DK151931B - Fremgangsmaade til fremstilling af et farmacentisk praeparat i enhedsdosisform - Google Patents

Description

i

DK 151931B

o

Den foreliggende opfindelse angår en fremgangsmåde til fremstilling af farmaceutiske præparater i enhedsdosisform.

Det er vigtigt, at farmaceutiske præparater inde-5 holder en kendt mængde aktiv bestanddel, og i mange tilfælde kræves en præcis dosering, især ved meget stærke lægemidler, der skal indgives i små mængder. Til oral indgift foretrækkes faste enhedsdosisformer almindeligvis fremfor væskeformer, fordi de muliggør indgift af 10 præcise doser, de er almindeligvis mere bekvemme at indgive, og de er ofte mere stabile. Hårdgelatinekapsler er en relativ kostbar, men yderst acceptabel fast enhedsdosisform, idet gelatineskallerne almindeligvis fyldes med fast materiale. Forarbejdningen af faststoffer til 15 granulater og pulvere til påfyldning i kapsler frembyder imidlertid visse tekniske problemer, f.eks. vanskelighed ved at tilvejebringe en ensartet dispergering af den aktive bestanddel i de anvendte bærere.

I DE-offentliggørelsesskrift nr. 2.612.472 er der 20 for nyligt beskrevet en kapselpåfyldningsmaskine, med hvilken pastaagtige eller halvfaste materialer kan doseres i hårdgelatinekapselskaller. Det pastaagtige eller halvfaste materiale ekstruderes til et lag med ensartet tykkelse og vægtfylde,. og et tubulært emne indskydes ver-25 tikalt gennem hele tykkelsen af laget. Som følge af den pastaagtige konsistens af det materiale, der skal doseres, tilbageholdes en prop af materialet i emnet, og den tvinges dernæst ud fra emnet ind i en kapselskal og anbringes dér ved hjælp af komprimeret luft. Dette system har 30 flere ulemper: Doseringens nøjagtighed afhænger af fremstillingen af et lag af ekstruderet materiale med en meget ensartet tykkelse, og man må overvinde vanskelighederne ved blandingen af lægemidlet i den pastaagtige base, det tubulære emne skal kontrolleres af en relativ kompliceret 35 mekanisme, der svinger emnet fra dets position over det ekstruderede lag til dets position over kapselskallen,

DK 151931B

O

2 det er vanskeligt at udtømme materialeproppen fra emnet, og, hvis der anvendes et olieagtigt materiale/kan dette være tilbøjeligt til at sive ud fra kapslens sammenføjning.

Anvendelsen af et flydende materiale i kapslerne 5 frembyder problemer, fordi væsken er tilbøjelig til at sive ud mellem kapselskallens halvdele. Denne lækage kan undgås ved anbringelse af et bånd omkring sammenføjningen.

Dette tilføjer imidlertid et ekstra trin til påfyldningsprocessen og forøger således fremstillingsomkostningerne.

10 Væsker kan imidlertid anvendes i kapsler af blød gelatine.

Kapsler af blød gelatine kombinerer fordelen ved en fast enhedsdosisform med fordelene ved en væske med hensyn til nemheden ved at tilvejebringe en ensartet blanding af den aktive bestanddel i bæreren og den præcision, hvormed 15 den fremkomne blanding kan doseres. De har imidlertid den ulempe, at der kræves meget specialiseret apparatur til deres fremstilling, som derfor almindeligvis gennemføres af underleverandører fremfor af selve den farmaceutiske virksomhed. Dette resulterer i højere omkostninger end 20 ved kapsler af hård gelatine, og det har også andre ulemper, f.eks. problemer i forbindelse med forskning og udvikling af nye farmaceutika.

Ikke blot bør mængden af den aktive bestanddel i et farmaceutisk præparat være kendt, men også omfanget og 25 hastigheden af dets frigivelse in vivo, dvs. dets biotilgængelighed. Man har arbejdet på at formulere præparater med en høj biotilgængelighed af den aktive bestanddel og, i mange tilfælde, specifikke frigivelsesegenskaber. Siden I960'erne er der blevet løbende arbejdet med anvendelsen 30 af faststofopløsninger, faststofdispersioner og eutektiske blandinger bestående af den aktive bestanddel i en egnet bærer, f.eks. urinstof eller en polyethylenglycol. Det er blevet påvist [jvf. f.eks. Journal of Pharmaceutical Sciences j60, 1281 (1971)], at sådanne systemer, der anven- r i 35 der hydrofile bærere, f.eks. polyethylenglycoler, kan resultere i en biotilgængelighed, der er meget bedre end ved

