicoes farmaceuticas que os contem | |
| PL145722B1 (en) | Method of obtaining novel concentrated derivatives of as-triazine | |
| PL139768B1 (en) | Method of obtaining novel derivatives of 8-aminoacylamino-4-aryl-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PBP | Patent lapsed |