DK152171B - Salve samt salvegrundlag til fremstilling af en saadan - Google Patents

Description

Den foreliggende opfindelse angår en salve til lokal behandling af dermatologiske sygdomme indeholdende en til behandling af nævnte sygdomme effektiv mængde af en dermatologisk acceptabel 17-mono- eller 17,21-diester af betamethazon i en vandfri bærer, samt et salvegrundlag til fremstilling af en sådan salve.

Anvendelsen af topiske salver med et indhold af 17-mono eller 17,21-diester af betamethazon med antiinflammatorisk virkning, er velkendt. Det problem, der skal løses for opnåelse af en god komposition, er at afbalancere fuldstændigheden af steroidlægemidlets inkorporering i bæreren og den lethed og fuldstændighed, hvormed det frigives fra salven til den hud, hvorpå salven påføres.

Man har iagttaget, at topiske steroider, der er inkorporeret i bærere på basis af olie-i-vand eller vand-i-olie-emulsioner, ikke.absorberes af huden, fordi steroidet er uopløseligt i sådanne systemer. Alternativt kan benyttes et vandopløseligt steroid, der opløses i den vandige fase af enten olie-i-vand- eller vand-i-olie-emulsionsbasis'en, men når steroidet bringes i berøring med hudens overflade er det for opløseligt i bæreren til, at det frigives til huden i tilstrækkeligt omfang.

Foretrukne salvegrundlag er olieagtige grundlag, der danner et lukkende dække på huden, hvorved de fremkalder hudhydration gennem svedophobning ved hud-salve-grænsefladen. Hydration er fordelagtig, fordi den gengiver tør hud dens smidighed. Imidlertid lider inkorporeringen af topiske steroider i sådanne grundlag af samme mangel med hensyn til absorption, hvormed salvegrundlag af emulsionstypen er behæftet. Salvegrundlag af denne art bliver også mindre og mindre eftertragtede,fordi de er fedtede og vanskelige at fjerne fra huden og fra klæder som følge af, at de ikke kan afvaskes med vand.

En optimal måde til at bevirke solubilisering af topiske steroider under opnåelse af god absorption er at opløse steroidet fuldstændigt i en farmaceutisk dosisform, men steroidet må have et optimalt lipofilt/lipofobt forhold for opnåelse af optimal dermal absorption. For tiden anvendes der ved forsøg på at opnå denne optimale lipofile/lipofobe balance mikronisering af det vand-uopløselige steroid før eller efter inkorporering i olie-i-vand-eller vand-i-olie-emulsionsgrundlaget eller det olieagtige grundlag. Imidlertid gør vandindholdet i sådanne emulsionsbærere dem almindeligvis mindre effektive med hensyn til at frigive steroidet til patientens hud. En god dispergering af steroidet i det olieagtige grundlag er også et problem, og en utilstrækkelig dispergering kan resultere i en ikke effektiv afgivelse til huden.

For at undgå ulemperne ved at anvende en vandholdig komposition har man tidligere fundet det nyttigt at formulere et steroid med en mættet fed alkohol, et glycolopløsningsmiddel og et hermed foreneligt blødgøringsmiddel til dannelse af et vandfrit, af vand nedbrydeligt produkt ((US patent 3.592.930). Denne type komposition mangler imidlertid den gods tillukkende dækkeevne oom ot olieag·:. , grundlag hat. eftersom den foreligge:*" i form af sn væsk° og des1· sr genstart: icr nedb·.:· *.i vt ?·· f.eks, to c tti pati ..·· .

hud.

Endvidere kendes der fra beskrivelsen til dansk patentansøgning nr. 657/73 en salve, som indeholder estere af betamethazon i en vandfri bærer. Ifølge nævnte patentansøgning anvendes et salvegrundlag, som indeholder 0,1-40% 2,2-dimethyl-1,3-dioxolan-4-metha-nol, 30-99,5% vaseline, 0-15% overfladeaktivt stof, 0-20% co-opløs-ningsmiddel, 0-20% fortykkelsesmiddel og 0-25% af et middel, som forøger indtrængningen i huden.

Salven ifølge opfindelsen er ejendommelig ved, at bæreren er en emulsion af et med vand blandbart opløsningsmiddel i olie og i det væsentlige består af 5-15 vægt% 1,2-propylenglycol, butylen-glycol eller hexylenglycol eller blandinger deraf, 1-3 vægt% pro-pylenglycolmonostearat, 0,7 vægt% hvid eller gul voks og 70-90 vægt% vaseline.