3 DK 151931 B

O

konventionelle faststofformuleringer, medens hydrofobe bærere kan anvendes til at forhale frigivelsen af det aktive princip. Egnede hydrofobe grundmasser indbefatter f.eks. voksarter med lavt smeltepunkt, olier og vanduop-5 løselige polymere. I sidstnævnte tilfælde kan den vand-uopløselige polymere være til stede i blanding med en flydende hydrofil bærer. Der er beskrevet kapsler af blød gelatine med langsom frigivelse, hvor væskekernen indeholder polyethylenglycol 600 og nogle få procent 10 polyvinylacetat. Efterhånden som PEG opløses af mavesafterne, bevirker det tilstedeværende vand, at polyvi-nylacetatet udfælder som et faststof, hvorved det således forhaler frigivelsen af den aktive bestanddel. Efterhånden som mængden af tilstedeværende polyvinylacetat stiger, 15 nedsættes hastigheden for frigivelsen af den aktive bestanddel .

Ulempen ved anvendelsen i stor målestok af faststofdispersioner eller eutektiske blandinger består imidlertid i, at de almindeligvis har særdeles dårlige 20 bearbejdningsegenskaber, idet de almindeligvis er klæbrige, glasagtige masser med ringe strømmeegenskaber, der er vanskelige at forarbejde under anvendelse af konventionel tabletfremstillings- eller kapselpåfyldningsteknik.

Den problemløsning, som er tilvejebragt med frem-25 gangsmåden ifølge opfindelsen, beror på en kombination af tre karakteristiske træk, nemlig: 1. Den flydende blanding af bærerstof og aktiv bestanddel fremstilles uden for kapselskallen, idet blandingen er en thixotrop blanding.

30 2. Der anvendes hårdkapselskalier, fortrinsvis hårdgelatinekapselskaller.

3. Den flydende blanding skal størkne i kapslen.

Denne kombination af de nævnte tre karakteristiske træk er hidtil ukendt.

35 Det er ganske vist fra GB-patentskrift nr. 1.252.333 og US-patentskrift nr. 3.619.971 kendt at fylde flydende

O

4 DK 151931 smelter af vanduopløselige fedtstoffer og aktive bestanddele i kapsler. Ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen er den flydende bærer imidlertid en thixotrop blanding.

Ifølge US-patentskrift nr. 3.421.282 frembringes der en 5 thixotrop blanding inde i selve kapslen (se især spalte 1, linie 38-43, og eksemplerne). I modsætning hertil fremstilles den thixotrope blanding ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen uden for kapslen. I US-patentskrift nr.

2.899.361 er beskrevet indkapsling af væsker i blødge-10 latinekapselskaller af en bestemt sammensætning, idet en størkning i kapslen intetsteds er nævnt. Blødgelatine-kapslér anvendes ikke ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen. Ifølge US-patentskrift nr. 3.061.510 anvendes som bærere vanduopløselige voksarter. En anvendelse af 15 sådanne bærere finder ikke sted ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen. Fra DE-fremlæggelsesskrift nr. 1.617.845 er det kendt at fylde blødgelatinekapselskaller med den flydende blanding af aktive bestanddele og bærerstoffer (se især eksemplerne), men en størkning i kapslerne er 20. ikke nævnt. Ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen anvendes i modsætning hertil hårdgelatinekapselskaller, og der stilles det krav til blandingen af aktiv bestanddel og bærer, at den størkner eller gelerer inden i kapslen.

Anvendelsen af blødgelatinekapselskaller er også kendt 25 fra GB-patentskrift nr. 1.421.144.

Den her omhandlede fremgangsmåde til fremstilling af et farmaceutisk præparat i enhedsdosisform er af den art, ved hvilken man doserer en flydende bærer, som indeholder den aktive bestanddel, til en til indgift som j 30 doseringsenhed gængs, farmakologisk acceptabel hårdge- latinekapsel, idet væsken inden i kapslen størkner eller | gelerer så meget, at den mister sine væskestrømmeegen- j skaber, og fremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejendom- i melig ved, at der som flydende væskebærer anvendes en 35 thixotrop blanding, som er fremstillet, før den fyldes i kapslen, og som størkner eller gelerer ved henstand.

5 DK 151931 B

O

Den hidtil ukendte kombination af karakteristiske træk ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen er ikke nærliggende på grundlag af den kendte tekniks stade, da der i de ovenfor omtalte litteratursteder ingen som helst 5 antydninger er, hvoraf det ville kunne udledes, at de deri beskrevne fremgangsmåder skulle kunne forandres på ingen måde. Desuden adskiller teknikken med hensyn til anvendelse af blødgelatinekapsler sig væsentligt fra teknikken i forbindelse med hårdgelatinékapsler.

10 Den flydende bærer indeholdende den aktive be standdel, som anvendes ved den her omhandlede fremgangsmåde, er en thixotrop gel, der opfører sig som en væske under påfyldningsoperationen, men som opfører sig som et faststof inde i kapselskallen. I den faste dispersion 15 er lægemidlet almindeligvis til stede som individuelle krystaller og ikke som krystalaggregater som ved konventionelle formuleringer, hvilket medvirker til opløsning.

Ved hensigtsmæssigt valg af bærermaterialet kan lægemidlets in vivo-opløsning forbedres, og lægemidlets 20 biotilgængelighed kan forøges. I en fast opløsning eller dispersion er lægemidlet til stede i en meget mere findelt form end den, der kan opnås ved simpel blanding af lægemidlet med en fast bærer. Hvis bæreren i den faste opløsning eller dispersion er meget letopløselig i mave-25 safterne, opløses den meget hurtigt efter indgiften, og lægemidlet, der foreligger i en særdeles findelt form, absorberes let og hurtigt. Dette er en stor fordel ved lægemidler, der ikke er meget letopløselige i mavesafter.

Hvis bæreren derimod ikke er letopløselig i mave-30 safterne, fås der et system med forsinket frigivelse.

Sådanne bærere indbefatter olier, f.eks. paraffinolie, der er gelerede med thixotrope midler.

Egnede geleringsmidler, der er tilgængelige til fremstillingen af thixotrope geler, er bl.a. hydrogene-35 ret ricinusolie (f.eks. "Thixcin"et fint, hvidt pul-ver med en vægtfylde på 1,02 g/cm ) og kolloidt silicium- 6

DK 151931B

° (Ri dioxid (f.eks. "Aerosil" en kemisk ren kiselsyre i submikroskopisk fin fordeling og en partikelstørrelse på mellem 15 og 25 yum ) .

Fordi den her omhandlede fremgangsmåde anvender en 5 flydende bærer, støder man ikke på problemerne i forbindelse med opnåelse af en ensartet blanding af et fast lægemiddel og en fast bærer. Der kan opnås en homogen blanding eller opløsning simpelt hen ved omrøring af den flydende gel. Dette er særlig vigtigt ved systemer, hvor 10 det er vanskeligt at blande faststoffer effektivt, visse i i lavtdoserede orale svangerskabsforebyggende midler har f.eks. en partikelstørrelse og -form, som gør det vanskeligt at fremstille faste enhedsdosisformer med tilfredsstillende ensartethed i indholdet. Det er f.eks. beskrevet, 15 at indholdet af steroider i lavtdoserede svangerskabsforebyggende tabletter varierer inden for temmelig vide grænser [jvf. den afhandling, der er præsenteret af P.D. Faint og G.H. King ved Technicon Colloquium on "Automated Analysis in the Pharmaceutical Industry", 20 Bloomsbury Centre Hotel, London, den 23. april 1970].

Sådanne steroider fyldes derfor meget hensigtsmæssigt i kapselskaller under anvendelse af den her omhandlede fremgangsmåde. Den her omhandlede fremgangsmåde kan f.eks. også anvendes til fremstilling af kapsler indeholdende 25 "Digoxin", hvis opløsningsproblemer der har været megen interesse for i den senere tid.

Det er en stor fordel ved den her omhandlede fremgangsmåde, at kapslerne kan fyldes under anvendelse af et konventionelt hårdgelatinekapsel-påfyldningsma-30 skineri med kun en ringe omstilling. Et sådant maskineri til påfyldning af pulvere i en kapselskal har et påfyldningshoved, der løfter en prop af pulver op og lader proppen falde ned i en kapselskal, der er anbragt på et drejebord, som derefter roterer for at bringe en ny kap-35 sel i påfyldningsposition. Maskineriet kan let omstilles til gennemførelse af den her omhandlede fremgangsmåde ved

O

DK 151931B

7 erstatning af påfyldningshovedet med et organ til dosering af en væske i stedet for et pulver.