En sådan salve har de samme tillukkende egenskaber, som de kendte olieagtige salvegrundlag i forbindelse med forbedret afvaskelighed, samtidig med at den fedtethed, der er typisk for almindelige olieagtige salvegrundlag, og den vandopløselighed, der findes hos salver baseret på mættede fede alkoholer, er formindsket. Salven ifølge opfindelsen er en emulsion af et ikke-vandigt, med vand blandbart opløsningsmiddel (1,2-propylenglycol, butylenglycol, hexylenglycol eller blandinger deraf) i en olie. Denne emulsionssalve fungerer på samme måde som de kendte vand-i-olie-emulsioner, idet den frembyder det lipofile/lipofobe forhold, der er nødvendigt for optimal frigørelse af det steroide lægemiddel til huden, medens den ikke har sådanne emulsioners skadelige vandindhold. Da emulsionen ifølge opfindelsen har en olieagtig basis, har den den ønskede evne til at bevirke tillukning og er vand-uopløselig. Den er imidlertid mindre fedtet (og dermed mere acceptabel i kosmetisk henseende) og lettere afvaskelig med vand gennem anvendelse af ikke-vandige, med vand blandbare opløsningsmidler som den disperse fase i olien og af de emulgatorer, der er tilsat til dannelse af emulsionen. Salven har et særligt gunstigt lipofilt/lipofobt forhold, som medfører en ønsket afgivelse af de pågældende betamethazonestere til huden og er i denne henseende overlegen i forhold til den fra ovennævnte danske patentansøgning kendte salve, hvis indhold af 2,2-dimethyl-1,3-dioxolan-4-methanol ikke muliggør opnåelse af det optimale lipofile/ lipofobe forhold.

Den omhandlede salve har værdi ved topisk behandling mod inflammation eller lignende tilstande, der er modtagelige for anti- inflammatoriske lægemidler. Denne kategori af Tdomme omfatter r, eks. psoriasis, kontaktdermatitis (dermatitis venenata), atopisk dermatitis (eczema infantile, allergisk dermatitis, neurodermatitis (lichen simplex chronicus), lichen pianus, eczema (derunder eczema nummulatum, håndeksem, eczematoid dermatitis)·/ intertrigo, dyshidro-sis (pompholyx), dermatitis seborrhoica, dermatitis exfoliativa, solar dermatitis, stasis dermatitis og pruritus anogenitalium og pru-ritus senilis.

Behandling med salven ifølge opfindelsen sker sædvanligvis ved at påføre salven, så den fuldstændig dækker det syge område.

Den sædvanlige påføringshyppighed er to gange daglig omend en passende vedligeholdelsesterapi for nogle patienters vedkommende kan opnås ved en mindre hyppig påføring.

Salven ifølge opfindelsen indeholder en til behandling af den pågældende dermatologiske sygdom effektiv mængde af en dermatologisk acceptabel 17-mono- eller 17,21-diester af betamethazon, f. eks. en vægtmængde fra 0,0005 til 5% af den totale komposition. Områder fra 0,005 til 0,5% er særlig egnede, idet et område fra 0,01 til 0,2 vægt% foretrækkes, især et område fra 0,06 til 0,13 vægt%.

De særlige steroidbestanddele til anvendelse i salven ifølge opfindelsen er de dermatologisk acceptable 17-mono- og 17,21-di-estere af β-methazon, der er beskrevet i USA-patenterne 3,312.590 og 3.529.060. Særligt foretrukne steroider er betamethazon-17,21-dipropionat og betamethazon-17-valerat. Et andet foretrukket steroid er betamethazon-17-benzoat.

Glycolen eller blandingen af glycoler fungerer som det eneste opløsningsmiddel for betamethazonestrene. Glycolopløsningsmidlet og steroidet og mængdeforholdet mellem dam vælges således, at koncentrationen af steroid i glycolopløsningsmidlet ligger ved eller næsten ved steroidets mætningspunkt i det valgte glycolopløsnings-middel. Propylenglycol er det mest foretrukne opløsningsmiddel.

Det primære emulgeringsmiddel er propylenglycolmonostearat, et farmaceutisk acceptabelt emulgeringsmiddel, der er foreneligt med de øvrige bestanddele i salven. Det er fortrinsvis til stede i en mængde på 1-2 vægt% af kompositionen. Det sekundære emul- t geringsmiddel, hvid eller gul voks, er til stede i en mængde på 0-7 vægt% . Det sekundære emulgeringsmiddel kan udelades, men anv.. delse deraf er ønskelig for opnåelse af en komposition med et eg:· smeltepunkt = Ξη kompocilinr indeho ldende ca, o ,g η 1 ·'··-· d voks særlig egnet, idet den giver en salve, der kan anvendes i varmere klimaer. Hvid voks (USP) foretrækkes fremfor gul voks (NF), da den giver et mere tiltalende produkt. Hvid og gul voks er imidlertid ækvivalente til opfindelsens formål.