Den kapselpåfyldningsmaskine, som fortrinsvis anvendes til dosering af væsken i kapslen, er forsynet 5 med et drejebord, et detektorsystem og et påfyldningshoved, der er egnet til dosering af en væske. Som påfyldningshoved kan der f.eks. anvendes en efterfyldbar sprøjte, en peristaltisk pumpe eller en præcisionsskuddispenser. Af disse har præcisionsskuddispenseren, der 10 drives af komprimeret luft, vist sig særlig egnet, idet den tilvejebringer en nøjagtig og gentagelig dosis af væske.

Ved en konventionel hårdgelatinekapselpåfyld-ningsmaskine er der almindeligvis anbragt et samlekar 15 under påfyldningsstationen, således at det udtømte materiale opsamles, hvis en maskine undlader at fremføre et kapsellegeme til påfyldningshovedet. Når maskinen er omstillet til aflevering af en væske, er dette opsamlingssystem utilstrækkeligt, fordi væsken tilsmudser 20 apparatet. Dette kan undgås ved inkorporering af et detektorsystem, f.eks. baseret på en fotocelle, således at der ikke udtømmes væske fra påfyldningsmekanismen, medmindre en kapselskal er korrekt anbragt under påfyldningsmekanismen. Dette system udvides fortrinsvis 25 til at opdage og forhindre fyldning af beskadigede skaller. Detektorsysternet kan f.eks. påvirke en mikro-kontakt, der kontrollerer drejebordet og påfyldningsmekanismen.

Hvis der ikke fremføres en kapselskal til påfyldningsmekanismen, afgives der fortrinsvis ingen væske, og 30 drejebordet roterer til fremføring af den næste kapselskal, således at påfyldningscyklen ikke afbrydes alvorligt.

Kapselpåfyldningsmaskinen kan være af typen med periodisk bevægelse eller af typen med kontinuerlig bevægelse.

35 Der kan fremstilles kapsler, der indeholder uforenelige lægemidler, ved dosering af skallen med en

DK 151931B

o s væske indeholdende ét lægemiddel og, efter størkning, påfølgende dosering af skallen med en væske indeholdende det andet lægemiddel. På samme måde kan kapsler, der er doserede med en gel, også indeholde pellets, granuler, ( ! 5 tabletter eller et pulver.

Ved den foreliggende opfindelse opnås således fordelene ved en væske med hensyn til ensartetheden i indholdet i det fremkomne produkt og fordelene ved et faststof med hensyn til bekvemmeligheden ved indgiften 10 og præparatets stabilitet. Det er en yderligere signifikant fordel, at en formulering, der anvendes ved den her omhandlede fremgangsmåde, almindeligvis er meget simplere end den, der kræves ved anvendelse af konventionel tabletterings- eller kapselpåfyldningsteknik, som alminde-15 ligvis kræver tilstedeværelsen af forskellige bærere, der virker som strømningshjælpemidler, smøremidler og fortyndingsmidler for at forbedre formuleringens strømmeegenskaber. Ved den her omhandlede fremgangsmåde er væskeformuleringen selvfølgelig selv-smørende, og den kan 20 være meget simpelt opbygget, f.eks. af en olie, et thixotropt middel og lægemidlet.

En kapselpåfyldningsmaskine, som kan anvendes ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen, skal nedenfor beskrives som et eksempel under henvisning til tegningen, .

25 på hvilken der i fig. 1 er vist drejebordet ved en kapsel-påfyldningsmaskine og det dertil hørende påfyldningsapparatur, fig. 2 er vist kapseldetektorsystemet i maskinen i fig. 1, og 30 fig. 3 er vist den præcisionsskuddispenser, der er anvendt i maskinen i fig. 1.

I fig. 1 er der vist et drejebord 9 i kapsel-på- j fyldningsmaskinen, hvilket drejebord har otte stationer arrangeret rundt omkring i dets periferi. Disse statio-35 ner er en kapselindføringsstation 1, en adskillelsessta-tion 2, en detektorstation 3, en påfyldningsstation 4,

O

DK 151931B

9 en kapsellukningsstation 5, en udstødningsstation 6, en kontrolstation 7 og en station 8, der ikke anvendes ved den her omhandlede fremgangsmåde.

Ved kapselindføringsstationen 1 anbringes en tom 5 kapselskal i en kapselholder 10 på drejebordet 9. Ved adskillelsesstationen 2 adskilles kapseltoppen fra en kapselunderdel (et kapsellegeme) 11. Over detektorstationen 3 er der anbragt et detektorsystem 12. Ved påfyldningsstationen 4 injiceres et flydende fyldmateriale 13 i kap-10 sellegemet 11 ved hjælp af en præcisionsskuddispenser 14.

Ved stationen 5 lukkes kapselskallen ved genanbringelse af·toppen på kapselunderdelen 11, og den fremkomne kapsel udstødes fra drejebordet ved udstødningsstationen 6. Den udløser (en mikro-kontakt, ikke vist) for præcisions-15 skuddispenseren 14, der udløses af drejebordet 9, er anbragt ved kontrolstationen 7.

Detektorsystemet 12 er vist tydeligere i fig. 2.

Det omfatter en bærerstang 15, der er bevægelig i vertikalt plan af et ikke-vist organ, en lysemitterende diode 16 20 og en detektor 17. Hvis kapsellegemet 11 ikke er til stede i kapselholderen 10, når lys fra den lysemitterende diode 16 detektoren 17, hvorved den (ikke-viste) mikro-kontakt ved kontrolstationen 7 udløses, hvilket forsinker påfyldningscyklen, hvorved der forhindres spild af det flydende 25 fyldmateriale 13.

Præcisionsskuddispenseren 14 er vist i fig. 3.

Den omfatter et reservoir 18 for det flydende fyldmateriale 13 med en tilgang 19 for komprimeret luft, der driver et pressestempel 20. En ventilmekanisme 21, hvor ventilen 30 åbnes og lukkes ved hjælp af komprimeret luft, der indføres gennem en tilgang 22, muliggør strømningen af det flydende fyldmateriale 13 i pilenes retning ind i en påfyldningsdyse 23 og dernæst ned i kapsellegemet 11. Reservoiret 18 er udstyret med et (ikke-vist) opvarmningsorgan, f.eks.

35 et varmebånd eller en varmluftblæser. Den mængde flydende fyldmateriale 13, der afgives, afhænger af trykket af den luft, der påføres ved tilgangen 19, og af et (ikke-vist)

DK 151931 B

o 10 tidtagerorgan, der kontrolleres af den (ikke-viste) mikro-kontakt ved kontrolstationen 7. Den afhænger også af sådanne parametre som viskositeten af det flydende fyldmateriale 13.

5 Til gennemførelsen af den her omhandlede frem gangsmåde kan præcisionsskuddispenseren være modificeret, pressestemplet 20 kan f.eks. mangle.

Nedenståense eksempel belyser opfindelsen.

10 Eksempel

Formulering mg/kapsel

Kolloidt siliciumdioxid 12,4 (f.eks. "AEROSIL 200"

Hydrogeneret ricinusolie 18,6

15 (f.eks. "THIXCIN R" ®) J

Flydende paraffin 589,0 !

Total fyldvægt 620 mg "Thixcin" og "Aerosil" dispergeres i det flydende 20 paraffin under anvendelse af et hurtigtgående blandeap-parat, og blandingen opvarmes til 40°C til udvikling af gelen. Den thixotrope gel fyldes i kapselskaller under anvendelse af en præcisionsskuddispenser. Ved en fyldvægt på 620 mg kan der opnås en relativ standardafvi-25 gelse på 1,4%.

30 35

Claims (4)

1. Fremgangsmåde tii fremstilling af et farmaceutisk præparat i enhedsdosisform, ved hvilken man doserer en flydende bærer, som indeholder den aktive bestand- 5 del, til en til indgift som doseringsenhed gængs, farmakologisk acceptabel hårdkapselskal, idet væsken inden i kapslen størkner eller gelerer så meget, at den mister sine væskestrømmeegenskaber, kendetegnet ved, at der som flydende bærer anvendes en thixotrop blanding, 10 som er fremstillet,før den fyldes i kapslen, og som størkner eller gelerer ved henstand.

2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at der som thixotropt geleringsmiddel anvendes hydrogeneret ricinusolie eller kolloidt siliciumdioxid.

3. Fremgangsmåde ifølge krav 1 eller 2, ken detegnet ved, at der som hårdkapselskal anvendes et hårdgelatinekapsellegeme.

4. Fremgangsmåde ifølge et hvilket som helst af kravene 1-3, kendetegnet ved, at den flydende 20 bærer indeholdende den aktive bestanddel doseres til hårdkapslen under anvendelse af en kapselpåfyldningsmaskine, som er forsynet med drejebord, med et detektorsystem og med et påfyldningshoved, der er egnet til dosering af en væske. 25 30 35