Kompositionen ifølge opfindelsen kan også indeholde andre farmaceutiske hjælpemidler, fortrinsvis i en mængde på ikke over 10 vægt%. Disse hjælpemidler kan tilsættes for at forbedre salvens konsistens, homogenitet, udbredelighed, tekstur og udseende.

Salven ifølge opfindelsen fremstilles på sædvanlig måde ved omhyggelig blanding af bestanddelene ved stuetemperatur eller forhøjet temperatur. Man opløser fortrinsvis først steroidet i glycolopløsningsmiddel, der derpå blandes med de resterende bestanddele.

Om ønsket kan der benyttes mekanisk omrøring som mellemtrin eller afsluttende trin under fremstillingen for opnåelse af bedre homogenitet eller forbedret tekstur. Procesudstyr, der er egnet til disse trin, er velkendt og omfatter varmeudvekslere, propelblanderef kolloidmøller, homogenisatorer, valsemøller og lignende.

En gennemprøvet salve ifølge opfindelsen består af 0,064 vægt% betamethazon-17,21-dipropionat, 10 vægt% 1,2-propylenglycol, 2 vægt% prépylenglycolmonostearat, 6 vægt% voks og 81,936 vægt% vaseline.

Opfindelsen angår endvidere et salvegrundlag, egnet til fremstilling af en salve som defineret ovenfor til topisk applikation af en dermatologisk acceptabel 17-mono- eller 17,21-diester af be-tamethazon, hvilket salvegrundlag er ejendommeligt ved, at det er en emulsion af et med vand blandbart opløsningsmiddel i olie og i alt væsentligt består af 5-15 vægt% 1,2-propylenglycol, butylen-glycol eller hexylenglycol eller blandinger deraf, 1-3 vægt% pro-pylenglycolmonostearat, 0-7 vægt% hvid eller gul voks og 70-90 vægt% vaseline.

I de følgende eksempler beskrives i detaljer nogle kompositioner, der illustrerer foreliggende opfindelse. Det vil være klart for fagmanden, at der kan foretages mange modifikationer både med hensyn til materialer og metoder, uden at man kommer uden for opfindelsens rammer.

0

Eksempel 1

Betamethazondipropionat-salve Bestanddele mg/g Ή

Betamethazon-17,21-dipropionat 0,64

Propylenglycolmonostearat 20,00

Propylenglycol USP (1,2-propylendiol) 100,00 Hvid voks USP 60,00

Hvid vaseline USP 819,36 +ækvivalent med 0,5 mg betamethazon.

Fremgangsmåde.

Propylenglycolen opvarmes til ca. 50°C. Betamethazondipro-pionatet opløses i propylenglycolen under anvendelse af en omrører med moderat hastighed. Man opvarmer og smelter den hvide vaseline, hvide voks og propylenglycolmonostearatet sammen i en skål af rustfrit stål forsynet med en blander, der løber med moderat hastighed. Der omrøres indtil blandingen er ensartet, og opvarmningen fortsættes indtil 65-70°C. Der presses gennem 80-mesh sigte ned i en skål af rustfrit stål forsynet med en ororører med moderat hastighed, og temperaturen holdes ved ca. 60°C. Propylenglycolopløsningen hældes i den olieagtige blanding under anvendelse af moderat omrøring under tilsætningen.Blandingen fortsættes i ca, 15 minutter, medens temperaturen holdes ved ca. 55-60°C. Der blandes under afkøling til 30°c eller indtil salven er blevet fuldstændig fast. Der pakkes i egnede tuber for dispensering.

Eksempel 2

Betamethazon-valerat-salve

Bestanddele

Betamethazon-17-valerat 1,27 5 mg/g

Propylenglycol USP (1,2-propylendiol) 60,00 mg/g

Propylenglycolmonostearat 10,00 mg/g

Hvid voks USP eller gul voks NF 60,00 mg/g

Hvid vaseline USP q.s. 1,00 g +ækvivalent med 1,05 mg betamethazon.

Fremgangsmåde.

Man følger den i eksempel 1 beskrevne fremgangsmåde under anvendelse af betamethazon-17-valerat i stedet for betamethazon-17,21-dipropionat.

Salverne ifølge den foreliggende opfindelse har vist sig at være selvkonserverende, når de prøves ved standardprøver for bestemmelse af vækst af Escherichia coli, Cancida albicans, Staphylo-coccus aureus, Aspergillus niger og Pseudomonas aeruginosa. Der kræves således i de fleste tilfælde ikke yderligere konserveringsmidler i kompositionerne.

På baggrund af forsøgsresultater kan man slutte, at salverne ifølge opfindelsen i uventet grad er de hidtil kendte salvegrundlag til anvendelse i forbindelse med topiske steroider overlegne.

Det er f.eks. ved preliminære forsøg blevet iagttaget, at betametha-zondipropionat i salvegrundlaget ifølge opfindelsen har større aktivitet sammenlignet med aktiviteten i standardgrundlaget ved samme koncentration. Denne kendsgerning understøttes yderligere gennem følgende forsøg:

En salve ifølge foreliggende opfindelse fremstillet ifølge eksempel 1 blev prøvet ved en "bilateralt parret" psoriasis undersøgelse under anvendelse af en sædvanlig betamethason-17,21-dipropio-natsalve bestående af 0,64 mg/g betamethason-17,21-dipropionat, 50,0 mg/g mineralolie og 949,36 mg/g hvid vaseline. Ved denne prøve undersøgtes 41 patienter, der led af kronisk, hårdnakket psoriasis, med læsioner i både højre og venstre side. Halvdelen af patienterne · fik salven ifølge eksempel 1 på læsionerne i højre side og den kendte salve på læsionerne i venstre side, medens den anden halvdel af patienterne fik salven ifølge eksempel 1 på læsionerne i venstre side og den kendte salve på læsionerne i højre side. Et tyndt lag af salverne blev påført to gange daglig uden tillukning på de af undersøgeren udvalgte områder. Denne behandling blev udført i to uger.

Ved to besøg efter den første behandling blev de behandlede områder kontrolleret af undersøgeren og hans og patientens mening blev opno-teret. Resultaterne af den "bilateralt parrede" sammenligningsunder-søgelse blev vurderet ved den såkaldte "Statistical t (Student's) Test, jvf. JAMA, 6. okt. 1969, Vol. 210, nr. 1, side 141, (P-værdier baseret på "double-tailed" test). Resultaterne angiver, at salven ifølge eksempel 1 er signifikant (P < 0,05) mere effektiv end den sædvanlige salve ved behandlingen af patienter med kronisk, hårdnak-

Claims (3)

1. Salve til lokal behandling af dermatologiske sygdomme indeholdende en til behandling af nævnte sygdomme effektiv mængde af en dermatologisk acceptabel 17-mono- eller 17,21-diester af betamethazon i en vandfri bærer, kendetegnet ved, at bæreren er en emulsion af et med vand blandbart opløsningsmiddel i olie og i det væsentlige består af 5-15 vægt% 1,2-propylenglycol, butylenglycol eller hexylenglycol eller blandinger deraf, 1-3 vægt% propylenglycolmonostearat, 0-7 vægt% hvid eller gul voks og 70-90 vægt% vaseline.

1. Mængden af resultater, der begunstiger salven ifølge eksempel 1. baseret på sammenligning mellem sygdomstilstandens alvor på de behandlede sider, var signifikant (P - 0,01, double-tailed) større end den mængde, der begunstiger den sædvanlige salve, for: erythema, hårdhed, afskalling, totalt antal point for symptomer, patientens sammenfattende mening (P - 0,02} og lægens sammenfattende mening:

2. Salve ifølge krav 1, kendetegnet ved, at den består af 0,064 vægt% betamethazon-17,21-dipropionat, 10 vægt% 1,2-propylenglycol, 2 vægt% propylenglycolmonostearat, 6 vægt% voks og 81,936 vægt% vaseline.

2. Den gennemsnitlige alvor af erythema, hårdhed, afskalling og totalt symptompointantal var signifikant mindre (P - 0,05) for salven ifølge eksempel 1.

3. Den gennemsnitlige procentvise reduktion af alvoren af erythema, hårdhed, afskalling og totalt pointtal for symptomer var signifikant mindre for salven ifølge eksempel 1.

3. Salvegrundlag til fremstilling af en salve som angivet i krav 1 til topisk applikation af en dermatologisk acceptabel 17-mono- eller 17,21-diester af betamethazon, kendetegnet ved, at grundlaget er en emulsion af et med vand blandbart opløsningmiddel i olie og i alt væsentligt består af 5-15 vægt% 1,2-propylenglycol, butylenglycol eller hexylenglycol eller blandinger deraf, 1-3 vægt% propylenglycolmonostearat, 0-7 vægt% hvid eller gul voks og 70-90 vægt% vaseline. P.;'·>\’7-BUREMJ